PICATO 500mcg / g gel prospect medicament

Picato 500 micrograme/gram gel

Fiecare gram de gel conţine 500 µg ingenol mebutat (ingenoli mebutas). Fiecare tub conţine 235 µg ingenol mebutat în 0,47 g gel.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Gel.

Gel limpede incolor.

Picato este indicat pentru tratamentul cutanat al keratozei actinice non-hiperkeratozice non-hipertrofice la adulţi.

Keratoza actinică la nivelul trunchiului şi a extremităţilor la adulţi

Un tub de Picato 500µg/g gel (care conţine ingenol mebutat 235 µg) trebuie aplicat o dată pe zi pe zona afectată timp de 2 zile consecutiv.

Efectul terapeutic optim poate fi evaluat la aproximativ 8 săptămâni după efectuarea tratamentului.

Tratamentul cu Picato poate fi repetat dacă se vede un răspuns incomplet la examinarea de control după 8 săptămâni sau dacă la examinările ulterioare se observă recidiva leziunilor care sunt remise la această examinare.

Picato nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi.

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.1).

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la tratamentul pacienţilor imunocompromişi, dar nu se anticipează un risc sistemic deoarece ingenol mebutat nu se absoarbe sistemic.

Conţinutul unui tub acoperă o suprafaţă de tratament de 25 cm2 (de exemplu 5 cm x 5 cm). Tubul este pentru o singură utilizare şi trebuie aruncat după utilizare (vezi pct. 6.6).

Gelul din tub trebuie pus pe vârful unui deget şi întins în mod uniform pe suprafaţa de tratat şi lăsat apoi să se usuce timp de 15 minute. Conţinutul unui tub trebuie utilizat pentru o suprafaţă de tratat de 25 cm2.

Numai pentru o singură utilizare.

Pentru tratamentul gâtului:

În cazul în care mai mult de jumătate din zona de tratat se află în partea superioară a gâtului, trebuie folosit

Picato 150 µg/g gel la doza pentru faţă şi scalp. În cazul în care mai mult de jumătate din zona de tratat se află în partea inferioară a gâtului, trebuie folosit Picato 500 µg/g gel la doza pentru trunchi şi extremităţi.

Dacă o zona de pe faţă sau scalp şi una de pe trunchi sau extremităţi sunt tratate simultan, pacienţii trebuie sfătuiţi să se asigure că utilizează concentraţia adecvată. Trebuie avut grijă să nu se aplice Picato 500 mcg/g gel pe faţă sau scalp pentru că poate duce la creşterea incidenţei reacţiilor cutanate locale.

Pacienţii trebuie instruiţi să se spele pe mâini cu apă şi săpun imediat după aplicarea Picato şi între administrările locale dacă două zone necesită administrarea a două concentraţii diferite. Dacă tratamentul se aplică pe mâini, trebuie spălat doar vârful degetului cu care s-a aplicat gelul.

Trebuie evitată atingerea sau spălarea zonei tratate timp de 6 ore după aplicarea Picato. După aceeastă perioadă de timp, zona de tratat trebuie spălată cu un săpun delicat şi apă.

Picato nu trebuie aplicat imediat după duş sau la mai puţin de 2 ore înainte de culcare.

Zona tratată nu trebuie acoperită cu bandaje ocluzive după aplicarea Picato.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Contactul cu ochii

Contactul cu ochii poate determina conjunctivită chimică şi arsuri corneene. Pacienţii trebuie să se spele pe mâini foarte bine după aplicarea gelului şi după orice contact cu zona tratată, pentru a evita orice transfer accidental al gelului la ochi. În cazul în care se produce un contact accidental, ochii trebuie spălaţi imediat cu o cantitate mare de apă, iar pacientul trebuie să solicite asistenţă medicală de urgenţă. Tulburări oculare cum sunt durerea oculară, edemul pleoapelor şi edemul periorbital trebuie să fie de aşteptat după expunerea oculară accidentală la Picato (vezi pct. 4.8).

Ingerarea

Picato nu trebuie ingerat. În cazul în care se produce ingestia accidentală a medicamentului, pacientul trebuie să bea multă apă şi să solicite asistenţă medicală.

Nu se recomandă administrarea Picato înainte de vindecarea pielii în urma tratamentului anterior cu alte medicamente sau după un tratament chirurgical. Picato nu trebuie aplicat pe răni deschise sau pe pielea deteriorată unde este compromisă bariera cutanată.

Picato nu trebuie utilizat lângă ochi sau în nări sau în urechi sau pe buze.

Reacţii locale cutanate

Reacţiile locale cutanate cum sunt eritemul, exfolierea/desprinderea pielii sau apariţia crustelor, trebuie să fie de aşteptat să apară ca urmare a aplicării cutanate a Picato (vezi pct. 4.8). Reacţiile cutanate localizate sunt trecătoare şi apar de obicei în termen de o zi de la începerea tratamentului şi ating intensitatea maximă până la o săptămână după încheierea tratamentului. Reacţiile cutanate locale dispar de obicei în maxim 2 săptămâni de la începerea tratamentului, când zonele de tratament sunt pe faţă şi scalp, şi în maxim 4 săptămâni de la începerea tratamentului, dacă zona de tratat este pe trunchi sau la nivelul extremităţilor.

Efectul tratamentului poate să nu fie evaluat corespunzător până ce aceste reacţii cutanate nu dispar.

Expunerea la soare

Au fost efectuate studii pentru a evalua efectele radiaţiilor UV asupra pielii în urma uneia sau mai multor aplicări a ingenol mebutat gel, 100 µg/g. Nu s-a dovedit că ingenol mebutat gel prezintă potenţial de apariţie a iritaţiei sau a unor reacţii alergice după expunerea la soare. Cu toate acestea, luând în considerare natura bolii, expunerea excesivă la lumina soarelui (incluzând lămpile şi paturile de bronzat) trebuie evitată sau redusă la minim.

Keratoacantomul, carcinomul bazocelular, boala Bowen, carcinomul cu celule scuamoase

În cadrul unui studiu clinic efectuat ulterior punerii pe piaţă și din utilizarea după punerea pe piață au existat raportări de apariţie a keratoacantomului, a carcinomului bazocelular, a bolii Bowen și a carcinomului cu celule scuamoase în zona de tratament după utilizarea ingenol mebutat gel, debutul acestora fiind într-un interval de timp cuprins între săptămâni şi luni (vezi pct. 5.1). Ingenol mebutat trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu istoric de malignitate cutanată. Profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să-i sfătuiască pe pacienţi să fie atenţi la orice leziune care se dezvoltă în zona de tratament şi să ceară imediat sfatul medicului în eventualitatea apariţiei vreunei modificări.

Management-ul keratozei actinice.

Leziunile de keratoză actinică atipice clinic sau suspecte de malignitate trebuie biopsiate pentru a se stabili tratamentul corespunzător.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Interacţiunile cu medicamentele ce se absorb sistemic sunt considerate a fi improbabile deoarece Picato nu se absoarbe sistemic.

Nu există date referitoare la utilizarea ingenol mebutat la femeile gravide. Studiile efectuate la animale au evidenţiat o uşoară toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscurile la oameni sunt considerate a fi improbabile în cazul tratamentului cutanat cu ingenol mebutat deoarece Picato nu se absoarbe sistemic. Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Picato în timpul sarcinii.

Nu se anticipează apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi, deoarece Picato nu se absoarbe sistemic. Mama care alăptează trebuie instruită astfel că trebuie evitat contactul fizic dintre noul născut/sugarul ei şi zona tratată timp de 6 ore după aplicarea Picato.

Nu s-au realizat studii cu privire la fertilitate cu ingenol mebutat.

Picato nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt reacţii cutanate locale care includ eritem, exfolierea/desprinderea pielii, apariţia crustelor, inflamaţii, vezicule/pustule şi eroziune/ulceraţii la locul de aplicare a ingenol mebutat gel, vezi tabelul 1 pentru termenii MedDRA. În urma aplicării ingenol mebutat, la majoritatea pacienţilor (>95%) s-au manifestat una sau mai multe reacţii cutanate. S-a raportat infecţia la locul de administrare atunci când tratamentul s-a aplicat pe faţă şi scalp.

Tabelul 1 indică expunerea la Picato 150 µg/g sau 500 µg/g a 499 pacienţi cu keratoză actinică trataţi în cadrul a 4 studii controlate cu vehicul, de faza a 3-a, însumând un număr de 1002 pacienţi și raportările după punerea pe piaţă. Pacienţii au fost trataţi local cu Picato în concentraţii de 150 µg/g sau 500 µg/g (suprafeţe de 25 cm2) sau cu vehicul o dată pe zi, timp de 3 zile sau respectiv 2 zile consecutiv.

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse în funcţie de sistemul de clasificare MedDRA pe aparate, sisteme, organe şi localizare anatomică.

Frecvenţele au fost definite pornind de la următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu se pot estima pe baza datelor disponibile).

În cadrul fiecărui grup de frecvenţe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse clasificare MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţa

Aparate, sisteme şi organe Faţă şi scalp Trunchi şi extremităţi

Pustule la locul de aplicare Foarte frecvent Foarte frecvent

Infecţii la locul de aplicare Frecvent

Hipersensibilitate (inclusiv Mai puţin frecvent Mai puţin frecvent angioedem)

Cefalee Frecvent

Tulburări oculare*

Edem al pleoapelor Frecvent

Edem periorbital Frecvent

Conjunctivită chimică, arsură Mai puţin frecvent Mai puţin frecvent corneeană**

Durere oculară Mai puţin frecvent

Eroziune la locul de aplicare Foarte frecvent Foarte frecvent

Vezicule la locul de aplicare Foarte frecvent Foarte frecvent Inflamaţie la locul de aplicare Foarte frecvent Foarte frecvent

Exfoliere la locul de aplicare Foarte frecvent Foarte frecvent

C rustă la locul de aplicare Foarte frecvent Foarte frecvent

Eritem la locul de aplicare Foarte frecvent Foarte frecvent

Durere la locul de aplicare*** Foarte frecvent Frecvent

Prurit la locul de aplicare Frecvent Frecvent

Iritaţie la locul de aplicare Frecvent Frecvent

Supuraţie la locul de aplicare Mai puţin frecvent

Parestezie la locul de aplicare Mai puţin frecvent Mai puţin frecvent

Ulcer la locul de aplicare Mai puţin frecvent Mai puţin frecvent

Modificări de pigmentare la Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente locul de aplicare

Căldură la locul de aplicare Mai puţin frecvent

Cicatrici la locul de aplicare Rar Rar

*: Inflamaţia la locul de aplicare pe faţă sau scalp poate migra în zona oculară

**: Expunerea accidentală a ochilor: Au fost primite rapoarte post comercializare de conjunctivite chimice şi arsură corneeană în legătură cu expunerea accidentală a ochilor (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4 pentru prevenirea expunerii ochilor)

***: Include arsură la locul de aplicare.

Descrierea unor anumite reacţii adverse

Frecvenţa reacţiilor locale cutanate care apar la o frecvenţă >1% în localizările ‚faţă şi scalp’ respectiv ‚trunchi şi extremităţi’ este: eritem la locul de aplicare (94% şi 92%), exfoliere la locul de aplicare (85% şi 90%), crustă la locul de aplicare (80% şi 74%), inflamaţie la locul de aplicare (79% şi 64%), vezicule la locul de aplicare (13% şi 20%), pustule la locul de aplicare (43% şi23%) şi eroziune la locul de aplicare (31% şi 25%).

Reacţiile cutanate locale grave apar cu o frecvenţă de 29% pe faţă şi scalp şi cu o frecvenţă de 17% pe trunchi şi extremităţi. Incidenţa reacţiilor locale cutanate grave care apar la o frecvenţă >1% pe localizările ‚faţă/scalp’ şi respectiv pe trunchi/extremităţi sunt: eritem la locul de aplicare (24% şi 15%), exfoliere la locul de aplicare (9% şi 8%), crustă la locul de aplicare (6% şi 4%), inflamaţie la locul de aplicare (5% şi 3%), şi pustule la locul de aplicare (5% şi 1%).

Urmărirea pe termen lung

Un total de 198 pacienţi la care s-a constatat o vindecare completă în ziua 57 (184 trataţi cu Picato şi 14 trataţi cu vehicul) au fost urmăriţi încă 12 luni. Într-un alt studiu, 329 de pacienţi care au fost trataţi iniţial cu crioterapie pe faţă/scalp au fost randomizaţi după trei săptămâni la Picato 150 mcg/g (n=158) sau vehicul gel (n=150) timp de 3 zile pe aceeaşi zona. 149 de pacienţi din grupul Picato şi 140 de pacienţi din grupul vehicul gel au fost urmăriţi timp de 12 luni. Într-un studiu clinic ulterior, 450 de pacienţi au fost trataţi iniţial cu Picato 150 mcg/g, dintre aceştia 134 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a doua administrare de Picato 150 mcg/g şi pacienţii au fost urmăriţi până la 12 luni după primul tratament. Aceste rezultate nu au dus la modificarea profilului de siguranţă al Picato (vezi pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Supradozarea Picato poate determina creşterea incidenţei reacţiilor cutanate locale. Tratamentul supradozajului constă în tratamentul simptomelor clinice.

Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice şi chimioterapice de uz dermatologic, alte chimioterapice, codul

ATC: D06BX02

Mecanismul de acţiune al ingenol mebutat în cazul keratozei actinice rămâne să fie complet caracterizat.

Modelele in vivo şi in vitro au prezentat un mecanism dual de acţiune pentru efectele ingenol mebutat: 1) inducerea morţii celulelor de la nivelul leziunii locale şi 2) inducerea unui răspuns inflamator caracterizat prin producerea locală de citokine si chemokine proinflamatorii si a a unui infiltrat cu celule imunocompetente.

Rezultatele a două studii clinice asupra efectelor biologice ale ingenol mebutat au arătat că administrarea cutanată induce necroliză epidermică şi un răspuns inflamator intens, atât la nivelul epidermului cât şi la nivelul dermului superior a pielii tratate, dominat de infiltrat cu celule T, neutrofile şi macrofage. Necroza la nivelul dermului a fost rar observată.

Profilul expresiei genice a biopsiilor cutanate din zona de tratament este sugestiv pentru răspunsuri inflamatorii şi răspuns la leziune, care corespunde evaluării histologice.

Examinarea non-invazivă a pielii tratate prin microscopie confocală în reflexie a arătat că modificările cutanate induse de ingenol mebutat au fost reversibile, cu normalizarea aproape completă a tuturor parametrilor măsuraţi la ziua 57 după tratament, observaţie susţinută şi de constatările clinice şi studiile la animale.

Eficacitatea şi siguranţa Picato 150 µg/g administrat pe faţă sau pe scalp 3 zile consecutiv, a fost testată în două studii clinice, dublu orb, placebo controlate, care au inclus 547 pacienţi adulţi. În mod similar, eficacitatea şi siguranţa Picato 500 µg/g administrat pe trunchi şi extremităţi 2 zile consecutiv a fost studiată în cadrul a două studii clinice dublu orb, placebo controlate, care au inclus 458 pacienţi adulţi. Pacienţii au fost urmăriţi timp de încă 8 săptămâni în care s-au întors pentru observaţii clinice şi monitorizarea siguranţei.

Eficacitatea, măsurată ca şi rata de vindecare totală sau parţială, precum şi prin procentul de reducere medie, a fost evaluată în ziua 57 (vezi tabelul 2).

Pacienţii aveau 4 până la 8 leziuni tipice de keratoză actinică, vizibile, discrete, non-hiperkeratozice, non-hipertrofice, cu o suprafaţă de tratament contiguă până în 25 cm2 în zona feţei sau pe scalp sau pe trunchi sau pe extremităţi. În fiecare zi programată pentru tratament, gelul a fost aplicat pe întreaga suprafaţă de tratat.

Rata de cooperare a fost ridicată, 98% din pacienţi încheind studiul. Vârsta pacienţilor incluşi în studiu este cuprinsă între 34 şi 89 de ani (în medie 64 şi 66 de ani, respectiv, pentru cele două concentraţii) iar 94% aveau tipul de piele Fitzpatrick I, II sau III.

La ziua 57, pacienţii trataţi cu Picato aveau o rată de vindecare totală sau parţială mai mare decât pacienţii trataţi cu gel vehicul (p<0,001). Reducerea procentuală medie a leziunilor de keratoză actinică a fost mai mare la grupul tratat cu ingenol mebutat comparativ cu grupul placebo (vezi tabelul 2).

Tabelul 2 Rata pacienţilor cu vindecare totală sau parţială şi reducerea procentuală medie (%)a leziunilor în keratoza actinică Faţă şi scalp Trunchi şi extremităţi Picato Vehicul Picato Vehicul 150 µg/g (n=270 ) 500 µg/g (n=232 ) (n=277 ) (n=226 )

Rata de vindecare completă a 42,2%d 3,7% 34,1%d 4,7%

Rata de vindecare parţială b (≥ 63,9% d 7,4% 49,1% d 6,9% 75%)

Reducerea procentuală mediec 83% 0% 75% 0% a Rata de vindecare completă a fost definită ca fiind proporţia pacienţilor cu nicio (zero) leziune de keratoza actinică vizibilă clinic în zona de tratament. b Rata de vindecare parţială a fost definită ca fiind proporţia pacienţilor la care 75% sau mai mult din leziunile iniţiale de keratoză actinică s-au vindecat. c Reducerea procentuală medie (%) a leziunilor de keratoza actinică prin comparaţie cu nivelul iniţial. d p<0.001; comparat cu vehicul prin regresie logistică cu tratamentul, studiul şi localizarea anatomică.

Nivelul de eficacitate variază între localizările anatomice individuale. În cadrul fiecărei localizări, răspunsurile complete şi parţiale au fost mai mari în grupul tratat cu ingenol mebutat decât în grupul tratat cu vehicul.(vezi tabelele 3 şi 4).

Tabelul 3 Numărul şi procentul (95% CI) subiecţilor cu clearance complet sau parţial la ziua 57 pe localizarea anatomică faţă şi scalp

Clearance complet Clearance parţial ( ≥ 75%)

Picato 150 µg/g Vehicul Picato 150 µg/g Vehicul (n=277 ) (n=270 ) (n=277) (n=270)

Faţă 104/220 9/220 157/220 18/220 47% (41-54%) 4% (2-8%) 71% (65-77%) 8% (5-13%)

Scalp 13/57 1/50 20/57 2/50 23% (13-36%) 2% (0-11%) 35% (23-49%) 4% (1-14%)

Tabelul 4 Numărul şi procentul (95% CI) subiecţilor cu clearance complet sau parţial la ziua 57 pe localizarea anatomică trunchi şi extremităţi

Clearance complet Clearance parţial ( ≥ 75%)

Picato 500 µg/g Vehicul Picato 500 µg/g Vehicul (n=226) (n=232) (n=226) (n=232)

Braţ 49/142 7/149 75/142 11/149 35% (27-43%) 5% (2-9%) 53% (44-61%) 7% (4-13%)

Faţa dorsală a 10/54 0/56 16/54 1/56 mâinii 19% (9-31%) 0% (0-6%) 30% (18-44%) 2% (0-10%)

Piept 11/14 2/12/14 2/11 79% (49-95%) 18% (2-52%) 86% (57-98%) 18% (2-52%)

Alte zonea 7/16 2/16 8/16 2/16 44% (20-70%) 13% (2-38%) 50% (25-75%) 13% (2-38%) aAlte zone includ umeri, spate, picior.

Siguranţa tratamentului cu Picato 150 µg/g timp de 3 zile şi cu Picato 500 µg/g timp de 2 zile a fost evaluată până în ziua 57, majoritatea reacţiilor adverse raportate şi reacţiilor cutanate locale au fost uşoare până la moderate şi toate au dispărut fără sechele.

Diferenţe semnificative statistic în rezultatele raportate de pacienţi au fost înregistrate în favoarea pacienţilor trataţi cu Picato prin comparaţie cu cei care au utilizt vehicul gel. Scoruri mai mari ale satisfacţiei generale a pacientului, indicând un nivel de ansamblu mai mare al satisfacţiei, au fost înregistrate la grupurile tratate cu ingenol mebutat prin comparaţia cu grupurile vehicul (p<0,001), evaluarea fiind făcută cu ajutorul

Chestionarului de Satisfacţie al Pacientului pentru Medicamente.

Eficacitate pe termen lung 3 studii pe termen lung, prospective, observaţionale, de urmărire pe timp de 1 an, au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea susţinută, luând în calcul recurenţa leziunilor de keratoză actinică în zona de tratament şi siguranţa pacienţilor care au fost trataţi cu Picato. Un studiu a inclus pacienţi trataţi cu Picato 150 µg/g pe faţă sau scalp timp de 3 zile, iar 2 studii au inclus pacienţi trataţi cu Picato 500 µg/g pe trunchi sau pe extremităţi timp de 2 zile. Doar pacienţii care s-au vindecat complet în zona tratată la finalul fazei 3 a studiului (ziua 57) au fost eligibili pentru a fi urmăriţi pe termen lung. Pacienţii au fost urmăriţi la fiecare 3 luni timp de 12 luni (vezi tabelul 5).

Tabelul 5 Rata de recurenţă a leziunilor de keratoză actinică Picato Picato 150 µg/g gel 500 µg/g gel

Faţă şi scalp Trunchi şi extremităţi (n=108 ) (n=76c )

Rata de recurenţă la 12 luni 53,9% (44,6-63,7) 56,0% (45,1-67,6)

KM estimat (95% CI)a

Rata de recurenţă bazată pe leziunib la 12 luni 12,8% (19,1) 13,2% (23,0)

Medie (SD) a Rata de recurenţă este estimarea Kaplan-Meier (KM) la data ţintă a studiului a vizitei exprimate ca procent (95%

CI). Recurenţa a fost definită ca orice leziune de keratoza actinică identificată în zona tratată anterior pentru pacienţii care fuseseră vindecaţi complet în ziua 57 în studiile precedente de fază 3. b Rata de recurenţă bazată pe leziuni pentru fiecare pacient este definită ca raportul dintre numărul de leziuni de keratoza actinică la 12 luni şi numărul de leziuni la momentul iniţial din studiile de fază 3 precedente. c Dintre acestea, 38 pacienţi fuseseră trataţi anterior într-un studiu de fază 3 placebo controlat şi 38 pacienţi fuseseră trataţi într-un studiu de faza 3 necontrolat.

Riscul progresiei carcinomului celular scuamos

La finalul studiului (ziua 57), rata carcinomului celular scuamos (CCS) raportată în zona de tratament a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu ingenol mebutat gel (0,3%, 3 din 1165 pacienţi) şi la pacienţii trataţi cu placebo (0,3%, 2 din 632 pacienţi) în studiile clinice ale keratozei actinice realizate cu ingenol mebutat gel.

CCS în zona de tratament nu a fost raportat la niciun pacient (0 din 184 pacienţi trataţi anterior cu ingenol mebutat gel) în cele 3 studii pe termen lung, observaţionale, prospective, de urmărire timp de un an.

Experienţa cu mai mult de o serie de tratament

Într-un studiu dublu orb, controlat cu vehicul, au fost administrate până la două serii de tratament cu Picato 150 mcg/g la 450 de pacienţi cu 4-8 leziuni de keratoză actinică într-o arie de 25 cm2 pe faţă sau scalp.

Pacienţii, la care prima serie de tratament nu a condus la clearance-ul complet al leziunilor de keratoză actinică în aria tratată după 8 săptămâni, au fost randomizaţi pentru o a doua serie de tratament cu Picato sau vehicul gel. Pacienţii la care prima serie de tratament a condus la clearance-ul complet, au fost consultaţi la 26 şi 44 de săptămâni şi randomizaţi pentru o a doua serie de tratament, dacă au avut o recurenţă în aria tratată. La toţi pacienţii evaluarea eficacităţii a fost efectuată la 8 săptămâni după randomizare. Prima serie de tratament, administrată deschis, a determinat o rată de clearance complet de 62% (277/450). Rezultatul celei de a doua serii de tratament, randomizate şi oarbe, este prezentat în tabelul 6.

Tabelul 6 Clearance-ul completa al câmpului la 8 săptămâni după randomizare şi în luna 12 Câmp recalcitrantc Câmp recurentd

Picato Vehicul gel Picato Vehicul gel 150 mcg/g (n=49) 150 mcg/g (n=20) gel (n= 92) gel (n= 42) 8 săptămâni după randomizare 47% (43) 18% (9) 60% (25) 25% (5) (p=0,001b) (p=0,013b)

Luna 12 18% (17) 4% (2) 31% (13) 15% (3) (p=0,016b) (p=0,10b) a Rata clearance-ului complet este definită ca proporţia pacienţilor cu nicio (zero) leziune vizibilă clinic de keratoză actinică în zona de tratament. b Testul Cochran-Mantel-Haenszel pentru Picato gel 150 mcg/g comparat cu vehiculul gel, ajustat pentru localizarea anatomică (faţă/scalp) şi ţară. c Pacienţii la care prima serie de tratament nu a condus la clearance-ul complet al tuturor leziunilor de keratoză actinică în zona tratată. d Pacienţii la care prima serie de tratament a condus la clearance complet şi care au avut o recurenţă în zona de tratament la fie la săptămâna 26 sau 44.

Keratoza actinică a feţei şi scalpului, utilizarea secvenţială după crioterapie

Într-un studiu clinic cu două braţe, 329 de pacienţi adulţi cu keratoză actinică pe faţă şi scalp au fost randomizaţi pentru tratament cu Picato gel 150 mcg/g sau vehicul 3 săptămâni după crioterapia tuturor leziunilor vizibile în zona de tratament. În studiu au fost înrolaţi pacienţi cu 4 până la 8 leziuni tipice, vizibile, non-hipertrofice şi non-hiperkeratozice de keratoză actinică într-o arie contiguă de tratament de 25 cm2.

La unsprezece săptămâni după momentul de referinţă, care este 8 săptămâni după administrarea Picato gel sau vehicul, rata de clearance complet a fost de 61% printre pacienţii randomizaţi pentru Picato gel şi de 49% printre pacienţii randomizaţi pentru vehicul. La 12 luni, rata de clearance complet în aceste grupuri a fost de 31% respectiv de 19%. Reducerea procentuală a numărului de leziuni de keratoză actinică în grupul Picato a fost de 83% la 11 săptămâni şi 57% la 12 luni, iar în grupul vehicul a fost de 78% la 11 săptămâni şi de 42% la 12 luni. Numărul mediu de leziuni de keratoză actinică în grupul Picato a fost de 5,7 la momentul de referinţă, 0,8 la săptămâna 11 şi 0,9 la luna 12, spre deosebire de 5,8, 1,0 şi 1,2 în grupul vehicul, la aceleaşi momente de timp. Rezultatele de siguranţă din studiu au fost comparabile cu profilul de siguranţă al Picato 150 mcg/g ca monoterapie.

Experienţa în tratarea unei zone mai mari

Într-un studiu dublu orb, placebo controlat, având scopul de a evalua expunerea sistemică, Picato 500 µg/g din 4 tuburi, a fost aplicat pe o zonă de tratament contiguă de 100 cm2 în 2 zile consecutive. Rezultatele nu au indicat absorbţie sistemică.

Picato 500 µg/g a fost tolerat bine când a fost aplicat pe o arie de tratament contiguă de 100 cm2 pe trunchi şi extremităţi.

Într-un studiu dublu orb, cu grup de control, la pacienţi cu keratoză actinică pe trunchi şi extremităţi, un medicament investigat care conţine ingenol mebutat gel 600 µg/g a fost aplicat o dată pe zi timp de 2, 3 sau 4 zile pe o suprafaţă cutanată de 250 cm2. Studiul a inclus un grup mare de pacienţi cu pielea sever afectată de soare. 12/163 de subiecţi trataţi cu un medicament investigat care conţine ingenol mebutat au raportat 16 evenimente legate de formaţiuni tumorale cutatate la nivelul suprafeţei tegumentare tratate (1 CCS, 1 boală

Bowen şi 14 keratoacantoame în urma investigării anatomopatologice) comparativ cu 0/61 în grupul de control.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Picato la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în keratoza actinică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Dintre cei 1165 pacienţi trataţi cu Picato în studiile clinice asupra keratozei actinice realizate cu ingenol mebutat gel, 656 pacienţi (56%) aveau 65 de ani sau mai mult, în timp de 241 pacienţi (21%) aveau 75 de ani sau mai mult. Nu s-au observat diferenţe semnificative de eficacitate sau siguranță între pacienţii mai tineri şi cei mai bătrâni.

Profilul sistemic farmacocinetic al ingenol mebutat şi al metaboliţilor săi nu a fost caracterizat la oameni din cauza absenţei unor concentraţii cuantificabile în sângele integral după administrarea cutanată.

Absorbția

Nicio urmă de absorbţie sistemică sau deasupra limitei inferioare de detecţie (0,1 ng/ml) nu a fost detectată la aplicarea Picato 500 µg/g din 4 tuburi pe o suprafaţă de 100 cm2 pe faţa dorsală a antebraţului o dată pe zi timp de 2 zile consecutiv la pacienţii cu keratoză actinică.

Rezultatele studiului in vitro au demonstrat că ingenol mebutat nu inhibă sau nu induce citocromii umani izoformi P450.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Studiile non-clinice au demonstrat că administrarea cutanată a ingenol mebutat gel este bine tolerată, orice iritare cutanată fiind reversibilă şi un risc neglijabil de toxicitate sistemică în cazul respectării condiţiilor recomandate de utilizare.

La şobolani, ingenol mebutat nu a determinat efecte asupra dezvoltării fetale la doze IV de până la 5 µg/kg/zi (30 µg/m2/zi). La iepuri nu s-au observat anomalii majore. Anomalii fetale minore sau variante au fost observate la fetuşii femelelor tratate, la doze de 1 µg/kg/zi (12 µg/m2/zi).

Alcool izopropilic

Hidroxietilceluloză

Acid citric monohidrat

Citrat de sodiu

Apă purificată

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra la frigider (2ºC-8ºC )

Tuburile trebuie aruncate după prima deschidere.

Tuburi laminate unidoză cu stratul interior din polietilenă de înaltă densitate (HDPE) şi aluminiu ca strat barieră. Capac din PEÎD.

Picato 500 µg/g gel este disponibil într-o cutie care conţine 2 tuburi cu 0,47 g gel fiecare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

LEO Laboratories Ltd. 285 Cashel Road

Crumlin, Dublin 12

Irlanda

EU/1/12/796/002

Data primei autorizări: 15 noiembrie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 13 iulie 2017

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.