Prospect PEMAZYRE 13.5mg comprimate

Pemazyre 4,5 mg comprimate

Pemazyre 9 mg comprimate

Pemazyre 13,5 mg comprimate

Pemazyre 4,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conține pemigatinib 4,5 mg.

Pemazyre 9 mg comprimate

Fiecare comprimat conține pemigatinib 9 mg.

Pemazyre 13,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conține pemigatinib 13,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Pemazyre 4,5 mg comprimate

Comprimat rotund (5,8 mm), alb până la aproape alb, marcat cu 'I” pe o față și cu '4,5” pe cealaltă față.

Pemazyre 9 mg comprimate

Comprimat oval (10 × 5 mm), alb până la aproape alb, marcat cu 'I” pe o față și cu '9” pe cealaltă față.

Pemazyre 13,5 mg comprimate

Comprimat rotund (8,5 mm), alb până la aproape alb, marcat cu 'I” pe o față și cu '13,5” pe cealaltă față.

Pemazyre în monoterapie este indicat pentru tratamentul adulților cu colangiocarcinom local avansat sau metastazat, cu o fuziune sau o rearanjare a receptorului factorului de creștere a fibroblastelor tip 2 (FGFR2), care a progresat după cel puțin o linie anterioară de terapie sistemică.

Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul pacienților cu cancer de tract biliar.

Statusul pozitiv pentru fuziunea genei FGFR 2 trebuie confirmat înainte de inițierea terapiei cu

Pemazyre. Evaluarea statusului pozitiv pentru fuziunea genei FGFR 2 în eșantion de țesut tumoral trebuie efectuată printr-un test diagnostic adecvat.

Doza recomandată este de 13,5 mg pemigatinib, administrată o dată pe zi timp de 14 zile, urmată de 7 zile fără terapie.

Dacă o doză de pemigatinib este omisă cu 4 sau mai multe ore sau dacă apar vărsături după administrarea unei doze, nu trebuie administrată o doză suplimentară, iar administrarea trebuie reluată cu următoarea doză programată.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul nu prezintă dovezi de progresie a bolii sau toxicitate inacceptabilă.

La toți pacienții, trebuie inițiată o dietă cu conținut redus de fosfați atunci când valoarea serică a fosfaților este >5,5 mg/dl, iar adăugarea unei terapii de scădere a valorii serice a fosfaților trebuie luată în considerare atunci când valoarea serică este >7 mg/dl. Doza terapiei de scădere a valorii serice a fosfaților trebuie ajustată până când valoarea serică a fosfaților revine la <7 mg/dl. Hiperfosfatemia prelungită poate cauza precipitarea cristalelor de calciu-fosfat, care poate conduce la hipocalcemie, mineralizare a țesuturilor moi, crampe musculare, activitate convulsivă, prelungire a intervalului QT și aritmii (vezi pct. 4.4).

Întreruperea terapiei de reducere a fosfatului și a dietei cu conținut redus de fosfați trebuie luate în considerare în timpul pauzelor de tratament cu Pemazyre sau dacă valoarea serică a fosfatului scade sub intervalul de valori normale. Hipofosfatemia severă se poate manifesta prin confuzie, crize convulsive, semne neurologice focale, insuficiență cardiacă, insuficiență respiratorie, slăbiciune musculară, rabdomioliză și anemie hemolitică (vezi pct. 4.4).

Ajustarea dozei din cauza interacțiunii medicamentoase

Utilizarea concomitentă de pemigatinib cu inhibitori puternici ai CYP3A4

Utilizarea concomitentă a unor inhibitori puternici ai CYP3A4, inclusiv suc de grepfrut, trebuie evitată în timpul tratamentului cu pemigatinib. Dacă este necesară administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4, doza pacienților cărora li se administrează 13,5 mg pemigatinib o dată pe zi trebuie redusă la 9 mg o dată pe zi, iar doza pacienților cărora li se administrează 9 mg pemigatinib o dată pe zi trebuie redusă la 4,5 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Abordarea terapeutică a toxicităților

Modificarea dozei sau întreruperea administrării dozelor trebuie luată în considerare pentru abordarea terapeutică a toxicității.

Nivelurile de reducere a dozei de Pemigatinib sunt rezumate în tabelul 1.

Tabelul 1: Trepte recomandate de scădere a dozei de pemigatinib

Doza Trepte de scădere a dozei

Prima A doua 13,5 mg pe cale orală, o dată pe 9 mg pe cale orală, o dată pe zi, 4,5 mg pe cale orală, o dată pe zi, timp de 14 zile, urmată timp de 14 zile, urmată zi, timp de 14 zile, urmată de 7 zile fără terapie de 7 zile fără terapie de 7 zile fără terapie

Tratamentul trebuie oprit definitiv dacă pacientul nu poate tolera doza de 4,5 mg de pemigatinib o dată pe zi.

Ajustări ale dozei pentru hiperfosfatemie sunt furnizate în tabelul 2.

Tabelul 2: Ajustări ale dozei pentru hiperfosfatemie

Reacția adversă Ajustarea dozei de pemigatinib > 5,5 mg/dl - ≤ 7 mg/dl * Administrarea de pemigatinib trebuie continuată cu doza actuală. > 7 mg/dl - ≤ 10 mg/dl * Administrarea de pemigatinib trebuie continuată cu doza actuală, trebuie inițiată terapia de reducere a fosfatului, fosfatul seric trebuie monitorizat săptămânal, doza terapiei de reducere a fosfatului trebuie ajustată, după cum este necesar, până la revenirea la o valoare <7 mg/dl.

* Administrarea de pemigatinib trebuie întreruptă dacă valorile nu revin la <7 mg/dl în decurs de 2 săptămâni de la inițierea unui tratament de reducere a fosfatului. Administrarea de pemigatinib și terapia de reducere a fosforului trebuie reluate la aceeași doză atunci când valoarea revine la <7 mg/dl.

* La revenirea fosfatului seric la >7 mg/dl cu terapie de scădere a fosfatului, doza de pemigatinib trebuie redusă cu 1 nivel de doză.

> 10 mg/dl * Administrarea de pemigatinib trebuie continuată cu doza actuală, trebuie să fie inițiat tratamentul de reducere a fosfatului, fosfatul seric trebuie să monitorizat săptămânal și doza terapiei de reducere a fosfatului trebuie ajustată, după cum este necesar, până la revenirea la o valoare<7 mg/dl.

* Administrarea de pemigatinib trebuie întreruptă dacă valorile continuă să fie >10 mg/dl pentru 1 săptămână. Administrarea de pemigatinib și terapia de scădere a valorii fosfatului trebuie reluate la o treaptă mai mică a dozei, atunci când fosfatul seric este <7 mg/dl.

* Dacă se produce o revenire a valorii fosfatului seric >10 mg/dl după 2 reduceri ale dozei, administrarea de pemigatinib trebuie oprită definitiv.

Modificările dozei pentru dezlipirea seroasei retiniene sunt furnizate în tabelul 3.

Tabelul 3: Ajustări ale dozei pentru dezlipirea seroasei retiniene

Reacția adversă Ajustarea dozei de pemigatinib

Asimptomatică * Administrarea de pemigatinib trebuie continuată cu doza actuală. Monitorizarea trebuie efectuată conform descrierii din secțiunea 4.4.

Scădere moderată a acuității * Administrarea de pemigatinib trebuie înreruptă până la vizuale (acuitatea vizuală cu remitere. Dacă se ameliorează la examinarea ulterioară, cea mai bună corecție administrarea de pemigatinib trebuie reluată cu următoarea de 20/40 sau mai bună sau treaptă inferioară a dozei. ≤ 3 linii de vedere scăzută * Dacă se repetă, simptomele persistă sau dacă la examinare nu față de momentul inițial); se constată ameliorare, oprirea definitivă a administrării de limitarea activităților pemigatinib trebuie luată în considerare, în funcție de starea instrumentale ale vieții clinică a pacientului. zilnice

Scădere moderată a acuității * Administrarea de pemigatinib trebuie înreruptă până la vizuale (acuitatea vizuală cu remitere. Dacă se ameliorează la examinarea ulterioară, cea mai bună corecție administrarea de pemigatinib trebuie reluată la o treaptă mai de 20/40 sau mai bună redusă cu 2 doze. sau > 3 linii de vedere * Dacă se repetă, simptomele persistă sau dacă la examinare nu scăzută față de momentul se constată ameliorare, oprirea definitivă a administrării de inițial până la 20/200); pemigatinib trebuie luată în considerare, în funcție de starea limitarea activităților vieții clinică a pacientului. zilnice

Reacția adversă Ajustarea dozei de pemigatinib

Acuitate vizuală mai gravă * Administrarea de pemigatinib trebuie înreruptă până la de 20/200 în ochiul afectat; remitere. Dacă se ameliorează la examinarea ulterioară, limitând activitățile vieții administrarea de pemigatinib trebuie reluată la o treaptă mai zilnice redusă cu 2 doze.

* Dacă se repetă, simptomele persistă sau dacă la examinare nu se constată ameliorare, oprirea definitivă a administrării de pemigatinib trebuie luată în considerare, în funcție de starea clinică a pacientului.

Doza de pemigatinib este identică la vârstnici și la adulți tineri (vezi pct. 5.1).

Ajustarea dozei nu este necesară pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată sau boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează hemodializă. Pentru pacienții cu insuficiență renală severă, doza pacienților care iau 13,5 mg de pemigatinib o dată pe zi trebuie scăzută la 9 mg o dată pe zi, iar doza pacienților care iau 9 mg de pemigatinib o dată pe zi trebuie scăzută la 4,5 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă, doza pacienților care iau 13,5 mg de pemigatinib o dată pe zi trebuie scăzută la 9 mg o dată pe zi, iar doza pacienților care iau 9 mg de pemigatinib o dată pe zi trebuie scăzută la 4,5 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Pemazyre la pacienții cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pemazyre este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie luate la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Pacienții nu trebuie să zdrobească, să mestece, să divizeze sau să dizolve comprimatele.

Pemigatinib poate fi luat cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții menționați la pct. 6.1.

Utilizarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).

Hiperfosfatemie

Hiperfosfatemia este un efect farmacodinamic preconizat la administrarea de pemigatinib (vezi pct. 5.1). Hiperfosfatemia prelungită poate cauza precipitarea cristalelor de calciu-fosfat, care poate duce la hipocalcemie, mineralizare a țesuturilor moi, anemie, hiperparatiroidism secundar, crampe musculare, activitate convulsivă, prelungire a intervalului QT și aritmii (vezi pct. 4.2). Mineralizarea țesuturilor moi, inclusiv calcifierea cutanată, calcinoza și calcifilaxia non-uremică au fost observate la tratamentul cu pemigatinib.

Recomandările pentru abordarea terapeutică a hiperfosfatemiei includ restricția fosfatului alimentar, administrarea terapiei de reducere a fosfatului și ajustarea dozei, atunci când este cazul (vezi pct. 4.2).

Terapia de reducere a fosfatului a fost utilizată de 19% dintre pacienți în timpul tratamentului cu pemigatinib (vezi pct. 4.8).

Întreruperea terapiei de reducere a fosfatului și a dietei cu conținut redus de fosfați trebuie luate în considerare în timpul pauzelor de tratament cu pemigatinib sau dacă valoarea fosfatului seric scade sub intervalul valorilor normale. Hipofosfatemia severă se poate manifesta prin confuzie, crize convulsive, semne neurologice focale, insuficiență cardiacă, insuficiență respiratorie, slăbiciune musculară, rabdomioliză și anemie hemolitică (vezi pct. 4.2). Manifestările hipofosfatemiei au fost ≥Gradul 3 la 14,3% dintre participanți. Niciunul dintre evenimentele de mai sus nu a fost grav, nu a dus la întreruperea tratamentului sau la reducerea dozei. Întreruperea administrării dozei a apărut la 1,4% din participanți.

Pentru pacienții care prezintă hiperfosfatemie sau hipofosfatemie, se recomandă monitorizarea atentă și urmărirea atentă în ceea ce privește tulburările de demineralizare osoasă.

Dezlipirea seroasei retiniene

Pemigatinibul poate cauza dezlipirea seroasei retiniene, care se poate manifesta prin simptome precum vedere încețoșată, corpi flotanți în câmpul vizual sau fotopsie (vezi pct. 4.8). Acest lucru poate afecta capacitatea unora dintre pacienți de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.7).

Examinarea oftalmologică, inclusiv tomografia în coerență optică (OCT) trebuie efectuată înainte de inițierea terapiei și o dată la 2 luni în primele 6 luni de tratament, la fiecare 3 luni după aceea și de urgență în orice moment pentru simptome vizuale. Pentru dezlipirea seroasei retiniene, trebuie respectate liniile directoare privind ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

În timpul desfășurării studiului clinic, nu a existat nicio monitorizare de rutină, inclusiv OCT, pentru a detecta dezlipirea seroasei retiniene asimptomatică; prin urmare, incidența dezlipirii seroasei retiniene asimptomatice indusă de pemigatinib nu este cunoscută.

Trebuie luate măsuri de precauție la pacienții care prezintă tulburări oculare clinic semnificative, cum sunt afecțiuni retiniene, inclusiv, dar fără a se limita la, corioretinita seroasă centrală, degenerescența maculară/retiniană, retinopatia diabetică și dezlipirea retiniană anterioară.

Sindromul de ochi uscat

Pemigatinibul poate produce uscăciunea ochilor (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie să folosească produse cu efect emolient ocular, pentru a preveni sau trata sindromul de ochi uscat, după caz.

Pe baza mecanismului de acțiune și pe constatarea din cadrul unui studiu de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale (vezi pct. 5.3), pemigatinib poate cauza vătămarea fătului atunci când este administrat unei femei gravide. Femeile gravide trebuie să sfătuite cu privire la riscul potențial pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemigatinib și timp de 1 săptămână după ultima doză.

Pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemigatinib și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză (vezi secțiunea 4.6).

Creștere a valorilor creatininei serice

Pemigatinibul poate crește creatinina serică prin scăderea secreției tubulare renale a creatininei; acest lucru poate apărea din cauza inhibării transportorilor renali OCT2 și MATE1 și poate să nu afecteze funcția glomerulară. În primul ciclu, creatinina serică a crescut (creștere medie de 0,2 mg/dl) și a atins starea de echilibru până în Ziua 8 și apoi a scăzut în timpul celor 7 zile fără terapie (vezi pct. 4.8).

Trebuie luați în considerare markerii alternativi ai funcției renale, dacă se observă creșteri persistente ale creatininei serice.

Utilizare concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni

Utilizarea concomitentă a pemigatinibului cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Utilizare concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4

Utilizarea concomitentă de pemigatinib cu inhibitori puternici ai CYP3A4 necesită ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și 4.5). Pacienților trebuie să li se recomande să evite consumul de grepfrut sau suc de grepfrut în timp ce iau pemigatinib.

Utilizare concomitentă cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4

Utilizarea concomitentă de pemigatinib cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Metastază la nivelul SNC

Întrucât nu s-a permis includerea persoanelor cu metastaze cerebrale/SNC netratate sau progresive în cadrul studiului, eficacitatea la aceste populații nu a fost evaluată și nu se pot face recomandări privind dozele, însă se preconizează că penetrarea barierei hematoencefalitice de către pemigatinib este scăzută (vezi pct. 5.3).

Contracepția

Pe baza constatărilor dintr-un studiu efectuat la animale și mecanismului său de acțiune, Pemazyre poate provoca vătămarea fătului atunci când este administrat unei femei gravide. Femeile cu vârsta fertilă care sunt tratate cu Pemazyre trebuie să fie sfătuite să nu rămână gravide și bărbații tratați cu

Pemazyre trebuie sfătuiți să nu conceapă un copil în timpul tratamentului. Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului cu Pemazyre și timp de 1 săptămână după finalizarea terapiei (vezi pct. 4.6).

Înainte de inițierea tratamentului trebuie efectuat un test de sarcină.

Efectele altor medicamente asupra pemigatinibului

Un inhibitor puternic al CYP3A4 (itraconazol 200 mg o dată pe zi) a crescut media geometrică a ASC a pemigatinib cu 88% (IÎ 90% de 75%, 103%), care poate crește incidența și severitatea reacțiilor adverse la pemigatinib. Pacienților care iau 13,5 mg de pemigatinib o dată pe zi trebuie să le fie redusă doza la 9 mg o dată pe zi, iar doza pacienților care iau 9 mg de pemigatinib o dată pe zi trebuie să fie redusă la 4,5 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

Un inductor puternic al CYP3A4 (rifampină 600 mg o dată pe zi) a scăzut media geometrică a ASC pemigatinib cu 85 % (ÎI 90% de 84%, 86%), care poate reduce eficacitatea pemigatinibului. Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, rifampicină) trebuie evitată în timpul tratamentului cu pemigatinib (vezi pct. 4.4). Utilizarea concomitentă de pemigatinib cu sunătoare este contraindicată (vezi pct. 4.3). Dacă este necesar administrarea concomitentă, alți inductori ai enzimei (de exemplu, efavirenz) trebuie utilizați sub supravegherea atentă.

Raporturile mediilor geometrice ale Cmax. și ASC ale pemigatinib (IÎ de 90%) au fost de 65,3% (54,7, 78,0) și, respectiv, 92,1 % (88,6, 95,8), la administrarea concomitentă cu esomeprazol (un inhibitor al pompei de protoni) la subiecți sănătoși, comparativ cu pemigatinib în monoterapie.

Co-administrarea unui inhibitor al pompei de protoni (esomeprazol) nu a dus la o schimbare importantă clinic a expunerii la pemigatinib.

Cu toate acestea, la mai mult de o treime dintre pacienții cărora li s-a administrat IPP, a fost observată o reducere semnificativă a expunerii la pemigatinib. IPP trebuie evitate la pacienții cărora li se administrează pemigatinib (vezi pct. 4.4).

Antagoniști ai receptorilor H2

Administrarea concomitentă a ranitidinei nu a dus la o schimbare a expunerii la pemigatinib importantă din punct de vedere clinic.

Efectele pemigatinibului asupra altor medicamente

Efectul pemigatinibului asupra substraturilor CYP2B6

Studiile in vitro indică faptul că pemigatinib induce CYP2B6. Administrarea concomitentă de pemigatinib cu substraturi CYP2B6 (de exemplu, ciclofosfamidă, ifosfamidă, metadonă, efavirenz) poate reduce expunerea la acestea. Se recomandă supravegherea clinică atentă atunci când pemigatinib este administrat concomitent cu aceste medicamente sau cu orice substrat al CYP2B6 cu un indice terapeutic îngust.

Efectul pemigatinib asupra substraturilor P-gp

In vitro, pemigatinib este un inhibitor al P-gp. Administrarea concomitentă de pemigatinib cu substraturi P-gp (de exemplu, digoxină, dabigatran, colchicină) poate crește expunerea și, astfel, toxicitatea acestora. Administrarea de pemigatinib trebuie separată cu cel puțin 6 ore înainte sau după administrarea substraturilor P-gp cu un indice terapeutic îngust.

Contracepția la bărbați și femei/ la femei aflate la vârsta fertilă

Pe baza rezultatelor dintr-un studiu efectuat la animale și a mecanismului său de acțiune, pemigatinib poate cauza vătămarea fătului atunci când este administrat unei femei gravide. Femeile aflate la vârsta fertilă tratate cu pemigatinib trebuie informate să nu rămână gravide și bărbații tratați cu pemigatinib trebuie informați să nu conceapă un copil în timpul tratamentului. Trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficientă la femeile aflate la vârsta fertilă și la bărbații cu partenere aflate la vârsta fertilă în timpul tratamentului cu pemigatinib și timp de 1 săptămână după încheierea terapiei. Întrucât efectul pemigatinibului asupra metabolizării și eficacității contraceptivelor nu a fost investigat, metodele contraceptive de tip barieră trebuie utilizate ca o a doua formă de contracepție, pentru a evita sarcina.

Nu există date privind utilizarea pemigatinibului la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor provenind de la animale și farmacologiei pemigatinibului, Pemazyre nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă starea clinică a femeilor necesită tratament cu pemigatinib. Înainte de inițierea tratamentului trebuie efectuat test de sarcină pentru a exclude sarcina.

Nu se cunoaște dacă pemigatinibul sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugar. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Pemazyre și timp de 1 săptămână după finalizarea terapiei.

Nu există date privind impactul pemigatinibului asupra fertilității la om. Nu au fost efectuate studii privind fertilitatea la animale cu pemigatinib (vezi pct. 5.3). Pe baza farmacologiei pemigatinibului, afectarea fertilității masculine și feminine nu poate fi exclusă.

Pemigatinibul are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse precum fatigabilitatea și tulburările de vedere au fost asociate cu pemigatinib. Prin urmare, se recomandă prudență la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reacții adverse au fost hiperfosfatemie (60,5%), alopecie (49,7%), diaree (47,6%), toxicitate la nivelul unghiilor (44.9%), oboseală (43,5%), greață (41,5%), stomatită (38,1%), constipație (36,7%), disgeuzie (36,1%), xerostomie (34,0%), artralgie (29,9%), sindrom de ochi uscat (27,9%), hipofosfatemie (23,8%), xerodermie (21,8%) și sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară (16,3 %).

Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost hiponatremia (2,0%) și creșterea valorii creatininei din sânge (1,4%). Nicio reacție adversă gravă nu a dus la reducerea dozei de pemigatinib. O reacție adversă gravă de hiponatremie (0,7 %) a dus la întreruperea administrării dozei. O reacție adversă gravă de creștere a valorii creatininei din sânge (0,7 %) a dus la întreruperea administrării dozei.

Tulburările oculare grave au fost dezlipire retiniană (0,7%), neuropatie optică non-arteritică (0,7 %) și ocluzie a arterei retiniene (0,7 %).

Reacțiile adverse sunt prezentate în tabelul 4. Categoriile de frecvență sunt foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10) și mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100). În cadrul fiecărui grup privind frecvența, reacțiile adverse sunt menționate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 4: Reacții adverse raportate în studii clinice

Aparate, sisteme și organe Frecvența Reacții adverse a

Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Hiponatremie, hiperfosfatemie ,

Hipofosfatemieb

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Disgeuzie

Foarte frecvente Sindrom de ochi uscat

Tulburări oculare Frecvente Dezlipirea seroasei retinienec, keratită perforată, vedere încețoșată, trichiazis

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greață, stomatită, diaree, constipație, xerostomie

Sindrom de eritrodisestezie palmo-

Foarte frecvente plantară, toxicitate la nivelul unghiilord,

Afecțiuni cutanate și ale țesutului alopecie, xeroză cutanată subcutanat Frecvente Creștere anormală a părului

Mai puțin frecvente Calcificare cutanată

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Foarte frecvente Artralgie

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Fatigabilitate

Investigații diagnostice Foarte frecvente Creștere a valorilor creatininei serice a Include hiperfosfatemia și creștere a fosfotemiei. Vezi mai jos 'Hiperfosfatemie”. b Include hipofosfatemia și scădere a fosfotemiei. c Include dezlipire a seroasei retiniene, dezlipire retiniană, separare a epiteliului pigmentat retinian, îngroșare a retinei, lichid subretinian, pliuri corioretiniene, cicatrice corioretiniană și maculopatie. Vezi mai jos 'Dezlipirea seroasei retiniene”. d Include toxicitate la nivelul unghiilor, afecțiuni ale unghiilor, modificări ale culorii unghiilor, distrofie a unghiilor, hipertrofie a unghiilor, ridicare a unghiilor de pe patul unghial, infecție a unghiilor, onicoalgie, onicoclazie, onicoliză, onicomadeză, onicomicoză și panarițiu

Hiperfosfatemie

Hiperfosfatemia a fost raportată la 60,5% din toți pacienții tratați cu pemigatinib. Hiperfosfatemia peste 7 mg/dl și 10 mg/dl a fost prezentă la 27,2% și respectiv 0,7% dintre pacienți. Hiperfosfatemia apare de obicei în primele 15 zile.

Niciuna dintre reacții nu a fost ≥Gradul 3 în severitate, gravă sau nu a dus la întreruperea administrării de pemigatinib. Întreruperea administrării dozei a apărut la 1,4% din pacienți și reducerea dozei s-a efectuat la 0,7% dintre pacienți. Aceste rezultate sugerează faptul că restricțiile alimentare privind aportul de fosfat și/sau administrarea tratamentului de scădere a valorii serice a fosfaților împreună cu pauza de tratament de 1 săptămână au fost strategii eficiente pentru abordarea terapeutică a acestui efect la țintă al pemigatinib.

Recomandările pentru abordarea terapeutică a hiperfosfatemiei sunt furnizate în secțiunile 4.2 și 4.4.

Dezlipirea seroasei retiniene

Dezlipirea seroasei retiniene s-a constatat la 4,8% din toți pacienții tratați cu pemigatinib. Reacțiile au fost în general de gradul 1 sau 2 (4,1%) ca severitate; reacțiile ≥Gradul 3 și reacțiile grave care au inclus dezlipirea retiniană s-au constatat la 1 pacient (0,7 %). Două reacții adverse de dezlipire retiniană (0,7 %) și detașare a epiteliului retinian (0,7 %) au dus la întreruperea administrării dozei.

Niciuna dintre reacții nu a dus la reducerea dozei sau la întreruperea administrării.

Recomandările pentru abordarea terapeutică a dezlipirii seroasei retiniene sunt furnizate în secțiunile 4.2 și 4.4.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există informații privind supradozajul cu pemigatinib.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitor de protein-kinază, codul

ATC: L01EN02

Pemigatinib este un inhibitor de kinază al FGFR1, 2 și 3 care inhibă fosforilarea FGFR și semnalează și scade viabilitatea celulară în celulele care exprimă modificări genetice FGFR, inclusiv mutații ale punctelor, amplificări și fuziuni sau rearanjări. Fuziunile/rearanjările FGFR2 sunt factori puternici de creștere oncogenici și sunt cea mai frecventă modificare a FGFR care are loc aproape exclusiv la 10-16% din colangiocarcinomul intrahepatic (CCA).

Fosfat seric

Pemigatinib a crescut fosfatemia ca urmare a inhibării FGFR. În studiile clinice cu pemigatinib, s-a permis tratament de reducere a fosfatemiei și modificări ale dozelor pentru abordarea terapeutică a hiperfosfatemiei (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.8).

FIGHT-202 a fost un studiu multicentric, în regim deschis, cu un singur braț de tratament, pentru evaluarea eficacității și siguranței Pemazyre la pacienții cu colangiocarcinom avansat local/metastazat tratați anterior sau cu colangiocarcinom nerezecabil chirurgical. Populația de evaluare a eficacității a fost reprezentată de 108 pacienți (107 pacienți cu boală intrahepatică) cu progresie după cel puțin 1 terapie anterioară și care au avut fuziunea sau rearanjarea FGFR2, conform determinării efectuate la un laborator central.

Pacienții au fost tratați cu Pemazyre în cicluri de 21 de zile, constând din administrarea orală a unei doze unice de 13,5 mg o dată pe zi timp de 14 zile, urmată de 7 zile fără terapie. Pemazyre a fost administrat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Rezultatele majore privind eficacitatea au fost rata de răspuns obiectiv (RRO) și durata răspunsului (DR), așa cum a fost stabilit de comisia independentă de analiză (CIA), conform criteriilor RECIST v1.1.

Vârsta mediană a fost de 55,5 ani (interval: 26 până la 77 de ani), 23,1% au avut ≥65 ani, 61,1% au fost femei și 73,1% au fost caucazieni. Majoritatea (95,4%) pacienților au avut un status inițial de performanță al Grupului Estic de Cooperare în domeniul Oncologiei (ECOG) de 0 (42,6%) sau 1 (52,8%). Toți pacienții au avut cel puțin 1 rundă anterioară de terapie sistemică, 27,8% au avut 2 runde anterioare de terapie, iar 12,0% au avut 3 sau mai multe runde anterioare de terapie.

Nouăzeci și șase la sută dintre pacienți au utilizat anterior tratament pe bază de platină, inclusiv 78% tratați anterior cu gemcitabină/cisplatină.

Rezultatele privind eficacitatea sunt rezumate în tabelul 5.

Durata mediană a răspunsului a fost de 2,69 luni (interval 0,7 - 16,6 luni).

Tabelul 5: Rezultatele eficacității

Cohorta A (fuziune sau rearanjare FGFR2)

Populație evaluabilă privind eficacitatea (N = 108)

RRO, % (IÎ 95%) 37,0 % (27,94, 46,86) Răspuns complet (N) 2,8% (3) Răspuns parțial (N) 34,3% (37)

Durată mediană a răspunsului (luni) (IÎ 95%) 9,13 (6,01; 14,49) a

Estimări Kaplan-Meier ale duratei răspunsului (IÎ 95%) 3 luni 100,0 (100,0; 100,0) 6 luni 67,8 (50,4; 80,3) 9 luni 50,5 (33,3; 65,4) 12 luni 41,2 (24,8; 56,8)

RRO - RC+RP

IÎ = interval de încredere

Notă: Datele provin din CIA conform criteriilor RECIST v1.1, iar răspunsurile complete și parțiale sunt confirmate. a IÎ de 95% a fost calculat folosind metoda Brookmeyer și Crowley

În studiul clinic cu pemigatinib, 23,1% din pacienți au avut vârsta de 65 de ani și peste, iar 4,6% din pacienți au avut vârsta de 75 de ani și peste. Nu s-a detectat nicio diferență în răspunsul de eficacitate între acești pacienți și pacienții cu vârsta <65 ani.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pemazyre la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul colangiocarcinomului. A se vedea secțiunea 4.2 pentru informații în cazul utilizării la copii și adolescenți.

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Pemigatinib prezintă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de 1 până la 20 mg. După administrarea orală de Pemazyre 13,5 mg o dată pe zi, starea de echilibru a fost atinsă după 4 zile, cu o medie geometrică a raportului de acumulare de 1,6. La starea de echilibru, media geometrică a

ASC0-24 ore a fost de 2620 nM x oră (54% CV) și Cmax. a fost 236 nM (56% CV) pentru doza de 13,5 mg administrată o dată pe zi.

Durată mediană pentru atingerea concentrației maxime plasmatice (tmax.) a fost de 1 până la 2 ore.

Nu s-au observat diferențe semnificative clinic cu farmacocinetica pemigatinibului după administrarea unei mese cu conținut crescut de grăsimi și calorii (800 calorii până la 1000 de calorii, cu aproximativ 50% din conținutul caloric total al mesei provenind din grăsimi) la pacienții cu cancer.

Pemigatinibul se leagă în proporție de 90,6% de proteinele plasmatice umane, predominant de albumină. Volumul aparent de distribuție a fost estimat la 235 l (60,8%) la pacienții cu cancer.

Pemigatinibul este metabolizat predominant de CYP3A4 in vitro. După administrarea orală a unei doze unice de 13,5 mg pemigatinib radiomarcat, pemigatinibul nemodificat a fost componenta principală din plasmă și nu s-au observat metaboliți >10% din radioactivitatea totală circulantă.

După administrarea orală de pemigatinib 13,5 mg o dată pe zi la pacienții cu cancer, media geometrică a timpului mediu de înjumătățire pentru eliminare (t½) a fost de 15,4 (51,6% CV) ore și media geometrică a eliminării aparente (Cl/F) a fost de 10,6 l/oră (54% CV).

După administrarea orală a unei doze unice de pemigatinib radiomarcat, 82,4% din doză a fost recuperată în materiile fecale (1,4% ca nemodificat) și 12,6 % în urină (1% ca nemodificat).

Efectul insuficienței renale asupra farmacocineticii pemigatinibului a fost evaluat într-un studiu privind insuficiența renală la subiecții cu funcție renală normală (RFG ≥90 ml/min), insuficiență renală severă (RFG <30 ml/min, fără hemodializă) și boală renală în stadiu terminal (BRST) (RFG <30 ml/min, cu hemodializă). La subiecții cu insuficiență renală severă, raporturile medii geometrice (IÎ 90%), comparativ cu persoanele cu funcție normală, au fost de 64,6% (44,1%, 94,4%) pentru Cmax. și 159% (95,4%, 264 %) pentru ASC0-∞. La subiecții cu BRST înainte de hemodializă, mediile geometrice are rapoartelor (IÎ 90%) au fost 77,5% (51,2%, 118%) pentru Cmax. și 76,8% (54,0%, 109%) pentru ASC0-∞. În plus, la participanții cu BRST, după hemodializă, media geometrică a rapoartelor (IÎ 90%) a fost de 90,0% (59,3%, 137 %) pentru Cmax. și 91,3% (64,1%, 130%) pentru ASC0-∞. Pe baza acestor rezultate, doza de pemigatinib trebuie redusă la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2).

Efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii pemigatinibului a fost evaluat în cadrul unui studiu privind insuficiența hepatică la subiecții cu funcție hepatică normală, insuficiență hepatică moderată (clasa B, scala Child-Pugh) și insuficiență hepatică severă (clasa C, scala Child-Pugh). La subiecții cu insuficiență hepatică moderată, mediile geometrice ale rapoartelor (IÎ 90%), comparativ cu persoanele cu funcție normală, au fost de 96,7% (59,4%, 157%) pentru Cmax și 146% (100%, 212 %) pentru ASC0-∞. La subiecții cu insuficiență hepatică severă, MGR (IÎ 90%) a fost de 94,2% (68,9%, 129%) pentru Cmax și 174% (116%, 261%) pentru ASC0-∞. Pe baza acestor rezultate, nu se recomandă ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată. Cu toate acestea, doza de pemigatinib trebuie redusă la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Substraturile CYP

Pemigatinibul la concentrații relevante clinic nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4 sau un inductor al CYP1A2 și CYP3A4.

Pemigatinib este un substrat al P-gp și BCRP. Nu se preconizează ca inhibitorii P-gp sau BCRP să afecteze expunerea la pemigatinib la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

In vitro, pemigatinibul este un inhibitor al OATP1B3, OCT2 și MATE1. Inhibarea OCT2 poate crește creatinina serică.

Cele mai importante descoperiri în urma administrării repetate de pemigatinib la șobolani și maimuțe au fost atribuite farmacologiei vizate a pemigatinibului (inhibarea FGFR1, FGFR2 și FGFR3), inclusiv hiperfosfatemie, o displazie fizeală și mineralizare a țesutului moale; o parte dintre aceste descoperiri au fost observate la expuneri (ASC) mai reduse decât cele terapeutice. Mineralizarea a fost observată în numeroase țesuturi, inclusiv în rinichi, stomac, artere, ovare (numai la maimuță) și ochi (cornee, numai la șobolan). Mineralizarea țesuturilor moi nu a fost reversibilă, în timp ce constatările fizeale și ale cartilajului au fost reversibile. În plus, au fost observate modificări ale măduvei osoase (șobolani) și ale leziunilor renale.

Pemigatinib nu a fost mutagen la un test de mutagenitate bacteriană, nici clastogen într-un test de aberație cromozomială in vitro și nu a dus la inducerea micronucleelor măduvei osoase într-un test micronuclear in vivo la șobolani.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pemigatinib.

Nu au fost efectuate studii specifice la animale cu pemigatinib pentru a evalua efectul pemigatinib asupra fertilității. În studiile de toxicitate cu doză repetată, administrarea orală de pemigatinib nu a dus la efecte adverse legate de doză asupra organelor reproductive la masculi sau femele.

Toxicitatea asupra dezvoltării neurologice

La șobolani, administrarea de pemigatinib la ≥0,3 mg/kg/zi în timpul perioadei de organogeneză a avut ca rezultat 100% pierdere post-implantare. La 0,1 mg/kg/zi, s-a observat o creștere a incidenței malformațiilor scheletice la fetus și a variațiilor majore ale vaselor de sânge, a osificării reduse și a scăderii greutății corporale a fetusului. Expunerea la acea doză este de aproximativ 20% din expunerea clinică la doza maximă recomandată la om de 13,5 mg, pe baza ASC.

In vitro, pemigatinibul a avut CI50 pentru inhibare a hERG >8 μM (cea mai mare concentrație posibilă bazată pe solubilitate), care este >360 de ori mai mare decât valoarea Cmax a substanței circulante la starea de echilibru, în cazul utilizării dozei de 13,5 mg. In vivo, nu au existat constatări adverse în evaluările farmacologice de siguranță ale pemigatinib, inclusiv studii in vivo cu privire la aparatul respirator și sistemul nervos central la șobolani și studiul cu privire la aparatul cardiovascular la maimuțe.

Celuloză microcristalină (E-460)

Amidonglicolat sodic (tip A)

Stearat de magneziu (E-572)

Nu este cazul.

4 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blister din PVC/Al care conține 14 comprimate. Cutie care conține 14 sau 28 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale la eliminare.

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam

Țările de Jos

Pemazyre 4,5 mg comprimate

EU/1/21/1535/001

EU/1/21/1535/002

Pemazyre 9 mg comprimate

EU/1/21/1535/003

EU/1/21/1535/004

Pemazyre 13,5 mg comprimate

EU/1/21/1535/005

EU/1/21/1535/006

Data primei autorizări: 26 martie 2021

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 februarie 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.