PECFENT 100mcg 100mcg / pulverizare spray nazal soluție prospect medicament

Fiecare ml de soluție conține fentanil 00 micrograme (sub formă de citrat).

O pulverizare (100 microlitri) conține fentanil 100 micrograme (sub formă de citrat).

Flacoanele conțin:

0,95 ml (fentanil 950 micrograme) - flacon pentru 2 pulverizări sau 1,55 ml (fentanil 1550 micrograme)- - flacon pentru 8 pulverizări

Fiecare ml de soluție conține fentanil 4000 micrograme (sub formă de citrat).

O pulverizare (100 microlitri) conține fentanil 400 micrograme (sub formă de citrat).

Fiecare flacon conține 1,55 ml (fentanil 6200 micrograme).

Fiecare pulverizare conține propil parahidroxibenzoat 0,02 mg (E216).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Spray nazal soluție (spray nazal)

Soluție apoasă incoloră, limpede până la aproape limpede.

PecFent este indicat pentru abordarea terapeutică a durerii episodice paroxistice (breakthrough pain,

BTP) la adulții cărora li se administrează deja tratament de întreținere cu opioide pentru durerea cronică de etiologie neoplazică. Durerea episodică paroxistică este o exacerbare tranzitorie a durerii, care apare pe fondul unei dureri persistente, altfel controlate.

Pacienții cărora li se administrează tratament de întreținere cu opioide sunt cei cărora li se administrează cel puțin 60 mg morfină pe cale orală zilnic, cel puțin 25 micrograme fentanil pe cale transdermică per oră, cel puțin 30 mg oxicodonă zilnic, cel puțin 8 mg hidromorfonă pe cale orală zilnic sau o doză echi-analgezică dintr-un alt opioid, timp de o săptămână sau mai mult.

Tratamentul trebuie inițiat și continuat sub supravegherea unui medic cu experiență în administrarea tratamentului opioid la pacienții cu cancer. Medicii trebuie să aibă în vedere potențialul de abuz al fentanilului.

Doza de PecFent trebuie stabilită treptat până la o doză 'eficace” care asigură analgezia corespunzătoare și reduce la minimum reacțiile adverse, fără să provoace reacții adverse excesive (sau intolerabile) timp de două episoade consecutive de durere paroxistică, tratate. Eficacitatea dozei administrate trebuie evaluată pe perioada succesivă de 30 minute.

Pacienții trebuie monitorizați atent până când se atinge doza eficace.

PecFent este disponibil în două concentrații: 100 micrograme/pulverizare și 400 micrograme/pulverizare.

O doză de PecFent poate include administrarea unei pulverizări (doze de 100 micrograme sau de 400 micrograme) sau a două pulverizări (doze de 200 micrograme sau de 800 micrograme) din aceeași concentrație (concentrație de 100 micrograme sau de 400 micrograme).

Pacienții nu trebuie să utilizeze mai mult de 4 doze pe zi. După administrarea unei doze, pacienții trebuie să aștepte cel puțin 4 ore înainte de a continua tratamentul altui episod de durere paroxistică cu

PecFent.

PecFent poate asigura doze de 100, 200, 400 și 800 micrograme, după cum urmează:

Doza necesară Concentrația Cantitate (micrograme) medicamentului (micrograme) 100 100 O pulverizare administrată într-o nară 200 100 O pulverizare administrată în fiecare nară 400 400 O pulverizare administrată într-o nară 800 400 O pulverizare administrată în fiecare nară

* Doza inițială de PecFent pentru tratamentul episoadelor de durere paroxistică este întotdeauna de 100 micrograme (o pulverizare), chiar și la pacienții care fac transferul de la alte medicamente care conțin fentanil pentru tratamentul durerii paroxistice.

* Pacienții trebuie să aștepte cel puțin 4 ore înainte de a continua tratamentul altui episod de durere paroxistică cu PecFent.

* Pentru stabilirea treptată a dozei, pacienților trebuie să li se prescrie inițial un flacon PecFent 100 micrograme/pulverizare (2 pulverizări sau 8 pulverizări).

* Pacienții care utilizează o doză inițială de 100 micrograme și care necesită o creștere treptată a dozei din cauza lipsei efectului terapeutic pot fi instruiți să utilizeze două pulverizări a 100 micrograme (câte una în fiecare nară) pentru următorul episod de durere paroxistică. Dacă această doză nu are efect, se poate prescrie pacientului un flacon PecFent 400 micrograme/pulverizare și i se va recomanda să treacă la administrarea unei pulverizări a 400 micrograme pentru următorul episod de durere. Dacă această doză nu are efect, pacientul poate fi instruit să crească doza la două pulverizări de 400 micrograme (câte una în fiecare nară).

* După începerea tratamentului, pacienții trebuie monitorizați atent și doza va fi crescută treptat, până când o doză eficace este atinsă și confirmată pentru două episoade de durere paroxistică consecutive, tratate.

Este posibil să existe diferențe considerabile privind profilul farmacocinetic al medicamentelor care conțin fentanil cu eliberare imediată, ceea ce poate determina diferențe importante, din punct de vedere clinic, privind viteza și gradul de absorbție ale fentanilului. Prin urmare, când se efectuează transferul între medicamente care conțin fentanil, indicate pentru tratamentul durerii paroxistice, incluzând medicamente cu administrare intranazală, este esențial să se efectueze din nou o stabilire treptată a dozei pacienților, pentru noul medicament, în loc să se efectueze transferul pe bază de doză-per-doză (microgram-per-microgram).

Odată ce s-a obținut o doză eficace pe parcursul stabilirii treptate a dozei, pacienții trebuie să continue utilizarea acestei doze, până la maximum 4 doze pe zi.

În general, doza de întreținere de PecFent trebuie crescută numai în cazul în care cu doza curentă nu se reușește tratamentul adecvat al durerii paroxistice, timp de câteva episoade consecutive.

Dacă pacienții prezintă în mod sistematic mai mult de patru episoade de durere paroxistică în 24 ore, poate fi necesară reajustarea dozei tratamentului de fond cu opioide.

În absența unui control adecvat al durerii, trebuie luate în considerare posibilitatea hiperalgeziei, toleranței și progresiei bolii de fond (vezi pct. 4.4).

Dacă reacțiile adverse sunt intolerabile sau persistente, doza trebuie redusă sau tratamentul cu PecFent trebuie înlocuit cu un alt analgezic.

Durata și obiectivele tratamentului

Înainte de începerea tratamentului cu PecFent, trebuie convenită împreună cu pacientul o strategie de tratament care să includă durata și obiectivele tratamentului, precum și un plan de terminare a tratamentului, în conformitate cu ghidurile de gestionare a durerii. În timpul tratamentului, trebuie să existe un contact frecvent între medic și pacient pentru a evalua necesitatea continuării tratamentului, pentru a lua în considerare întreruperea acestuia și pentru a ajusta dozele, daca este necesar. În absența unui control adecvat al durerii, trebuie luată în considerare posibilitatea apariției hiperalgeziei, toleranței și progresiei bolii subiacente (vezi pct. 4.4). PecFent nu trebuie administrat pe o perioadă mai îndelungată decât este necesar.

Tratamentul cu PecFent trebuie întrerupt imediat dacă pacientul nu mai prezintă episoade de durere paroxistică. Tratamentul durerii persistente de fond trebuie menținut conform recomandărilor.

Dacă este necesară întreruperea în totalitate a tratamentului opioid, pacientul trebuie monitorizat atent de către medic, deoarece dozele tratamentului cu opioide trebuie scăzute treptat, pentru a se evita posibilitatea apariției efectelor bruște de sevraj.

În programul de studii clinice cu PecFent, 104 (26,1%) dintre pacienți aveau vârsta peste 60 ani, 67 (16,8%) aveau peste 65 ani și 15 (3,8%) aveau peste 75 ani. Nu au existat indicii că pacienții mai vârstnici ar fi avut o tendință de stabilire treptată a dozei la o doză eficace mai mică sau că ar fi prezentat mai multe reacții adverse. Cu toate acestea, având în vedere importanța funcției renale și hepatice în metabolizarea și eliminarea fentanilului, se impune o atenție sporită în utilizarea PecFent la vârstnici. Nu sunt disponibile date cu privire la farmacocinetica PecFent la pacienții vârstnici.

PecFent trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală moderată sau severă (vezi pct. 4.4).

Siguranța și eficacitatea PecFent la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

PecFent este destinat administrării numai pe cale nazală.

Imediat înaintea utilizării, flaconul trebuie scos din ambalajul prevăzut cu sistem de siguranță pentru copii și se va scoate capacul protector. Flaconul trebuie amorsat înaintea primei utilizări, ținându-l în poziție verticală, apăsând și eliberând pur și simplu butoanele situate de fiecare parte a vârfului aplicator, până când apare o linie verde în fereastra de numărare (trebuie să apară după patru pulverizări).

Flaconul pentru 2 pulverizări nu poate fi amorsat din nou, iar după utilizarea ambelor doze sau dacă au trecut mai mult de 5 zile de la amorsare, flaconul și conținutul acestuia trebuie eliminate conform prezentării de la pct. 6.6.

Flaconul pentru 8 pulverizări: Dacă medicamentul nu a fost utilizat timp de 5 zile, se repetă amorsarea printr-o singură pulverizare. Pacientul trebuie sfătuit să scrie data primei utilizări în spațiul prevăzut pe eticheta ambalajului cu sistem de siguranță pentru copii.

Pentru administrarea PecFent, vârful aplicator este poziționat la o mică distanță (aproximativ 1 cm) în interiorul nării și ușor direcționat spre rădăcina nasului. În continuare se administrează o pulverizare apăsând și eliberând butoanele situate de fiecare parte a vârfului aplicator. Se va auzi un clic și numărul afișat pe contor va avansa cu o cifră.

Pacienții trebuie avertizați că este posibil să nu simtă că pulverizarea a fost administrată și prin urmare trebuie să se bazeze pe clic-ul auzit și pe numărul progresiv indicat de contor, pentru a avea confirmarea că pulverizarea a fost efectuată.

Picăturile de spray PecFent formează un gel în interiorul nasului. Pacienții trebuie sfătuiți să nu își sufle nasul imediat după administrarea PecFent.

Capacul protector trebuie repus la loc după fiecare utilizare și flaconul va fi reamplasat în ambalajul prevăzut cu sistem de siguranță pentru copii, pentru a fi păstrat în condiții de siguranță.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienți fără tratament de întreținere cu opioide, deoarece există un risc crescut de deprimare respiratorie.

Deprimare respiratorie severă sau afecțiuni pulmonare obstructive severe.

Tratamentul durerii acute, alta decât durerea episodică paroxistică.

Pacienți tratați cu medicamente care conțin oxibat de sodiu.

Din cauza riscurilor, inclusiv a celor cu evoluție letală, asociate cu expunerea accidentală, utilizarea greșită și abuzul, pacienții și îngrijitorii acestora trebuie sfătuiți să păstreze PecFent într-un loc sigur și securizat, care să nu fie accesibil altor persoane.

Pacienții și persoanele care îi îngrijesc trebuie instruiți cu privire la faptul că PecFent conține o substanță activă într-o cantitate care poate fi letală pentru un copil.

Pentru ca riscurile reacțiilor adverse legate de administrarea opioidelor să fie reduse la minimum și pentru a identifica doza eficace, este esențial ca pacienții să fie strict monitorizați de către personalul medical în timpul procesului de stabilire treptată a dozei.

Este important ca tratamentul cu opioide cu acțiune de lungă durată, utilizat pentru durerea persistentă a pacienților, să fie stabilit înaintea începerii tratamentului cu PecFent.

Ca și în cazul altor opioide, în cazul unui control insuficient al durerii ca răspuns la o doză crescută de fentanil, trebuie luată în considerare posibilitatea hiperalgeziei induse de opioide. Pot fi indicate o reducere a dozei de fentanil, încetarea tratamentului cu fentanil sau revizuirea tratamentului.

Utilizarea fentanilului este asociată cu un risc de deprimare respiratorie, semnificativ din punct de vedere clinic. Pacienții care prezintă durere și cărora li se administrează tratament opioid cronic dezvoltă toleranță la deprimarea respiratorie și, ca urmare, riscul de deprimare respiratorie este redus la acești pacienți. Utilizarea concomitentă a medicamentelor cu acțiune deprimantă asupra sistemului nervos central poate crește riscul de deprimare respiratorie (vezi pct. 4.5).

La pacienții cu boli pulmonare obstructive cronice, fentanilul poate provoca reacții adverse mai grave.

La acești pacienți, opioidele pot provoca scăderea fluxului respirator și creșterea rezistenței la nivelul căilor respiratorii.

PecFent trebuie administrat numai cu precauție extremă la pacienții care pot prezenta o sensibilitate particulară la efectele intracraniene ale retenției de CO2, cum sunt cele manifestate prin presiune intracraniană crescută sau tulburări ale stării de conștiență. Opioidele pot masca evoluția clinică a pacienților cu leziuni craniene și trebuie utilizate numai dacă sunt justificate din punct de vedere clinic.

Fentanilul poate produce bradicardie. Prin urmare, PecFent trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu bradiaritmii manifestate anterior sau preexistente.

În plus, PecFent trebuie administrat cu precauție la pacienții cu disfuncție hepatică sau disfuncție renală. Nu s-a evaluat influența insuficienței hepatice sau renale asupra farmacocineticii medicamentului; cu toate acestea, clearance-ul fentanilului prezintă modificări când medicamentul este administrat intravenos la pacienți cu insuficiență hepatică și renală, din cauza modificărilor clearance-ului metabolic și proteinelor plasmatice. Prin urmare se impune o atenție specială în timpul procesului de stabilire treptată a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală moderată sau severă.

Se recomandă prudență la pacienții cu hipovolemie și hipotensiune arterială.

Toleranță și tulburare asociată consumului de medicamente opioide (abuz și dependență)

După administrarea repetată de opioide cum este fentanilul, se pot dezvolta toleranță și dependență fizică și/sau psihologică.

Administrarea repetată de PecFent poate duce la tulburare asociată consumului de medicamente opioide (TCO). O doză mai mare și o durată mai lungă a tratamentului cu medicamente opioide pot crește riscul de apariție a TCO. Abuzul sau utilizarea greșită intenționată de PecFent poate duce la supradozaj și/sau deces. Riscul de apariție a TCO este crescut la pacienții cu antecedente personale sau familiale (părinți sau frați/surori) de tulburări de utilizare a substanțelor (inclusiv tulburare legată de consumul de alcool), la fumătorii activi sau la pacienții cu antecedente personale de alte tulburări de sănătate mintală (de exemplu depresie majoră, anxietate și tulburări de personalitate).

Înainte de începerea tratamentului cu PecFent și în timpul tratamentului, obiectivele tratamentului și planul de întrerupere trebuie convenite cu pacientul (vezi pct. 4.2). Înainte și în timpul tratamentului, pacientul trebuie informat, de asemenea, cu privire la riscurile și semnele de TCO. Daca apar aceste semne, pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului.

Pacienții vor necesita monitorizare pentru depistarea apariției semnelor de tulburare de comportament legat de consum (de exemplu solicitări prea timpurii de reînnoire a prescripției medicale). Aceasta include revizuirea opioidelor și a medicamentelor psihoactive (cum sunt benzodiazepinele) administrate concomitent. La pacienții care prezintă semne și simptome de TCO, trebuie avută în vedere adresarea către un specialist în probleme de dependențe.

Sportivii trebuie informați că tratamentul cu fentanil poate duce la pozitivarea testelor de dopaj.

Se recomandă precauție la administrarea PecFent concomitent cu medicamente care influențează sistemele neurotransmițătorilor serotoninergici.

Poate apărea un sindrom serotoninergic care poate pune viața în pericol, în cazul utilizării concomitente de medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitorii recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN) cu medicamente care modifică metabolizarea serotoninei (inclusiv inhibitori ai monoaminoxidazei [IMAO]). Acesta poate apărea la administrarea dozei recomandate (vezi pct. 4.5).

Sindromul serotoninergic poate include modificarea statusului mental (de exemplu agitație, halucinații, comă), instabilitate autonomă (de exemplu tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie), anomalii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă a coordonării, rigiditate) și/sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greață, vărsături, diaree).

Dacă se suspectează sindromul serotoninergic, tratamentul cu PecFent trebuie oprit.

PecFent este destinat numai pentru administrare nazală și nu trebuie administrat pe nicio altă cale.

Datorită proprietăților fizico-chimice ale excipienților incluși în medicament, trebuie evitată, în mod special, injectarea intravenoasă sau intra-arterială.

Dacă pacientul prezintă episoade recurente de epistaxis sau disconfort nazal în timpul administrării

PecFent, trebuie luată în considerare o metodă alternativă pentru tratamentul durerii episodice paroxistice.

Opioidele pot provoca tulburări de respirație în timpul somnului, inclusiv apnee în somn centrală (ASCn) și hipoxemie legată de somn. Utilizarea de opioide crește riscul apariției ASCn în mod dependent de doză. La pacienții care prezintă ASCn, se va lua în considerare scăderea dozei totale de opioide.

Administrarea concomitentă de PecFent și medicamente sedative cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele înrudite poate duce la sedare, deprimare respiratorie, comă și deces. Din cauza acestor riscuri, prescrierea concomitentă cu aceste medicamente sedative trebuie rezervată pentru pacienții pentru care nu există posibilitatea unor opțiuni de tratament alternative. Dacă se ia decizia de a prescrie PecFent concomitent cu medicamente sedative, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace, iar durata tratamentului trebuie să fie cea mai scurtă posibil.

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru semnele și simptomele de deprimare respiratorie și sedare.

În această privință, se recomandă cu tărie ca pacienții și îngrijitorii acestora să fie informați pentru a fi atenți la aceste simptome (vezi pct. 4.5).

PecFent conține propil parahidroxibenzoat (E216). Propil parahidroxibenzoatul poate provoca reacții alergice (probabil de tip întârziat) și, în cazuri excepționale, bronhospasm (dacă medicamentul nu este administrat corect).

Administrarea concomitentă de medicamente care conțin oxibat de sodiu și fentanil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu oxibat de sodiu trebuie oprit înainte de începerea tratamentului cu

PecFent.

Fentanilul este metabolizat în principal de către izoenzima 3 A4 a sistemului citocromului uman P450 (CYP3A4); prin urmare pot apărea interacțiuni potențiale când PecFent este administrat concomitent cu medicamente care influențează activitatea CYP3A4. Administrarea concomitentă a medicamentelor care induc activitatea 3A4 poate reduce eficacitatea PecFent. Utilizarea concomitentă a PecFent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomicină, claritromicină și nelfinavir) sau cu inhibitori moderați ai CYP3A4 (de exemplu amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicină, fluconazol, fosamprenavir, suc de grapefruit și verapamil) poate produce creșterea concentrațiilor plasmatice ale fentanilului, ceea ce poate provoca reacții adverse grave la medicament, incluzând detresă respiratorie letală. Pacienții cărora li se administrează PecFent concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie monitorizați atent pentru perioade mai mari de timp. Creșterea dozei trebuie efectuată cu precauție.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente deprimante ale sistemului nervos central, cum sunt alte opioide, sedative sau hipnotice, anestezice generale, fenotiazine, tranchilizante, relaxante ale musculaturii scheletice, gabapentinoizii (gabapentin și pregabalin), antihistaminice sedative și alcool etilic, poate provoca efecte deprimante aditive. Administrarea concomitentă de opioide cu medicamente sedative cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele înrudite crește riscul de sedare, deprimare respiratorie, comă și deces, din cauza efectului aditiv de deprimare a SNC. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace a medicamentelor sedative, iar durata administrării concomitente trebuie limitată (vezi pct. 4.4).

Administrarea fentanilului concomitent cu un medicament serotoninergic, cum este un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (ISRS) sau un inhibitor al recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN), sau un inhibitor al monoaminoxidazei (IMAO), poate determina creșterea riscului apariției sindromului serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol.

PecFent nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cărora li s-au administrat inhibitori de monoaminooxidază (MAO) în ultimele 14 zile, deoarece s-a raportat potențarea severă și imprevizibilă a efectelor analgezicelor opioide de către inhibitorii MAO.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a unor agoniști/antagoniști parțiali ai opioidelor (de exemplu buprenorfină, nalbufină, pentazocină). Aceștia prezintă afinitate crescută pentru receptorii opioizi cu activitate intrinsecă relativ scăzută și, prin urmare, antagonizează parțial efectul analgezic al fentanilului și pot induce simptome de sevraj la pacienții dependenți de opioide.

S-a arătat că utilizarea concomitentă a oximetazolinei administrată pe cale nazală scade absorbția

PecFent (vezi pct. 5.2). Prin urmare, nu se recomandă utilizarea concomitentă a decongestionantelor vasoconstrictoare administrate pe cale nazală în timpul stabilirii treptate a dozei, deoarece aceasta poate duce la o creștere a dozei, mai mare decât cea necesară. De asemenea, tratamentul de întreținere cu

PecFent poate fi mai puțin eficace la pacienții cu rinită, în cazul în care se administrează concomitent un decongestionant vasoconstrictor nazal. Dacă se întâmplă acest lucru, pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă tratamentul cu decongestionant nazal.

În studiile clinice nu s-a evaluat utilizarea concomitentă a PecFent cu alte medicamente (altele decât oximetazolina) administrate pe cale nazală. Tratamentele cu alte medicamente administrate pe cale nazală trebuie evitate timp de 15 minute după administrarea dozei de PecFent.

Nu există date adecvate privind utilizarea fentanilului la gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut.

PecFent nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar.

În urma tratamentului pe termen lung, fentanilul poate provoca sevraj la nou-născut. Se recomandă să nu se utilizeze fentanilul în timpul travaliului și nașterii (incluzând intervenția cezariană), deoarece fentanilul traversează placenta și poate provoca deprimare respiratorie la făt. Dacă se administrează

PecFent, trebuie să fie imediat disponibil un antidot pentru a fi administrat copilului.

Fentanilul se excretă în laptele matern și poate provoca sedare și deprimare respiratorie la sugarii alăptați la sân. Fentanilul nu trebuie utilizat de către femeile care alăptează și alăptarea nu trebuie reluată timp de cel puțin 5 zile după ultima administrare a fentanilului.

Nu există date clinice privind efectele fentanilului asupra fertilității.

Analgezicele opioide pot afecta capacitatea psihică și/sau fizică necesară pentru conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă sau să nu folosească utilaje dacă prezintă somnolență, amețeli sau tulburări de vedere sau alte reacții adverse care le pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În cazul utilizării PecFent pot fi prevăzute reacții adverse tipice opioidelor. Frecvent, acestea vor dispare sau vor scădea în intensitate pe măsura continuării utilizării medicamentului, odată ce pacientului i s-a stabilit cea mai adecvată doză. Cu toate acestea, cele mai grave reacții adverse sunt deprimare respiratorie (care poate duce la apnee sau stop respirator), deprimare circulatorie, hipotensiune arterială și șoc; prin urmare, toți pacienții trebuie monitorizați în vederea identificării acestor reacții.

Studiile clinice cu PecFent au avut scopul de a evalua siguranța și eficacitatea tratamentului durerii paroxistice și la toți pacienții se administra, de asemenea, tratament de fond cu opioide, cum sunt morfină cu eliberare lentă sau fentanil administrat pe cale transdermică, pentru durerea persistentă.

Prin urmare nu a fost posibilă separarea efectelor specifice ale PecFent.

Următoarele reacții adverse au fost raportate la administrarea PecFent și/sau a altor medicamente care conțin fentanil în cadrul studiilor clinice și al experienței dobândite după punerea pe piață,(frecvențe definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și<1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)).

Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută

Infecții și infestări Pneumonie

Faringită

Rinită

Tulburări hematologice Neutropenie și limfatice

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate imunitar

Tulburări metabolice și Deshidratare de nutriție Hiperglicemie

Scădere a apetitului alimentar

Creștere a apetitului alimentar

Tulburări psihice Dezorientare Delir Insomnie Halucinații Dependență (adicție)

Stare confuzională medicamentoasă

Depresie Abuz medicamentos

Deficit de atenție/tulburări de hiperactivitate

Anxietate

Stare euforică

Nervozitate

Tulburări ale sistemului Disgeuzie Pierdere a conștienței nervos Amețeli Nivel scăzut al stării de

Somnolență conștiență

Cefalee Convulsii

Ageuzie

Anosmie

Tulburări de memorie

Parosmie

Tulburări de vorbire

Sedare

Letargie

Tremor

Tulburări acustice și Vertij vestibulare

Tulburări cardiace Cianoză

Tulburări vasculare Insuficiență Hiperemie facială cardiovasculară

Edem limfatic

Bufeuri Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută

Tulburări respiratorii, Epistaxis Obstrucție a căilor Deprimare respiratorie toracice și mediastinale Rinoree respiratorii superioare

Disconfort nazal Durere faringolaringiană (cum este senzația Rinalgie de 'arsură Tulburări la nivelul nazală”) mucoasei nazale Tuse

Dispnee

Strănut

Congestie la nivelul tractului respirator superior

Congestie nazală

Hipoestezie intranazală

Iritație la nivelul gâtului

Drenaj postnazal

Senzație de uscăciune nazală

Tulburări gastro- Vărsături Perforație intestinală intestinale Greață Peritonită

Constipație Hipoestezie orală

Parestezie orală

Senzație de vomă

Durere abdominală

Tulburări la nivelul limbii

Ulcerații bucale

Dispepsie

Xerostomie

Afecțiuni cutanate și Prurit Hiperhidroză ale țesutului subcutanat Urticarie

Tulburări musculo- Artralgie scheletice și ale Contracții musculare țesutului conjunctiv

Tulburări renale și ale Anurie căilor urinare Disurie

Ezitări în inițierea micțiunii

Tulburări ale aparatului Hemoragie vaginală genital și sânului

Tulburări generale și la Durere toracică de Sindrom de sevraj* nivelul locului de etiologie non-cardiacă Sindromul de retragere administrare Astenie neonatal, toleranță la

Frisoane medicament

Edem facial

Tulburări de mers

Stare generală de rău

Sete Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută

Investigații diagnostice Scădere a numărului de trombocite

Leziuni, intoxicații și Cădere complicații legate de Abuz intențional de procedurile utilizate medicament

Erori de medicație

* S -au observat simptome de sevraj la opioide cum sunt greață, vărsături, diaree, anxietate, frisoane, tremor și hipersudorație în asociere cu fentanilul administrat pe cale transmucoasă

Toleranță

În cazul utilizării repetate, se poate dezvolta toleranțăa.

Dependență de medicamente

Utilizarea repetată a PecFent poate duce la dependențăa de medicament, chiar și la doze terapeutice.

Riscul de dependență de medicament poate varia în funcție de factorii de risc individuali ai pacientului, de doza și de durata tratamentului cu medicamente opioide (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Se așteaptă ca simptomele supradozajului cu fentanil administrat pe cale nazală să fie similare celor observate în cazul utilizării fentanilului sau a altor opioide pe cale intravenoasă și sunt o extensie a acțiunilor sale farmacologice, efectul semnificativ cel mai grav fiind deprimarea respiratorie. De asemenea, este cunoscut faptul că apare comă.

Măsurile imediate de abordare terapeutică în cazul supradozajului cu opioide includ asigurarea permeabilității căilor aeriene, stimularea fizică și verbală a pacientului, evaluarea stării de conștiență, a statusului respirator și circulator și respirație asistată (suport respirator), dacă este necesar.

Leucoencefalopatia toxică a fost observată și în asociere cu supradozajul cu fentanil.

Pentru tratamentul supradozajului (ingestie accidentală) la persoanele care nu au fost expuse anterior la opioide, se va obține accesul intravenos și se va administra naloxonă sau alți antagoniști opioizi, conform indicațiilor clinice. Durata deprimării respiratorii indusă de supradozaj poate fi mai mare decât efectele acțiunii antagonistului opioid (de exemplu, timpul de înjumătățire al naloxonei este cuprins între 30 și 81 minute) și poate fi necesară administrarea repetată. Pentru detalii privind utilizarea, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru antagonistul opioid.

Pentru tratamentul supradozajului la pacienții cărora li s-a administrat tratament opioid de întreținere, trebuie obținut accesul intravenos. Utilizarea prudentă a naloxonei sau a unui alt antagonist opioid poate fi justificată în anumite circumstanțe, dar este asociată cu riscul declanșării sindromului de sevraj acut.

Trebuie menționat faptul că, deși s-au observat creșteri semnificative ale valorilor Cmax după a doua doză de PecFent administrată la o oră sau la două ore după doza inițială, această creștere nu este considerată suficient de mare pentru a sugera posibilitatea apariției de acumulări sau supra-expuneri preocupante din punct de vedere clinic, ceea ce conferă o margine largă de siguranță, de patru ore, pentru intervalul de doze recomandat.

Cu toate că în urma utilizării PecFent nu s-a observat rigiditate musculară care să interfereze cu respirația, acest lucru este posibil în cazul administrării fentanilului sau a altor opioide. Dacă aceasta apare, tratamentul constă în respirație asistată, administrarea unui antagonist opioid și, ca alternativă finală, a unui medicament blocant neuromuscular.

Au fost observate cazuri de respirație Cheyne-Stokes în cazul supradozajului cu fentanil, în special la pacienți cu antecedente de insuficiență cardiacă.

Grupa farmacoterapeutică: analgezice; opioide; derivați de fenilpiperidină; codul ATC: N02AB03.

Fentanilul este un opioid analgezic care interacționează predominant cu receptorii opioizi µ. Acțiunile sale terapeutice principale sunt analgezia și sedarea. Efectele farmacologice secundare sunt deprimare respiratorie, bradicardie, hipotermie, constipație, mioză, dependență fizică și euforie.

Opioidele pot influența axele hipotalamo-hipofizo-suprarenală sau -gonadică. Unele modificări care pot fi observate includ o creștere a valorii prolactinei serice și scăderi ale valorilor plasmatice ale cortizolului și testosteronului. Pot fi manifestate semne și simptome clinice pe seama acestor modificări hormonale.

S-a efectuat un studiu încrucișat, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, în care 114 pacienți care au prezentat în medie 1 până la 4 episoade zilnice de durere paroxistică (BTP) în timp ce li se administra tratament opioid de întreținere, au participat la o fază inițială, în regim deschis, de stabilire treptată a dozei, pentru a se identifica doza eficace de PecFent (Studiul CP043). La pacienții care au participat la faza dublu-orb s-au abordat terapeutic până la 10 episoade de durere paroxistică fie cu

PecFent (7 episoade), fie cu placebo (3 episoade), în ordine aleatorie.

Dintre pacienții care au participat la faza de stabilire treptată a dozei, numai 7 (6,1%) nu au putut fi stabilizați la o doză eficace din cauza lipsei eficacității și 6 (5,3%) s-au retras din cauza unor evenimente adverse.

Criteriul final principal de eficacitate a fost comparația între suma diferențelor de intensitate a durerii după 30 minute de la administrarea dozei (SDID30), care a fost de 6,57 în cazul episoadelor de durere tratate cu PecFent, comparativ cu 4,45 pentru placebo (p<0,0001). De asemenea, SDID pentru episoadele tratate cu PecFent a fost diferită în mod semnificativ comparativ cu placebo la 10, 15, 45 și 60 minute de la administrare.

Punctajele medii privind intensitatea durerii (73 pacienți) pentru toate episoadele tratate cu PecFent (459 episoade) comparativ cu cele în care s-a administrat placebo (200 episoade) au fost semnificativ inferioare la 5, 10, 15, 30, 45 și 60 minute după administrare (vezi figura 1).

Figura 1: Punctajele medii ((± ES) ale intensității durerii în fiecare punct temporal (populația în intenție de tratament modificată (mITT))

Timp (minute)

PecFent

Notă: Punctajele intensității durerii (media mediilor subiecților) după administrarea de PecFent și placebo.

* Diferență semnificativă detectată la nivel alfa <=0P,e0c5F eîntt re PlecFent și placebo la acel punct temporal.

** Diferență semnificativă detectată la nivel alfa <=0,01 înPterecF Penlet cFent și placebo la acel punct temporal.

(ID= intensitatea durerii; ES = eroare standard) PecFent

Efica citatea superioară a PecFent comparativ cu placebo a fost susținută de datele provenite conform criteriilor finale secundare de eficacitate, incluzând numărul episoadelor de durere paroxistică cu ameliorarea durerii, semnificativă din punct de vedere clinic, definită prin reducerea punctajului intensității durerii de cel puțin 2 (Figura 2).

Figura 2: Ameliorarea durerii, semnificativă din punct de vedere clinic - PecFent comparativ cu placebo: % episoadelor la pacienți cu reducerea intensității durerii de ≥ 2 puncte

P=0,011 comparativ cu placebo

Timp de la administrarea dozei (minute)

P0,0001 comparativcu placebo

ID+/-ES

Episoade (%)

Într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu comparator (Studiul 044), cu protocol similar studiului 043 efectuat la pacienți cu toleranță la opioide și cu durere episodică paroxistică de etiologie neoplazică, cărora li s-au administrat cu regularitate dozele stabilite de opioide, PecFent s-a dovedit a fi superior sulfatului de morfină cu eliberare imediată (SMEI). Superioritatea a fost demonstrată prin criteriul final principal de eficacitate, și anume diferența în intensitatea durerii în interval de 15 minute, care a fost de 3,02 la pacienții tratați cu PecFent comparativ cu 2,69 la pacienții tratați cu

SMEI (p=0,0396).

Într-un studiu pe termen lung, deschis, privind siguranța (Studiul 045), 355 pacienți au intrat în faza de tratament cu durata de 16 săptămâni, în timpul căreia au fost tratate cu PecFent 42277 episoade de durere paroxistică de etiologie neoplazică. Dintre acești pacienți, o sută au continuat tratamentul timp de până la 26 luni, într-o fază de extensie a studiului. Dintre cei 355 pacienți tratați în faza de tratament în regim deschis, 90% nu au necesitat creșterea dozei.

Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo (CP043), 9,4% din459 episoade de durere paroxistică tratate cu PecFent la 73 pacienți au necesitat utilizarea unor medicamente suplimentare (adjuvante) într-un interval de 60 minute de la administrarea dozei. În timpul studiului pe termen lung în regim deschis (CP045), acest procent a fost de 6% din 42227 episoade la 355 pacienți tratați cu PecFent, timp de până la 159 zile de tratament.

Fentanilul este foarte lipofil și poate fi absorbit foarte rapid prin mucoasa nazală și mai lent pe cale gastro-intestinală. Este supus metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic și la nivel intestinal, iar metaboliții nu contribuie la efectele terapeutice ale fentanilului.

PecFent se administrează utilizând sistemul PecSys de distribuție nazală a medicamentului, pentru modularea distribuției și absorbției fentanilului. Sistemul PecSys permite pulverizarea medicamentului în zona frontală a cavității nazale, sub formă de picături fine, nebulizate, care formează un gel în contact cu ionii de calciu prezenți în mucoasa nazală. Fentanilul difuzează din gel și este absorbit prin mucoasa nazală; această absorbție a fentanilului, modulată de gel, limitează valoarea maximă a concentrației plasmatice (Cmax), permițând, în același timp, realizarea unui timp precoce pentru atingerea acelei valori maxime (Tmax).

Într-un studiu farmacocinetic care a comparat PecFent (100, 200, 400 și 800 micrograme) cu fentanil citrat administrat pe cale orală transmucoasă (FCOT, 200 micrograme), s-a arătat că fentanilul a fost absorbit rapid după administrarea intranazală a unei doze unice de PecFent, cu valoarea mediană a

Tmax cuprinsă între 15 și 21 minute (Tmax pentru FCOT a fost de aproximativ 90 de minute).

Variabilitatea farmacocineticii fentanilului a fost considerabilă, atât ca urmare a tratamentului cu

PecFent, cât și ca urmare a administrării de FCOT. În comparație cu FCOT în doză de 200 micrograme, biodisponibilitatea relativă a dozei de fentanil din cadrul tratamentului cu PecFent a fost de aproximativ 120%.

Principalii parametrii farmacocinetici sunt prezentați în tabelul următor.

Parametrii farmacocinetici la subiecți adulți cărora li s-au administrat PecFent și FCOT

Parametrii PecFent FCOT farmacocineti 100 200 400 800 200 ci micrograme micrograme micrograme micrograme micrograme ((%CV) mediu)

Tmax (ore)* 0,33 (0,08- 0,25 (0,17-1,60) 0,35 (0,25-0,75) 0,34 (0,17-3,00) 1,50 (0,50 1,50) -8,00)

Cmax (pg/ml) 351,5 (51,3) 780,8 (48,4) 1552,1 (26,2) 2844,0 (56,0) 317,4 (29,9)

ASC 2460,5 (17,9 4359, (29,8) 7513,4 (26,7) 17272 (48,9) 3735,0 (32,8) (pg·oră/ml) t1/2 (oră) 21,9 (13,6) 24,9 (51,3) 15,0 (24,7) 24,9 (92,5) 18,6 (31,4)

*Datele pentru Tmax sunt prezentate ca valori mediane (interval).

Curbele pentru fiecare valoare a dozei sunt similare ca formă cu ale valorilor crescute de dozaj care produc concentrații plasmatice crescute de fentanil. Proporționalitatea cu doza a fost demonstrată pentru Cmax și pentru aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) într-un interval de doze cuprinse între 100 micrograme și 800 micrograme (vezi Figura 3). Dacă se trece la

PecFent după tratamentul pentru durere paroxistică cu un alt medicament care conține fentanil, este necesară stabilirea treptată a dozei în mod independent pentru PecFent, deoarece biodisponibilitatea dintre medicamente diferă semnificativ.

Figura 3: Concentrațiile plasmatice medii ale fentanilului ca urmare a administrării de doze unice de

PecFent și FCOT la subiecți sănătoși

A. PePceFceFnte n10t 0d oµzgă d doese 100 µg

B. PePcFeceFnte 2n0t 0d oµzgă d doese 200 µg

C. PePcFecenFte 4n0t 0d oµzgă d doese 400 µg 2000 D. PePceFceFnte n80t 0d oµzgă d doese 800 µg

E. OTFFCCO 20T0 d µogz ăd odsee 200 µg 0 0.5 .5 2 2.5 3 3.5 4

TTiimep ((hoorue)r s)

S-a efectuat un studiu farmacocinetic pentru a evalua absorbția și tolerabilitatea unei doze unice de

PecFent la pacienți cu rinită alergică sezonieră indusă de polen, comparând stările asimptomatice cu cele cu simptomatologie acută (rinită) și ulterior cu cele simptomatologie acută tratate apoi cu oximetazolină.

Nu a existat un efect semnificativ din punct de vedere clinic al rinitei acute în ceea ce privește Cmax,

Tmax sau expunerea totală la fentanil, când s-au comparat stările asimptomatice cu cele cu simptomatologie acută. Ca urmare a tratamentului rinitei acute cu oximetazolină, au existat reduceri ale Cmax și gradului de expunere și creșteri ale Tmax care au fost semnificative statistic și, probabil, clinic.

Fentanil în plasmă (pg/ml)

Plasma Fentanyl (pg/ml)

Fentanilul este foarte lipofil și bine distribuit dincolo de sistemul vascular, având un volum aparent de distribuție mare. Datele obținute la animale au arătat că, în urma absorbției, fentanilul este distribuit rapid în creier, inimă, plămâni, rinichi și splină, după care urmează o redistribuție mai lentă la nivel muscular și adipos.

Legarea fentanilului de proteinele plasmatice este de 80-85%. Principala proteină de legare este alfa-1-glicoproteina acidă, dar atât albumina cât și lipoproteinele contribuie într-o anumită măsură.

Fracțiunea liberă a fentanilului crește odată cu acidoza.

În studiile clinice nu au fost descrise căile metabolice ca urmare a administrării nazale a PecFent.

Fentanilul este metabolizat în ficat la norfentanil, prin intermediul izoenzimei CYP3A4 a citocromului. În studiile la animale, norfentanilul nu este activ din punct de vedere farmacologic. Mai mult de 90% este eliminat prin biotransformare la metaboliții inactivi N-dezalchilați și hidroxilați.

Într-un studiu privind echilibrul de masă nu s-a descris distribuția și eliminarea fentanilului ca urmare a administrării intranazale de PecFent. Mai puțin de 7% din doza de fentanil administrată este excretată nemodificată în urină și numai aproximativ 1% este excretată nemodificată în materii fecale.

Metaboliții sunt excretați în principal în urină, în timp ce excreția prin materii fecale este mai puțin importantă.

Clearance-ul plasmatic total al fentanilului administrat intravenos este de aproximativ 42 l/oră.

Proporționalitatea cu doza a fost demonstrată pentru Cmax și ASC în intervalul de doze cuprins între 100 micrograme și 800 micrograme.

Nu s-a studiat efectul asupra farmacocineticii PecFent în cazul insuficienței renale sau hepatice.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și carcinogenitatea.

Studiile de toxicitate privind dezvoltarea embrio-fetală, efectuate la șobolani și iepuri, nu au evidențiat malformații induse de medicament sau variații de dezvoltare când medicamentul a fost administrat în perioada de organogeneză.

Într-un studiu privind fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce efectuat la șobolani, s-a observat un efect mediat de sexul masculin la doze mari (300 mcg/kg și zi, s.c.), care confirmă efectele sedative ale fentanilului în studiile la animale.

În studiile privind dezvoltarea pre- și postnatală la șobolani, rata supraviețuirii la pui a fost semnificativ redusă la doze care au provocat toxicitate maternă severă. Alte constatări privind puii F1 în cazul administrării de doze toxice materne au fost legate de caracterul tardiv al dezvoltării fizice, funcțiilor senzoriale, reflexelor și comportamentului. Acestea puteau fi atât efecte indirecte, datorate îngrijirii materne deficitare și/sau ritmul scăzut al lactației, cât și efecte directe ale fentanilului asupra puilor.

Studiile de carcinogenitate (un biotest alternativ dermic, cu durata de 26 săptămâni, la șoareci transgenici Tg.AC; studii de carcinogenitate subcutanată cu durata de doi ani la șobolani) efectuate cu fentanil nu au dus la constatări semnificative privind potențialul oncogen. Evaluarea lamelor de țesut cerebral provenite din studiul de carcinogenitate efectuat la șobolani a evidențiat leziuni cerebrale la animalele la care s-au administrat doze mari de citrat de fentanil. Nu se cunoaște relevanța la om a acestor constatări.

Pectină(E440)

Manitol (E421)

Alcool feniletilic

Propil parahidroxibenzoat (E216)

Acid clorhidric (0,36%) sau hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă purificată

Nu este cazul.

18 luni

După amorsare, a se utiliza în interval de 5 zile.

3 ani

După prima utilizare: 60 de zile

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A nu se congela.

A se ține flaconul în ambalajul prevăzut cu sistem de siguranță pentru copii, pentru a fi protejat de lumină.

A se păstra tot timpul flaconul în ambalajul prevăzut cu sistem de siguranță pentru copii, chiar și când a fost golit.

Flacon (sticlă transparentă tip I) cu pompă dozatoare atașată, care încorporează un contor al dozelor prevăzut cu clic sonor și un capac protector(capac alb opac pentru flaconul a 2 pulverizări și capac translucid pentru flaconul a 8 pulverizări). În fiecare caz, medicamentul este disponibil într-un ambalaj prevăzut cu sistem de siguranță pentru copii, de tip clapetă.

Flacoanele conțin:

0,95 ml, asigurând eliberarea a 2 pulverizări complete sau1,55 ml, asigurând eliberarea a 8 pulverizări complete.

Flacoanele, în ambalajele lor prevăzute cu sistem de siguranță pentru copii, sunt furnizate în cutii care conțin:

Pentru flaconul a 2 pulverizări: 1 flacon.

Pentru flaconul a 8 pulverizări:1, 4 sau 12 flacoane.

Este posibil ca nu toate formele de prezentare sau mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Flacoanele de PecFent parțial utilizate pot conține o cantitate suficientă de medicament, care poate fi nocivă unui copil sau poate să-i pună viața în pericol. Chiar dacă flaconul conține o cantitate mică de medicament sau nu mai există medicament în flacon, flaconul de PecFent trebuie eliminat în mod adecvat, conform pașilor următori:

* Pacienții și persoanele care îi asistă trebuie instruiți să elimine toate flacoanele de PecFent neutilizate, parțial utilizate și utilizate. Pacientul trebuie instruit cum să facă acest lucru în mod corect.

* Dacă în flacon au rămas pulverizări care conțin doze terapeutice, pacientul trebuie instruit să le elimine după cum urmează:

* Îndreptând spray-ul în direcție opusă (și în direcția opusă oricăror alte persoane) și eliminând cantitatea de spray rămasă, până când în fereastra de numărare apare cifra '2” de culoare roșie iar în flacon nu mai există pulverizări care conțin doze terapeutice complete.

* După ce numărul indicat pe contor a avansat la '2”, pacientul trebuie să continue să apese pe butoane (este posibil să apară o rezistență crescută) de un număr total de patru ori, pentru a elimina orice cantitate de medicament rămas în flacon.

După ce s-au eliminat cele 2 pulverizări care conțin doze terapeutice, pacientul nu va mai auzi niciun clic iar contorul nu va mai avansa peste cifra '2”; alte pulverizări emise nu vor fi pulverizări complete și nu trebuie utilizate în scop terapeutic.

* Îndreptând spray-ul în direcție opusă (și în direcția opusă oricăror alte persoane)și eliminând cantitatea de spray rămasă, până când în fereastra de numărare apare cifra '8”de culoare roșie iar în flacon nu mai există pulverizări care conțin doze terapeutice complete.

* După ce numărul indicat pe contor a avansat la '8”, pacientul trebuie să continue să apese pe butoane (este posibil să apară o rezistență crescută) de un număr total de patru ori, pentru a elimina orice cantitate de medicament rămas în flacon.

* După ce s-au eliminat cele 8 pulverizări care conțin doze terapeutice, pacientul nu va mai auzi niciun clic iar contorul nu va mai avansa peste cifra '8”; alte pulverizări emise nu vor fi pulverizări complete și nu trebuie utilizate în scop terapeutic.

Când PecFent nu mai este necesar, pacienții sau membrii familiilor acestora trebuie sfătuiți să arunce sistematic, cât mai curând posibil, orice flacoane rămase dintr-o prescripție, repunându-le în ambalajul prevăzut cu sistem de siguranță pentru copii și eliminându-le în conformitate cu reglementările locale sau înapoindu-le la farmacie.

Grünenthal GmbH

Zieglerstraße 6 52078 Aachen

Germania

EU/1/10/644/007

EU/1/10/644/001

EU/1/10/644/002

EU/1/10/644/005

EU/1/10/644/003

EU/1/10/644/004

EU/1/10/644/006

Data primei autorizări: 31 august 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 17 iulie 2015

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.