PICATO 500mcg / g gel merkblatt medikamente

Picato 500 Mikrogramm/g Gel

Jedes Gramm Gel enthält 500 Mikrogramm Ingenolmebutat. Jede Tube enthält 235 Mikrogramm

Ingenolmebutat in 0,47 g Gel.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Gel

Klares farbloses Gel

Picato ist indiziert für die topische Behandlung von nicht-hyperkeratotischen, nicht-hypertrophen

Aktinischen Keratosen bei Erwachsenen.

Aktinische Keratosen an Stamm und Extremitäten von Erwachsenen

An 2 aufeinanderfolgenden Tagen wird jeweils einmal täglich eine Tube Picato 500 Mikrogramm/g

Gel (enthält 235 Mikrogramm Ingenolmebutat) auf die betroffene Fläche aufgetragen.

Der optimale therapeutische Effekt kann etwa 8 Wochen nach der Behandlung beurteilt werden.

Eine Wiederholung der Behandlung mit Picato kann durchgeführt werden, wenn ein unvollständiges

Ansprechen bei einer Nachuntersuchung nach 8 Wochen festgestellt wird oder wenn abgeheilte

Läsionen bei dieser Nachuntersuchung zu einem späteren Zeitpunkt wiederkehren.

Picato hat bei Kindern und Jugendlichen keine relevante Indikation.

Eine Anpassung der Dosierung ist nicht notwendig (siehe Abschnitt 5.1).

Klinische Daten über die Behandlung immunsupprimierter Patienten sind nicht verfügbar, aber eswerden keine systemischen Risiken erwartet, weil Ingenolmebutat nicht systemisch absorbiert wird.

Der Inhalt einer Tube reicht für eine Behandlungsfläche von 25 cm2 (z. B. 5 cm x 5 cm). Die Tube istzum einmaligen Gebrauch bestimmt und wird nach Anwendung entsorgt (siehe Abschnitt 6.6).

Das Gel einer Tube wird auf eine Fingerspitze herausgedrückt und dann gleichmäßig auf die gesamte

Behandlungsfläche aufgetragen, um es anschließend für 15 Minuten trocknen zu lassen. Der Inhalteiner Tube wird für eine Behandlungsfläche von 25 cm2 angewendet.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Bei Behandlung im Nacken:

Wenn mehr als die halbe Behandlungsfläche im oberen Bereich des Nackens liegt, soll Picato150 Mikrogramm/g Gel in der Dosierstärke für Gesicht und Kopfhaut angewendet werden. Wennmehr als die halbe Behandlungsfläche im unteren Bereich des Nackens liegt, soll Picato500 Mikrogramm/g Gel in der Dosierstärke für Stamm und Extremitäten angewendet werden.

Wenn ein Bereich im Gesicht oder an der Kopfhaut und ein weiterer Bereich am Stamm oder den

Extremitäten gleichzeitig behandelt werden, sollen die Patienten angewiesen werden, die richtigen

Dosierstärken zu verwenden. Es soll sorgfältig vermieden werden, dass das Picato 500 Mikrogramm/g

Gel im Gesicht oder an der Kopfhaut angewendet wird, da dies zu einer erhöhten Inzidenz von lokalen

Hautreaktionen führen kann.

Die Patienten sollen angewiesen werden, unmittelbar nach dem Auftragen von Picato ihre Hände mit

Wasser und Seife zu waschen, ebenso zwischen dem Auftragen, wenn zwei verschiedene Bereicheverschiedene Dosierstärken erfordern. Falls die Hände behandelt werden, soll nur die zum Auftragendes Gels benutzte Fingerspitze gewaschen werden. Das Berühren oder Waschen der behandelten

Fläche soll während einer Dauer von 6 Stunden nach dem Auftragen von Picato vermieden werden.

Nach dieser Zeitspanne kann die Behandlungsfläche mit Wasser und einer milden Seife gewaschenwerden.

Picato soll nicht direkt nach dem Duschen oder weniger als 2 Stunden vor dem Zubettgehenangewendet werden.

Die behandelte Fläche darf nicht mit Okklusivverbänden bedeckt werden, nachdem Picato aufgetragenwurde.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Kontakt mit den Augen

Der Kontakt mit den Augen kann eine Konjunktivitis und Hornhautverätzung hervorrufen. Die

Patienten sollen nach dem Auftragen des Gels und nach jedem Kontakt mit der Behandlungsflächesorgfältig die Hände waschen, um ein versehentliches Übertragen des Gels in die Augen zu vermeiden.

Bei einem versehentlichen Kontakt müssen die Augen sofort mit viel Wasser gespült werden und der

Patient muss so schnell wie möglich medizinische Hilfe aufsuchen. Nach versehentlichem

Augenkontakt mit Picato muss mit Augenerkrankungen wie Augenschmerz, Augenlid-Ödem undperiorbitalem Ödem gerechnet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Verschlucken

Picato darf nicht eingenommen werden. Bei unabsichtlichem Verschlucken muss der Patient viel

Wasser trinken und medizinische Hilfe aufsuchen.

Die Anwendung von Picato wird nicht empfohlen, bevor sich die Haut von vorhergehenden

Behandlungen mit anderen Arzneimitteln oder chirurgischen Eingriffen erholt hat. Picato darf nicht im

Bereich offener Wunden oder geschädigter Haut mit beeinträchtigter Barrierefunktion aufgetragenwerden.

Picato soll nicht in der Nähe der Augen, in den Nasenlöchern, in der Innenseite der Ohren oder aufden Lippen verwendet werden.

Lokale Hautreaktionen

Nach der topischen Anwendung von Picato muss mit lokalen Hautreaktionen wie Erythem,

Schälen/Schuppung und Krustenbildung gerechnet werden (siehe Abschnitt 4.8). Die lokalen

Hautreaktionen sind vorübergehend und treten typischerweise innerhalb eines Tages nach

Behandlungsbeginn auf. Ihre maximale Intensität erreichen sie bis zu eine Woche nach

Behandlungsabschluss. Meist heilen lokale Hautreaktionen bei der Behandlung von Flächen im

Gesicht oder auf der Kopfhaut innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, und bei der

Behandlung von Flächen an Stamm oder Extremitäten innerhalb von 4 Wochen nach

Behandlungsbeginn wieder ab. Das Behandlungsergebnis kann erst nach dem Abheilen der lokalen

Hautreaktionen angemessen beurteilt werden.

Sonnen-Exposition

Es wurden Studien durchgeführt, um den Einfluss von UV-Bestrahlung der Haut nach ein- undmehrmaliger Anwendung von 100 Mikrogramm Ingenolmebutat/g zu beurteilen. Ingenolmebutatzeigte keinerlei Potential für Photoirritation oder lichtallergische Effekte. Dennoch sollte aufgrund der

Natur der Erkrankung ein übermäßiger Kontakt mit Sonnenlicht (inklusive Höhensonne und Solarium)vermieden oder minimiert werden.

Keratoakanthom, Basalzellkarzinom, Morbus Bowen, Plattenepithelkarzinom

In einer klinischen Studie nach Erteilung der Zulassung und in Beobachtungen nach Markteinführungwurde über das Auftreten von Keratoakanthomen, Basalzellkarzinomen, Morbus Bowen und

Plattenepithelkarzinomen innerhalb des Behandlungsareals Wochen bis Monate nach der Anwendungvon Ingenolmebutat-Gel berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Ingenolmebutat sollte bei Patienten mitkutanen Malignomen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Angehörige der

Gesundheitsberufe sollten die Patienten darauf hinweisen, auf das Auftreten von Hautveränderungeninnerhalb des Behandlungsareals zu achten und bei solchen Veränderungen sofort ärztlichen Rateinzuholen.

Behandlung von Aktinischen Keratosen

Bei Läsionen, die klinisch untypisch für Aktinische Keratosen erscheinen oder den Verdacht auf

Malignität erwecken, sollte eine Biopsie durchgeführt werden, um eine angemessene Therapie zubestimmen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Wechselwirkungen mitsystemisch absorbierten Arzneimitteln werden als unwahrscheinlich erachtet, da Picato nichtsystemisch absorbiert wird.

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Ingenolmebutat bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle

Studien zeigten geringe embryo-fetale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Menschen, dietopisch mit Ingenolmebutat behandelt werden, wird als unwahrscheinlich erachtet, da Picato nichtsystemisch absorbiert wird. Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Picato während der

Schwangerschaft vermieden werden.

Es sind keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kleinkind zu erwarten, da Picato nichtsystemisch absorbiert wird. Die stillende Mutter soll angewiesen werden, dass der Körperkontakt ihres

Neugeborenen/Kleinkinds mit der behandelten Fläche während 6 Stunden nach dem Auftragen von

Picato vermieden werden soll.

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Ingenolmebutat durchgeführt.

Picato hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind lokale Hautreaktionen, einschließlich Erythem,

Schuppung, Krustenbildung, Schwellung, Bläschen-/Pustelbildung und Erosion/Ulzeration an der

Anwendungsstelle von Ingenolmebutat-Gel; siehe Tabelle 1 für die MedDRA Bezeichnungen. Nachder Anwendung von Ingenolmebutat erfahren die meisten Patienten (>95 %) eine oder mehrere lokale

Hautreaktionen. Nach Behandlung von Gesicht und Kopfhaut wurde über Infektionen an der

Anwendungsstelle berichtet.

Tabelle 1 bezieht sich auf die Anwendung von Picato 150 Mikrogramm/g oder 500 Mikrogramm/g bei499 Patienten mit Aktinischen Keratosen im Rahmen von vier vehikel-kontrollierten Phase-III-Studienund Beobachtungen nach Markteinführung mit insgesamt 1.002 eingeschlossenen Patienten. Die

Patienten erhielten eine Feldtherapie (Fläche von 25 cm2) mit Picato in Konzentrationen von150 Mikrogramm/g oder 500 Mikrogramm/g oder Vehikel einmal täglich an 3 respektive 2aufeinanderfolgenden Tagen.

Die Tabelle listet die Nebenwirkungen nach dem MedDRA Organklassen-System und ihreranatomischen Lokalisation auf.

Die Häufigkeiten sind wie folgt klassifiziert:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und unbekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nichteingeschätzt werden).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in absteigender Schwere angeordnet.

Tabelle 1: Nebenwirkungen nach dem MedDRA Organklassen-System

Häufigkeit

System-Organ-Klasse Gesicht und Kopfhaut Stamm und

Extremitäten

Infektionen und Infestationen

Pusteln an der Anwendungsstelle Sehr häufig Sehr häufig

Infektion an der Anwendungsstelle Häufig

Überempfindlichkeit (einschließlich Gelegentlich Gelegentlich

Angioödem)

Kopfschmerz Häufig

Erkrankungen der Augen*

Augenlidödem Häufig

Periorbitalödem Häufig

Konjunktivitis, Hornhautverätzung** Gelegentlich Gelegentlich

Augenschmerz Gelegentlich

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Anwendungsstelle

Erosion an der Anwendungsstelle Sehr häufig Sehr häufig

Bläschen an der Anwendungsstelle Sehr häufig Sehr häufig

Schwellung an der Anwendungsstelle Sehr häufig Sehr häufig

Exfoliation an der Anwendungsstelle Sehr häufig Sehr häufig

Schorf an der Anwendungsstelle Sehr häufig Sehr häufig

Erythem an der Anwendungsstelle Sehr häufig Sehr häufig

Schmerz an der Anwendungsstelle*** Sehr häufig Häufig

Juckreiz an der Anwendungsstelle Häufig Häufig

Reizung an der Anwendungsstelle Häufig Häufig

Ausfluss an der Anwendungsstelle Gelegentlich

Paraesthesie an der Anwendungsstelle Gelegentlich Gelegentlich

Ulkus an der Anwendungsstelle Gelegentlich Gelegentlich

Pigmentierungsveränderung an der Gelegentlich Gelegentlich

Anwendungsstelle

Erwärmung an der Anwendungsstelle Gelegentlich

Narbenbildung an der Anwendungsstelle Selten Selten

*: Schwellungen im Anwendungsbereich des Gesichtes oder der Kopfhaut können auf den Bereich der

Augen übergehen

**: Versehentlicher Augenkontakt: Nach Markteinführung gingen Berichte über Konjunktivitis und

Hornhautverätzung in Verbindung mit versehentlichem Augenkontakt ein (siehe Abschnitte 4.2 und4.4 zur Vermeidung von Augenkontakt)

***: Beinhaltet Brennen im Anwendungsbereich

Die lokalen Hautreaktionen (Häufigkeit >1 %) traten bei 'Gesicht/Kopfhaut“ bzw.'Stamm/Extremitäten“ in folgenden Häufigkeiten auf: Erythem an der Anwendungsstelle (94 % und92 %), Exfoliation an der Anwendungsstelle (85 % und 90 %), Schorf an der Anwendungsstelle (80 %und 74 %), Schwellung an der Anwendungsstelle (79 % und 64 %), Bläschen an der

Anwendungsstelle (13 % und 20 %), Pusteln an der Anwendungsstelle (43 % und 23 %) und Erosionan der Anwendungsstelle (31 % und 25 %).

Schwere lokale Hautreaktionen traten mit einer Inzidenz von insgesamt 29 % im Gesicht und an der

Kopfhaut und mit einer Inzidenz von insgesamt 17 % an Stamm und Extremitäten auf. Im Einzelnentraten die schweren lokalen Hautreaktionen (Häufigkeit >1 %) bei 'Gesicht/Kopfhaut“ bzw.'Stamm/Extremitäten“ in folgenden Häufigkeiten auf: Erythem an der Anwendungsstelle (24 % und15 %), Exfoliation an der Anwendungsstelle (9 % und 8 %), Schorf an der Anwendungsstelle (6 %und 4 %), Schwellung an der Anwendungsstelle (5 % und 3 %) und Pusteln an der Anwendungsstelle(5 % und 1 %).

Langzeit-Nachbeobachtung

Insgesamt 198 Patienten mit einer vollständigen Clearance am Tag 57 (184 mit Picato behandelt und14 mit Vehikel behandelt) wurden weitere 12 Monate beobachtet. In einer weiteren Studie wurden 329

Patienten, die initial mit Kryotherapie im Bereich Gesicht/Kopfhaut behandelt worden waren, drei

Wochen später randomisiert, um auf der gleichen Fläche für 3 Tage Picato 150 Mikrogramm/g (n=158)oder Vehikel (n=150) zu erhalten. 149 Patienten der Picato-Gruppe und 140 der Vehikel-Gruppewurden insgesamt 12 Monate lang nachbeobachtet. In einer späteren Studie wurden 450 Patienteninitial mit Picato 150 Mikrogramm/g behandelt. 134 dieser Patienten wurden randomisiert einemweiteren Behandlungszyklus mit Picato 150 Mikrogramm/g unterzogen. Die Patienten wurden für 12

Monate ab der ersten Behandlung beobachtet.

Die Resultate dieser Studien veränderten das Sicherheitsprofil von Picato nicht (siehe Abschnitt 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Überdosierung von Picato kann zu einer erhöhten Inzidenz von lokalen Hautreaktionen führen.

Die Maßnahmen nach Überdosierung bestehen in der Behandlung der klinischen Symptome.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika und Chemotherapeutika zur dermatologischen

Anwendung, andere Chemotherapeutika

ATC-Code: D06BX02

Der Wirkungsmechanismus von Ingenolmebutat zur Anwendung bei Aktinischen Keratosen mussnoch vollständig beschrieben werden. In-vivo- und In-vitro-Modelle haben einen dualen

Wirkmechanismus für die Effekte von Ingenolmebutat aufgezeigt: 1) Direkte lokale Zytotoxizität und2) Förderung einer Entzündungsreaktion, die durch eine örtlich begrenzte Produktion vonproinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen und durch Infiltration von immunkompetenten

Zellen charakterisiert ist.

Ergebnisse aus zwei klinischen Studien zu den biologischen Auswirkungen von Ingenolmebutat habengezeigt, dass die topische Anwendung eine epidermale Nekrose und eine deutliche

Entzündungsreaktion sowohl in der Epidermis als auch in der oberen Dermis der behandelten Hauthervorruft, die durch Infiltration von T-Zellen, Neutrophilen und Makrophagen charakterisiert ist.

Eine Nekrose der Dermis wurde selten beobachtet.

Die Profile der Genexpression aus der Hautbiopsie behandelter Flächen deuten auf entzündliche

Prozesse und eine Wundreaktion hin, die vom histologischen Befund bestätigt werden.

Nicht-invasive Untersuchungen der behandelten Haut mittels konfokaler Laser-Mikroskopie habengezeigt, dass die Hautreaktionen auf Ingenolmebutat reversibel waren, bei annähernd vollständiger

Normalisierung aller gemessener Parameter am Tag 57 nach Behandlung, was durch klinische

Befunde und Tierstudien gestützt wird.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Picato 150 Mikrogramm/g, im Gesicht oder auf der Kopfhaut,angewendet an 3 aufeinanderfolgenden Tagen, wurde in zwei doppelblinden, Vehikel-kontrolliertenklinischen Studien bei 547 erwachsenen Patienten untersucht. Entsprechend wurde die Wirksamkeitund Sicherheit von Picato 500 Mikrogramm/g am Stamm oder an den Extremitäten, angewendet an 2aufeinanderfolgenden Tagen, in zwei doppelblinden, Vehikel-kontrollierten klinischen Studien bei 458erwachsenen Patienten untersucht. Die Patienten blieben für eine 8-wöchige Nachbeobachtungs-Phasein der Studie, während der sie für klinische Beobachtungen und Sicherheitskontrollen zurückkamen.

An Tag 57 wurde die Wirksamkeit, gemessen als Anteil der Patienten mit vollständiger und partieller

Clearance sowie die mediane prozentuale Reduktion, beurteilt (siehe Tabelle 2).

Die Patienten hatten 4 bis 8 klinisch typische, sichtbare, abgegrenzte, nicht-hyperkeratotische,nicht-hypertrophe Aktinische-Keratose-Läsionen im Gesicht oder auf der Kopfhaut bzw. am Rumpfoder an den Extremitäten innerhalb einer zusammenhängenden Behandlungsfläche von 25 cm2. Anjedem vorgesehenen Behandlungstag wurde das Studien-Gel auf der gesamten Behandlungsflächeaufgetragen.

Die Compliance Rate war hoch: 98 % der Patienten schlossen diese Studien ab.

Die Studienpatienten waren zwischen 34 und 89 Jahre alt (Mittelwert 64 bzw. 66 Jahre für die zwei

Wirkstärken) und 94 % wiesen einen Fitzpatrick-Hauttyp I, II, oder III auf.

Am Tag 57 wiesen Patienten, die mit Picato behandelt wurden, einen höheren Anteil an vollständigerund partieller Clearance auf, als die Patienten, die mit Vehikel-Gel behandelt wurden (p<0,001).

Verglichen mit der Vehikel-Gruppe war die mediane prozentuale Reduktion der

Aktinischen-Keratose-Läsionen in der mit Ingenolmebutat behandelten Gruppe höher (siehe Tabelle2).

Tabelle 2: Anteil der Patienten mit vollständiger und partieller Clearance und medianeprozentuale (%) Reduktion von Läsionen bei Aktinischer Keratose

Gesicht und Kopfhaut Stamm und Extremitäten

Picato Vehikel Picato Vehikel150 Mikrogramm/g (n=270 ) 500 Mikrogramm/g (n=232 )(n=277 ) (n=226 )vollständige Clearancea 42,2 %d 3,7 % 34,1 %d 4,7 %partielle Clearanceb (≥ 75%) 63,9 % d 7,4 % 49,1 % d 6,9 %

Mediane % Reduktionc 83 % 0 % 75 % 0 %a Die vollständige Clearance war definiert als der Anteil der Patienten ohne (null) klinisch sichtbare

Aktinische-Keratose-Läsionen in der Behandlungsfläche.b Die partielle Clearance war definiert als der Anteil der Patienten, bei denen sich die Anzahl der zuvorvorhandenen Aktinische-Keratose-Läsionen um mindestens 75 % verringerte.c Mediane prozentuale (%) Reduktion von Aktinische-Keratose-Läsionen im Vergleich zu Baseline.d p<0,001; im Vergleich zum Vehikel durch logistische Regression in Bezug auf Behandlung, Studie undanatomischen Bereich.

Das Ausmaß der Wirksamkeit variierte zwischen den unterschiedlichen anatomischen Bereichen.

Innerhalb eines Bereichs waren die vollständigen und partiellen Clearanceraten in der mit

Ingenolmebutat behandelten Gruppe höher als in der Vehikel-Gruppe (siehe Tabellen 3 und 4).

Tabelle 3: Anzahl und Prozentsatz (95 % KI) der Patienten, die an Tag 57 vollständige oderpartielle Clearance erreichten, im anatomischen Bereich Gesicht und Kopfhautvollständige Clearance partielle Clearance( ≥ 75 %)

Picato Picato150 Mikrogramm/g Vehikel(n=270 ) 150 Mikrogramm/g Vehikel(n=277 ) (n=277) (n=270)

Gesicht 104/220 9/220 157/220 18/22047 % (41-54 %) 4 % (2-8 %) 71 % (65-77 %) 8 % (5-13 %)

Kopfhaut 13/57 1/50 20/57 2/5023 % (13-36 %) 2 % (0-11 %) 35 % (23-49 %) 4 % (1-14 %)

Tabelle 4: Anzahl und Prozentsatz (95 % KI) der Patienten, die an Tag 57 vollständige oderpartielle Clearance erreichten, im anatomischen Bereich Stamm und Extremitätenvollständige Clearance partielle Clearance( ≥ 75 %)

Picato Picato500 Mikrogramm/g Vehikel(n=232) 500 Mikrogramm/g Vehikel(n=226) (n=226) (n=232)

Arm 49/142 7/149 75/142 11/14935 % (27-43 %) 5 % (2-9 %) 53 % (44-61 %) 7 % (4-13 %)

Handrücken 10/54 0/56 16/54 1/5619 % (9-31 %) 0 % (0-6 %) 30 % (18-44 %) 2 % (0-10 %)

Nacken 11/14 2/11 12/14 2/1179 % (49-95 %) 18 % (2-52 %) 86 % (57-98 %) 18 % (2-52 %)

Anderea 7/16 2/16 8/16 2/1644 % (20-70 %) 13 % (2-38 %) 50 % (25-75 %) 13 % (2-38 %)aAndere beinhaltet Schulter, Rücken, Bein.

Die Sicherheit der 3-tägigen Behandlung mit Picato 150 Mikrogramm/g Gel und der 2-tägigen

Behandlung mit Picato 500 Mikrogramm/g Gel wurde bis zum Tag 57 bewertet. Die meisten derberichteten Nebenwirkungen und lokalen Hautreaktionen waren leicht bis mittelschwer und heiltenohne Spätfolgen ab.

Bei den von den Patienten berichteten Resultaten wurden im Vergleich zu den Patienten, die das

Vehikel-Gel erhielten, statistisch signifikante Unterschiede zugunsten der Patienten, die Picatoerhielten, beobachtet. Im Vergleich mit den Vehikel-Gruppen wurde beim 'Treatment Satisfaction

Questionnaire for Medication“ (TSQM) in den Ingenolmebutat-Gruppen höhere durchschnittliche

Punktewertungen für die umfassende Zufriedenheit der Patienten gefunden (p<0,001), was auf einehöhere Gesamtzufriedenheit hinweist.

Langzeitwirksamkeit

Es wurden 3 prospektive Langzeit-Nachbeobachtungsstudien über 1 Jahr durchgeführt, um dienachhaltige Wirksamkeit gegen das Wiederauftreten von Aktinische-Keratose-Läsionen in der

Behandlungsfläche und die Sicherheit bei Patienten, die mit Picato behandelt wurden, zu beurteilen.

Eine Studie umfasste Patienten, die mit Picato 150 Mikrogramm/g während 3 Tagen im Gesicht oderauf der Kopfhaut behandelt wurden und zwei Studien umfassten Patienten, die mit Picato500 Mikrogramm/g während 2 Tagen an Stamm und Extremitäten behandelt wurden. Nur diejenigen

Patienten, die am Ende der Phase-III-Studien (Tag 57) eine vollständige Clearance in der

Behandlungsfläche erreichten, wurden für die Langzeit-Nachbeobachtung zugelassen. Die Patientenwurden während 12 Monaten alle 3 Monate überprüft (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Wiederauftreten von Aktinische-Keratose-Läsionen

Picato Picato150 Mikrogramm/g Gel 500 Mikrogramm/g Gel

Gesicht und Kopfhaut Stamm und(n=108 ) Extremitäten(n=76c )

Rekurrenz in 12 Monaten 53,9 % (44,6 - 63,7) 56,0 % (45,1 - 67,6)

KM Schätzung (95 % KI)a

Läsion-basierte Rekurrenzb in 12 Monaten 12,8 % (19,1) 13,2 % (23,0)

Mittelwert (SD)a Die Rekurrenz ist die Kaplan-Meier (KM) Schätzung am vorgesehenen Studiendatum des Kontrollbesuchs,ausgedrückt als Prozentsatz (95 % KI). Wiederauftreten wurde definiert als jegliche identifizierte

Aktinische-Keratose-Läsion in der früheren Behandlungsfläche von Patienten, die eine vollständige

Clearance am Tag 57 der vorhergehenden Phase-III-Studie erreicht hatten.b Die Läsion-basierte Rekurrenz für jeden Patienten wurde definiert als Verhältnis der Anzahl

Aktinische-Keratose-Läsionen nach 12 Monaten zu der Anzahl Läsionen bei Beginn der vorhergehenden

Phase-III-Studien.c Von diesen wurden 38 Patienten vorher in einer Vehikel-kontrollierten Phase-III-Studie und 38 Patienten ineiner unkontrollierten Phase-III-Studie behandelt.

Risiko der Progression zu einem spinozellulären Karzinom

In den klinischen Aktinische-Keratose-Studien, die mit Ingenolmebutat durchgeführt wurden, war die

Rate der berichteten spinozellulären Karzinome im Behandlungsareal bei Studienende (Tag 57) beiden mit Ingenolmebutat-Gel behandelten Patienten (0,3 %, 3 von 1165 Patienten) vergleichbar mit dervon Vehikel-behandelten Patienten (0,3 %, 2 von 632 Patienten).

In den drei prospektiven Langzeit-Nachbeobachtungsstudien über 1 Jahr wurde bei keinem Patientenein spinozelluläres Karzinom in der Behandlungsfläche gefunden (0 von 184 Patienten, die zuvor mit

Ingenolmebutat behandelt wurden).

Erfahrungen mit mehr als einem Behandlungszyklus

In einer doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Studie erhielten 450 Patienten mit je 4-8 Aktinischen

Keratosen in einem 25 cm2 großem Behandlungsfeld im Gesicht oder der Kopfhaut bis zu zwei

Behandlunkgszyklen mit Picato150 Mikrogramm/g. Patienten, deren erster Behandlungszyklus nach 8

Wochen nicht zu einer vollständigen Abheilung aller Aktinischen Keratosen im Behandlungsfeldgeführt hatte, wurden randomisiert für einen weiteren Behandlungszyklus mit Picato oder Vehikel.

Die Patienten, deren erster Behandlungszyklus bereits zu einer vollständigen Abheilung geführt hatte,wurden nach 26 und 44 Wochen kontrolliert und für den zweiten Behandlungszyklus randomisiert,falls sie erneut Läsionen im Behandlungsfeld zeigten. Bei allen Patienten wurde die Wirksamkeit 8

Wochen nach der Randomisierung beurteilt. Der erste offene Behandlungszyklus ergab einevollständige Abheilungrate von 62 % (277/450). Die Ergebnisse des randomisierten und verblindetenzweiten Behandlungszyklus sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Vollständige Abheilunga im Behandlungsfeld 8 Wochen nach Randomisierung undnach 12 Monaten

Feld 'recalcitrantc“ Feld 'recurrentd“

Picato Picato150 Mikro- Vehikel 150 Mikro- Vehikelgramm/g (n=49 ) gramm/g (n=20 )(n=92 ) (n=42 )8 Wochen nach Randomisierung 47 % (43) 18 % (9) 60 % (25) 25 % (5)(p=0,001b) (p=0,013b)

Nach 12 Monaten 18 % (17) 4 % (2) 31 % (13) 15 % (3)(p=0,016b) (p=0,10b)a Die vollständige Abheilungsrate ist definiert als Anteil der Patienten mit keinen (null) klinisch sichtbaren

Aktinische-Keratose-Läsion im Bereich der Behandlungsfläche.b Cochran-Mantel-Haenszel-Test von Picato 150 Mikrogramm/g im Vergleich zum Vehikel adjustiert für dieanatomische Lokalisation (Gesicht/Kopfhaut) und Land.c Patienten, deren erster Behandlungszyklus nicht zu einer vollständigen Abheilung aller Aktinischen

Keratosen im Behandlungsfeld geführt hatte.d Patienten, deren erster Behandlungszyklus zu einer vollständigen Abheilung aller Aktinischen Keratosenim Behandlungsfeld geführt hatte, die Rekurrenz in Woche 26 oder 44 zeigten.

Aktinische Keratose an Gesicht und Kopfhaut, sequenzielle Anwendung mit Kryotherapie

In einer zweiarmigen Studie wurden 329 erwachsene Patienten mit Aktinischer Keratose an Gesichtund Kopfhaut randomisiert zur Behandlung mit Picato Gel, 150 Mikrogramm/g oder Vehikel, jeweils3 Wochen nach Kryotherapie aller sichtbaren Läsionen in der Behandlungsfläche. Die Studie umfasste

Patienten mit 4 bis 8 klinisch typischen, sichtbaren, einzelnen, nicht-hypertrophen und nicht-hyperkeratotischen Aktinischen Keratosen innerhalb einer 25 cm² großen, zusammenhängenden

Behandlungsfläche.

Elf Wochen nach Beginn der Studie, also 8 Wochen nach Picato Gel oder Vehikel, betrug dievollständige Abheilungsrate 61 % bei den zu Picato randomisierten Patienten und 49 % bei den zum

Vehikel randomisierten Patienten. Nach 12 Monaten lag die vollständige Abheilungsrate in diesen

Gruppen bei 31 % bzw. 19 %. Die prozentuale Reduzierung der Anzahl an Aktinischen Keratosen inder Picato-Gruppe lag nach 11 Wochen bei 83 % und nach 12 Monaten bei 57 %, wogegen sie in der

Vehikel-Gruppe nach 11 Wochen bei 78 % und nach 12 Monaten bei 42 % lag. Die durchschnittliche

Anzahl der Aktinischen Keratosen in der Picato-Gruppe war 5,7 bei Studienbeginn, 0,8 nach 11

Wochen und 0,9 nach 12 Monaten im Gegensatz zu 5,8, 1,0, und 1,2 in der Vehikel-Gruppe zu denselbsen Zeitpunkten.

Die Sicherheits-Ergebnisse aus dieser Studie waren vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil von Picato

Gel, 150 Mikrogramm/g als Monotherapie.

Erfahrungen mit der Behandlung größerer Flächen

In einer doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Studie zur Untersuchung der systemischen Belastungwurde Picato 500 Mikrogramm/g Gel aus 4 Tuben an 2 aufeinanderfolgenden Tagen auf einerzusammenhängenden Behandlungsfläche von 100 cm2 aufgetragen. Die Resultate zeigten keinesystemische Absorption.

Picato 500 Mikrogramm/g war bei der Anwendung auf einer zusammenhängenden Behandlungsflächevon 100 cm2 auf Stamm und Extremitäten gut verträglich.

In einer doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Studie an Patienten mit Aktinischen Keratosen an

Stamm und Extremitäten wurde ein Prüfpräparat mit Ingenolmebutat 600 Mikrogramm/g Gel einmaltäglich über 2, 3 oder 4 Tage auf eine Behandlungsfläche von 250 cm2 aufgetragen. Die Studie schlosseine große Gruppe von Patienten mit schweren aktinischen Schäden ein. Bei 12 der 163 Patienten, diemit dem ingenolmebutathaltigen Prüfpräparat behandelt wurden, traten 16 Hauttumoren innerhalb des

Behandlungsareals auf (1x Plattenepithelkarzinom, 1x Morbus Bowen und 14x Keratoakanthom;durch eine zentrale pathologische Begutachtung bestätigt). In der Vehikelgruppe gab es keine

Tumoren bei 61 Patienten.

Die Europäische Arzneimittelagentur hat für Picato eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Aktinischen Keratosengewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Von den 1.165 Patienten, die im Rahmen der mit Ingenolmebutat-Gel durchgeführten klinischen

Studien bei Aktinischen Keratosen mit Picato behandelt wurden, waren 656 Patienten (56 %) 65 Jahreund älter, davon 241 Patienten (21 %) 75 Jahre und älter. Insgesamt wurden zwischen jüngeren undälteren Patienten keine Unterschiede bei Sicherheit oder Wirksamkeit festgestellt.

Beim Menschen wurde das systemische pharmakokinetische Profil von Ingenolmebutat und seinen

Metaboliten nicht bestimmt, da die Vollblutspiegel nach topischer Anwendung nicht quantifizierbarwaren.

Absorption

Es konnte keine systemische Absorption im Bereich oder über der unteren Nachweisgrenze (0,1 ng/ml)festgestellt werden, wenn Picato 500 Mikrogramm/g aus 4 Tuben an 2 aufeinanderfolgenden Tageneinmal täglich auf eine Fläche von 100 cm2 auf dem dorsalen Unterarm von Patienten mit Aktinischen

Keratosen aufgetragen wurde.

In-vitro-Studienresultate zeigen, dass Ingenolmebutat menschliche Cytochrom-P450-Isoformen wederinhibiert noch induziert.

Basierend auf konventionellen Studien über Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität zeigen die nicht-klinischen Daten keine spezielle Gefährdung für den

Menschen.

Die nicht-klinischen Sicherheitsstudien zeigen, dass die topische Anwendung von Ingenolmebutat-Gelgut verträglich ist. Im Rahmen der empfohlenen Anwendungsbedingungen sind alle Hautirritationenreversibel und das Risiko einer systemischen Toxizität ist vernachlässigbar.

Bei Ratten war Ingenolmebutat bei i. v. Dosen bis zu 5 Mikrogramm/kg/Tag (30 Mikrogramm/m2/Tag)nicht mit fötalen Entwicklungsstörungen assoziiert. Bei Kaninchen gab es keine größeren

Auffälligkeiten. Geringe Fehlbildungen oder Varianten in den Föten von behandelten Muttertierenwurden bei einer Dosierung von 1 Mikrogramm/kg/Tag (12 Mikrogramm/m2/Tag) beobachtet.

2-Propanol

Hyetellose

Citronensäure-Monohydrat

Natriumcitrat

Gereinigtes Wasser

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 ºC-8 ºC).

Die Tuben müssen nach dem ersten Öffnen entsorgt werden.

Laminierte Einzeldosis-Tuben mit einer Innenbeschichtung aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) und

Aluminium als Sperrschicht. Kappen aus HDPE.

Picato 500 Mikrogramm/g Gel ist erhältlich in Packungen zu 2 Tuben mit je 0,47 g Gel.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

LEO Laboratories Ltd.285 Cashel Road

Crumlin, Dublin 12

Irland

EU/1/12/796/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. November 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. Juli 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittelagentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.