PIASKY 340mg injektions-/infusionslösung merkblatt medikamente

Piasky 340 mg Injektions-/Infusionslösung

Jede 2-ml-Durchstechflasche enthält 340 mg Crovalimab.

Jeder ml Injektions-/Infusionslösung enthält 170 mg Crovalimab.

Crovalimab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-

Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektions-/Infusionslösung (Injektion/Infusion).

Klare bis stark opaleszente und nahezu farblose bis bräunlich-gelbe Lösung. Die Lösung hat einen pH-

Wert von ca. 5,8 und eine Osmolalität von ca. 297 mOsm/kg.

Piasky als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen

Patienten ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg mit paroxysmaler nächtlicher

Hämoglobinurie (PNH):

* Bei Patienten mit Hämolyse mit klinischen Symptomen, die auf eine hohe Krankheitsaktivitäthinweisen.

* Bei Patienten, die nach mindestens 6 Monaten Behandlung mit einem Inhibitor der

Komplementkomponente 5 (C5) klinisch stabil sind.

Die Behandlung ist unter der Aufsicht eines Arztes einzuleiten, der in der Behandlung vonhämatologischen Erkrankungen erfahren ist.

Das empfohlene Dosierungsschema besteht aus einer Initialdosis, die als intravenöse Infusion (an

Tag 1) verabreicht wird, gefolgt von vier weiteren wöchentlichen Initialdosen, die (an den Tagen 2, 8,15 und 22) als subkutane Injektion verabreicht werden. Die Erhaltungsdosis wird erstmals an Tag 29und dann alle 4 Wochen als subkutane Injektion verabreicht. Die zu verabreichenden Dosen basierenauf dem Körpergewicht des Patienten, wie in Tabelle 1 dargestellt.

Bei Patienten, die von einer Behandlung mit einem anderen Komplementinhibitor umgestellt werden,ist die erste intravenöse Initialdosis von Piasky zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Gabe des

Komplementinhibitors zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.4 bzgl. weiterer Informationen zu einer

Umstellung bei der Behandlung mit Inhibitoren der Komplementkomponente C5). Die Verabreichungder nachfolgenden subkutanen Initial- und Erhaltungsdosen von Piasky erfolgt entsprechend dem in

Tabelle 1 angegebenen Schema.

Tabelle 1: Dosierungsschema von Piasky basierend auf dem Körpergewicht

Körpergewicht ≥ 40 kg bis < 100 kg ≥ 100 kg

Initialdosis

Tag 1 1 000 mg (intravenös) 1 500 mg (intravenös)

Tag 2, 8, 15, 22 340 mg (subkutan) 340 mg (subkutan)

Tag 29 und danach Q4Wa 680 mg (subkutan) 1 020 mg (subkutan)a Q4W = alle 4 Wochen

Das Dosierungsschema darf in Ausnahmefällen innerhalb eines 2-tägigen Zeitraums vom geplanten

Anwendungstag abweichen (außer an Tag 1 und Tag 2). In einem solchen Fall ist die weitere Dosisgemäß dem normalen Behandlungsplan zu verabreichen.

Piasky ist für die Langzeitbehandlung vorgesehen, es sei denn, das Absetzen des Arzneimittels istklinisch indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Falls eine geplante Dosis vollständig oder ein Teil einer geplanten Dosis von Piasky versäumt wurde,sollte die fehlende Dosis oder der Rest der geplanten Dosis so bald wie möglich vor dem Tag dernächsten geplanten Dosis verabreicht werden. Die nächste Dosis ist dann am regulär geplanten

Verabreichungstag anzuwenden. Nehmen Sie nicht zwei Dosen oder verabreichen Sie nicht mehr alsdie verschriebene Dosis am selben Tag, wenn Sie die vorherige Anwendung vergessen haben.

Eine Anpassung der Erhaltungsdosis ist erforderlich, wenn sich das Körpergewicht des Patienten im

Verlauf der Behandlung um 10 % oder mehr verändert und dauerhaft über oder unter 100 kg liegt (fürdie empfohlene Dosis siehe Tabelle 1). Dementsprechend ist das Körpergewicht des Patienten inregelmäßigen Abständen zu überwachen.

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit

Crovalimab in dieser Patientenpopulation sind jedoch begrenzt. (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassungempfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Crovalimabwurde bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und es könnenkeine Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥ 40 kg ist keine Dosisanpassung von

Crovalimab erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Crovalimab bei Kindern unter12 Jahren und Kindern mit einem Körpergewicht < 40 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegenkeine Daten vor.

Piasky wird als intravenöse Infusion (erste Dosis) und als subkutane Injektion (weitere Dosen)verabreicht.

Intravenöse Verabreichung

Piasky ist für die intravenöse Verabreichung unter angemessener aseptischer Technik zuzubereiten.

Piasky muss von medizinischem Fachpersonal verdünnt und als intravenöse Infusion über60 Minuten ± 10 Minuten (1 000 mg) oder 90 Minuten ± 10 Minuten (1 500 mg) verabreicht werden.

Piasky darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion angewendet werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Die Infusion von Crovalimab kann verlangsamt oder unterbrochen werden, wenn der Patient eine

Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion entwickelt. Die Infusion ist sofort abzubrechen, wennbei dem Patienten eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt (siehe Abschnitt 4.4).

Subkutane Verabreichung

Piasky muss unverdünnt angewendet und mit angemessener aseptischer Technik zubereitet werden. Eswird empfohlen, Piasky in den Bauch zu injizieren. Bei jeder Injektion in den Bauch ist die

Injektionsstelle zu wechseln. Die Injektionen dürfen niemals in Leberflecken, Narben, blaue Fleckenoder Bereiche injiziert werden, in denen die Haut empfindlich, geschwollen, gerötet, verhärtet oderverletzt ist.

Nach einer entsprechenden Einweisung in die subkutane Injektionstechnik kann der Patient Piaskyselbst verabreichen oder die Betreuungsperson kann Piasky ohne ärztliche Aufsicht verabreichen,wenn der behandelnde Arzt dies für angemessen hält.

Eine umfassende Anleitung zur Anwendung von Piasky befindet sich am Ende der Packungsbeilage.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Patienten mit nicht abgeklungener Neisseria meningitidis-Infektion.

* Patienten, die derzeit nicht gegen Neisseria meningitidis geimpft sind, es sei denn, sie erhaltenbis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Schwerwiegende Meningokokken-Infektion

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann die Anwendung von Crovalimab die Anfälligkeit des

Patienten für Meningokokken-Infektionen (Septikämie und/oder Meningitis) erhöhen. Bei Patienten,die mit terminalen Komplementinhibitoren behandelt wurden, wurden Fälle von schwerwiegendenoder tödlichen Meningokokken-Infektionen/-Sepsis berichtet, was eine bekannte Klassenwirkung ist.

Meningokokken-Infektionen können schnell lebensbedrohlich oder tödlich werden, wenn sie nichtrechtzeitig erkannt und behandelt werden. Um das Infektionsrisiko zu reduzieren, müssen alle

Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Crovalimab-Dosis mit einem tetravalenten

Meningokokken-Impfstoff geimpft werden. Wenn bei einem ungeimpften Patienten eine sofortige

Behandlung mit Crovalimab angezeigt ist, sollte die erforderliche Impfung so schnell wie möglichverabreicht werden, und die Patienten sollten vom Zeitpunkt des Beginns der Crovalimab-Behandlungbis 2 Wochen nach der Impfung eine Antibiotikaprophylaxe erhalten. Zur Vorbeugung gegen diehäufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen werden, sofern verfügbar, Impfstoffe gegen die

Serogruppen A, C, Y, W und B empfohlen. Die Patienten müssen ihren Impfstatus gemäß dengeltenden lokalen Impfleitlinien auf dem aktuellen Stand halten. Wenn der Patient von einer anderen

Behandlung mit einem terminalen Komplementinhibitor umgestellt wird, hat der Arzt zu überprüfen,ob die Meningokokken-Impfung gemäß den lokalen Richtlinien für die Impfung aktuell ist. Die

Impfung kann das Komplementsystem weiter aktivieren. Infolgedessen kann es bei Patienten mitkomplementvermittelten Erkrankungen, einschließlich PNH, zu einer vorübergehenden

Verschlechterung der Anzeichen und Symptome der Grunderkrankung, wie z. B. Hämolyse, kommen.

Daher sind die Patienten nach der empfohlenen Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome zuüberwachen.

Möglicherweise reicht die Impfung nicht aus, um eine Meningokokken-Infektion zu verhindern. Dieprophylaktische Anwendung antibakterieller Wirkstoffe ist auf der Grundlage lokaler Empfehlungenabzuwägen. Alle Patienten sind auf frühe Anzeichen einer Meningokokken-Infektion zu überwachen,bei Verdacht auf eine Infektion sofort zu untersuchen und bei Bedarf mit geeigneten Antibiotika zubehandeln. Die Patienten sind über diese Anzeichen und Symptome aufzuklären sowie über die zuunternehmenden Schritte zu informieren, damit sie sofort ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen können.

Die Ärzte müssen den Nutzen und die Risiken einer Behandlung mit Piasky mit den Patientenbesprechen und ihnen einen Leitfaden für Patienten/Betreuungspersonen und einen Patientenpassaushändigen.

Aufgrund seines Wirkmechanismus muss Crovalimab bei Patienten mit aktiven systemischen

Infektionen mit Vorsicht angewendet werden. Patienten können eine erhöhte Infektionsanfälligkeitaufweisen, insbesondere gegenüber Neisseria spp. und anderen verkapselten Bakterien. Impfungen zur

Prophylaxe von Infektionen mit Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae Typ b (Hib)müssen entsprechend den lokalen Richtlinien verabreicht werden.

Wenn lokale Richtlinien Impfungen zur Prävention von Infektionen mit Streptococcus pneumoniaeund Haemophilus influenzae Typ b (Hib) vorschreiben, müssen diese mindestens 2 Wochen vor derersten Gabe von Crovalimab erfolgen. Wenn bei einem ungeimpften Patienten eine sofortige

Behandlung mit Crovalimab indiziert ist, ist die erforderliche Impfung so schnell wie möglich zuverabreichen, und der Patient sollte prophylaktisch Antibiotika erhalten, und zwar ab dem Zeitpunkt,zu dem die Behandlung mit Crovalimab beginnt, bis 2 Wochen nach der Impfung oder gemäß demlokalen Behandlungsstandard, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

Wenn Piasky bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen verabreicht wird, müssen die

Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Verschlechterung der Infektion überwachtwerden. Patienten wurden von klinischen Studien mit Crovalimab ausgeschlossen, wenn sie innerhalbvon 14 Tagen vor Beginn der Behandlung eine aktive systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektionhatten.

Patienten sollten Informationen aus der Packungsbeilage erhalten, um ihr Bewusstsein für die

Anzeichen und Symptome potenzieller schwerwiegender Infektionen zu schärfen.

Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen

Eine Bildung von Immunkomplexen tritt bei Patienten auf, die zwischen C5-Inhibitoren wechseln,welche an verschiedene Epitope binden (siehe Abschnitt 4.5). Bei manchen Patienten kann die

Bildung dieser Komplexe zu Immunkomplex-vermittelten Reaktionen vom Typ III führen, die auchals Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen bezeichnet werden. Bei Patienten, die zuvor noch nie miteinem C5-Inhibitor behandelt wurden, oder bei Patienten, bei denen der Wirkstoff einer vorherigen

C5-Inhibitor-Behandlung vom Körper ausgeschieden wurde (d. h. seit der letzten Dosis sindmindestens 5,5 Halbwertszeiten der vorherigen Behandlung vergangen), besteht kein Risiko für Typ-

III-Immunkomplex-Reaktionen. In klinischen Studien mit Crovalimab wurde über Nebenwirkungenvon Immunkomplex-vermittelten Reaktionen des Typs III berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Anzeichen und Symptome von Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen, die in klinischen Studienbeobachtet wurden, waren Arthralgie und andere Erkrankungen des Bewegungsapparats und des

Bindegewebes, Ausschlag und andere Erkrankungen der Haut und der Unterhaut, Fieber,

Asthenie/Ermüdung (Fatigue), gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen und axonale

Neuropathie. Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen können sich auch als Nierenanomalienmanifestieren, was jedoch in klinischen Studien mit Crovalimab nicht beobachtet wurde.

Aufgrund der in klinischen Studien beobachteten Zeit bis zum Auftreten von Typ-III-Immunkomplex-

Reaktionen wird empfohlen, die Patienten nach der Umstellung von Eculizumab oder Ravulizumabauf Crovalimab (oder umgekehrt) während der ersten 30 Tage auf das Auftreten von Symptomen von

Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen zu überwachen. Bei leichten oder mäßigen Typ-III-

Immunkomplex-Reaktionen kann die Anwendung einer symptomatischen Behandlung (z. B. topische

Corticosteroide, Antihistaminika, Antipyretika und/oder Analgetika) in Betracht gezogen werden. Beischweren Reaktionen kann eine orale oder parenterale Corticosteroidtherapie eingeleitet und wieklinisch indiziert ausgeschlichen werden.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion und injektionsbedingte Reaktionen

Die Anwendung von Crovalimab kann je nach Art der Anwendung zu Reaktionen im Zusammenhangmit einer Infusion oder systemischen injektionsbedingten Reaktionen führen. Hierzu könnenallergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie), aber aucheine Reihe anderer Symptome wie Kopfschmerzen oder Muskelschmerzen zählen.

Im Falle einer schweren Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion nach intravenöser

Verabreichung von Piasky ist die Behandlung zu unterbrechen und eine geeignete medizinische

Behandlung ist einzuleiten. Im Falle einer schwerwiegenden injektionsbedingten Reaktion nachsubkutaner Verabreichung oder jeglicher Inzidenz einer schweren allergischen Reaktion nachintravenöser oder subkutaner Verabreichung müssen Patienten/Betreuungspersonen sofort ärztlichen

Rat einholen, eine geeignete medizinische Behandlung ist einzuleiten. Die Patienten sollten mit ihrem

Arzt besprechen, ob die Behandlung mit Piasky fortgesetzt werden kann.

Schwerwiegende Hämolyse nach Absetzen der Behandlung bei PNH-Patienten

Im Falle eines Absetzens von Piasky müssen Patienten, die nicht auf eine andere Behandlung der PNHumgestellt werden, engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer schwerwiegenden intravaskulären

Hämolyse überwacht werden, die anhand eines erhöhten Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegelszusammen mit einer plötzlichen Abnahme der PNH-Klongröße oder des Hämoglobins, oder dem

Wiederauftreten von Symptomen wie Ermüdung (Fatigue), Hämoglobinurie, Abdominalschmerzen,

Atemnot (Dyspnoe), schweren unerwünschten vaskulären Ereignissen (einschließlich Thrombose),

Dysphagie oder erektiler Dysfunktion identifiziert werden können. Treten nach dem Absetzen

Anzeichen und Symptome einer Hämolyse auf, einschließlich eines erhöhten LDH-Wertes, ist die

Wiederaufnahme einer geeigneten Behandlung zu erwägen.

Immunogenität mit daraus resultierendem Verlust der Exposition und Wirksamkeit

Patienten können Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibodies, ADA) entwickeln, die die

Crovalimab-Exposition beeinträchtigen können. Die Entwicklung von ADA kann einen Verlust der

Crovalimab-Exposition bewirken, was in der Folge zu einem Verlust der Wirksamkeit von

Crovalimab führen kann. In klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Crovalimab behandeltwurden, ein Wirksamkeitsverlust und ein Expositionsverlust infolge der Entwicklung von ADAbeobachtet. Die Patienten sind routinemäßig auf klinische Anzeichen eines Expositions- und eines

Wirksamkeitsverlusts, einschließlich schwerwiegender intravaskulärer Hämolyse, zu überwachen. Im

Falle einer persistierenden schwerwiegenden intravaskulären Hämolyse trotz konformer Behandlungmit Crovalimab sind die Patienten umgehend zu untersuchen, um die Ätiologie zu beurteilen und die

Möglichkeit in Betracht zu ziehen, dass die Entwicklung von ADA zu einem Verlust der Expositionund Wirksamkeit führt. Eine Nutzen-Risiko-Bewertung der Fortführung der Crovalimab-Therapie istdurchzuführen und ein Wechsel zu einer anderen Therapie zu erwägen. Patienten/Betreuungspersonensind anzuweisen, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn der Patient Anzeichen einer Verschlechterungder PNH entwickelt. Siehe Abschnitte 4.8 und 5.1.

Crovalimab und andere C5-Inhibitoren binden verschiedene Epitope an C5, sodass sich

Immunkomplexe aus den von C5 überbrückten Antikörpern bilden können, wenn beide im

Blutkreislauf vorhanden sind. Diese Immunkomplexe, die auch als Drug-Target-Drug-Complexes(DTDCs) bezeichnet werden, können eine oder mehrere Einheiten von C5 enthalten, die sowohl an

Crovalimab als auch an einen anderen C5-Inhibitor gebunden sind, und es wird erwartet, dass sieinnerhalb von etwa 8 Wochen (im Fall von Eculizumab) ausgeschieden werden. Bei einem Wechselvon C5-Inhibitoren mit verlängerter Halbwertszeit wie Ravulizumab können die Immunkomplexenach einem längeren Zeitraum ausgeschieden werden. Bei einigen Patienten führt die Bildung dieser

Komplexe zu Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Bei Patienten, dievon einer Therapie mit einem anderen C5-Inhibitor umgestellt werden, wird aufgrund der Bildung von

Immunkomplexen ein vorübergehender Anstieg der Clearance beobachtet, was eine schnellere

Elimination von Crovalimab bewirkt. Dieser transiente Anstieg der Clearance ist jedoch klinisch nichtrelevant und erfordert keine Dosisanpassung bei Patienten, die von einem anderen C5-Inhibitorumgestellt werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Es wird nicht erwartet, dass Crovalimab pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln zeigt, die die Metabolisierung von Cytochrom-P450 (CYP)-Enzymen beeinflussen, dasich die Clearance-Signalwege von Immunglobulinen G (IgGs) von denen kleiner Moleküleunterscheiden.

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Crovalimab bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es ist bekannt, dasshumanes IgG die Plazentaschranke nach dem ersten Trimester der Schwangerschaft passiert. Aufgrundseines Wirkmechanismus kann Crovalimab potenziell eine terminale Komplementhemmung imfetalen Kreislauf verursachen.

Daher kann die Anwendung von Piasky bei schwangeren Frauen in Betracht gezogen werden, wennder klinische Zustand der Frau eine Behandlung mit Crovalimab erfordert.

Es ist nicht bekannt, ob Crovalimab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass humanes IgG1in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die

Behandlung mit Piasky zu unterbrechen ist, wobei der Nutzen des Stillens für den Säugling und der

Nutzen der Behandlung für die Mutter zu berücksichtigen sind.

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Crovalimab auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Daten aus Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten keine

Auswirkungen auf die männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane (siehe Abschnitt 5.3).

Piasky hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Immunkomplex-vermittelte Reaktionen des

Typs III (18,9 % bei Patienten, die von einer Behandlung mit einem anderen C5-Inhibitor auf

Crovalimab umgestellt wurden), Infektionen der oberen Atemwege (18,6 %), Fieber (13,5 %),

Kopfschmerzen (10,9 %) und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (10,2 %). Die amhäufigsten beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Immunkomplex-vermittelte

Reaktionen des Typs III (4,0 % bei Patienten, die von einer Behandlung mit einem anderen C5-

Inhibitor auf Crovalimab umgestellt wurden) und Pneumonie (1,5 %).

Die Sicherheitsergebnisse der 44 Patienten in der COMPOSER-Studie, bei denen die mediane

Behandlungsdauer 4,69 Jahre betrug (Bereich: 0,4 - 6,3 Jahre), zeigten keine zusätzlichen

Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit der Langzeitanwendung von Crovalimab.

Die Sicherheit von Crovalimab bei Patienten mit PNH wurde in drei Phase-III-Studien,

COMMODORE 2 (BO42162), COMMODORE 3 (YO42311) und COMMODORE 1 (BO42161),sowie einer Phase-I/II-Studie (COMPOSER, BP39144) untersucht.

Sofern nicht anders angegeben, sind in Tabelle 2 die Nebenwirkungen aufgeführt, die im

Zusammenhang mit der Anwendung von Crovalimab in einer gepoolten Auswertung von393 Patienten, die an den Phase-III-Studien teilnahmen, berichtet wurden. Die mediane

Behandlungsdauer mit Crovalimab betrug basierend auf der gepoolten Analyse von 393 Patienten64 Wochen (Bereich: 0,1 - 136,4 Wochen).

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Die entsprechende

Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung basiert auf der folgenden Konvention: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die bei mit Piasky behandelten Patientenauftraten

Systemorganklassen gemäß

MedDRA-Datenbank Nebenwirkungen (MedDRA) Häufigkeitskategorie

Infektionen und parasitäre Infektion der oberen

Erkrankungen Atemwege Sehr häufig

Pneumonie

Atemwegsinfektion

Harnwegsinfektion Häufig

Nasopharyngitis

Sepsis

Septischer Schock

Bakteriämie Gelegentlich

Pyelonephritis

Erkrankungen des Immunkomplex-vermittelte

Immunsystems Reaktion (Typ III)* Sehr häufig

Überempfindlichkeit Häufig

Erkrankungen des

Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig

Erkrankungen des Abdominalschmerz

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Häufig

Erkrankungen der Haut unddes Unterhautgewebes Ausschlag Häufig

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und Arthralgie Häufig

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen Fieber Sehr häufigund Beschwerden am Asthenie

Verabreichungsort Ermüdung (Fatigue) Häufig

Reaktion an der

Injektionsstelle Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung und Reaktion im Zusammenhangdurch Eingriffe bedingte mit einer Infusion Sehr häufig

Komplikationen Injektionsbedingte Reaktion Häufig

* Die Typ-III-Immunkomplex-vermittelte Reaktion (auch als Typ-III-Immunkomplex-Reaktionbezeichnet) ist auf Patienten beschränkt, die von einem anderen C5-Inhibitor zu Crovalimab oder von

Crovalimab zu einem anderen C5-Inhibitor wechseln. Die Häufigkeit von Typ-III-Immunkomplex-

Reaktionen wird für eine Untergruppe von n = 201 Patienten berichtet, die von der Behandlung miteinem anderen C5-Inhibitor auf Crovalimab umgestellt wurden, wobei die Inzidenzraten unter

Verwendung dieser n = 201 Patienten als Nenner berechnet werden. Siehe unten.

Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

In allen Phase-III-Studien kam es bei 19,4 % (39 von 201) der Patienten, die von einer Behandlungmit Eculizumab oder Ravulizumab auf Crovalimab umgestellt wurden, zu einer Typ-III-

Immunkomplex-Reaktion (die als Typ-III-Immunkomplex-vermittelte Reaktion berichtet wurde). Vondiesen 39 Patienten erlitten 2 Patienten nach Absetzen von Crovalimab und Umstellung auf

Ravulizumab eine zweite Typ-III-Immunkomplex-Reaktion. Die häufigsten gemeldeten Anzeichenund Symptome waren Arthralgie und Ausschlag, und andere berichtete Symptome schlossen Fieber,

Kopfschmerzen, Myalgie, Abdominalschmerzen, Asthenie/Ermüdung (Fatigue) und axonale

Neuropathie ein. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Typ-III-Immunkomplex-Reaktion bei

Patienten, die von der Behandlung mit Eculizumab oder Ravulizumab auf Crovalimab umgestelltwurden, betrug 1,6 Wochen (Bereich: 0,7 - 4,4 Wochen), wobei 5,1 % der Patienten (2 von 39) eine

Typ-III-Immunkomplex-Reaktion mit einer Zeit bis zum Einsetzen erlitten, die 4 Wochen überschritt.

Die meisten Fälle von Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen waren vorübergehend und die mediane

Dauer betrug 1,7 Wochen (Bereich 0,4 - 34,1 Wochen). Bei der Mehrzahl der Patienten kam es zueinem Ereignis von Grad 1 oder 2 (23 von 39 Patienten), wobei Ereignisse von Grad 3 bei 8 %(16 von 39) der mit Crovalimab behandelten Patienten auftraten, die von Eculizumab oder

Ravulizumab umgestellt worden waren. Die meisten Ereignisse klangen ohne Veränderung der

Studienbehandlung mit Crovalimab ab.

In der COMPOSER-Studie berichteten 2 von 26 Patienten, die von Eculizumab auf Crovalimabumgestellt wurden, über eine Nebenwirkung in Form einer Typ-III-Immunkomplex-Reaktion. Diese

Ereignisse waren leicht/mäßig und nicht schwerwiegend. Ein weiterer Patient entwickelte eine leichte

Typ-III-Immunkomplex-Reaktion, nachdem er Crovalimab abgesetzt hatte und auf einen anderen

C5-Inhibitor umgestellt wurde.

In zwei randomisierten Phase-III-Studien (COMMODORE 1 und COMMODORE 2) und einereinarmigen Phase-III-Studie (COMMODORE 3) war der ADA-Status bei 392 Patienten evaluierbar.

Von diesen 392 Patienten waren 118 (30,1 %) ADA-positiv. Zwischen ADA-positiven und ADA-negativen Patienten wurden keine Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen beobachtet,die typischerweise mit Immunogenität assoziiert sind (z. B. Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion, Reaktionen an der Injektionsstelle oder Überempfindlichkeit) (siehe Abschnitt 5.1).

Immunogenität mit daraus resultierendem Verlust der Exposition und Wirksamkeit

Bei Patienten, die ADA entwickeln, kann infolgedessen die Crovalimab-Exposition beeinträchtigt seinbzw. werden. Bei 23 von 392 Patienten (5,9 %), die hinsichtlich des ADA-Status untersucht wurden,wurde ein teilweiser oder vollständiger Verlust der Exposition im Zusammenhang mit dem Auftretenvon ADA beobachtet; bei 17 (4,3 %) von ihnen trat ein Verlust der pharmakologischen Aktivität auf,der mit einem Verlust der Exposition zusammenfiel und einen Verlust der Wirksamkeit, der sich bei7 Patienten (1,8 %) als erlittener Verlust der Hämolysekontrolle manifestierte.

Im Falle klinischer Anzeichen eines Wirksamkeitsverlusts hat eine sofortige Beurteilung durchmedizinisches Fachpersonal zu erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion und injektionsbedingte Reaktionen

In allen Phase-III-Studien kam es bei 10,2 % der Patienten, die mit Crovalimab behandelt wurden, zueiner Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion. Die häufigsten Anzeichen und Symptome, dieberichtet wurden, waren Kopfschmerzen (7,1 %), Ausschlag (0,8 %), Schwindelgefühl (0,8 %),

Abdominalschmerzen (0,5 %), Erythem (0,5 %), Übelkeit (0,5 %), Fieber (0,5 %) und Parästhesie(0,3 %). Alle berichteten Ereignisse waren von Grad 1 bis 2.

In allen Phase-III-Studien traten bei 8,4 % der Patienten, die mit Crovalimab behandelt wurden,injektionsbedingte Reaktionen auf. Die häufigsten Anzeichen und Symptome, die berichtet wurden,waren Kopfschmerzen (2,5 %), Erythem an der Injektionstelle (1,0 %), Schmerzen an der

Injektionsstelle (1,0 %), und Ausschlag an der Injektionsstelle (1,0 %). Die Mehrzahl der Ereignissewar von Grad 1 bis 2.

Infektionen mit verkapselten Bakterien

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann die Anwendung von Crovalimab möglicherweise das Risikovon Infektionen erhöhen, insbesondere Infektionen, die durch verkapselte Bakterien verursachtwerden, einschließlich Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis der Typen A, C, W, Y und

B sowie Haemophilus influenzae (siehe Abschnitt 4.4).

In allen Phase-III-Studien wurden Infektionen mit verkapselten Bakterien Klebsiella pneumoniae,

Klebsiella (nicht anderweitig spezifiziert), Haemophilus influenzae und Neisseria subflava berichtet,wobei letztere bei einem Patienten ein unerwünschtes Ereignis einer Bakteriämie verursachte.

Bei 12 pädiatrischen PNH-Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 40 kg (im Alter von 13 bis17 Jahren), die an den Studien COMMODORE 1, COMMODORE 2 und COMMODORE 3teilnahmen, zeigte sich ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei erwachsenen PNH-Patienten. Die mit

Crovalimab assoziierten Nebenwirkungen, die bei pädiatrischen PNH-Patienten berichtet wurden, sind

Infektionen der oberen Atemwege (16,7 %), Harnwegsinfektionen (16,7 %), Ermüdung (Fatigue)(16,7 %), Fieber (16,7 %), Kopfschmerzen (8,3 %), Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion(8,3 %) und injektionsbedingte Reaktionen (8,3 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Fall einer Überdosierung sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung ist einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Komplementinhibitoren, ATC-Code: L04AJ07

Crovalimab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper auf der Basis von

Immunglobulin G1 (IgG1), der mit hoher Affinität spezifisch an das Komplementprotein C5 des

Komplementsystems bindet, dessen Spaltung in C5a und C5b hemmt und so die Bildung des

Membranangriffskomplexes (MAC, membrane attack complex) verhindert. Crovalimab verursachteine Hemmung der terminalen Komplementaktivität. Bei Patienten mit PNH hemmt Crovalimab dieterminale komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse.

In klinischen Studien mit PNH-Patienten wurde nach der Behandlung mit Crovalimab einekonzentrationsabhängige Hemmung der terminalen Komplementaktivität beobachtet. Die Inhibitionder terminalen Komplementaktivität (CH50, gemessen mittels Liposomen-Immunoassay [LIA]) wurdeunmittelbar nach Ende der initialen Crovalimab-Infusion erreicht und blieb im Allgemeinen über die

Dauer der Crovalimab-Behandlung erhalten. Ebenso sanken die mittleren freien C5-Konzentrationenim Vergleich zum Ausgangswert auf niedrige Werte (< 0,0001 g/l) und blieben während der gesamten

Behandlungsphase niedrig.

Die Spiegel von freiem C5 und CH50 waren bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, die mit

Crovalimab behandelt wurden, ähnlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Crovalimab bei Patienten mit PNH wurden in einer Nicht-

Unterlegenheitsstudie der Phase III (COMMODORE 2, BO42162) untersucht und durch klinische

Nachweise aus zwei weiteren Phase-III-Studien (COMMODORE 3, YO42311 und COMMODORE 1,

BO42161) gestützt.

In allen Phase-III-Studien mussten die Patienten entweder innerhalb von 3 Jahren vor

Behandlungsbeginn oder innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn mit Crovalimab gegen

Neisseria meningitidis geimpft werden. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der

Crovalimab-Therapie oder nach Beginn der Prüfbehandlung geimpft wurden, erhielten prophylaktischgeeignete Antibiotika ab dem Zeitpunkt der ersten Anwendung von Piasky bis mindestens 2 Wochennach der Impfung (siehe Abschnitt 4.4 zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen im

Zusammenhang mit einer schwerwiegenden Meningokokken-Infektion). Patienten mit einer Neisseriameningitidis-Infektion in der Vorgeschichte in den 6 Monaten vor dem Screening und bis zur ersten

Anwendung des Prüfpräparats wurden ausgeschlossen.

Patienten wurden ebenfalls ausgeschlossen, wenn eine allogene Knochenmarktransplantation in der

Vorgeschichte vorlag.

Crovalimab wurde in den Phase-III-Studien in der in Abschnitt 4.2 empfohlenen Dosierungangewendet. Notfalldosen von 340 mg intravenös verabreichtem Crovalimab waren nach

Einschätzung der Prüfärzte zulässig, wenn bei einem Patienten Anzeichen und Symptome einer PNHauftraten. Diese Studien waren jedoch nicht darauf ausgelegt, die Auswirkungen einer

Notfalldosierung auf die Wirksamkeit von Crovalimab zu untersuchen. Eculizumab wurde gemäßlokaler Verschreibungsinformation verabreicht bzw. wurden in einem Land ohne Zugang zukommerziell erhältlichem Eculizumab (COMMODORE 2) in den ersten 4 Wochen 600 mg

Eculizumab einmal wöchentlich intravenös verabreicht, gefolgt von alle 2 Wochen 900 mg.

Notfalldosen von Eculizumab waren in der Studie nicht erlaubt.

Die Phase-III-Studien bestanden aus einer primären Behandlungsphase von 24 Wochen, nach der die

Patienten die Option hatten, mit einer Verlängerungsphase fortzufahren/ auf Crovalimab zu wechseln.

Studie bei Komplementinhibitor-naiven Patienten mit PNH

COMMODORE 2 (Studie BO42162)

COMMODORE 2 war eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studiezur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Crovalimab im Vergleich zu Eculizumab bei

Patienten mit PNH, die zuvor nicht mit einem C5-Inhibitor behandelt worden waren. 204 Patienten(Körpergewicht ≥ 40 kg) wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Crovalimab(n = 135) oder Eculizumab (n = 69). In die Studie wurden zusätzlich 6 pädiatrische Patienten (im Altervon < 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 40 kg) in einen deskriptiven Studienarm zur

Behandlung mit Crovalimab eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Geeignete Patienten hatten beim

Screening eine hohe Krankheitsaktivität, nachgewiesen durch einen LDH-Wert von ≥ 2 x des oberen

Normalwertes (ULN, upper limit of normal) und durch das Vorliegen eines oder mehrerer Anzeichenoder Symptome in Zusammenhang mit PNH in den letzten 3 Monaten: Ermüdung (Fatigue),

Hämoglobinurie, Abdominalschmerzen, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl),schweres unerwünschtes vaskuläres Ereignis (einschließlich Thrombose) in der Vorgeschichte,

Dysphagie oder erektile Dysfunktion; oder Erythrozytenkonzentrat (packed red blood cells, pRBC)-

Transfusion aufgrund von PNH in der Vorgeschichte.

Die Randomisierung wurde nach dem jüngsten LDH-Wert (≥ 2 bis ≤ 4 x ULN oder > 4 x ULN) undnach der Transfusionsanamnese (0, > 0 bis ≤ 6 oder > 6 Einheiten (pRBC), die innerhalb von6 Monaten vor der Randomisierung verabreicht wurden) stratifiziert; die jeweiligen

Stratifizierungskategorien waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen.

Die demographischen Daten und Charakteristika der randomisierten Studienpopulation zu

Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen im Allgemeinen ausgewogen und werden in

Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Demographische Merkmale und Ausgangscharakteristika für COMMODORE 2(randomisierte Population)

Parameter Crovalimab Eculizumab(n = 135) (n = 69)

Alter (Jahre) bei PNH-Diagnose

Mittelwert (SD) 35,8 (15,5) 37,4 (16,4)

Median (Bereich) 31,0 (11,5 - 74,7) 32,1 (11,2 - 76,8)

Alter (Jahre) bei der ersten Verabreichung der

Studienbehandlung*

Mittelwert (SD) 40,5 (15,2) 41,9 (16,0)

Median (Bereich) 36,0 (18 - 76) 38,0 (17 - 78)< 18 Jahre (n, %) 0 2 (2,9 %)18 - 64 Jahre (n, %) 122 (90,4 %) 58 (84,1 %)≥ 65 Jahre (n, %) 13 (9,6 %) 9 (13,0 %)

Gewicht40 - < 100 kg (n, %) 131 (97,0 %) 66 (95,7 %)≥ 100 kg (n, %) 4 (3,0 %) 3 (4,3 %)

Männlich, (n, %) 77 (57,0 %) 35 (50,7 %)

Weiblich (n, %) 58 (43,0 %) 34 (49,3 %)

LDH-Spiegel bei Baseline (x ULN)

Median (Bereich) 7,0 (2,0 - 16,3) 7,7 (2,0 - 20,3)

Transfusionsbedarf in den 12 Monaten vor dem

Screening in der Vorgeschichte

Ja (n, %) 103 (77,4 %) 50 (73,5 %)

Einheiten von pRBC in den 12 Monaten vor dem

Screening

Median (Bereich) 3,8 (0 - 43,5) 3,0 (0 - 41,0)

PNH-Granulozyten-Gesamtklongröße (%)

Median (Bereich) 91,4 (5,8 - 100) 93,6 (6,8 - 99,9)

PNH-Monozyten-Gesamtklongröße (%)

Median (Bereich) 90,9 (42,5 - 99,9) 95,1 (41,5 - 99,9)

PNH-Erythrozyten-Gesamtklongröße (%)

Median (Bereich) 25,3 (3,5 - 96,0) 44,6 (0,1 - 88,9)

Hämoglobinwerte bei Baseline (g/l)

Median (IQR) 85,0 (77,0 - 93,0) 87,0 (81,0 - 97,0)

Parameter Crovalimab Eculizumab(n = 135) (n = 69)

Aplastische Anämie in der Vorgeschichte

Ja (n, %) 53 (39,3 %) 26 (37,7 %)

Myelodysplastisches Syndrom in der Vorgeschichte

Ja (n, %) 6 (4,4 %) 6 (8,7 %)

Schweres unerwünschtes vaskuläres Ereignis in der

Vorgeschichte (MAVE)

Ja (n, %) 21 (15,6 %) 10 (14,5 %)

Arzneimittel zur Baseline**

Antikoagulanzien (n, %) 35 (25,9 %) 17 (24,6 %)

Steroide (n, %) 46 (34,1 %) 25 (36,2 %)

Immunsuppressiva (n, %) 23 (17,0 %) 13 (18,8 %)

PNH-bezogene Anzeichen oder Symptome innerhalb von3 Monaten vor dem Screening

Abdominalschmerzen 21 (15,6 %) 11 (15,9 %)

Anämie 109 (80,7 %) 57 (82,6 %)

Dysphagie 8 (5,9 %) 2 (2,9 %)

Erektile Dysfunktion 13 (9,6 %) 4 (5,8 %)

Ermüdung (Fatigue) 113 (83,7 %) 63 (91,3 %)

Hämoglobinurie 79 (58,5 %) 45 (65,2 %)

MAVE (einschließlich Thrombose) 9 (6,7 %) 5 (7,2 %)

Kurzatmigkeit (Dyspnoe) 29 (21,5 %) 14 (20,3 %)

Hinweis: IQR = Interquartilbereich (interquartile range).

* Zwei jugendliche Patienten (beide 17 Jahre alt) wurden vor der Eröffnung des separaten deskriptivenpädiatrischen Arms in den Eculizumab-Arm randomisiert. Beide Patienten wechselten in der

Verlängerungsphase nach Abschluss der Primärbehandlungsphase zu Crovalimab; ein Patient warnoch < 18 Jahre alt, während der andere Patient zum Zeitpunkt der ersten Crovalimab-Behandlung18 Jahre alt geworden war. Siehe unten 'Kinder und Jugendliche“.

** Umfasst Arzneimittel, die vor Beginn der Studienbehandlung begonnen wurden und entweder vor

Beginn der Studienbehandlung abgesetzt wurden oder zum Zeitpunkt der Einleitung der

Studienbehandlung noch im Einsatz waren.

Das primäre Ziel der Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit von Crovalimab im Vergleich zu

Eculizumab, basierend auf der Beurteilung der Nicht-Unterlegenheit (NI) der folgenden co-primären

Endpunkte: Hämolyse-Kontrolle, gemessen anhand des mittleren Anteils von Patienten mit LDH≤ 1,5 x oberer Normalwert (ULN) von Woche 5 bis Woche 25; und der Anteil von Patienten, beidenen eine Transfusion vermieden werden konnte, definiert als Patienten, die von Baseline bis

Woche 25 frei von pRBC-Transfusionen waren. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren der Anteilan Patienten mit Durchbruchhämolyse, der Anteil an Patienten mit stabilisiertem Hämoglobin und die

Veränderung der Ermüdung (Fatigue) (gemessen anhand der FACIT [Functional Assessment of

Chronic Illness Therapy]-Fatigue-Skala ) von Baseline bis Woche 25.

Crovalimab war im Vergleich zu Eculizumab hinsichtlich der beiden co-primären Endpunkte

Hämolysekontrolle und Vermeidung einer Transfusion sowie hinsichtlich der sekundären Endpunkte

Hämoglobinstabilisierung und Durchbruchhämolyse nicht unterlegen (Abbildung 1). Abbildung 2zeigt den Anteil der Patienten mit einem LDH-Wert ≤ 1,5 × ULN von Studienbeginn (Baseline) bis

Woche 25.

Abbildung 1: Ergebnisse für co-primäre und sekundäre Endpunkte in (COMMODORE 2,

Population der Primäranalyse)

Hinweis: Die Dreiecke zeigen die Nicht-Unterlegenheitsgrenzen an, die Kreise zeigen

Punktschätzungen an. KI = Konfidenzintervall.1 Ein in die Crovalimab-Gruppe randomisierter Patient hatte keine Post-Baseline-LDH und wurdenicht in die primäre Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen2 Für die Vermeidung von Transfusionen und die Hämoglobinstabilisierung wird die Differenz alsgewichtete Differenz von Crovalimab minus Eculizumab berechnet. Für die Durchbruchhämolysewird die Differenz als gewichtete Differenz von Eculizumab minus Crovalimab berechnet.3 Odds-Ratio berechnet als Odds für Crovalimab dividiert durch Odds für Eculizumab

Abbildung 2: Anteil der Patienten mit LDH ≤ 1,5 x ULN von Baseline bis Woche 25, mit95-%-KI (COMMODORE 2, Population der Primäranalyse)

HL

Wochen

Eculizumab

Crovalimab

Eculizumab (n = 69) Crovalimab (n = 134)

Studie bei PNH-Patienten, die zuvor mit einem C5-Komplementinhibitor behandelt wurden

COMMODORE 1 (Studie BO42161) randomisierte Eculizumab-Wechsel-Patienten

COMMODORE 1 war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie mit aktiver

Kontrolle zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und explorativen

Wirksamkeit von Crovalimab bei Patienten, die von einer Therapie mit einem anderen C5-Inhibitorumgestellt wurden. Das primäre Ziel der Studie war die Bewertung der Sicherheit (siehe

Anteil der Patienten mit LDH≤ 1,5 x ULN, %

Abschnitt 4.8). Neunundachtzig Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhieltenentweder Crovalimab (n = 45) oder Eculizumab (n = 44). Die Patienten waren für die Aufnahme in dierandomisierten Studienarme geeignet, wenn sie von den zugelassenen Eculizumab-Dosen umgestelltwurden und beim Screening eine Hämolysekontrolle aufwiesen, definiert durch einen LDH-Wert≤ 1,5 x ULN. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn bei ihnen innerhalb der 6 Monate vor der ersten

Verabreichung des Prüfpräparats ein schweres unerwünschtes vaskuläres Ereignis (Major Adverse

Vascular Event, MAVE) aufgetreten war. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach

Transfusionshistorie des Patienten (ob ein Patient innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierungeine Transfusion von pRBCs erhalten hatte).

Die demographischen Merkmale und Ausgangscharakteristika der randomisierten Studienpopulationwaren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Der mediane LDH-Wert bei Baseline betrug1,01 x ULN (Bereich: 0,6 - 1,7) für Crovalimab und 0,96 x ULN (Bereich: 0,7 - 1,9) für Eculizumab.

Der Anteil an Patienten mit einer Vorgeschichte von Transfusionen in den 12 Monaten vor dem

Screening betrug 22,7 % im Crovalimab-Arm und 25 % im Eculizumab-Arm, mit einem Mittelwert(SD) von 1,6 (3,7) bzw. 2,3 (5,4) Einheiten transfundierter pRBC im Crovalimab- bzw.

Eculizumab-Arm. Der Baseline-Mittelwert (Bereich) der PNH-Klongrößen für die Gesamtzahl der

Erythrozyten, Monozyten und Granulozyten im Crovalimab-Arm ist im Vergleich zum Eculizumabjeweils wie folgt: 44,6 % (2,6 - 100) gegenüber 54,2 % (1,3 - 100), 88,6 % (13,8 - 100) gegenüber96,4 % (7,6 - 99,9) und 88,1 % (5,2 - 100) gegenüber 95,7 % (7,9 - 99.9).

Bei 76 von 89 randomisierten Patienten (n = 39 für Crovalimab und n = 37 für Eculizumab), diemindestens 24 Wochen vor dem Cut-Off-Datum der Primäranalyse in die Studie aufgenommenwurden, wurde die Wirksamkeit exploratorisch untersucht. Insgesamt zeigten die Ergebnisse derexplorativen Wirksamkeitsendpunkte, dass bei Patienten, die von Eculizumab auf Crovalimabumgestellt wurden, die Krankheitskontrolle aufrechterhalten wurde. Der mittlere Anteil der Patienten,die von Studienbeginn bis Woche 25 eine Kontrolle der Hämolyse beibehielten, betrug 92,9 %[95-%-KI: 86,6; 96,4] bei Patienten, die in die Crovalimab-Gruppe randomisiert wurden, und 93,7 %[95-%-KI: 87,3; 97,0] bei Patienten, die in die Eculizumab-Gruppe randomisiert wurden. Eine

Vermeidung der Transfusion wurde bei 79,5 % [95-%-KI: 63,1; 90,1] der Patienten, die zu

Crovalimab randomisiert wurden, und bei 78,4 % [95-%-KI: 61,3; 89,6] der Patienten, die zu

Eculizumab randomisiert wurden, beobachtet.

COMMODORE 1 (Studie BO42161) und COMMODORE 2 (Studie BO42162) - klinisch stabile

Wechsel-Patienten

Unterstützende Daten bei klinisch stabilen Patienten, die auf Eculizumab umgestellt wurden, wurdenvon Patienten in COMMODORE 1 (25 Patienten, deren Wirksamkeit ausgewertet werden konnte) und

COMMODORE 2 (29 Patienten, deren Wirksamkeit ausgewertet werden konnte) berichtet, die in der

Primärbehandlung mindestens 24 Wochen lang mit Eculizumab behandelt wurden und bei der

Umstellung auf Crovalimab einen LDH-Wert ≤ 1,5 x ULN aufwiesen.

Die Wirksamkeit wurde bei den Patienten bewertet, die mindestens 24 Wochen lang mit Crovalimabbehandelt worden waren (oder die Behandlung vor Ablauf der 24 Wochen abgebrochen hatten). Dermittlere Anteil der klinisch stabilen Wechsel-Patienten, bei denen die Hämolyse vom Beginn der

Wechsel-Behandlung bis zum Wechsel in Woche 25 unter Kontrolle blieb, betrug bei

COMMODORE 1 und COMMODORE 2 98,7 % [95-%-KI: 96,2; 99,5] bzw. 95,3 % [95-%-KI: 89,5;97,9]. Bei 80,0 % [95-%-KI: 58,70; 92,39] bzw. 86,2 % [95-%-KI: 67,43; 95,49] der klinisch stabilen

Wechsel-Patienten wurde eine Transfusionsvermeidung beobachtet. Diese Ergebnisse bei klinischstabilen Eculizumab-Wechsel-Patienten stimmten mit den Ergebnissen bei den randomisierten

Eculizumab-Wechsel- Patienten während des primären Behandlungszeitraums von COMMODORE 1überein.

Des Weiteren konnte im nicht-randomisierten Arm von COMMODORE 1, von den 19 klinischstabilen Patienten, die von Ravulizumab umgestellt wurden, bei 95,8% [95-%-KI: 89,11; 98,43] die

Hämolyse unter Kontrolle gehalten werden. Bei 57,9% [95-%-KI: 33,97; 78,88] der Patienten konntenvon Studienbeginn bis Woche 25 Transfusionen vermieden werden.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunantwort auf Crovalimab.

Die Ergebnisse von Immunogenitätstests hängen stark von mehreren Faktoren ab, darunter Assay-

Sensitivität und -Spezifität, Assay-Methodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme,

Begleitmedikationen und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von

Antikörpern gegen Crovalimab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführendsein.

In der Phase-III-Studie COMMODORE 2 wurden bei 35,0 % (49/140) der behandlungsnaiven

Patienten, die Crovalimab erhielten, und bei 38,2 % (26/68) der Patienten, die von einer Behandlungmit einem anderen C5-Inhibitor zu Crovalimab wechselten, behandlungsbedingte Anti-Wirkstoff-

Antikörper (antidrug antibodies, ADAs) beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Entwicklung der ersten

ADA nach Baseline betrug bei den nicht vorbehandelten Patienten 16,1 Wochen (Bereich: 1,1 bis72,3 Wochen) bzw. 16,6 Wochen (Bereich: 2,1 bis 36,3 Wochen) bei den Patienten, die zuvor miteinem anderen C5-Inhibitor behandelt worden waren. In allen Phase-III-Studien betrug die Inzidenzbehandlungsbedingter ADA bei nicht vorbehandelten Patienten 35,1 % (67 von 191 Patienten) bzw.25,4 % (51 von 201 Patienten) bei Patienten, die von einer Behandlung mit einem anderen

C5-Inhibitor auf Crovalimab umgestellt wurden.

In allen Phase-III-Studien waren die medianen Konzentrations-Zeit-Verläufe bei ADA-positiven

Patienten etwas geringer als bei ADA-negativen Patienten. Trotz dieser Wirkung blieben die

Konzentrationen bei mehr als 80 % der ADA-positiven Patienten über 100 µg/ml (dem Grenzwert fürdie vollständige terminale Komplementinhibition). Das Vorhandensein von ADA war bei den meisten

Patienten nicht mit klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamikund Wirksamkeit verbunden. Bei 23 von 392 auf den ADA-Status untersuchten Patienten (5,9 %)wurde jedoch ein teilweiser oder vollständiger Verlust der mit dem Auftreten von ADA verbundenen

Exposition beobachtet; von diesen zeigten 17 (4,3 %) Patienten mit ADA-positivem Ansprechen einen

Verlust der pharmakologischen Aktivität (basierend auf CH50 oder freiem C5), der mit einem Verlustder Exposition und einem Verlust der Wirksamkeit zusammenfiel, der sich bei 7 Patienten (1,8 %) alserlittener Verlust der Hämolysekontrolle manifestierte. Es gab keine Hinweise auf klinische

Auswirkungen des ADA-Status auf das Sicherheitsprofil von Piasky (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Zehn pädiatrische Patienten (mit einem Körpergewicht von ≥ 40 kg), die in COMMODORE 2 (n = 7;13 - 17 Jahre alt) und COMMODORE 3 (n = 3; 15 - 17 Jahre alt) mit Crovalimab behandelt wurden,waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar.

Neun Patienten waren behandlungsnaiv und ein Patient wechselte in der Verlängerungsphase von

Eculizumab zu Crovalimab. Alle pädiatrischen Patienten erhielten, basierend auf dem Körpergewicht,die gleiche Dosierung wie erwachsene Patienten. Alle 9 behandlungsnaiven Patienten erreichten bis

Woche 4 eine Hämolysekontrolle (definiert als LDH ≤ 1,5 x oberer Normalwert), und diese wurde bei7 Patienten bei jedem Besuch von Baseline bis Woche 25 aufrechterhalten; der Patient, der von

Eculizumab zu Crovalimab wechselte, behielt die Hämolysekontrolle über 24 Behandlungswochen inder Verlängerungsphase bei. Bei sieben der zehn pädiatrischen Patienten wurde eine Vermeidung der

Transfusion und eine Hämoglobinstabilisierung erreicht, und kein Patient erlitt während der 24-wöchigen Behandlungsphase eine Durchbruchhämolyse.

Insgesamt war der Behandlungseffekt von Crovalimab bei pädiatrischen PNH-Patienten vergleichbarmit dem, der bei erwachsenen PNH-Patienten beobachtet wurde.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Piasky eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit PNHgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Crovalimab wurde sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patientenmit PNH untersucht. Die Pharmakokinetik wurde anhand von nichtlinearen gemischtenpharmakokinetischen Analysemethoden bestimmt, die auf einer gepoolten Datenbasis von 9 gesunden

Probanden sowie 210 bzw. 211 behandlungsnaiven Patienten und Patienten, die von einer vorherigen

Behandlung mit einem anderen C5-Inhibitor auf Crovalimab umgestellt wurden, basieren.

Der Konzentrations-Zeit-Verlauf von Crovalimab lässt sich am besten anhand eines offenen Zwei-

Kompartimentmodells mit Elimination erster Ordnung und einer subkutanen Resorptionskonstanteerster Ordnung beschreiben. Zur Beschreibung des vorübergehenden Anstiegs der Clearance aufgrundder Bildung von Immunkomplexen, der bei Patienten beobachtet wurde, die von der Behandlung miteinem anderen C5-Inhibitor auf Crovalimab umgestellt wurden, wurde ein zusätzlicher zeitvariabler

Clearance-Parameter hinzugefügt, der mit der Zeit exponentiell abnimmt. Im Steady-State ist zuerwarten, dass die Exposition zwischen nicht vorbehandelten Patienten und Patienten, die auf eineandere Behandlung umgestellt werden, vergleichbar ist.

Die Resorptionsratenkonstante wurde auf 0,126 Tag-1 [CV %: 38,3] geschätzt. Nach subkutaner

Anwendung wurde die Bioverfügbarkeit auf 83,0 % [CV %: 116] geschätzt.

Das zentrale Verteilungsvolumen wurde auf 3,23 l [CV %: 22,4] und das periphere

Verteilungsvolumen auf 2,32 l [CV %: 70,6] geschätzt.

Das geringe Verteilungsvolumen deutet darauf hin, dass Crovalimab wahrscheinlich hauptsächlich im

Serum und/oder in gefäßreichem Gewebe verteilt wird.

Der Metabolismus von Crovalimab wurde nicht direkt untersucht. IgG-Antikörper werdenhauptsächlich durch lysosomale Proteolyse katabolisiert und dann vom Körper ausgeschieden oderwiederverwendet.

Die Clearance wurde auf 0,0791 l/Tag [CV %: 20,6] geschätzt. Die terminale Halbwertszeit von

Crovalimab wurde auf 53,1 Tage [CV %: 39,9] geschätzt, was im Vergleich zu anderen humanisierten

IgG-Antikörpern länger ist. Diese lange Halbwertszeit wird durch die Recycling-Eigenschaften von

Crovalimab erreicht.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Crovalimab bei besonderen Patientengruppendurchgeführt. Das Körpergewicht ergab sich als signifikante Kovariante, wobei die Clearance und das

Verteilungsvolumen zunahmen und die Crovalimab-Exposition mit zunehmendem Körpergewichtabnahm. Daher basiert die Dosierung von Crovalimab auf dem Körpergewicht des Patienten (siehe

Abschnitt 4.2).

Nach Einbeziehung des Körpergewichts in das Modell zeigten populationspharmakokinetische

Analysen bei Patienten mit PNH, dass Alter (13 - 85 Jahre) und Geschlecht die Pharmakokinetik von

Crovalimab nicht wesentlich beeinflussten. Eine weitere Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Es konnte auch gezeigt werden, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Crovalimab hat; die Daten für Patienten mit dunkler Hautfarbe sind jedochbegrenzt und werden daher für diese Population nicht als ausreichend erachtet.

Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Crovalimab bei

Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren durchgeführt, jedoch wurden 46 (10,9 %) ältere PNH-Patienten inklinische Studien eingeschlossen, darunter 35 Patienten im Alter von 65 - 74 Jahren, 10 Patienten im

Alter von 75 - 84 Jahren und 1 Patient im Alter von ≥ 85 Jahren. Die in klinischen Studien zu PNHerhaltenen Daten weisen darauf hin, dass die Exposition bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren mitder von jüngeren Patienten in anderen Altersgruppen vergleichbar ist. Aufgrund der begrenzten Datenbei Patienten im Alter von ≥ 85 Jahren ist die Pharmakokinetik von Crovalimab bei diesen Patientenjedoch nicht bekannt.

Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Crovalimab bei

Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Die in klinischen PNH-Studien erhobenen Daten(62 [14,7 %] Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung, 38 [9 %] Patienten mit mäßiger

Nierenfunktionsstörung und 4 [1 %] Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung) weisen jedochdarauf hin, dass die Exposition bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer

Nierenfunktionsstörung vergleichbar ist mit der von Patienten ohne Nierenfunktionsstörung. Für

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden in klinischen Studien zu PNH jedoch nurbegrenzte Daten erhoben.

Es wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt, jedochdeuten Daten aus klinischen Studien zu PNH darauf hin, dass die Exposition bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (46 [11 %]), gestaffelt nach dem Alanin-Aminotransferase-Spiegel,vergleichbar ist mit der von Patienten ohne Leberfunktionsstörung. Es lagen nur begrenztepharmakokinetische Daten bei PNH-Patienten mit mäßiger (0 [0 %]) bis schwerer (1 [0,23 %])

Leberfunktionsstörung vor, daher sind die Auswirkungen einer mäßigen oder schweren

Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Crovalimab nicht bekannt, und es kann keine

Dosisempfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Daten, die bei 12 pädiatrischen Patienten (13 - 17 Jahre) in den klinischen PNH-Studiengewonnen wurde, zeigen, dass die Exposition bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit einem

Gewicht von 40 kg und mehr mit der von erwachsenen Patienten vergleichbar war.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, sowie Reproduktions-und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren im

Zusammenhang mit einer Crovalimab-Behandlung für den Menschen erkennen.

Es wurden keine spezifischen Studien zum Nachweis des genotoxischen Potenzials von Crovalimabdurchgeführt.

Es wird nicht erwartet, dass monoklonale Antikörper direkt mit DNA oder anderem

Chromosomenmaterial interagieren.

Es wurden keine Studien zum Nachweis des kanzerogenen Potenzials von Crovalimab durchgeführt.

Die Bewertung der verfügbaren Evidenz in Bezug auf pharmakodynamische Wirkungen undtoxikologische Daten bei Tieren deutet nicht auf ein kanzerogenes Potenzial von Crovalimab hin.

Die wiederholte Gabe von Crovalimab an trächtige Cynomolgus-Affen während der Trächtigkeitverursachte keine maternale Toxizität und hatte keinen Einfluss auf den Ausgang der

Schwangerschaft. Während der 6-monatigen postnatalen Phase wurden keine Auswirkungen auf die

Lebensfähigkeit, das Wachstum und die Entwicklung der Jungen beobachtet.

Bei Cynomolgus-Affen wurden nach wiederholter Gabe von Crovalimab über einen Zeitraum von biszu 6 Monaten keine Auswirkungen auf die weiblichen oder männlichen Fortpflanzungsorganebeobachtet. Separate tierexperimentelle Fertilitätsstudien wurden mit Crovalimab nicht durchgeführt.

Histidin

Aspartinsäure

Argininhydrochlorid

Poloxamer 188

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Vor der Verabreichung können ungeöffnete Durchstechflaschen von Piasky bei Bedarf außerhalb des

Kühlschranks bei Raumtemperatur gelagert und dann wieder gekühlt werden. Bei

Temperaturabweichungen außerhalb von 2 °C bis 8 °C, kann die ungeöffnete Durchstechflasche im

Umkarton für einen kumulativen Zeitraum bis zu 7 Tage bei Raumtemperatur (bei bis zu 30 °C)aufbewahrt werden. Entsorgen Sie sie, wenn sie länger als 7 Tage außerhalb des Kühlschranks bei

Raumtemperatur aufbewahrt wurde.

Verdünnte Lösung zur intravenösen Infusion

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten muss die verdünnte Lösung zur intravenösen Infusionsofort verwendet werden, es sei denn, die Verdünnungsmethode schließt das Risiko einer mikrobiellen

Kontamination aus. Wird es nicht sofort verwendet, liegt die Verantwortung für die

Aufbewahrungszeit und die Lagerungsbedingungen beim Anwender.

Wenn die verdünnte Lösung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen zubereitetwird, kann das Arzneimittel im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C und bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C)gelagert werden. Detaillierte Lagerungsbedingungen der zubereiteten Infusionslösung, abhängig vonder Art des verwendeten Infusionsbeutels, sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Aufbewahrungsbedingungen für die unter aseptischen Bedingungen zubereitete

Infusionslösung

Infusionsbeutel Lagerungsbedingungen

PO/PE/PP Bis zu 30 Tage bei 2 °C bis 8 °C lichtgeschützt und bis zu 24 Stunden bei

Raumtemperatur (bis 30 °C) unter Umgebungslichtbedingungen.

Vor direkter Sonneneinstrahlung schützen.

PVC Bis zu 12 Stunden bei 2 °C bis 8 °C lichtgeschützt und bis zu 12 Stunden bei

Raumtemperatur (bis 30 °C) unter Umgebungslichtbedingungen.

Vor direkter Sonneneinstrahlung schützen.

Polyolefine (PO), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyvinylchlorid (PVC)

Unverdünnte Lösung zur subkutanen Injektion

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten muss das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn esnicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der

Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis8 °C betragen, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen.

Wenn Piasky unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflaschein die Spritze aufgezogen wird, kann das Arzneimittel in der verschlossenen Spritze im Kühlschrankbei 2 °C bis 8 °C für bis zu 14 Tage lichtgeschützt und bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) für bis zu24 Stunden bei Umgebungslicht aufbewahrt werden.

Die Lösung von Piasky muss vor direkter Sonneneinstrahlung geschützt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen der verdünnten Lösung zur intravenösen Infusion und der unverdünnten

Lösung zur subkutanen Injektion, siehe Abschnitt 6.3.

Injektionslösung in einer 2-ml-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) zum einmaligen Gebrauch mit einem

Stopfen (Gummi) und einer Versiegelung (Aluminium).

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.

Die Durchstechflasche mit Piasky ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Piasky wird verdünnt zur intravenösen Infusion oder unverdünnt zur subkutanen Injektionangewendet.

Piasky muss vor der Anwendung visuell überprüft werden, um sicherzustellen, dass keine Partikeloder Verfärbungen vorhanden sind. Piasky ist eine klare bis stark opaleszente und nahezu farblose bisbräunlich-gelbe Lösung. Piasky muss entsorgt werden, wenn das Arzneimittel trüb oder verfärbtaussieht oder Partikel enthält.

Intravenöse Verabreichung

Piasky muss von medizinischem Fachpersonal unter aseptischer Technik zubereitet werden. Die

Lösung von Piasky muss vor der Anwendung mit Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %)verdünnt werden. Während der Anwendung muss ein 0,2-μm-Inline-Filter mit dem Infusionssetverwendet werden.

Während der intravenösen Anwendung muss ein dafür vorgesehener Infusionsschlauch verwendetwerden.

Verdünnung1. Mit einer sterilen Spritze das erforderliche Volumen von Piasky aus der Durchstechflascheentnehmen (siehe Tabelle 5) und im Infusionsbeutel verdünnen. Es müssen mehrere

Durchstechflaschen verwendet werden, um die erforderliche Menge an Piasky zu erhalten, diedem Infusionsbeutel hinzugefügt werden muss. Verwerfen Sie in der Durchstechflasche übriggebliebene rekonstituierte Lösung.

Die Verdünnung von Piasky in Infusionsbeuteln, die Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml(0,9 %) enthalten, muss im Bereich von 4 - 15 mg/ml (Endkonzentration nach Verdünnung)liegen.

Intravenöse Infusionsbeutel mit einem Volumen von 100 ml oder 250 ml können verwendetwerden.

Tabelle 5: Dosisbeispiel Volumenbestimmung

Dosis Konzentration im Volumen von Piasky Größe der(mg) Beutel in 0,9 %iger Infusionsbeutel(mg/ml) Natriumchloridlösung* (ml) (ml)1 000 4 5,9 2501 500 6 8,8 2501 000 10 5,9 1001 500 15 8,8 100

* Jede 340 mg-Durchstechflasche enthält ein nominales Füllvolumen von 2,0 ml.

2. Den Infusionsbeutel durch langsames Umdrehen vorsichtig mischen. Nicht schütteln.3. Den Infusionsbeutel auf Partikel prüfen und falls vorhanden entsorgen.4. Das Spülen des Infusionsschlauchs ist erforderlich, um die vollständige Gabe der Gesamtdosissicherzustellen.

Zwischen Piasky und intravenösen Infusionsbeuteln mit produktberührenden Materialien aus

Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyolefinen (PO) wie Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP) wurdenkeine Inkompatibilitäten festgestellt. Darüber hinaus wurden keine Inkompatibilitäten mit

Infusionssets oder Infusionshilfsmitteln mit produktberührenden Materialien aus PVC, PE,

Polyurethan (PU), Polybutadien (PBD), Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS), Polycarbonat (PC) oder

Polytetrafluorethylen (PTFE) beobachtet.

Lagerungsbedingungen der Infusionsbeutel, siehe Abschnitt 6.3.

Subkutane Verabreichung

Piasky ist unverdünnt anzuwenden und muss mit aseptischer Technik zubereitet werden. Es werdeneine Spritze, eine Transfernadel und eine Injektionsnadel benötigt, um die Piasky Lösung aus der

Durchstechflasche aufzuziehen und subkutan zu injizieren.

Jede Injektion hat ein Volumen von 2 ml, entsprechend 340 mg. Für jede Injektion ist eine 2-ml- oder3-ml-Spritze zu verwenden. Eine Dosis von 680 mg wird durch zwei aufeinanderfolgende subkutane

Injektionen von 340 mg erreicht. Eine Dosis von 1 020 mg wird durch drei aufeinanderfolgendesubkutane Injektionen von 340 mg erreicht.

2-ml- oder 3-ml-Spritze

Kriterien: durchsichtige Spritze aus Polypropylen oder Polycarbonat mit Luer-Lock™-Spitze (fallsnicht lokal verfügbar, kann eine Spritze mit Luer-Slip™-Spitze verwendet werden), steril, zumeinmaligen Gebrauch, latexfrei und pyrogenfrei.

Transfernadel

Kriterien: Edelstahl, steril, vorzugsweise Gauge 18 G mit einfacher Abschrägung bei ca. 45 Grad, umdas Risiko einer Nadelstichverletzung zu reduzieren, oder Gauge 21 G Standard-Nadel als alternative

Einwegnadel, latexfrei und pyrogenfrei. Eine Transfernadel ohne Filter wird empfohlen.

Kriterien: Subkutannadel, Edelstahl, steril, Stärke 25 G, 26 G oder 27 G, Länge 9 bis 13 mm, zumeinmaligen Gebrauch, latexfrei und pyrogenfrei, vorzugsweise einschließlich Nadelschutzsystem.

Weitere Informationen zur Anwendung siehe Abschnitt 4.2.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Die folgenden Punkte müssen beim Umgang mit Spritzen und anderen spitzen oder scharfen

Medizinutensilien sowie deren Entsorgung strikte Beachtung finden:

* Nadeln und Spritzen dürfen niemals erneut oder gleichzeitig bei anderen Personen verwendetwerden.

* Alle verwendeten Nadeln und Spritzen in einem Entsorgungsbehälter für scharfe und spitze

Gegenstände entsorgen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/24/1848/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. August 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.