PIASKY 340mg soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Piasky 340 mg soluție injectabilă/perfuzabilă

Fiecare flacon de 2 ml conține crovalimab 340 mg.

Fiecare ml de soluție injectabilă/perfuzabilă conține crovalimab 170 mg.

Crovalimab este un anticorp monoclonal umanizat produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă/perfuzabilă.

Soluție limpede până la puternic opalescentă și aproape incoloră până la galben-maroniu. Soluția are un pH de aproximativ 5,8 și o osmolalitate de aproximativ 297 mOsm/kg.

Piasky în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 12 ani sau peste, cu o greutate corporală de 40 kg sau mai mult, cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN):

 La pacienții cu hemoliză cu simptom(e) clinic(e) indicative pentru activitatea crescută a bolii.  La pacienții care sunt stabili clinic după ce au fost tratați cu un inhibitor al componentei complementului 5 (C5) cel puțin în decursul ultimelor 6 luni.

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul afecțiunilor hematologice.

Schema terapeutică recomandată constă într-o doză de încărcare administrată sub formă de perfuzie intravenoasă (în ziua 1), urmată de patru doze de încărcare suplimentare, administrate săptămânal prin injecție subcutanată (în zilele 2, 8, 15 și 22). Doza de întreținere se administrează începând cu ziua 29 și este apoi administrată la interval de 4 săptămâni prin injectare subcutanată. Dozele administrate se bazează pe greutatea corporală a pacientului, așa cum se arată în Tabelul 1.

Pentru pacienții care efectuează conversia de la tratamentul cu un alt inhibitor al complementului, prima doză de încărcare de Piasky trebuie administrată intravenos în momentul următoarei administrări programate a inhibitorului de complement (vezi pct. 4.4 pentru informații suplimentare legate de conversia de la un tratament cu un inhibitor al componentei complementului 5 [C5]).

Administrarea subcutanată suplimentară a dozelor de încărcare și a dozelor de întreținere de Piasky va urma schema prezentată în Tabelul 1.

Tabelul 1: Schema terapeutică pentru Piasky în funcție de greutatea corporală

Greutate corporală ≥ 40 kg până la <100 kg ≥ 100 kg

Ziua 000 mg (intravenos) 1500 mg (intravenos)

Ziua 2, 8, 15 și 22 340 mg (subcutanat) 340 mg (subcutanat)

Ziua 29 și Q4Wa ulterior 680 mg (subcutanat) 1020 mg (subcutanat) a Q4W=la interval de 4 săptămâni

În cadrul schemei terapeutice este permisă o modificare a momentului administrării cu 2 zile față de ziua de administrare programată (cu excepția zilei 1 și 2). Dacă se întâmplă acest lucru, doza ulterioară trebuie administrată conform schemei obișnuite.

Piasky este destinat tratamentului pe termen lung, cu excepția cazului în care întreruperea administrării acestui medicament este indicată clinic (vezi pct. 4.4).

Dacă întreaga doză planificată sau doar o parte a dozei planificate de Piasky este omisă, doza omisă sau restul dozei planificate trebuie administrată cât mai curând posibil, înainte de ziua în care trebuie utilizată următoarea doză programată. Doza următoare trebuie administrată apoi în ziua programată obișnuită pentru administrare. A nu se utiliza o doză dublă sau a nu se administra o doză mai mare decât cea prescrisă în aceeași zi, pentru a compensa doza uitată.

Modificarea dozei de întreținere este necesară dacă se modifică greutatea corporală a pacientului cu 10% sau mai mult, pentru a fi în mod consecvent mai mare sau mai mică de 100 kg în timpul tratamentului (vezi Tabelul 1 pentru doza recomandată). În consecință, greutatea corporală a pacientului trebuie monitorizată periodic și permanent, după caz.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani, deși experiența privind utilizarea crovalimabului la pacienții vârstnici în studiile clinice este limitată (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Crovalimab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă și nu se poate face nicio recomandare privind dozele (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de crovalimab la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani sau peste și greutate corporală ≥ 40 kg. Siguranța și eficacitatea crovalimabului la copii cu vârsta sub 12 ani și la copii cu greutatea corporală < 40 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Piasky se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă (prima doză) și sub formă de injecție subcutanată (dozele ulterioare).

Piasky trebuie preparat pentru administrare intravenoasă utilizând o tehnică aseptică adecvată. Piasky trebuie diluat și administrat de către un profesionist din domeniul sănătății sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 60 minute ± 10 minute (1000 mg) sau de 90 minute ± 10 minute (1500 mg).

Piasky nu trebuie administrat prin injectare intravenoasă rapidă sau în bolus.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Perfuzia cu crovalimab poate fi încetinită sau întreruptă dacă pacientul dezvoltă o reacție asociată perfuziei. Perfuzia trebuie oprită imediat dacă pacientul prezintă o reacție de hipersensibilitate gravă (vezi pct. 4.4).

Piasky trebuie utilizat nediluat și trebuie preparat utilizând o tehnică aseptică adecvată. Se recomandă injectarea Piasky la nivelul abdomenului. În zona abdomenului, locurile de injectare trebuie alternate la fiecare injecție. Injecțiile nu trebuie niciodată administrate în alunițe, cicatrici sau zone în care pielea este sensibilă, cu echimoze, eritematoasă, indurată sau nu este intactă.

Administrarea de către pacient și/sau persoana care îl îngrijește

După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare subcutanată, pacientul își poate autoadministra Piasky sau persoana care îl îngrijește poate administra Piasky fără supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății (PDS), dacă medicul curant stabilește că acest lucru este adecvat.

Instrucțiuni detaliate privind administrarea Piasky sunt furnizate la sfârșitul prospectului.

* Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

* Pacienți cu infecție neremisă cu Neisseria meningitidis.

* Pacienți care nu sunt vaccinați în prezent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepția cazului în care urmează tratament profilactic cu antibiotice adecvate în decurs de 2 săptămâni după vaccinare (vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Din cauza mecanismului său de acțiune, utilizarea crovalimabului poate crește susceptibilitatea pacientului la infecții meningococice (septicemie și/sau meningită). Au fost raportate cazuri grave sau letale de infecții meningococice/sepsis meningococic la pacienții tratați cu inhibitori ai complementului terminal, care este un efect de clasă cunoscut.

Infecția meningococică poate pune rapid viața în pericol sau poate fi letală dacă nu este recunoscută și tratată din timp. Pentru a reduce riscul de infecție, toți pacienții trebuie vaccinați cu un vaccin meningococic tetravalent cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a li se administra prima doză de crovalimab. Dacă la un pacient nevaccinat este indicat tratamentul imediat cu crovalimab, vaccinul necesar trebuie administrat cât mai curând posibil, iar pacienților trebuie să li se administreze profilactic antibiotice, din momentul în care încep tratamentul cu crovalimab și până la 2 săptămâni după vaccinare. Vaccinurile împotriva serogrupurilor A, C, Y, W și B, dacă sunt disponibile, sunt recomandate pentru prevenirea infecțiilor cu cele mai frecvente serogrupuri meningococice patogene.

Pacienții trebuie să fie la zi cu vaccinările, conform cu ghidurile locale actuale privind vaccinarea.

Dacă pacientul trece de la tratamentul cu un alt inhibitor al complement terminal, medicii trebuie să verifice dacă vaccinarea meningococică este efectuată în conformitate cu ghidurile locale privind vaccinarea. Vaccinarea poate activa suplimentar sistemul complement. În consecință, pacienții cu boli mediate de complement, inclusiv HPN, pot prezenta temporar semne și simptome crescute ale bolii preexistente, cum este hemoliza. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista simptomele bolii după vaccinarea recomandată.

Este posibil ca vaccinarea să nu fie suficientă pentru prevenirea infecției meningococice. Trebuie luată în considerare utilizarea profilactică a medicamentelor antibacteriene, conform recomandărilor locale.

Toți pacienții trebuie să fie monitorizați pentru semne precoce ale infecției meningococice, evaluați imediat ce infecția este suspectată și tratați cu antibiotice adecvate, dacă este necesar. Pacienții trebuie informați cu privire la aceste semne și simptome și trebuie luate măsuri pentru solicitarea imediată a asistenței medicale. Medicii trebuie să discute beneficiile și riscurile tratamentului cu Piasky cu pacienții și să le furnizeze un ghid pentru pacient/ persoana care are grijă de pacient și un card al pacientului.

Din cauza mecanismului său de acțiune, crovalimab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu infecții sistemice active. Pacienții pot prezenta o susceptibilitate crescută la infecții, în special cele determinate de Neisseria spp. și de alte bacterii încapsulate. Vaccinurile pentru prevenirea infecțiilor cu Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenzae tip b (Hib) trebuie administrate conform recomandărilor locale.

Dacă ghidurile locale impun vaccinări pentru prevenirea infecțiilor cu Streptococcus pneumoniae și

Haemophilus influenzae tip b (Hib), acestea trebuie efectuate cu cel puțin 2 săptămâni înainte de administrarea primei doze de crovalimab. Dacă la un pacient nevaccinat este indicat tratamentul imediat cu crovalimab, vaccinul necesar trebuie administrat cât mai curând posibil, iar pacienților trebuie să li se administreze profilactic antibiotice, din momentul în care încep tratamentul cu crovalimab și până la 2 săptămâni după vaccinare sau în conformitate cu standardul local de îngrijire, oricare dintre acestea survine mai târziu.

Dacă Piasky este administrat la pacienți cu infecții sistemice active, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru semne și simptome de agravare a infecției. Pacienții au fost excluși din studiile clinice cu crovalimab dacă au prezentat orice infecție bacteriană, virală sau fungică activă în decurs de 14 zile înainte de inițierea tratamentului.

Pacienților trebuie să li se furnizeze informații din prospect pentru a crește gradul de conștientizare a semnelor și simptomelor potențialelor infecții grave.

Reacții de tip III mediate de complexe imune

La pacienții care trec de la utilizarea de inhibitori ai complementului care leagă epitopi diferiți, se formează complexe imune (vezi pct. 4.5). La unii pacienți, formarea acestor complexe poate determina reacții de tip III mediate de complexe imune, denumite și reacții de tip III mediate de complexe imune.

La pacienții care nu au fost tratați anterior cu un inhibitor al C5 sau pacienții la care tratamentul anterior cu un inhibitor al C5 a fost eliminat din organism (adică a trecut cel puțin 5,5 ori timpul de înjumătățire al tratamentului anterior de la ultima doză) nu există riscul de reacții de tip III mediate de complexe imune. Studiile clinice cu crovalimab au raportat evenimente adverse cu reacții de tip III mediate de complexe imune (vezi pct. 4.8).

Semnele și simptomele reacțiilor de tip III mediate de complexe imune observate în studiile clinice au fost artralgia și alte tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv, erupția cutanată tranzitorie și alte tulburări cutanate și ale țesutului subcutanat, pirexia, astenia/fatigabilitatea, tulburarea gastrointestinală, cefaleea și neuropatia axonală. Reacțiile de tip III mediate de complexe imune se pot manifesta și sub formă de tulburări renale, însă acest lucru nu a fost observat în studiile clinice cu crovalimab.

Pe baza timpului până la debutul reacțiilor de tip III mediate de complexe imune observate în studiile clinice, se recomandă ca pacienții să fie monitorizați în primele 30 zile după trecerea de la eculizumab sau ravulizumab la crovalimab (sau viceversa) pentru apariția simptomelor reacțiilor de tip III mediate de complexe imune. În cazul reacțiilor de tip III mediate de complexe imune ușoare sau moderate poate fi luată în considerare administrarea unui tratament simptomatic (de exemplu corticosteroizi topici, antihistaminice, antipiretice și/sau analgezice). În cazul reacțiilor severe, se poate iniția și ulterior se poate reduce treptat tratamentul cu corticosteroizi cu utilizare orală sau sistemică, după cum este indicat din punct de vedere clinic.

Reacții asociate perfuziei și injecției

Administrarea de crovalimab poate cauza reacții asociate perfuziei sau reacții sistemice asociate injecției, în funcție de calea de administrare. Acestea pot include reacții alergice sau de hipersensibilitate (inclusiv anafilaxie), dar și o serie de alte simptome, cum sunt cefaleea sau durerea musculară.

În cazul unei reacții severe la perfuzie după administrarea intravenoasă a Piasky, se va întrerupe tratamentul și se va administra un tratament medical adecvat. În eventualitatea unei reacții severe asociate cu injecția după administrarea subcutanată sau a oricărei reacții alergice grave după administrarea intravenoasă sau subcutanată, pacienții/ persoanele care au grijă de pacienți trebuie să solicite imediat asistență medicală și se va administra tratament medical adecvat. Pacienții trebuie să confirme cu profesionistul din domeniul sănătății dacă tratamentul cu Piasky poate fi continuat.

Hemoliză gravă după întreruperea tratamentului la pacienții cu HPN

În cazul întreruperii tratamentului cu Piasky, pacienții care nu trec la un alt tratament pentru HPN trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor hemolizei intravasculare grave, identificată prin valorile crescute de lactat dehidrogenază (LDH), împreună cu scăderea bruscă a dimensiunii clonei de HPN sau a valorilor hemoglobinei sau reapariția simptomelor, cum ar fi fatigabilitate, hemoglobinurie, durere abdominală, dificultăți respiratorii (dispnee), evenimente adverse vasculare majore (inclusiv tromboză), disfagie sau disfuncție erectilă. Dacă apar semne și simptome de hemoliză după întreruperea tratamentului, inclusiv valori crescute de LDH, aveți în vedere reluarea tratamentului adecvat.

Imunogenitate care duce la scăderea expunerii și a eficacității

Pacienții pot dezvolta anticorpi anti-medicament (AAM), care pot interfera cu expunerea la crovalimab. Apariția AAM poate duce la scăderea expunerii la crovalimab, ceea ce poate duce ulterior la scăderea eficacității crovalimabului. La pacienții tratați cu crovalimab în cadrul studiilor clinice s-a observat scăderea eficacității și a expunerii, ca urmare a dezvoltării de AAM. Pacienții trebuie monitorizați de rutină pentru detectarea semnelor clinice de scădere a expunerii și a eficacității, inclusiv hemoliza intravasculară gravă. În cazul hemolizei intravasculare grave persistente, în pofida respectării tratamentului cu crovalimab, pacienții trebuie evaluați cu promptitudine pentru a stabili etiologia și trebuie luată în considerare posibilitatea apariției AAM care determină scăderea expunerii și a eficacității. Trebuie efectuată o evaluare a beneficiilor în raport cu riscurile continuării tratamentului cu crovalimab și trebuie luată în considerare trecerea la o terapie alternativă. Pacienții/ persoanele care au grijă de pacienți trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală dacă pacientul prezintă semne de agravare a HPN. Vezi pct. 4.8 și 5.1.

Crovalimab și alți inhibitori ai C5 leagă epitopi diferiți pe C5, astfel încât atunci când ambii sunt prezenți în circulație pot apărea complexe imune, formate din anticorpi legați de C5. Aceste complexe imune, denumite și complexe medicament-țintă farmacologică-medicament (DTDC), pot include una sau mai multe unități de C5, legate atât de crovalimab, cât și de un alt inhibitor al C5 și se anticipează că vor fi eliminate în aproximativ 8 săptămâni (în cazul eculizumab). Complexele imune pot fi eliminate după o perioadă mai lungă în cazul trecerii de la inhibitori ai C5 cu un timp de înjumătățire plasmatică prelungit, cum este ravulizumab. La unii pacienți, formarea acestor complexe determină reacții mediate de complexe imune de tip III (vezi pct. 4.4 și 4.8). La pacienții care trec de la un alt inhibitor al C5, se observă o creștere tranzitorie a clearance-ului, indusă de formarea de complexe imune, care determină o eliminare mai rapidă a crovalimabului. Cu toate acestea, această creștere tranzitorie a clearance-ului nu este relevantă din punct de vedere clinic și nu necesită ajustarea dozei la pacienții care trec de la un alt inhibitor al C5.

Nu s-au efectuat studii dedicate privind interacțiunile.

Nu se anticipează ca, crovalimab să prezinte interacțiuni farmacocinetice cu alte medicamente care interferează cu enzimele citocromului P450 (CYP) implicate în metabolizare, deoarece căile de eliminare a imunoglobulinelor G (IgG) sunt diferite de cele ale moleculelor mici.

Datele provenite din utilizarea crovalimab la femeile gravide sunt inexistente.

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Se cunoaște faptul că IgG umană traversează placenta după primul trimestru de sarcină. Pe baza mecanismului său de acțiune, crovalimab poate cauza inhibarea complementului terminal la nivelul circulației fetale.

Prin urmare, utilizarea Piasky poate fi luată în considerare la femeile gravide dacă afecțiunea clinică a acestora necesită tratament cu crovalimab.

Nu se cunoaște dacă crovalimab se excretă în laptele uman. Se știe că IgG1 umană se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugarul alăptat.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Piasky, având în vedere beneficiul alăptării pentru sugar și beneficiul tratamentului pentru mamă.

Nu sunt disponibile date clinice privind efectele crovalimabului asupra fertilității la om. Datele din studiile privind toxicitatea după administrarea de doze repetate la animale nu au evidențiat niciun efect asupra organelor de reproducere masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

Piasky nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse observate au fost reacții de tip III mediate de complexe imune (18,9% la pacienții care au trecut de la tratamentul cu un alt inhibitor al C5 la tratamentul cu crovalimab), infecții ale tractului respirator superior (18,6%), pirexie (13,5%), cefalee (10,9%) și reacții asociate perfuziei (10,2%). Cele mai frecvente reacții adverse grave observate au fost reacții de tip III mediate de complexe imune (4,0% la pacienții care au trecut de la tratamentul cu un alt inhibitor al C5 la tratamentul cu crovalimab) și pneumonie (1,5%).

Rezultatele privind siguranța obținute de la cei 44 pacienți din studiul COMPOSER, în care durata mediană a tratamentului a fost de 4,69 ani (interval: 0,4 - 6,3 ani), nu au evidențiat probleme suplimentare privind siguranța asociate cu utilizarea pe termen lung a crovalimabului.

Siguranța crovalimabului la pacienții cu HPN a fost evaluată în trei studii de fază III,

COMMODORE 2 (BO42162), COMMODORE 3 (YO42311) și COMMODORE 1 (BO42161) și un studiu de fază I/II (COMPOSER, BP39144).

Tabelul 2 prezintă reacțiile adverse care au fost raportate în asociere cu utilizarea crovalimab într-o analiză cumulată la 393 pacienți înrolați în studiile de fază III, cu excepția cazului în care se specifică altfel. Durata mediană a tratamentului cu crovalimab, pe baza analizei cumulate a datelor provenite de la 393 pacienți, a fost de 64 săptămâni (interval: 0,1-136,4 săptămâni).

Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe.

Categoria corespunzătoare de frecvență pentru fiecare reacție adversă se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Reacții adverse la pacienții tratați cu Piasky

Clasificarea MedDRA pe Reacții adverse aparate, sisteme și organe (MedDRA) Categorie frecvență

Infecţii şi infestări Infecție a căilor respiratorii superioare Foarte frecvente

Infecție de tract urinar

Rinofaringită Frecvente

Pneumonie

Șoc septic

Bacteriemie Mai puţin frecvente

Pielonefrită

Infecție a căilor respiratorii

Tulburări ale sistemului Reacții de tipIII mediate de imunitar complexe imune* Foarte frecvente

Hipersensibilitate Frecvente

Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală

Diaree Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Foarte frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale țesutului conjunctiv Artralgie Frecvente

Tulburări generale şi la nivelul Pirexie Foarte frecvente locului de administrare Astenie

Fatigabilitate Frecvente

Reacție la locul injecției Mai puțin frecvente

Leziuni, intoxicații și Reacție asociată perfuziei Foarte frecvente complicații legate de procedurile utilizate Reacție asociată injecției Frecvente

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Erupție cutanată tranzitorie Frecvente

*Reacțiile de tip III mediate de complexe imune (denumite și reacții de tip III mediate de complexe imune) sunt limitate la pacienții care trec de la un alt inhibitor al C5 la tratamentul cu crovalimab sau de la crovalimab la un alt inhibitor al C5. Frecvența reacțiilor de tip III mediate de complexe imune este raportată pentru un subgrup de N = 201 pacienți care au trecut de la tratamentul cu un alt inhibitor al C5 la crovalimab, ratele de incidență fiind calculate folosind la numitor acești N = 201 pacienți.

Vezi mai jos.

Reacții de tip III mediate de complexe imune (vezi pct. 4.4 și 4.5)

În cadrul studiilor de fază III, 19,4% (39 din 201) dintre pacienții care au trecut de la tratamentul cu eculizumab sau ravulizumab la crovalimab au prezentat o reacție de tip III mediată de complexe imune (raportată ca o reacție de tip III mediată de complexe imune). Dintre acești 39 de pacienți, 2 pacienți au prezentat o a doua reacție de tip III mediată de complexe imune după întreruperea tratamentului cu crovalimab și trecerea la ravulizumab. Cele mai frecvente semne și simptome raportate au fost artralgia și erupțiile cutanate tranzitorii, iar alte simptome raportate includ pirexie, cefalee, mialgie, durere abdominală, astenie/fatigabilitate și neuropatie axonală. Timpul median până la debutul unei reacții de tip III mediate de complexe imune la pacienții care au trecut de la tratamentul cu eculizumab sau ravulizumab la crovalimab a fost de 1,6 săptămâni (interval: 0,7 - 4,4 săptămâni), 5,1% dintre pacienți (2 din 39) prezentând o reacție de tip III mediată de complexe imune, cu un timp până la debut care a depășit 4 săptămâni. Majoritatea cazurilor de reacție de tip III mediată de complexe imune au fost tranzitorii, cu o durată mediană de 1,7 săptămâni (interval: 0,4 - 34,1 săptămâni). Majoritatea pacienților au prezentat un eveniment de gradul 1 sau 2 (23 din 39 de pacienți), evenimentele de gradul 3 afectând 8% (16 din 39) dintre pacienții tratați cu crovalimab care au trecut de la tratamentul cu eculizumab sau ravulizumab. Majoritatea evenimentelor s-au rezolvat fără modificări în tratamentul de studiu cu crovalimab.

În studiul COMPOSER, dintre cei 26 pacienți care au trecut de la tratamentul cu eculizumab la cel cu crovalimab, 2 pacienți au raportat fiecare 1 eveniment advers de tipul reacțiilor de tip III mediate de complexe imune. Aceste evenimente au fost ușoare/moderate și non-grave. Un alt pacient a dezvoltat o reacție de tip III mediată de complexe imune, de intensitate ușoară după întreruperea tratamentului cu crovalimab și trecerea la un inhibitor diferit al C5.

În cadrul a două studii randomizate de fază III (COMMODORE 1 și COMMODORE 2) și al unui studiu de fază III cu un singur braț de tratament (COMMODORE 3), statusul AAM a fost evaluabil la 392 pacienți. Dintre acești 392 pacienți, 118 (30,1%) au avut test AAM pozitiv. Nu s-au observat diferențe în ceea ce privește frecvențele reacțiilor adverse asociate în mod tipic cu imunogenitatea (cum sunt reacții asociate perfuziei, reacții la locul de injectare sau hipersensibilitate) între pacienții cu test AAM pozitiv și pacienții cu test AAM negativ (vezi pct. 5.1).

Imunogenitatea care duce la scăderea expunerii și a eficacității

Pacienții pot dezvolta AAM care pot interfera cu expunerea la crovalimab. Dintre cei 392 pacienți evaluați pentru statusul AAM, s-a observat pierderea parțială sau completă a expunerii, asociată cu debutul apariției AAM la 23 pacienți (5,9%); dintre aceștia, 17 (4,3%) au prezentat o pierdere a activității farmacologice, care a coincis cu o scădere a expunerii și cu scăderea eficacității, care s-a manifestat ca o pierdere constantă a controlului hemolizei la 7 pacienți (1,8%).

Dacă se observă semnele clinice ale scăderii eficacității, trebuie solicitată evaluarea promptă de către un profesionist din domeniul sănătății (vezi pct. 4.4).

Reacții asociate perfuziei și injecției

În cadrul studiilor de fază III, 10,2% dintre pacienții tratați cu crovalimab au prezentat o reacție asociată perfuziei. Cele mai frecvente semne și simptome raportate au fost cefalee (7,1%), erupții cutanate tranzitorii (0,8%), amețeli (0,8%), durere abdominală (0,5%), eritem (0,5%), greață (0,5%), pirexie (0,5%) și parestezie (0,3%). Toate evenimentele raportate au fost de gradul 1 sau 2.

În cadrul studiilor de fază III, 8,4 % dintre pacienții tratați cu crovalimab au prezentat o reacție asociată injecției. Cele mai frecvente semne și simptome raportate au fost cefalee (2,5%), eritem la locul injectării (1,0%), durere la locul injectării (1,0%) și reacție cutanată tranzitorie la locul injectării (1,0%). Majoritatea evenimentelor au fost de gradul 1-2.

Infecții cu bacterii încapsulate

Pe baza mecanismului său de acțiune, utilizarea crovalimabului poate crește riscul de infecții, în special infecții cauzate de bacterii încapsulate, inclusiv Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis tipurile A, C, W, Y și B, și Haemophilus influenzae (vezi 4.4).

În cadrul studiilor de fază III, infecțiile cu bacterii încapsulate care au fost raportate au fost Klebsiella pneumoniae, Klebsiella (nespecificat altfel), Haemophilus influenzae și Neisseria subflava, ultima dintre acestea conducând la o reacție adversă la un pacient, și anume bacteriemie.

La 12 pacienți adolescenți cu HPN și o greutate corporală ≥ 40 kg (cu vârsta cuprinsă între 13 și 17 ani), incluși în studiile COMMODORE 1, COMMODORE 2 și COMMODORE 3, profilul de siguranță a fost similar cu cel observat la pacienții adulți cu HPN. Reacțiile adverse asociate cu crovalimab care au fost raportate la pacienții copii și adolescenți cu HPN sunt infecții ale căilor respiratorii superioare (16,7%), infecții ale tractului urinar (16,7%), fatigabilitate (16,7%), febră (16,7%), cefalee (8,3%) și reacții asociate (8,3%) și reacție asociată injectării (8,3%).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a depista semnele sau simptomele unor reacții adverse și pentru a institui tratament simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, Inhibitori ai complementului, codul ATC: L04AJ07

Crovalimab este un anticorp monoclonal umanizat recombinant, pe bază de imunoglobulină G1 (IgG1), care se leagă cu afinitate mare de componenta 5 (C5) a sistemului complement, inhibând scindarea acesteia în C5a și C5b și prevenind astfel formarea complexului de atac membranar (CAM).

Crovalimab determină inhibarea activității complementului terminal. La pacienții cu HPN, crovalimabul inhibă hemoliza intravasculară mediată de complementul terminal.

În studiile clinice la pacienții cu HPN, a fost observată o inhibare dependentă de concentrație a activității complementului terminal în urma tratamentului cu crovalimab. Activitatea complementului terminal (CH50 măsurată prin testul imunologic lipozomal [LIA]) a fost atinsă imediat, până la sfârșitul perfuziei cu doza inițială de crovalimab și s-a menținut, în general, pe durata tratamentului cu crovalimab. De asemenea, concentrațiile medii de C5 liber au scăzut la valori mici (< 0,0001 g/l) în comparație cu valorile inițiale și au rămas scăzute pe parcursul perioadei de tratament.

Valorile C5 liber și CH50 liber au fost similare la pacienții copii, adolescenți și adulți tratați cu crovalimab.

Siguranța și eficacitatea crovalimabului la pacienții cu HPN au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază III de non-inferioritate (COMMODORE 2, BO42162) și susținute de dovezi clinice din două studii suplimentare de fază III (COMMODORE 3, YO42311 și COMMODORE 1, BO42161).

În toate studiile de fază III, pacienții trebuiau să fie vaccinați împotriva Neisseria meningitidis, fie în decurs de 3 ani înainte de începerea tratamentului, fie în decurs de 7 zile după începerea tratamentului cu crovalimab. Pacienților vaccinați în decurs de 2 săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu crovalimab sau după începerea tratamentului de studiu li s-au administrat profilactic antibiotice adecvate, din momentul în care au început tratamentul cu Piasky și până la cel puțin 2 săptămâni după vaccinare (vezi pct. 4.4 pentru atenționări și precauții legate de infecția meningococică gravă). Au fost excluși pacienții cu antecedente de infecție cu Neisseria meningitidis în ultimele 6 luni anterioare selecției și până la prima administrare a medicamentului de studiu.

Pacienții au fost, de asemenea, excluși dacă aveau antecedente de transplant alogen de măduvă osoasă.

Crovalimab a fost administrat în studii de fază III, în conformitate cu doza recomandată descrisă la pct. 4.2. Dozele de urgență de 340 mg de crovalimab administrate intravenos au fost permise pe baza opiniei investigatorilor în cazul în care un pacient a prezentat semne și simptome legate de HPN; totuși, aceste studii nu au fost concepute pentru a evalua impactul administrării dozelor de urgență asupra eficacității crovalimabului. Eculizumab a fost administrat conform informațiilor locale de prescriere, sau într-o țară în care eculizumab nu este comercializat (COMMODORE 2), doza de eculizumab 600 mg a fost administrată intravenos o dată pe săptămână în primele 4 săptămâni, urmată de administrarea dozei de 900 mg la interval de 2 săptămâni, ulterior. În studiu nu a fost permisă utilizarea de doze de urgență de eculizumab.

Studiile de fază III au constat într-o perioadă de tratament primar de 24 de săptămâni, după care pacienții au avut opțiunea de a continua/trece la tratamentul cu crovalimab în perioada de extensie.

Studiu la pacienți cu HPN netratați anterior cu inhibitori ai complementului

COMMODORE 2 (Studiul BO42162)

COMMODORE 2 a fost un studiu clinic de fază III, randomizat, în regim deschis, controlat cu comparator activ, multicentric, conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța crovalimab, comparativ cu eculizumab, la pacienții cu HPN care nu au fost tratați anterior cu un inhibitor al complementului. 204 pacienți (greutate corporală ≥ 40 kg) au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra fie crovalimab (n = 135), fie eculizumab (n = 69). În plus, studiul a înrolat 6 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta < 18 ani și cu greutatea corporală ≥ 40 kg) într-un braț descriptiv pentru a li se administra crovalimab (vezi pct. 5.1). Pacienții eligibili au prezentat o activitate crescută a bolii la selecție, demonstrată de valoare a LDH ≥2 × limita superioară a valorilor normale (LSN) și de prezența unuia sau mai multor semne sau simptome legate de HPN în ultimele 3 luni: fatigabilitate, hemoglobinurie, durere abdominală, dificultăți respiratorii (dispnee), anemie (hemoglobină <10 g/dl), antecedente de eveniment advers vascular major (inclusiv tromboză), disfagie sau disfuncție erectilă sau antecedente de transfuzie cu masă eritrocitară (pRBC) din cauza HPN.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de cea mai recentă valoare a LDH (≥ 2 până la ≤ 4 × LSN sau >4 × LSN) și de istoricul transfuziilor (0, > 0 până la ≤ 6 sau > 6 unități de pRBC administrate în decurs de 6 luni înainte de randomizare); categoriile de stratificare respective au fost echilibrate între brațele de tratament.

Caracteristicile demografice și inițiale ale populației de studiu randomizate au fost în general echilibrate între brațele de tratament și sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Date demografice și caracteristici inițiale în studiul COMMODORE 2 (populație randomizată)

Parametri Crovalimab Eculizumab (N = 135) (N = 69)

Vârsta (ani) la diagnosticarea HPN

Medie (AS) 35,8 (15,5) 37,4 (16,4)

Mediană (interval) 31,0 (11,5 - 74,7) 32,1 (11,2 - 76,8)

Vârsta (ani) la prima administrare a tratamentului de studiu*

Medie (AS) 40,5 (15,2) 41,9 (16,0)

Mediană (interval) 36,0 (18 - 76) 38,0 (17 - 78) < 18 ani (n, %) 0 2 (2,9%) 18 - 64 ani (n, %) 122 (90,4%) 58 (84,1%) ≥ 65 ani (n, %) 13 (9,6%) 9 (13,0%)

Greutate 40 < 100 kg (n, %) 131 (97,0%) 66 (95,7%) ≥ 100 kg (n, %) 4 (3,0%) 3 (4,3%)

Bărbați, n (%) 77 (57,0%) 35 (50,7%)

Femei, n (%) 58 (43,0%) 34 (49,3%)

Valorile LDH la momentul inițial (x LSN)

Mediană (interval) 7,0 (2,0 - 16,3) 7,7 (2,0 - 20,3)

Antecedente de transfuzii de pRBC în interval de 12 luni înainte de selecție

Da (n, %) 103 (77,4%) 50 (73,5%)

Unități de pRBC transfuzate în interval de 12 luni înainte de selecție

Mediană (interval) 3,8 (0 - 43,5) 3,0 (0 - 41,0)

Dimensiunea totală a clonei granulocitare HPN (%)

Mediană (interval) 91,4 (5,8 - 100) 93,6 (6,8 - 99,9)

Dimensiunea totală a clonei monocitare HPN (%)

Mediană (interval) 90,9 (42,5 - 99,9) 95,1 (41,5 - 99,9)

Dimensiunea totală a clonei eritrocitare HPN (%)

Mediană (interval) 25,3 (3,5 - 96,0) 44,6 (0,1 - 88,9)

Valorile hemoglobinei la momentul inițial (g/l)

Mediană (IQR) 85,0 (77,0 - 93,0) 87,0 (81,0 - 97,0)

Antecedente de anemie aplastică

Da (n, %) 53 (39,3%) 26 (37,7%)

Antecedente de sindrom mielodisplazic

Da (n, %) 6 (4,4%) 6 (8,7%)

Antecedente de evenimente adverse vasculare majore (EACM)

Da (n, %) 21 (15,6%) 10 (14,5%)

Medicamente la momentul inițial**

Anticoagulante (n, %) 35 (25,9%) 17 (24,6%)

Steroizi (n, %) 46 (34,1%) 25 (36,2%)

Tratament imunosupresor (n, %) 23 (17,0%) 13 (18,8%)

Semne sau simptome asociate HPN în decurs de 3 luni înainte de screening

Durere abdominală 21 (15,6%) 11 (15,9%)

Anemie 109 (80,7%) 57 (82,6%)

Disfagie 8 (5,9%) 2 (2,9%)

Disfuncție erectilă 13 (9,6%) 4 (5,8%)

Fatigabilitate 113 (83,7%) 63 (91,3%)

Hemoglobinurie 79 (58,5%) 45 (65,2%)

Parametri Crovalimab Eculizumab (N = 135) (N = 69)

MAVE (inclusiv tromboză) 9 (6,7%) 5 (7,2%)

Tulburări respiratorii (dispnee) 29 (21,5%) 14 (20,3%)

Notă: IQR = interval intercuartilic.

* Doi pacienți adolescenți (ambii cu vârsta de 17 ani) au fost randomizați în brațul de tratament cu eculizumab înainte de deschiderea brațului descriptiv separat pentru copii și adolescenți. Ambii pacienți au trecut la crovalimab în perioada de extensie, după încheierea perioadei de tratament primar; un pacient nu avea încă vârsta de 18 ani, în timp ce celălalt pacient împlinise 18 ani la momentul primului tratament cu crovalimab. Vezi mai jos 'Copii și adolescenți”

** Include medicamente a căror administrare a fost începută înainte de inițierea tratamentului de studiu și a fost fie întreruptă înainte, fie era în curs de desfășurare la momentul inițierii tratamentului de studiu.

Obiectivul principal al studiului a fost evaluarea eficacității crovalimab comparativ cu eculizumab, pe baza evaluării non-inferiorității (NI), pentru următoarele criterii co-principale de evaluare: controlul hemolizei, măsurat prin proporția medie de pacienți cu valori ale LDH ≤ 1,5 x LSN din săptămâna 5 până în săptămâna 25; și proporția de pacienți la care s-a evitat transfuzia, definiți ca pacienți fără transfuzii de pRBC, de la momentul inițial până în săptămâna 25. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus proporția de pacienți cu episoade de hemoliză, proporția de pacienți cu valori stabilizate ale hemoglobinei și modificarea fatigabilității (măsurată pe scala FACIT [Functional

Assessment of Chronic Illness Therapy (Evaluarea funcțională a tratamentului bolilor cronice)]-

Fatigabilitate) de la momentul inițial până în săptămâna 25.

Crovalimab a fost non-inferior față de eculizumab atât în ceea ce privește criteriile principale de evaluare a controlului hemolizei și evitării necesității transfuziei, cât și pentru criteriile secundare de evaluare a stabilizării valorilor hemoglobinei și a episoadelor de hemoliză (Figura 1). Figura 2 prezintă proporția de pacienți cu valori ale LDH ≤ 1,5 x LSN de la momentul inițial până în săptămâna 25.

Figura 1: Rezultatele criteriilor de evaluare co-principale și secundare în studiul (COMMODORE 2, populația de analiză primară)

Notă: Triunghiurile indică marjele de non-inferioritate, iar cercurile indică estimările punctuale. IÎ = interval de încredere; 1 Un pacient randomizat pentru a i se administra crovalimab nu a avut determinări ale valorilor LDH după momentul inițial și nu a fost inclus în analiza primară a eficacității. 2 Diferența calculată ca crovalimab minus eculizumab 3 Raportul cotelor calculat ca probabilitatea pentru crovalimab împărțit la probabilitatea pentru eculizumab

Figura 2: Proporția de pacienți cu valori ale LDH ≤ 1,5 × LSN de la momentul inițial până în săptămâna 25, cu IÎ 95 % (COMMODORE 2, populația pentru analiză primară)

Momentul inițial Săptămâni

Eculizumab

Crovalimab

Eculizumab (N = 69) Crovalimab (N = 134)

Studii la pacienții cu HPN tratați anterior cu terapie cu inhibitori ai complementului C5

COMMODORE 1 (Studiul BO42161) - pacienți randomizați care trec la eculizumab

COMMODORE 1 a fost un studiu clinic de fază III, randomizat, deschis, controlat cu comparator activ, multicentric, care a evaluat siguranța, farmacodinamia, farmacocinetica și eficacitatea exploratorie a crovalimabului la pacienții care au trecut de la un alt tratament cu un inhibitor al complementului C5. Obiectivul principal al acestui studiu a fost evaluarea siguranței (vezi pct. 4.8). 89

Proporția pacienților cu

LDH ≤ 1,5xLSN, % pacienți au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra crovalimab (n = 45) sau eculizumab (n = 44). Pacienții au fost eligibili pentru înrolarea în brațele randomizate dacă au trecut de la dozele aprobate de eculizumab și au avut control al hemolizei la selecție, definit ca valoare a LDH ≤ 1,5 × LSN. Pacienții au fost excluși dacă au avut un eveniment advers vascular major (MAVE) cu 6 luni înainte de prima administrare a medicamentului de studiu. Randomizarea a fost stratificată în funcție de istoricul transfuziilor pacientului (dacă pacientului i s-a administrat o transfuzie de pRBC cu 12 luni înainte de randomizare).

Caracteristicile demografice și inițiale ale populației de studiu randomizate au fost echilibrate între brațele de tratament. Valoarea mediană a LDH la momentul inițial a fost de 1,01 × LSN (interval: 0,6-1,7) pentru crovalimab și de 0,96 × LSN (interval: 0,7-1,9) pentru eculizumab. Proporția de pacienți cu antecedente de transfuzii în cele 12 luni anterioare selecției a fost de 22,7% în brațul de tratament cu crovalimab și de 25% în brațul de tratament cu eculizumab, cu o medie (AS) de 1,6 (3,7) unități de pRBC transfuzate în brațul de tratament cu crovalimab și 2,3 (5,4) unități în brațul de tratament cu eculizumab. Dimensiunile clonei HPN mediane (interval) la momentul inițial pentru numărul total de eritrocite, monocite și granulocite pentru brațul cu crovalimab comparativ cu brațele cu eculizumab sunt următoarele: 44,6% (2,6 - 100) comparativ cu 54,2% (1,3 - 100), 88,6% (13,8 - 100) comparativ cu 96,4% (7,6 - 99,9) și 88,1% (5,2 - 100) comparativ cu, respectiv 95,7% (7,9 - 99,9).

Dintre cei 89 pacienți randomizați, eficacitatea a fost evaluată în mod exploratoriu la 76 pacienți (n = 39 pentru crovalimab și n = 37 pentru eculizumab) care au fost înrolați cu cel puțin 24 săptămâni înainte de data limită pentru analiza primară. În general, rezultatele criteriilor exploratorii de evaluare privind eficacitatea au arătat că la pacienții care au trecut la tratamentul cu crovalimab de la tratamentul cu eculizumab s-a menținut controlul bolii. Proporția medie de pacienți la care s-a menținut controlul hemolizei de la momentul inițial până în săptămâna 25 a fost de 92,9% [IÎ 95%: 86,6-96,4] pentru pacienții randomizați la tratamentul cu crovalimab și de 93,7% [IÎ 95%: 87,3-97,0] pentru pacienții randomizați la tratamentul cu eculizumab. Evitarea necesității transfuziei a fost observată la 79,5% [IÎ 95%: 63,1-90,1] dintre pacienții randomizați la tratamentul cu crovalimab și la 78,4% [IÎ 95%: 61,3-89,6] dintre pacienții randomizați la tratamentul cu eculizumab.

COMMODORE I (Studiul BO42161) și COMMODORE 2 (Studiul BO42162) - pacienți stabili clinic la schimbarea tratamentului

Au fost raportate date justificative de la pacienții stabili clinic la schimbarea tratamentului cu eculizumab, de către pacienții din studiul COMMODORE 1 (25 pacienți care pot fi evaluați din punct de vedere al eficacității) și studiul COMMODORE 2 (29 pacienți care pot fi evaluați din punct de vedere al eficacității), care au fost tratați cu eculizumab timp de cel puțin 24 de săptămâni în perioada primară de tratament și care au prezentat valori ale LDH ≤ 1,5 × LSN la momentul inițial al trecerii la crovalimab.

Eficacitatea a fost evaluată la pacienții care au fost expuși cel puțin 24 de săptămâni la crovalimab (sau care au întrerupt tratamentul în alt mod, înainte de a fi încheiat 24 de săptămâni de tratament).

Proporția medie de pacienți stabili clinic la schimbarea tratamentului la care s-a menținut controlul hemolizei de la momentul inițial al schimbării tratamentului până la schimbarea din săptămâna 25 în

COMMODORE 1 și COMMODORE 2 a fost de 98,7% [IÎ 95%: 96,2, 99,5] și respectiv 95,3% [IÎ 95%: 89,5, 97,9]. Evitarea necesității transfuziei a fost observată la 80,0% [IÎ 95%: 58,70, 92,39] și la 86,2% [IÎ 95%: 67,43, 95,49] dintre pacienții stabili clinic la schimbarea tratamentului. Aceste rezultate la pacienții stabili clinic la schimbarea tratamentului cu eculizumab au fost în conformitate cu rezultatele pacienților randomizați la schimbarea tratamentului cu eculizumab în timpul perioadei de tratament primar din COMMODORE 1.

În plus, în brațul nerandomizat al COMMODORE 1, dintre cei 19 pacienți stabili clinic la schimbarea tratamentului cu ravulizumab, la 95,8% [IÎ 95%: 89,11, 98,43] s-a menținut controlul hemolizei și la 57,9% [IÎ 95%: 33,97, 78,88] pacienți s-au evitat transfuziile de la momentul inițial până în săptămâna 25.

Ca în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există potențialul de a induce un răspuns imun la crovalimab.

Rezultatele testelor de imunogenitate depind în mare măsură de mai mulți factori, inclusiv sensibilitatea și specificitatea testelor, metodologia acestora, manipularea probelor, momentul recoltării probelor, medicamentele administrate concomitent și bolile preexistente. Din aceste motive, compararea incidenței anticorpilor la crovalimab cu incidența anticorpilor la alte medicamente poate fi înșelătoare.

În cadrul studiului de fază III COMMODORE 2, anticorpii anti-medicament (AAM) induși de tratament au fost observați la 35,0% (49/140) dintre pacienții netratați anterior cărora li s-a administrat crovalimab și la 38,2% (26/68) dintre pacienții care au trecut de la tratamentul cu un alt inhibitor al C5 la tratamentul cu crovalimab. Timpul median până la apariția primelor titruri detectabile de AAM după momentul inițial a fost de 16,1 săptămâni (interval: 1,1-72,3 săptămâni) la pacienții netratați anterior și de 16,6 săptămâni (interval: 2,1-36,3 săptămâni) la pacienții tratați anterior cu un alt inhibitor al C5. În cadrul studiilor de fază III, incidența AAM induși de tratament a fost de 35,1% (67 pacienți din 191) la pacienții netratați anterior și de 25,4% (51 pacienți din 201) la pacienții care au trecut de la tratamentul cu un alt inhibitor al C5 la tratamentul cu crovalimab.

În cadrul studiilor de fază III, concentraţia mediană plasmatică în funcţie de timp la pacienții cu test

AAM pozitiv a fost ușor mai scăzută, în comparație cu pacienții cu test AAM negativ. În pofida acestui efect, concentrațiile au rămas peste 100 µg/ml (pragul pentru inhibarea completă a complementului terminal) la peste 80% dintre pacienții cu test AAM pozitiv. Prezența AAM nu a fost asociată cu un impact semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii, farmacodinamicii și eficacității la majoritatea pacienților. Cu toate acestea, dintre cei 392 pacienți evaluați pentru statusul AAM, s-a observat pierderea parțială sau completă a expunerii, asociată cu apariția primelor titruri detectabile de AAM la 23 pacienți (5,9%); dintre aceștia, 17 pacienți (4,3%) cu test AAM pozitiv au prezentat o pierdere a activității farmacologice (pe baza CH50 sau a C5 liber), care a coincis cu o pierdere a expunerii, cu pierderea eficacității, care s-a manifestat ca o pierdere constantă a controlului hemolizei la 7 pacienți (1,8%). Nu a existat nicio dovadă privind impactul clinic al statusului AAM asupra profilului de siguranță al Piasky (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Zece pacienți adolescenți (cu greutatea corporală ≥ 40 kg) tratați cu crovalimab în COMMODORE 2 (n = 7; 13 - 17 ani) și COMMODORE 3 (n = 3; 15 - 17 ani) au fost evaluabili pentru analiza eficacității.

Nouă pacienți nu mai fuseseră tratați anterior și un pacient a trecut de la tratamentul cu eculizumab la cel cu crovalimab în perioada de extensie. La toți pacienții adolescenți s-a administrat aceeași doză ca la pacienții adulți, în funcție de greutatea corporală. Toți cei 9 pacienți netratați anterior au atins un nivel de control al hemolizei (definită ca valori ale LDH ≤ 1,5 x LSN) până în săptămâna 4, iar acesta a fost menținut la 7 pacienți la fiecare vizită, de la momentul inițial până în săptămâna 25; în perioada de extensie, la pacientul care a trecut de la tratamentul cu eculizumab la cel cu crovalimab s-a menținut controlul hemolizei pe parcursul a 24 săptămâni de tratament. La șapte dintre cei 10 pacienți adolescenți s-a atins evitarea necesității transfuziilor și stabilizarea valorilor hemoglobinei și niciun pacient nu a prezentat un episod de hemoliză în timpul perioadei de tratament de 24 săptămâni.

În general, efectul tratamentului cu crovalimab la pacienții copii și adolescenți cu HPN a fost similar cu cel observat la pacienții adulți cu HPN.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Piasky la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți pentru indicația

HPN (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetica crovalimabului a fost descrisă atât la voluntarii sănătoși, cât și la pacienții cu HPN.

Farmacocinetica a fost caracterizată prin utilizarea metodelor de analiză farmacocinetică cu efecte mixte non-liniare, pe baza unei baze de date compuse din 9 voluntari sănătoși, 210 pacienți netratați anterior și 211 pacienți care au trecut de la tratamentul anterior cu un alt inhibitor al C5 la tratamentul cu crovalimab.

Evoluția concentraţiei plasmatice a crovalimabului în funcţie de timp este descrisă cel mai bine utilizând un model deschis, bicompartimental, cu eliminare de ordinul întâi și o constantă de absorbție subcutanată de ordinul întâi. Pentru a descrie creșterea tranzitorie a clearance-ului datorată formării de complexe imune de tip III, observată la pacienții care au trecut de la tratamentul cu un alt inhibitor C5 la tratamentul cu crovalimab, s-a adăugat un parametru de clearance cu variație în funcție de timp, care scade exponențial cu timpul. La starea de echilibru, expunerea este de așteptat să fie similară între pacienții netratați anterior și cei la care trec la alt tratament.

Constanta vitezei de absorbție a fost estimată la 0,126 zile-1 [CV%: 38,3]. După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea a fost estimată la 83,0% [CV%: 116].

Volumul de distribuție în compartimentul central a fost estimat la 3,23 l [CV%: 22,4], iar volumul de distribuție în compartimentul periferic a fost estimat la 2,32 l [CV%: 70,6].

Volumul mic de distribuție indică faptul că crovalimabul probabil se distribuie în principal în ser și/sau în țesuturile cu numeroase vase de sânge.

Metabolizarea crovalimabului nu a fost studiată în mod direct. Anticorpii IgG sunt catabolizați în principal prin proteoliză lizozomală și ulterior eliminați din organism sau reutilizați.

Clearance-ul a fost estimat la 0,0791 l/zi [CV%: 20,6]. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal al crovalimabului este de aproximativ 53,1 zile [CV%: 39,9], adică mai lung, comparativ cu alți anticorpi

IgG umanizați. Acest timp de înjumătățire plasmatică prelungit este în concordanță cu proprietățile de reciclare ale crovalimabului.

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu crovalimab la grupe speciale de pacienți. S-a demonstrat că greutatea corporală este o covariabilă semnificativă, clearance-ul și volumele de distribuție crescând, iar expunerea la crovalimab scăzând odată cu creșterea greutății corporale. Prin urmare, doza de crovalimab se stabilește în funcție de greutatea corporală a pacientului (vezi pct. 4.2).

După includerea greutății corporale în model, analizele farmacocinetice populaționale la pacienții cu

HPN au arătat că vârsta (13 - 85 ani) și sexul nu influențează semnificativ farmacocinetica crovalimabului. Nu sunt necesare ajustări suplimentare ale dozei.

S-a demonstrat, de asemenea, că rasa/etnia nu are un impact asupra farmacocineticii crovalimabului; cu toate acestea, datele sunt limitate la pacienții de rasă neagră și, prin urmare, nu sunt considerate concludente la această populație.

Nu au fost efectuate studii dedicate investigării farmacocineticii crovalimabului la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani; cu toate acestea, în studiile clinice au fost înrolați 46 (10,9%) pacienți vârstnici cu HPN, inclusiv 35 pacienți cu vârsta cuprinsă între 65 - 74 ani, 10 pacienți cu vârsta cuprinsă între 75 - 84 ani și 1 pacient cu vârsta ≥ 85 ani. Datele obținute din studiile clinice privind HPN indică faptul că expunerea la pacienți cu vârsta ≥ 65 ani este similară cu cea a pacienților mai tineri din alte grupe de vârstă; cu toate acestea, din cauza datelor limitate la pacienți cu vârsta ≥ 85 ani, farmacocinetica crovalimabului la acești subiecți nu este cunoscută.

Nu s-au efectuat studii dedicate investigării farmacocineticii crovalimabului la pacienții cu insuficiență renală, însă datele obținute în studiile clinice privind HPN (62 [14,7 %] pacienți cu insuficiență renală ușoară, 38 [9 %] pacienți cu insuficiență renală moderată și 4 [1 %] pacienți cu insuficiență renală severă) indică faptul că expunerea la crovalimab a pacienților cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă este similară cu cea observată la pacienți fără insuficiență renală. Cu toate acestea, în studiile clinice privind HPN au fost obținute date limitate pentru pacienții cu insuficiență renală severă.

Nu s-au efectuat studii dedicate la pacienți cu insuficiență hepatică, cu toate acestea datele obținute din studiile clinice privind HPN indică faptul că expunerea la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (46 [11%] conform clasificării pe baza valorilor serice ale alaninaminotransferazei) este similară cu cea observată la pacienți fără insuficiență hepatică. Au fost disponibile date farmacocinetice limitate la pacienții cu HPN cu insuficiență hepatică moderată (0 [0 %]) până la severă (1 [0,23 %]), prin urmare impactul insuficienței hepatice moderate sau severe asupra farmacocineticii crovalimabului nu este cunoscut și nu se pot face recomandări cu privire la doze (vezi pct. 4.2).

Datele obținute de la 12 pacienți adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 13 și 17 ani) din studiile clinice privind HPN indică faptul că expunerea la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani sau peste, cu o greutate corporală de 40 kg sau mai mult, a fost considerată similară cu cea observată la pacienți adulți.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special legat de tratamentul cu crovalimab pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după administrarea de doze repetate (inclusiv criterii farmacologice de evaluare a siguranței) și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Nu au fost efectuate studii dedicate stabilirii potențialului genotoxic al crovalimabului.

Nu se anticipează ca anticorpii monoclonali să interacționeze direct cu ADN-ul sau cu alte materiale cromozomiale.

Nu au efectuate studii pentru a stabili potențialul carcinogen al crovalimabului. Evaluarea dovezilor disponibile referitoare la efectele farmacodinamice și datele toxicologice la animale nu indică un potențial carcinogen al crovalimabului.

Administrarea repetată de crovalimab la maimuțele cynomolgus gestante în timpul perioadei de gestație nu a indus toxicitate maternă și nu a afectat rezultatul gestației. Nu s-au observat efecte asupra viabilității, creșterii și dezvoltării puilor în perioada postnatală de 6 luni.

Nu s-au observat efecte asupra organelor de reproducere feminine sau masculine la maimuțele cynomolgus după administrarea repetată de crovalimab, timp de până la 6 luni. Nu s-au efectuat studii separate cu crovalimab privind fertilitatea la animale.

Histidină

Acid aspartic

Clorhidrat de arginină

Poloxamer 188

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacon sigilat 3 ani.

După ce au fost scoase de la frigider, flacoanele sigilate pot fi păstrate la temperatura camerei (sub 30°C), în cutia de carton, timp de până la 7 zile.

Soluție diluată pentru perfuzie intravenoasă

Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de diluare exclude riscul de contaminare microbiană, soluția diluată pentru perfuzie intravenoasă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpii și condițiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.

Dacă soluția diluată este preparată în condiții aseptice controlate și validate, medicamentul poate fi păstrat în frigider la temperaturi de 2°C - 8°C și la temperatura camerei (sub 30°C). Condițiile detaliate de păstrare a soluției preparate pentru perfuzie în funcție de tipul de pungi de perfuzie utilizate sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Condiții de păstrare pentru soluția perfuzabilă preparată în condiții aseptice

Pungi de perfuzie Condiții de păstrare

PO/PE/PP Până la 30 de zile, la temperaturi de 2°C - 8°C, protejat de lumină și până la 24 de ore la temperatura camerei (sub 30°C), în condiții de lumină ambientală.

A se proteja de lumina directă a soarelui.

PVC Până la 12 ore, la temperaturi de 2°C - 8°C, protejat de lumină și până la 12 de ore la temperatura camerei (sub 30°C), în condiții de lumină ambientală.

A se proteja de lumina directă a soarelui.

poliolefine (PO), polietilenă (PE), polipropilenă (PP), clorură de polivinil (PVC)

Soluție nediluată pentru injectare subcutanată

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare înainte de utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să fie mai mult de 24 de ore la 2-8°C, cu excepția cazului în care prepararea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

Dacă Piasky este transferat din flacon în seringă în condiții aseptice controlate și validate, medicamentul din seringa cu capac poate fi păstrat în frigider la temperaturi de 2°C - 8°C timp de până la 14 zile, protejat de lumină și până la 24 de ore la temperatura camerei (sub 30°C), în condiții de lumină ambientală.

Soluția Piasky trebuie protejată de lumina directă a soarelui.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale soluției diluate pentru perfuzie intravenoasă și ale soluției nediluate pentru injectare subcutanată, vezi pct. 6.3.

Soluție injectabilă/perfuzabilă în flacon din sticlă (sticlă de tip I), de 2 ml, pentru o singură utilizare, cu dop (cauciuc) și sigiliu (aluminiu).

Fiecare cutie conține un flacon.

Flaconul Piasky este pentru o singură utilizare.

Piasky este utilizat diluat pentru perfuzie intravenoasă sau nediluat pentru injectare subcutanată.

Piasky trebuie inspectat vizual înainte de administrare, pentru a se asigura că nu prezintă particule sau modificări de culoare. Piasky este o soluție limpede până la puternic opalescentă și aproape incoloră până la galben-maroniu. Piasky trebuie eliminat dacă medicamentul are un aspect tulbure, prezintă modificări de culoare sau conține particule.

Piasky trebuie preparat de către un profesionist din domeniul sănătății, utilizând o tehnică aseptică adecvată. Soluția Piasky trebuie diluată în soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) înainte de administrare. În timpul administrării, trebuie utilizat un filtru de linie de 0,2 μm cu setul de perfuzie.

În timpul administrării intravenoase trebuie utilizată o linie de perfuzie dedicată.

Diluare 1. Extrageți volumul necesar de Piasky din flacon (vezi Tabelul 5) utilizând o seringă sterilă și diluați-l în punga de perfuzie. Trebuie utilizate mai multe flacoane pentru a obține volumul necesar de Piasky care trebuie adăugat în punga de perfuzie. Orice cantitate neutilizată rămasă în flacon trebuie aruncată.

Diluarea Piasky în pungile de perfuzie cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) trebuie să se încadreze în intervalul 4-15 mg/ml (concentrația finală după diluare).

Pot fi utilizate pungi de perfuzie intravenoasă cu un volum de 100 ml sau 250 ml.

Tabelul 5: Exemplu de doze, determinarea volumului

Doză Concentrația per pungă Volumul de Piasky în Capacitatea pungilor (mg) (mg/ml) soluție de clorură de sodiu de perfuzie 0,9%* (ml) (ml) 1000 4 5,9 250 1500 6 8,8 250 1000 10 5,9 100 1500 15 8,8 100

* Fiecare flacon de 340 mg conține un volum de umplere nominal de 2,0 ml 2. Amestecați ușor punga de perfuzie, răsturnând încet punga. A nu se agita. 3. Verificaţi ca soluţia din punga de perfuzie să nu conţină particule şi aruncaţi-o dacă acestea sunt prezente. 4. Este necesară spălarea liniei de perfuzie, pentru a asigura administrarea completă a întregii doze.

Nu au fost observate incompatibilități între Piasky și pungile pentru perfuzie intravenoasă din materiale care vin în contact cu medicamentul, precum clorură de polivinil (PVC) sau poliolefine (PO), cum sunt polietilena (PE) și polipropilena (PP). În plus, nu au fost observate incompatibilități cu seturile de perfuzie sau instrumentele auxiliare de perfuzie din materiale care vin în contact cu medicamentul, fabricate din PVC, PE, poliuretan (PU), polibutadienă (PBD), acrilonitril butadien stiren (ABS), policarbonat (PC) sau politetrafluoretilenă (PTFE).

Pentru condițiile de păstrare ale pungilor de perfuzie, vezi pct. 6.3.

Piasky trebuie utilizat nediluat și trebuie preparat utilizând o tehnică aseptică. Pentru extragerea soluției Piasky din flacon și injectarea pe cale subcutanată sunt necesare o seringă, un ac de transfer și un ac pentru injecție.

Fiecare injecție are un volum de 2 ml, echivalent cu 340 mg. Pentru fiecare injecție trebuie utilizată o seringă de 2 ml sau de 3 ml. Doza de 680 mg se obține prin administrarea a două injecții subcutanate, consecutive, a câte 340 mg. O doză de 1020 mg se obține prin administrarea a trei injecții subcutanate, consecutive, a câte 340 mg.

Seringă de 2 ml sau 3 ml

Criterii: Seringă transparentă din polipropilenă sau policarbonat cu vârf Luer-Lock (în cazul în care nu este disponibilă la nivel local, poate fi utilizată o seringă cu vârf Luer Slip), sterilă, pentru o singură utilizare, fără latex și non-pirogen.

Acul de transfer

Criterii: Ac din oțel inoxidabil, steril, de preferință cu calibrul de 18 G, cu un singur bizou la aproximativ 45 de grade pentru a reduce riscul de rănire prin înțepare cu acul, sau ca alternativă, un ac standard cu calibrul de 21 G, de unică folosință, fără latex și non-pirogen. Se recomandă utilizarea unui ac de transfer fără filtru.

Acul pentru injecție

Criterii: Ac hipodermic, din oțel inoxidabil, steril, cu calibrul de 25 G, 26 G sau 27 G, cu o lungime între 9-13 mm, de unică folosință, fără latex și non-pirogen, de preferință cu o protecție pentru ac.

Pentru informații suplimentare privind administrarea vezi pct. 4.2.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Următoarele puncte trebuie respectate cu strictețe în ceea ce privește utilizarea și eliminarea seringilor și a altor obiecte ascuțite:

* Acele și seringile nu trebuie refolosite niciodată sau utilizate în comun cu alte persoane.

* Puneți toate acele și seringile folosite într-un recipient pentru obiecte ascuțite (recipient de unică folosință rezistent la înțepături).

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/24/1848/001

Data primei autorizări: 22 August 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu