PIOGLITAZONA/METFORMIN FLOMI 15mg / 850mg comprimate filmate prospect medicament

Pioglitazonă/ Metformin Flomi 15 mg/ 850 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) şi clorhidrat de metformină 850 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate alungite, biconvexe, de culoare albă, marcate cu '15/850” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă, cu o lungime nominală de 18,2 mm și o lățime nominală de 10,1 mm.

Pioglitazonă/ Metformin Flomi este indicat ca tratament de a doua intenţie la pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2, în special la cei supraponderali, care nu pot obţine un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală.

După iniţierea tratamentului cu pioglitazonă trebuie evaluat după 3 până la 6 luni răspunsul pacienţilor la tratament (de exemplu scăderea HbA1c). Administrarea pioglitazonei trebuie întreruptă la pacienţii care nu răspund corespunzător la acest tratament. În contextul riscului posibil existent în cazul tratamentului îndelungat, la vizitele de rutină ulterioare medicii trebuie să analizeze dacă tratamentul şi-a păstrat beneficiile (vezi pct. 4.4).

Adulți cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/minut)

Doza recomandată de Pioglitazonă/ Metformin Flomi este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obţine cu un comprimat de Pioglitazonă/ Metformin Flomi 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi).

Trebuie luată în considerare creşterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină), înainte ca pacientului să i se administreze Pioglitazonă/ Metformin Flomi.

Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Pioglitazonă/ Metformin Flomi.

Deoarece metformina este excretată prin rinichi, iar pacienţii vârstnici prezintă o tendinţă de reducere a funcţiei renale, trebuie avută în vedere monitorizarea cu regularitate a funcţiei renale la pacienţii vârstnici cărora li se administrează Pioglitazonă/ Metformin Flomi (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza treptat, în special în cazul în care pioglitazona este asociată cu insulină (vezi pct. 4.4, Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă).

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2-3 doze pe zi. Trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4) înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG < 60 ml/minut (vezi pct. 4.4).

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Pioglitazonă/ Metformin Flomi, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

RFG ml/minut Metformină Pioglitazonă 60-89 Doza maximă zilnică este de 3000 mg

Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale.

45-59 Doza maximă zilnică este de 2000 mg

Doza inițială este de cel mult jumătate din Fără ajustarea dozei. doza maximă. Doza maximă zilnică este de 45 mg.

30-44 Doza maximă zilnică este de 1000 mg.

Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.

<30 Metformina este contraindicată

Pioglitazonă/ Metformin Flomi nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea utilizării Pioglitazonă/ Metformin Flomi la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Comprimatele trebuie înghiţite cu un pahar cu apă. Administrarea de Pioglitazonă/ Metformin Flomi în timpul mesei sau imediat după aceasta poate reduce simptomele gastro-intestinale asociate cu metformina.

Pioglitazonă/ Metformin Flomi este contraindicată la pacienţii cu:  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct. 6.1  Insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)  Cancer de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de cancer de vezică urinară  Hematurie macroscopică neinvestigată  Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficienţă cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, şoc  Insuficienţă hepatică  Intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism  Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)  Precomă diabetică  Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/minut)  Afecţiuni acute cu potenţial de deteriorare a funcţiei renale, cum ar fi:  Deshidratare  Infecţie severă  Șoc  Administrare intravasculară de substanţe de contrast cu iod (vezi pct. 4.4)  Alăptare (vezi pct. 4.6)

Nu există experienţă clinică cu pioglitazonă în asociere triplă cu alte medicamente antidiabetice orale.

Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea

Pioglitazonă/ Metformin Flomi trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină.

Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoză, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie, urmate de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea Pioglitazonă/ Metformin Flomi și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.2.

Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/minut și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală, vezi pct. 4.3.

Scăderea funcţiei renale la pacienţii vârstnici este frecventă şi asimptomatică. Trebuie luate măsuri speciale de precauţie în situaţiile în care funcţia renală se poate deteriora, de exemplu la iniţierea unui tratament cu antihipertensive sau a unui tratament cu diuretice şi a unui tratament cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Retenţia de lichide şi insuficienţa cardiacă

Pioglitazona poate determina retenţie de lichide, care poate exacerba sau precipita insuficienţa cardiacă. Când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente sau boală arterială coronariană simptomatică sau vârstnici), medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza treptat. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate sau apariţia edemelor, în special cei cu fracţie de ejecţie redusă. Au existat cazuri de insuficienţă cardiacă raportate după punerea pe piaţă, când pioglitazona s-a utilizat în asociere cu insulina sau la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă. Deoarece insulina şi pioglitazona sunt ambele asociate cu retenţia de lichide, administrarea concomitentă de insulină şi Pioglitazonă/ Metformin Flomi poate creşte riscul de edem. De asemenea, după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de edeme periferice şi insuficienţă cardiacă la pacienţii trataţi concomitent cu pioglitazonă şi antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2.

Administrarea de Pioglitazonă/ Metformin Flomi trebuie întreruptă dacă apar orice semne de deteriorare a statusului cardiac.

Un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacienţi sub 75 ani cu diabet de tip 2 şi boală preexistentă severă la nivelul vaselor mari. Pioglitazona sau placebo au fost adăugate la medicaţia antidiabetică şi cardiovasculară pentru până la 3,5 ani. Acest studiu a arătat o creştere a rapoartelor referitoare la insuficienţa cardiacă, totuşi aceasta nu a dus la o creştere a mortalităţii în acest studiu.

Asocierea pioglitazonei cu insulină trebuie făcută cu precauţie la vârstnici din cauza riscului crescut de insuficienţă cardiacă gravă.

Având în vedere riscurile specifice vârstei (în special cancerul de vezică urinară, fracturile şi insuficienţa cardiacă), raportul dintre beneficii şi riscuri trebuie evaluat cu atenţie atât înainte cât şi în timpul tratamentului la vârstnici.

Cancer de vezică urinară

Cazuri de cancer de vezică urinară au fost raportate mai frecvent într-o meta analiza a unui grup de studii clinice controlate cu pioglitazonă (19 cazuri din cei 12506 pacienţi ,0,15%), în comparaţie cu grupul de control (7 cazuri din cei 10212 pacienţi, 0,07%) RR= 2,64 (IÎ 95% 1,11-6,31, p=0,029). În urma excluderii din studiu a pacienţilor care fuseseră trataţi timp de mai puţin de un an cu medicaţia de studiu la momentul diagnosticării cancerului de vezică urinară, au rămas 7 cazuri (0,06%) în grupul cu pioglitazonă şi 2 cazuri (0,02%) în grupul de control. Studii epidemiologice au demonstrat, de asemenea, existenţa unui risc uşor crescut de cancer de vezică urinară la pacienţi diabetici trataţi cu pioglitazonă, deși nu toate studiile au identificat un risc crescut semnificativ din punct de vedere statistic.

Factorii de risc pentru cancerul de vezică urinară trebuie evaluaţi înaintea iniţierii tratamentului cu pioglitazonă (factorii de risc includ vârsta, antecedente legate de statutul de fumător, expunerea la anumiţi factori ocupaţionali sau la chimioterapie, de exemplu ciclofosfamidă sau radioterapie anterioară în zona pelviană). Orice hematurie macroscopică trebuie investigată înaintea iniţierii tratamentului cu pioglitazonă.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adresesze medicului curant dacă în timpul tratamentului apar hematuria macroscopică sau alte simptome cum ar fi disuria sau nevoia imperioasă de a urina.

S-au raportat cazuri rare de creşteri ale valorilor enzimelor hepatice şi disfuncţie hepatocelulară în cadrul experienţei dobândite după punerea pe piaţă a pioglitazonei (vezi pct. 4.8). Deşi în cazuri foarte rare s-a raportat decesul, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate.

Prin urmare, se recomandă ca pacienţii trataţi cu Pioglitazonă/ Metformin Flomi să fie periodic monitorizaţi din punct de vedere a valorilor enzimelor hepatice. Valorile enzimelor hepatice trebuie verificate înainte de începerea tratamentului cu Pioglitazonă/ Metformin Flomi, la toţi pacienţii.

Tratamentul cu Pioglitazonă/ Metformin Flomi nu trebuie început la pacienţii cu valori iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 x limita superioară a valorilor normale) sau care prezintă oricare alte semne de boală hepatică.

După începerea tratamentului cu Pioglitazonă/ Metformin Flomi, se recomandă ca valorile enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de recomandarea medicului. În cazul în care în timpul tratamentului cu Pioglitazonă/ Metformin Flomi valorile ALAT sunt de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate din nou cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT rămân > 3 X limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. În cazul în care un pacient prezintă simptome care sugerează o disfuncţie hepatică, simptome care pot include greaţă inexplicabilă, vărsături, durere abdominală, oboseală, anorexie şi/sau urină hipercromă, trebuie verificate valorile enzimelor hepatice. Decizia continuării sau nu a tratamentului cu Pioglitazonă/ Metformin Flomi trebuie luată de către medic, în funcţie de rezultatele testelor de laborator. În cazul în care se observă apariţia icterului, administrarea medicamentului trebuie întreruptă.

Creşterea în greutate

În cadrul studiilor clinice efectuate cu pioglitazonă, au existat dovezi de creştere în greutate dependentă de doză, care poate fi datorată acumulării de ţesut adipos şi în unele cazuri asociată cu retenţia de fluide. În unele cazuri creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei cardiace; prin urmare, greutatea trebuie ţinută sub supraveghere atentă.

În timpul tratamentului cu pioglitazonă, a existat o uşoară scădere a valorii medii de hemoglobină (reducere relativă de 4%) şi a hematocritului (reducere relativă de 4,1%), în funcţie de hemodiluţie.

Modificări similare au fost observate la pacienţii trataţi cu metformină (reduceri relative de 3-4% a valorii de hemoglobină şi de 3,6-4,1% a hematocritului) în cadrul studiilor clinice controlate comparative cu pioglitazonă.

Pacienţii cărora li se administrează pioglitazonă în dublă asociere cu o sulfoniluree pot prezenta risc de hipogligemie dependentă de doză şi, o scădere a dozei de sulfoniluree poate fi necesară.

Tulburările oculare

După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de primă apariţie sau de agravare a edemului macular diabetic cu scăderea acuităţii vizuale la tiazolidinedione, inclusiv pioglitazonă. Mulţi dintre aceşti pacienţi au raportat şi edem periferic concomitent. Nu este clar dacă există sau nu o asociere directă între pioglitazonă şi edemul macular, însă medicul care prescrie medicamentul trebuie să ia în considerare posibilitatea apariţiei edemului macular, în cazul în care pacienţii raportează tulburări de acuitate vizuală; trebuie luată în considerare efectuarea unui consult oftalmologic adecvat.

Intervenţia chirurgicală

Deoarece Pioglitazonă/ Metformin Flomi conţine clorhidrat de metformină, administrarea acestuia trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală.

Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

Administrarea unei substanţe de contrast care conţine iod

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea Pioglitazonă/ Metformin Flomi trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.5.

Ovare polichistice

Ca urmare a îmbunătăţirii acţiunii insulinei, tratamentul cu pioglitazonă la pacientele cu ovare polichistice poate determina reluarea ovulaţiei. Aceste paciente pot fi expuse riscului de sarcină.

Pacientele trebuie atenţionate asupra riscului de sarcină şi, dacă o pacientă doreşte să devină gravidă ori dacă apare o sarcină, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.6).

Într-o analiză globală a reacţiilor adverse referitoare la fractura osoasă din studii clinice dublu orb, controlate, randomizate, s-a observat o incidenţă crescută a fracturilor osoase la femei (vezi pct. 4.8).

Incidenţa calculată a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacienți-ani la femeile tratate cu pioglitazonă şi de 1,1 fracturi la 100 pacienți-ani la femeile tratate cu un comparator. Conform acestui set de date, creşterea riscului observată pentru femeile tratate cu pioglitazonă este de 0,8 fracturi la 100 pacient-ani de utilizare.

Unele studii epidemiologice au sugerat un risc crescut de fracturi similar atât la bărbaţi cât şi la femei.

Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul pacienţilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată (vezi pct. 4.8).

Pioglitazona trebuie folosită cu precauţie în cazul administrării concomitente de inhibitori (de exemplu gemfibrozil) sau inductori (de exemplu rifampicină) ai citocromului P450 2C8. Glicemia trebuie monitorizată îndeaproape. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de pioglitazonă în limitele de dozaj recomandate sau modificarea tratamentului antidiabetic (vezi pct. 4.5).

Nu s-au efectuat studii oficiale privind interacţiunile cu pioglitazonă/ clorhidrat de metformină.

Următoarele afirmaţii reflect informaţiile disponibile cu privire la substanţele active luate individual (pioglitazonă şi metformină).

Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.

Administrarea Pioglitazonă/ Metformin Flomi trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4.

Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori

ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu Pioglitazonă/ Metformin Flomi, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale.

Medicamentele cationice care se elimină prin secreţie tubulară renală (de exemplu cimetidina) pot interacţiona cu metformina, concurând pentru sistemele comune de transport tubular renal. Un studiu efectuat la şapte voluntari sănătoşi a demonstrat că cimetidina, administrată în doză de 400 mg de două ori pe zi, a crescut expunerea sistemică a metforminei (ASC) cu 50% şi Cmax cu 81%. De aceea, trebuie luată în considerare monitorizarea atentă a glicemiei, ajustarea dozei în limitele de dozare recomandate şi modificarea tratamentului antidiabetic în cazul administrării concomitente de medicamente cationice care se elimină prin secreţie tubulară renală.

Pioglitazonă

Administrarea concomitentă a pioglitazonei cu gemfibrozil (un inhibitor al citocromului P450 2C8) a determinat o creştere de 3 ori a ASC a pioglitazonei. Deoarece în cazul administrării concomitente cu gemfibrozil există un potenţial de creştere dependentă de doză a reacţiilor adverse, poate fi necesară scăderea dozei de pioglitazonă (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare o monitorizare atentă a glicemiei (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a pioglitazonei cu rifampicină (un inductor al citocromului P450 2C8) a determinat o scădere cu 54% a ASC a pioglitazonei. Atunci când se administrează concomitent cu rifampicina, poate fi necesară creşterea dozei de pioglitazonă. Trebuie luată în considerare o monitorizare atentă a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Glucocorticoizii (administraţi pe cale sistemică şi locală), beta-2-agoniştii şi diureticele au o activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul trebuie informat în acest sens, iar glicemia trebuie monitorizată mai frecvent, mai ales la începutul tratamentului. Dacă este necesar, doza de medicament antidiabetic trebuie ajustată pe parcursul tratamentului cu alt medicament sau la întreruperea acestuia.

Inhibitorii ECA pot reduce concentraţiile de glucoză din sânge. Dacă este necesar, doza de medicament antidiabetic trebuie ajustată pe parcursul tratamentului cu alt medicament sau la întreruperea acestuia

Studiile privind interacţiunile medicamentoase au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului.

Administrarea asociată a pioglitazonei cu sulfoniluree nu influeţează farmacocinetica sulfonilureei.

Studiile la om sugerează absenţa inducerii principalelor izoenzime inductibile ale citocromului P450, 1A, 2C8/9 şi 3A4. Studiile in vitro nu au evidenţiat inhibarea niciunei izoenzime a citocromului P450.

Nu sunt de aşteptat interacţiuni cu substanţele metabolizate de către aceste enzime, de exemplu anticoncepţionale orale, ciclosporină, blocante ale canalelor de calciu şi inhibitori ai HMGCoA reductazei.

Pentru pioglitazonă/ clorhidrat de metformină nu sunt disponibile date preclinice sau clinice privind utilizarea la femeile gravide sau care alăptează.

Pioglitazonă/ Metformin Flomi nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă, tratamentul cu Pioglitazonă/

Metformin Flomi trebuie întrerupt.

Riscul legat de pioglitazonă

Nu există date adecvate privind utilizarea de pioglitazonă la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, însă au evidenţiat toxicitate fetală legată de acţiunea farmacologică (vezi pct. 5.3).

Riscul legat de metformină

Studiile efectuate la animale nu au relevat efecte teratogene. Studiile clinice cu durată redusă nu au arătat că metformina are efecte de producere a malformaţiilor.

Pioglitazonă/ Metformin Flomi nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. În cazul apariţiei unei sarcini, tratamentul cu Pioglitazonă/ Metformin Flomi trebuie întrerupt.

S-a demonstrat prezenţa atât a pioglitazonei, cât şi a metforminei în laptele femelelor de şobolani. Nu se cunoaşte dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, Pioglitazonă/

Metformin Flomi nu trebuie utilizat de către femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).

Studiile cu pioglitazonă la animale nu au evidenţiat efecte asupra indicilor copulaţiei, fecundaţiei sau fertilităţii.

Fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan nu a fost afectată de metformină atunci când aceasta a fost administrată în doze de până la 600 mg/kg şi pe zi, ceea ce reprezintă de aproximativ trei ori doza zilnică maximă recomandată la om, folosind ca bază de comparaţie suprafaţa corporală.

Pioglitazonă/ clorhidrat de metformină nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de folosi utilaje. Totuşi, pacienţii care prezintă tulburări de vedere trebuie să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Au fost efectuate studii clinice cu pioglitazonă/ clorhidrat de metformină comprimate filmate şi pioglitazonă asociată cu metformină (vezi pct. 5.1). La începerea tratamentului pot apărea dureri abdominale, diaree, pierderea apetitului alimentar, greaţă şi vărsături, aceste reacţii sunt foarte frecvente dar, de obicei, dispar spontan în cele mai multe cazuri. Acidoza lactică este o reacţie adversă gravă care poate apărea foarte rar (< 1/10000) (vezi pct. 4.4), iar alte reacţii cum sunt fracturile osoase, creşterea în greutate şi edemele pot apărea frecvent (≥1/100 şi < 1/10) (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice dublu-orb şi după punerea pe piaţă sunt enumerate mai jos, folosindu-se termenul preferat MedDRA, pe categorii de aparate, sisteme şi organe şi cu o frecvenţă absolută. Frecvenţele se definesc astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a incidenţei, urmată de ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacții adverse Frecvenţa reacţiilor adverse Pioglitazonă Metformin Pioglitazonă/Metformin

Infecţii ale căilor respiratorii frecvente frecvente superioare

Sinuzite mai puţin frecvente mai puţin frecvente

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Cancer de vezică urinară mai puţin frecvent mai puţin frecvent

Tulburări hematologice şi limfatice

Anemie frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar

Hipersensibilitate şi reacţii cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută alergice1

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Scăderea absorbţiei de foarte rară foarte rară vitamina B122

Acidoză lactică foarte rară foarte rară

Tulburări ale sistemului nervos

Hipoestezie frecvente frecvente

Insomnie mai puţin frecvente mai puţin frecvente

Cefalee frecvente

Tulburări ale gustului frecvente frecvente

Tulburări de vedere3 frecvente frecvente

Edem macular cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută

Tulburări gastrointestinale4

Durere abdominală foarte frecventă foarte frecventă

Diaree foarte frecventă foarte frecventă

Flatulenţă mai puţin frecventă

Pierderea apetitului alimentar foarte frecventă foarte frecventă

Greaţă foarte frecventă foarte frecventă

Vărsături foarte frecventă foarte frecventă

Hepatită5 cu frecvenţă cu frecvenţă necunoscută necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Eritem foarte rară foarte rară

Prurit foarte rară foarte rară

Urticarie foarte rară foarte rară

Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Fracturi osoase 6 frecvente frecvente

Artralgie frecventă

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Hematurie frecventă

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Disfuncţie erectilă frecventă

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Edem7 frecventă

Creştere în greutate 8 frecventă frecventă

Creştere a concentraţiei cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută plasmatice a alanin aminotransferazei8 valori anormale ale probelor cu frecvenţă cu frecvenţă necunoscută hepatice5 necunoscută

Descrierea reacţiilor adverse selectate 1După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de reacţii de hipersensibilitate la pacienţii trataţi cu pioglitazonă. Aceste reacţii includ anafilaxie, angioedem şi urticarie. 2 Tratamentul pe termen lung cu metformină a fost asociat cu diminuarea absorbţiei de vitamina B12, însoţită de reducerea concentraţiilor serice ale acesteia. Se recomandă să se ia în considerare această etiologie dacă un pacient prezintă anemie megaloblastică. 3 Tulburările de vedere s-au raportat în principal la începutul tratamentului şi sunt legate de modificările glicemiei, datorită unei modificări temporare a tumefierii ţesuturilor şi a indicelui de refracţie al cristalinului. 4 Tulburările gastrointestinale apar cel mai frecvent la începerea tratamentului şi dispar spontan în cele mai multe cazuri. 5 Cazuri izolate: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice sau hepatită, care se rezolvă la întreruperea administrării de metformină.

6 S-a efectuat o analiză globală a reacţiilor adverse referitoare la fractura osoasă din studii clinice dublu orb, controlate cu un comparator, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani. S-a observat o frecvenţă mai mare a fracturilor la femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă (2,6%) faţă de comparator (1,7 %). Nu s-a observat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%).

În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, 44/870 (5,1%; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu un comparator. Prin urmare, creşterea riscului de fracturi observată pentru femeile tratate cu pioglitazonă în acest studiu este de 0,5 fracturi la 100 pacient-ani de utilizare Nu s-a observat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%). Ulterior punerii medicamentului pe piaţă au fost raportate fracturi osoase atât la pacienţii de sex masculin, cât şi la cei de sex feminin (vezi pct. 4.4). 7 În cadrul studiilor clinice controlate cu comparator activ, edemul s-a raportat la 6,3% din pacienţii trataţi cu metformină şi pioglitazonă, în vreme ce adăugarea de sulfoniluree la tratamentul cu metformină a determinat apariţia edemului la 2,2% din pacienţi. Cazurile de edem raportate au fost în general uşoare până la moderate şi de regulă nu au necesitat întreruperea tratamentului. 8 În cadrul studiilor clinice controlate cu comparator activ, creşterea ponderală medie, în cazul administrării de pioglitazonă ca monoterapie, a fost de 2-3 kg pe o perioadă de un an. În cadrul studiilor clinice în care s-a asociat pioglitazonă la tratamentul cu metformină s-a observat o creştere ponderală medie de 1,5 kg pe o perioadă de un an. 9 În cadrul studiilor clinice efectuate cu pioglitazonă, incidenţa creşterii valorilor ALAT cu mai mult de trei ori decât limita superioară a valorilor normale a fost egală cu placebo, dar mai mică decât cea observată la grupurile comparatoare cu metformină sau sulfoniluree. Valorile medii ale enzimelor hepatice au scăzut după tratamentul cu pioglitazonă.

În cadrul studiilor clinice controlate, incidenţa cazurilor raportate de insuficienţă cardiacă în timpul tratamentului cu pioglitazonă a fost aceeaşi cu cea a grupelor de tratament cu placebo, metformină şi sulfoniluree, dar a fost crescută în cazul asocierii cu insulina. Într-un studiu de evaluare a efectelor la pacienţi cu boală preexistentă severă la nivelul vaselor mariincidenţa insuficienţei cardiace grave a fost cu 1,6% mai mare cu pioglitazonă decât cu placebo atunci când pioglitazona a fost adăugată la terapie ce includea insulina. Totuşi, aceasta nu a dus la o creştere a mortalităţii în acest studiu. În acest studiu la pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi insulină, a fost observat un procentaj mai mare de pacienţi cu insuficienţă cardiacă printre pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani comparativ cu pacienţii cu vârsta sub 65 de ani (9,7% faţă de 4,0%). La pacienţii trataţi cu insulină neasociată cu pioglitazonă, incidenţa insuficienţei cardiace a fost de 8,2% la cei cu vârsta ≥ 65 de ani faţă de 4,0% la pacienţii cu vârsta sub 65 de ani. După punerea pe piaţă, a fost raportată insuficienţa cardiacă la utilizarea pioglitazonei, mai frecvent atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

În cadrul studiilor clinice, pacienţii au luat pioglitazonă în doze mai mari decât doza maximă recomandată, de 45 mg pe zi. Doza maximă raportată de 120 mg pe zi, administrată timp de patru zile şi apoi 180 mg pe zi timp de şapte zile nu a fost asociată cu nici un fel de simptome.

Un supradozaj masiv cu metformină (sau riscurile aferente de acidoză lactică) poate determina acidoza lactică, situaţie care reprezintă o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital.

Metoda cea mai eficientă de eliminare a lactatului şi a metforminei este hemodializa.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, combinaţii de medicamente antidiabetice orale; codul ATC: A10BD05.

Pioglitazonă/ Metformin Flomi combină două substanţe active antihiperglicemiante cu mecanisme complementare de acţiune, pentru îmbunătăţirea controlului glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: pioglitazona, un membru al clasei de tiazolidinedione, şi clorhidratul de metformină, un membru al clasei de biguanide. Tiazolidinedionele acţionează în principal prin reducerea rezistenţei la insulină, iar biguanidele prin diminuarea producerii de glucoză hepatică endogenă.

Combinaţia pioglitazonă şi metformină

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, având o valoare medie iniţială a HbA1c de 9,5%, au fost evaluate efectele tratamentului cu combinaţia în doză fixă de pioglitazonă 15 mg/metformină 850 mg administrate de două ori pe zi (N = 201), pioglitazonă 15 mg administrate de două ori pe zi (N = 189) şi metformină 850 mg administrate de două ori pe zi (N = 210). Administrarea medicamentelor antidiabetice anterioare a fost întreruptă cu 12 săptămâni înainte de evaluările iniţiale. După 24 de săptămâni de tratament, criteriul principal de evaluare a modificării medii faţă de valorile iniţiale a HbA1c a fost -1,83% în grupul tratat cu combinaţia pioglitazonă şi metformină, comparativ cu -0,96% în grupul tratat cu pioglitazonă (p < 0,0001) şi - 0,99% în grupul tratat cu metformină (p < 0,0001).

Profilul de siguranţă observat în acest studiu este reprezentat de reacţiile adverse observate cu substanţele active luate individual şi nu a sugerat nicio concluzie nouă legată de siguranţa în administrare.

Pioglitazonă

Efectele pioglitazonei pot fi mediate de reducerea rezistenţei la insulină. Pioglitazona pare să acţioneze prin activarea unor receptori nucleari specifici (receptorul gama activat de proliferatorul peroxizomilor), ducând la creşterea sensibilităţii la insulină a celulelor hepatice, adipocitelor şi celulelor musculare striate la animale. S-a arătat că tratamentul cu pioglitazonă reduce producerea hepatică de glucoză şi creşte consumul periferic de glucoză în cazul rezistenţei la insulină.

Controlul glicemic în condiţii de repaus alimentar şi postprandial la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 este îmbunătăţit. Controlul glicemic îmbunătăţit se asociază cu reducerea concentraţiilor plasmatice ale insulinei, atât în condiţii de repaus alimentar cât şi postprandial. Un studiu clinic care a comparat administrarea de pioglitazonă cu utilizarea de gliclazidă în monoterapie a fost extins la doi ani, pentru a evalua timpul până la eşecul tratamentului (definit prin valori ale HbA1c ≥ 8,0% după primele şase luni de tratament). Analiza Kaplan-Meier a evidenţiat un timp mai scurt până la eşecul tratamentului la pacienţii trataţi cu gliclazidă în comparaţie cu cei trataţi cu pioglitazonă. La doi ani, controlul glicemiei (definit prin valori ale HbA1c < 8,0%) s-a menţinut la 69% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă, în comparaţie cu 50% dintre cei trataţi cu gliclazidă. Într-un studiu cu durata de doi ani, cu tratament asociat, comparând pioglitazona cu gliclazida, atunci când au fost adăugate la schema terapeutică cu metformin, controlul glicemiei, măsurat ca modificare medie a HbA1c faţă de valoarea iniţială, a fost similar în cele două grupuri de tratament după un an. Frecvenţa modificării HbA1c în cel de-al doilea an a fost mai mică cu pioglitazonă decât cu gliclazidă.

Într-un studiu controlat cu placebo, pacienţi cu control glicemic neadecvat chiar după o perioadă de trei luni de optimizare a dozei de insulină au fost randomizaţi în grupul de tratament cu pioglitazonă sau în grupul cu administrare placebo pentru 12 luni. Pacienţii cărora li s-a administrat pioglitazonă au avut o scădere medie a HbA1c de 0,45% faţă de cei care au continuat tratamentul cu insulină în monoterapie şi o scădere a dozei de insulină în cadrul grupului tratat cu pioglitazonă.

Analiza HOMA arată că pioglitazona îmbunătăţeşte funcţia celulelor beta, pe lângă creşterea sensibilităţii la insulină. Studii clinice cu durata de doi ani au arătat menţinerea acestui efect.

În studiile clinice cu durata de un an, pioglitazona s-a asociat constant cu o reducere semnificativă statistic a raportului albumină/creatinină în comparaţie cu raportul iniţial.

Efectul pioglitazonei (45 mg în monoterapie comparativ cu administrarea de placebo) a fost studiat într-un studiu restrâns, cu durată de 18 săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2.

Pioglitazona s-a asociat cu creştere semnificativă în greutate. Ţesutul adipos la nivel visceral s-a redus semnificativ, constatându-se în acelaşi timp o creştere a masei ţesutului adipos extraabdominal.

Modificări similare ale distribuţiei ţesutului adipos în organism s-au însoţit de creşterea sensibilităţii la insulină. În majoritatea studiilor clinice s-a observat, în comparaţie cu placebo, reducerea concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor totale şi ale acizilor graşi liberi şi creşterea valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL, cu creşteri mici, fără semnificaţie clinică, ale valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului LDL.

În studiile clinice cu durată de până la doi ani, pioglitazona a redus valorile concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor totale şi ale acizilor graşi liberi şi a crescut valorile concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL, în comparaţie cu placebo, metforminul sau gliclazida. Pioglitazona nu a produs creşteri semnificative statistic ale valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului LDL, în comparaţie cu placebo, în timp ce în comparaţie cu metformin şi gliclazidă s-au observat reduceri.

Într-un studiu cu durata de 20 săptămâni, pe lângă reducerea valorilor concentraţiei plasmatice a trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar, pioglitazona a redus hipertrigliceridemia postprandială printr-un efect atât asupra trigliceridelor absorbite, cât şi asupra celor sintetizate hepatic. Aceste efecte au fost independente de efectele pioglitazonei asupra glicemiei şi au fost semnificativ diferite statistic de glibenclamidă.

În studiul PROactive, un studiu al efectelor cardiovasculare, 5238 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi boală macrovasculară majoră preexistentă au fost randomizaţi în grupul de tratament cu pioglitazonă sau în grupul la care s-a administrat placebo, pioglitazona şi placebo fiind adăugate la medicaţiile antidiabetice şi cardiovasculare existente, pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Pacienţii incluşi în studiu au avut o vârstă medie de 62 ani; durata medie a bolii diabetice a fost 9,5 ani. Aproximativ o treime din pacienţi urmau tratament cu insulină în asociere cu metformin şi/sau o sulfoniluree. Pentru a fi eligibili, pacienţii trebuiau să fi avut una sau mai multe din următoarele: infarct miocardic, accident vascular cerebral, intervenţie cardiacă percutanată sau by-pass arterial coronarian cu implant, sindrom coronarian acut, boală arterială coronariană sau boală arterială obstructivă periferică. Aproape jumătate dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi aproximativ 20% au avut un accident vascular cerebral. Aproximativ jumătate dintre pacienţii incluşi în studiu au avut cel puţin două dintre criteriile de antecedente cardiovasculare necesare intrării în studiu. Aproape toţi subiecţii (95%) urmau tratament cu medicamente cardiovasculare (beta-blocante, inhibitori ai ECA, antagonişti ai angiotensinei II, blocante ale canalelor de calciu, nitraţi, diuretice, acid acetilsalicilic, statine, fibraţi).

Deşi studiul a eşuat în demonstrarea criteriului final principal de evaluare, reprezentat de o combinaţie a mortalităţiilor de orice cauză, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral, sindrom coronarian acut, amputaţie majoră de membru inferior, revascularizare coronariană şi revascularizare a membrului inferior, rezultatele sugerează că nu există motive de îngrijorare la nivel cardiovascular privind administrarea pe termen lung a pioglitazonei. Totuşi, incidenţa edemelor, a creşterii în greutate şi a insuficienţei cardiace au fost crescute. Nu a fost observată o creştere a mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă.

Metformina

Metformina este o biguanidă cu efecte antidiabetice, reducând atât concentraţia de glucoză plasmatică bazală, cât şi postprandială. Nu stimulează secreţia de insulină şi, de aceea, nu produce hipoglicemie.

Metformina poate acţiona prin trei mecanisme:  prin diminuarea producerii de glucoză hepatică, inhibând gluconeogeneza şi glicogenoliza  în muşchi, crescând uşor sensibilitatea la insulină şi îmbunătăţind captarea şi utilizarea glucozei la nivel periferic  prin întârzierea absorbţiei de glucoză la nivel intestinal.

Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen, acţionând asupra sintezei glicogenului.

Metformina creşte capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori ai glucozei la nivelul membranei (GLUT-1 şi GLUT-4).

La om, pe lângă acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidelor. Acest aspect a fost demonstrat la doze terapeutice în cadrul studiilor clinice controlate, pe termen mediu sau lung: metformina reduce nivelul colesterolului total, LDL colesterolului şi al trigliceridelor.

Studiul randomizat prospectiv (UKPDS) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al glicemiei sanguine la diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor în cazul pacienţilor supraponderali trataţi cu metformină după eşecul regimului alimentar utilizat exclusiv a arătat:  o reducere semnificativă a riscului absolut de complicaţii legate de diabet, în grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente/1000 pacient-ani) faţă de regim alimentar utilizat exclusiv (43,3 evenimente/1000 ani-pacient), p = 0,0023, şi faţă de grupurile cu tratament asociat cu sulfoniluree şi cu insulină sub formă de monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacient-ani), p = 0,0034  o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate legată de diabet: metformină 7,5 evenimente/1000 pacient-ani, regim alimentar utilizat exclusiv 12,7 evenimente/1000 pacient-ani, p = 0,017  o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate globală: metformină 13,5 evenimente/1000 pacient-ani faţă de regim alimentar utilizat exclusiv 20,6 evenimente/1000 pacient-ani (p = 0,011) şi faţă de grupurile cu tratament combinat cu sulfoniluree şi cu insulină sub formă de monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacient-ani (p = 0,021)  o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11 evenimente/1000 pacient-ani, regim alimentar utilizat exclusiv 18 evenimente/1000 pacient-ani (p = 0,01).

Agenţia Europeană a Medicamentului a acrodat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pioglitazonă/metformin la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Pioglitazonă/ Clorhidrat de metformina

Studiile de bioechivalenţă efectuate la voluntari sănătoşi au arătat că pioglitazonă/ clorhidrat de metformină este bioechivalent cu administrarea de pioglitazonă şi metformină sub formă de comprimate separate.

Ingestia de alimente nu a avut nici un efect asupra ASC şi Cmax ale pioglitazonei, atunci când pioglitazona/ metformin a fost administrat la voluntari sănătoşi. Cu toate acestea, în cazul metforminei, ASC şi Cmax medii au fost mai scăzute (13%, respectiv 28%) după ingestia de alimente.

Tmax a fost întârziat de către ingestia de alimente cu aproximativ 1,9 ore în cazul pioglitazonei şi cu 0,8 ore în cazul metforminei.

Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active din pioglitazonă/ clorhidrat de metformină, luate individual.

Pioglitazonă

După administrarea orală, pioglitazona este absorbită rapid iar concentraţiile plasmatice maxime ale pioglitazonei nemodificate se ating, de obicei, la 2 ore după administrare. Pentru doze cuprinse între 2 şi 60 mg s-au observat creşteri proporţionale ale concentraţiei plasmatice. Concentraţia la starea de echilibru se realizează după 4-7 zile de la administrare. Administrarea repetată nu duce la acumularea substanţei nemodificate sau a metaboliţilor săi. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente.

Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 80 %.

Volumul de distribuţie estimat la om este 0,25 L/kg.

Pioglitazona şi toţi metaboliţii săi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 99 %).

Pioglitazona este metabolizată extensiv la nivel hepatic prin hidroxilarea grupărilor metil alifatice.

Aceasta se realizează predominant prin intermediul izoenzimei citocromului P450 2C8, cu toate că şi alte izoenzime pot fi implicate într-o măsură mai mică. Trei din cei şase metaboliţi identificaţi sunt activi (M-II, M-III şi M-IV). Atunci când se iau în considerare acţiunea, concentraţiile plasmatice şi legarea de proteinele plasmatice, pioglitazona şi metabolitul M-III contribuie egal la eficacitate. Pe baza acestui fapt, contribuţia la eficacitate a M-IV este aproximativ de trei ori cea a pioglitazonei, în timp ce eficacitatea relativă a lui M-II este minimă.

Studiile in vitro nu au adus dovezi că pioglitazona inhibă vreuna din izoenzimele citocromului P450.

La om nu există inducţie a principalelor izoenzime P450 inductibile: 1A, 2C8/9 şi 3A4.

Studiile privind interacţiunile au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului. Administrarea concomitentă de pioglitazonă cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) sau cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat creşterea, respectiv scăderea concentraţiei plasmatice a pioglitazonei (vezi pct. 4.5).

După administrarea orală la om a pioglitazonei marcate radioactiv, substanţa radiomarcată s-a regăsit în principal în materiile fecale (55%) şi, în cantitate mai mică, în urină (45%). La animale, în urină sau în materiile fecale se pot detecta doar mici cantităţi de pioglitazonă nemodificată. Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică a pioglitazonei nemodificate la om este de 5 până la 6 ore iar pentru totalul metaboliţilor activi este de 16 până la 23 ore.

Farmacocinetica la starea de echilibru este similară la pacienţii cu vârsta de cel puţin 65 ani şi la subiecţii tineri.

La pacienţii cu insuficienţă renală concentraţiile plasmatice ale pioglitazonei şi ale metaboliţilor săi sunt mai mici decât cele constatate la subiecţii cu funcţie renală normală, dar clearance-ul oral al substanţei de referinţă este similar. Astfel, concentraţia plasmatică a pioglitazonei libere (nelegate) este nemodificată.

Concentraţia plasmatică totală a pioglitazonei este nemodificată, dar cu un volum de distribuţie mai mare. Astfel, clearance-ul intrisec este redus, cuplat cu o cantitate mai mare a fracţiunii libere a pioglitazonei.

După administrarea orală a unei doze de metformină, Tmax este atins în 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat de 500 mg de metformină este de aproximativ 50-60% la subiecţii sănătoşi.

După administrarea orală a unei doze, fracţia neabsorbită recuperată în materiile fecale a fost de 20-30%.

După administrarea orală, absorbţia de metformină este saturabilă şi incompletă. Se presupune că farmacocinetica absorbţiei de metformină nu este liniară. La dozele obişnuite de metformină şi la schemele obişnuite de dozare, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în interval de 24-48 ore şi sunt în general mai mici de 1 μg/ml. În cadrul studiilor clinice controlate, concentraţiile plasmatice maxime de metformină (Cmax) nu au depăşit 4 μg/ml, chiar şi la doze maxime.

Ingestia de alimente scade gradul absoarbţiei metforminei şi întârzie uşor absorbţia. După administrarea unei doze de 850 mg, s-a observat o concentraţie plasmatică maximă redusă cu 40%, o reducere cu 25% a ASC şi o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime. Relevanţa clinică a acestei reduceri nu este cunoscută.

Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina se distribuie în eritrocite. Concentraţia sanguină maximă este mai mică decât concentraţia plasmatică maximă şi apare aproximativ în acelaşi timp. Este cel mai probabil ca hematiile să reprezinte un al doilea compartiment de distribuţie. Vd mediu a variat între 63 şi 276 l.

Metformina este excretată sub formă nemodificată în urină. La om nu au fost identificaţi metaboliţi.

Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/minut, indicând că metformina se elimină prin filtrare glomerulară şi prin secreţie tubulară. După administrarea orală a unei doze, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal, este de aproximativ 6,5 ore. În cazul existenţei unei insuficienţe renale, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al creatininei şi, astfel, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit, determinând concentraţii crescute de metformină în plasmă.

Nu au fost efectuate studii la animale cu combinaţia de substanţe pioglitazonă/ clorhidrat de metformină. Următoarele date reprezintă constatări în cadrul studiilor efectuate cu pioglitazonă sau metformină, luate individual.

Pioglitazonă

În studiile toxicologice, după administrarea de doze repetate la şoarece, şobolan, câine şi maimuţă au apărut constant expansiunea volumului plasmatic, cu hemodiluţie, anemie şi hipertrofie cardiacă excentrică, reversibilă. Suplimentar, s-a observat creşterea depunerilor şi infiltrării de ţesut adipos.

Aceste constatări s-au observat la toate speciile, la concentraţii plasmatice ≤ 4 ori expunerea clinică. În studiile cu pioglitazonă la animale a apărut restricţia creşterii fetuşilor. Aceasta poate fi atribuită acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la insulină care au loc în cursul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice ale creşterii fetale.

Pioglitazona nu a avut potenţial genotoxic într-o baterie comprehensivă de teste in vivo şi in vitro de evaluare a genotoxicităţii. La şobolanii trataţi cu pioglitazonă timp de până la 2 ani a apărut incidenţa crescută a hiperplaziei (la masculi şi femele) şi a tumorilor epiteliului vezicii urinare (la masculi).

Formarea şi prezenţa calculilor renali, cu iritaţie şi hiperplazie consecutive, au fost considerate ca fiind mecanismele de bază ale inducerii răspunsului tumorigen la şobolanii masculi. Un sudiu cu durata de 24 de luni cu privire la mecanisme, efectuat la şobolanii masculi, a demonstrat că administrarea de pioglitazonă a determinat o incidenţă crescută a modificărilor hiperplazice la nivelul vezicii urinare.

Acidifierea alimentaţiei a diminuat semnificativ dar nu complet incidenţa tumorilor.

Prezenţa microcristalelor a exacerbat răspunsul hiperplazic, dar se consideră că nu reprezintă cauza principală a modificărilor hiperplazice. Relevanţa la om a descoperirilor cu privire la efectul tumorigen efectuate la şobolanii masculi nu poate fi exclusă.

La şoareci, nu a existat un răspuns tumorigen, indiferent de sex. Hiperplazia vezicii urinare nu a fost constatată la câinii şi maimuţele la care s-a administrat pioglitazonă timp de până la 12 luni.

Într-un model animal de polipoză adenomatoasă familială (PAF), tratamentul cu două alte tiazolidindione a crescut multiplicarea tumorilor la nivelul colonului. Relevanţa acestei constatări nu este cunoscută.

Datele preclinice pentru metformină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Celuloză microcristalină

Povidonă K 30

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Hipromeloză 2910 (E464)

Macrogol 8000 (E1521)

Talc (E553b)

Dioxid de titan (E171).

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra în ambalaj original pentru a fi protejat de lumină.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din OPA-Al-PVC/Al cu 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Nu există cerințe speciale pentru eliminarea reziduurilor.

Genepharm S.A. 18th km Marathonos Avenue, 15351 Pallini Attiki

Grecia

11480/2019/01-11

Data primei autorizări: Martie 2019

Ianuarie 2021