PARSABIV 5mg soluție injectabilă prospect medicament

Parsabiv 2,5 mg soluţie injectabilă

Parsabiv 5 mg soluţie injectabilă

Parsabiv 10 mg soluţie injectabilă

Parsabiv 2,5 mg soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine etelcalcetidă (sub formă de clorhidrat) 2,5 mg în 0,5 ml soluţie.

Fiecare ml conţine etelcalcetidă 5 mg.

Parsabiv 5 mg soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine etelcalcetidă (sub formă de clorhidrat) 5 mg în 1 ml soluţie.

Fiecare ml conţine etelcalcetidă 5 mg.

Parsabiv 10 mg soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine etelcalcetidă (sub formă de clorhidrat) 10 mg în 2 ml soluţie.

Fiecare ml conţine etelcalcetidă 5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Soluţie incoloră limpede.

Parsabiv este indicat pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar (HPTS) la pacienţii adulţi cu boală renală cronică (BRC) trataţi prin hemodializă.

Doza de etelcalcetidă iniţială recomandată este de 5 mg administrată prin injectare în bolus de 3 ori pe săptămână. Valoarea concentraţiei calciului seric corectat trebuie să fie la sau peste limita inferioară a intervalului de valori normale înainte de administrarea primei doze de Parsabiv, de creşterea dozei sau de reiniţierea tratamentului după o întrerupere (vezi şi ajustările dozei pe baza valorilor serice ale calciului). Parsabiv nu trebuie administrat mai frecvent de 3 ori pe săptămână.

Dozele de Parsabiv trebuie stabilite treptat, pentru fiecare pacient în parte, de la 2,5 mg la 15 mg. Doza poate fi crescută în trepte de câte 2,5 mg sau 5 mg, la intervale nu mai frecvente de 4 săptămâni, până la o doză maximă de 15 mg administrată de 3 ori pe săptămână, pentru a se obţine concentraţia ţintă de hormon paratiroidian (PTH).

Ajustarea dozelor pe baza valorilor PTH

Valoarea PTH trebuie măsurată după 4 săptămâni de la iniţierea sau ajustarea dozei de Parsabiv şi la intervale de aproximativ 1-3 luni în timpul fazei de întreţinere. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei oricând pe parcursul tratamentului, inclusiv în timpul fazei de întreţinere.

În cazul în care valoarea PTH este mai mică de 100 pg/ml (10,6 pmol/l), trebuie redusă doza sau întreruptă temporar administrarea. Dacă valoarea PTH nu revine la valori > 100 pg/ml după reducerea dozei, trebuie oprită administrarea. La pacienţii la care s-a întrerupt administrarea, tratamentul cu

Parsabiv trebuie reiniţiat cu o doză mai mică după ce PTH reatinge valori > 150 pg/ml (15,9 pmol/l), iar concentraţiile anterioare ședinței de dializă ale calciului seric corectat (cCa) sunt ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Dacă ultima doză care s-a administrat pacientului a fost de 2,5 mg, tratamentul cu

Parsabiv poate fi reiniţiat la doza de 2,5 mg în cazul în care valoarea PTH este > 300 pg/ml (31,8 pmol/l) şi cea mai recentă valoare anterioară ședinței de dializă a cCa seric ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).

În tabelul de mai jos sunt prezentate recomandări suplimentare cu privire la abordarea terapeutică a hipocalcemiei.

Parsabiv poate fi utilizat în cadrul unei scheme de tratament care include, în funcţie de necesitate, chelatori de fosfaţi şi/sau steroli ai vitaminei D (vezi pct. 5.1).

Ajustarea dozelor pe baza valorilor serice ale calciului

Concentraţia calciului seric trebuie măsurată în interval de o săptămână de la iniţierea sau ajustarea dozei de Parsabiv. După stabilirea dozelor de întreţinere pentru pacient, valoarea calciului seric corectat trebuie măsurat la interval de aproximativ 4 săptămâni. În cadrul studiilor, valoarea totală a calciului seric a fost măsurată cu ajutorul analizatorilor modulari Roche. Limita inferioară a intervalului de valori normale pentru calciul seric corectat a fost de 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Alte teste de laborator pot avea valori prag diferite pentru limita inferioară a intervalului de valori normale de referinţă.

În cazul în care se produce o scădere semnificativă clinic, sub limita inferioară a intervalului de valori normale, a calcemiei corectate şi/sau dacă apar simptomele caracteristice hipocalcemiei, este recomandat următorul tratament:

Valoarea calcemiei corectate sau simptome clinice de Recomandări hipocalcemie*:

- Dacă este indicat din punct de vedere clinic:

- se iniţiază sau se cresc dozele tratamentului cu < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) şi suplimente de calciu, chelatori de fosfat pe bază de ≥ 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) calciu şi/sau steroli ai vitaminei D.

- se creşte concentraţia de calciu din lichidul de dializă.

- se ia în considerare scăderea dozei de Parsabiv.

Valoarea calcemiei corectate sau simptome clinice de Recomandări hipocalcemie*:

- Se opreşte administrarea de Parsabiv până când valorile calcemiei corectate ajung la valori ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) şi până la remiterea simptomelor de hipocalcemie (dacă acestea sunt prezente).

- Dacă este indicat din punct de vedere clinic:

- se iniţiază sau se cresc dozele tratamentului cu suplimente de calciu, chelatori de fosfat pe bază de < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) sau calciu şi/sau steroli ai vitaminei D. prezenţa simptomelor de - se creşte concentraţia de calciu din lichidul de hipocalcemie dializă.

- Se reiniţiază tratamentul cu Parsabiv la o doză cu 5 mg mai mică decât ultima doză administrată. Dacă ultima doză care s-a administrat pacientului a fost de 2,5 mg sau de 5 mg, se reia administrarea la o doză de 2,5 mg, atunci când valorile corectate ale calciului seric au ajuns la valori ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) şi simptomele de hipocalcemie (dacă au existat) s-au remis.

* Calcemia totală a fost măsurată cu ajutorul unui analizator modular Roche. Pentru valori ale albuminei < 4 g/dl cCa (mg/dl) = Ca total (mg/dl) + (4 - albumină[g/dl])*0,8.

Trecerea de la tratamentul cu cinacalcet la cel cu etelcalcetidă

Tratamentul cu etelcalcetidă nu trebuie iniţiat la pacienţi decât după un interval de 7 zile de la administrarea ultimei doze de cinacalcet şi doar dacă valorile calciului seric corectat sunt la sau peste limita inferioară a intervalului de valori normale de referinţă (vezi pct. 5.1).

Dacă una dintre şedinţele de hemodializă programate periodic nu este efectuată, nu se vor administra eventualele doze omise. Parsabiv se va administra cu ocazia următoarei şedinţe de hemodializă în aceeaşi doză. Dacă dozele au fost omise de-a lungul unui interval mai mare de 2 săptămâni, Parsabiv trebuie administrat în doză de 5 mg (sau de 2,5 mg, dacă aceasta a fost ultima doză administrată pacientului) şi ulterior doza trebuie stabilită treptat până la obţinerea PTH vizat.

Recomandările de administrare la pacienţii vârstnici sunt aceleaşi ca la pacienţii adulţi.

Siguranţa şi eficacitatea etelcalcetidei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Parsabiv se administrează în linia de acces venos a circuitului de dializă la finalul şedinţei de hemodializă, în timpul etapei de clătire sau intravenos după aceasta. Atunci când se administrează în timpul etapei de clătire, după injectarea tratamentului trebuie administrat un volum de clătire de cel puţin 150 ml. Dacă etapa de clătire s-a încheiat şi nu s-a administrat doza de Parsabiv, aceasta poate fi injectată intravenos, urmată de un volum minim de 10 ml de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă.

Parsabiv nu trebuie diluat.

Medicamentele cu administrare parenterală trebuie verificate vizual înainte de administrare pentru a se detecta prezenţa eventualelor particule şi modificări de culoare.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Tratamentul cu Parsabiv nu trebuie iniţiat dacă valorile calciului seric corectat se situează sub limita inferioară a intervalului normal (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Tratamentul cu etelcalcetidă nu trebuie iniţiat la pacienţii a căror calcemie corectată se situează sub limita inferioară a intervalului normal (vezi pct. 4.3).

Manifestările potenţiale ale hipocalcemiei includ parestezie, mialgii, spasme musculare şi convulsii.

Întrucât etelcalcetida reduce valorile serice de calciu, pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite asistenţă medicală dacă prezintă simptome de hipocalcemie şi trebuie monitorizaţi pentru apariţia hipocalcemiei (vezi pct. 4.2). Calcemia trebuie măsurată anterior iniţierii tratamentului, în interval de o săptămână de la iniţierea tratamentului sau ajustarea dozei de etelcalcetidă şi la fiecare interval de 4 săptămâni pe parcursul tratamentului. În cazul în care se produc scăderi semnificative clinic ale valorilor calciului seric corectat, trebuie luate măsuri pentru creşterea calcemiei (vezi pct. 4.2).

Aritmie ventriculară şi prelungirea intervalului QT secundare hipocalcemiei

Scăderile calcemiei pot prelungi intervalul QT, ceea ce poate duce la apariţia aritmiei ventriculare (vezi pct. 4.8). Calcemia trebuie atent monitorizată la pacienţii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, antecedente personale de interval QT prelungit, antecedente heredocolaterale de sindrom de interval QT prelungit sau deces subit de cauză cardiacă şi alte afecţiuni care pot determina prelungirea intervalului QT şi apariţia aritmiei ventriculare în timpul tratamentului cu etelcalcetidă.

La pacienţii trataţi cu etelcalcetidă au fost raportate cazuri de convulsii (vezi pct. 4.8). Pragul apariţiei crizelor convulsive poate fi scăzut prin reducerea semnificativă a calcemiei. Calcemia trebuie atent monitorizată la pacienţii cu antecedente de crize convulsive în timpul tratamentului cu etelcalcetidă.

Agravarea insuficienţei cardiace

Scăderea performanţei miocardice, hipotensiunea arterială şi insuficienţa cardiacă congestivă (ICC) pot fi corelate cu reduceri semnificative ale calcemiei. Calcemia trebuie monitorizată la pacienţii cu antecedente de ICC în timpul tratamentului cu etelcalcetidă (vezi pct. 4.2), acesta din urmă putând fi asociat cu reduceri ale concentraţiilor serice de calciu.

Administrarea concomitent cu alte medicamente

Etelcalcetida trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alte medicamente despre care se cunoaşte că produc scăderea valorilor serice de calciu. Calcemia trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.5).

La pacienţii trataţi cu etelcalcetidă nu trebuie să se administreze şi cinacalcet. Administrarea concomitentă poate determina apariţia hipocalcemiei severe.

Boala osoasă adinamică

Dacă valoarea PTH este redusă cronic sub 100 pg/ml, se poate instala boala osoasă adinamică. În cazul în care valorile PTH scad sub intervalul ţintă recomandat, trebuie redusă doza de steroli ai vitaminei D şi/sau de etelcalcetidă sau trebuie întreruptă terapia. După perioada de întrerupere, terapia poate fi reluată într-o doză mai mică pentru a se menţine valoarea PTH în limitele intervalului ţintă (vezi pct. 4.2).

În studiile clinice, 7,1% dintre pacienţii cu HPTS trataţi cu etelcalcetidă timp de până la 6 luni au avut rezultate pozitive la testul pentru anticorpi neutralizanți, o proporţie de 80,3% dintre aceştia având anticorpi preexistenţi. Nu există nicio dovadă de afectare a profilului farmacocinetic, a răspunsului clinic sau a profilului de siguranţă care să fie corelată cu prezenţa anticorpilor preexistenţi sau cu dezvoltarea anticorpilor anti-etelcalcetidă.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Nu există niciun risc cunoscut de interacţiune farmacocinetică cu etelcalcetida.

În cadrul studiilor in vitro, etelcalcetida nu a avut efect inhibitor sau inductor asupra enzimelor

CYP450 şi nu a constituit un substrat pentru metabolizarea prin intermediul enzimelor CYP450.

Datele in vitro indică faptul că etelcalcetida nu este un substrat al proteinelor transportoare de captare hepatică şi de eflux; de asemenea, etelcalcetida nu a avut efect inhibitor asupra proteinelor transportoare obişnuite.

Administrarea altor medicamente despre care se ştie că scad valorile calciului seric (de exemplu, cinacalcet şi denosumab) concomitent cu etelcalcetida poate determina creşterea riscului de hipocalcemie (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trataţi cu etelcalcetidă nu trebuie să li se administreze şi cinacalcet (vezi pct. 4.4).

Datele provenite din utilizarea etelcalcetidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Parsabiv în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă etelcalcetida se excretă în laptele uman. Datele disponibile din studiile la şobolan indică faptul că etelcalcetida se excretă în lapte (vezi pct. 5.3).

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Parsabiv având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la efectul etelcalcetidei asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Parsabiv nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, anumite manifestări potenţiale ale hipocalcemiei pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu administrarea Parsabiv sunt scăderea valorilor serice de calciu (64%), vărsăturile (13%), spasmele musculare (12%), diareea (11%) şi greaţa (11%). La majoritatea pacienţilor, acestea au fost uşoare până la moderate ca severitate şi au avut caracter temporar. Întreruperea terapiei ca rezultat al reacţiilor adverse a fost cauzată în principal de scăderea calcemiei, greaţă şi vărsături.

Reacţiile adverse sunt enumerate în continuare folosindu-se următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1. Reacţii adverse din studiile clinice controlate şi experienţa ulterioară punerii pe piaţă

Clasificarea MedDRA pe aparate, Categoria de frecvenţă Reacţii adverse sisteme şi organe

Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvență Reacţii de hipersensibilitate necunoscută (inclusiv anafilaxie)

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Scăderea valorilor serice de calciu1,

Frecvente Hipocalcemie1, 5 Hiperpotasemie2

Tulburări ale sistemului nervos F recvente Cefalee

Parestezie3

Mai puţin frecvente Convulsii6

T ulburări cardiace F recvente Agravarea insuficienţei cardiace1

Prelungire a intervalului QT1

Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale F oarte frecvente Greaţă

Tulburări musculo-scheletice şi ale Foarte frecvente Spasme musculare ţesutului conjunctiv Frecvente Mialgie1 Vezi punctul referitor la Descrierea reacţiilor adverse selectate. 2 Hiperpotasemia include termenii preferaţi de hiperpotasemie şi creştere a valorilor serice de potasiu. 3 Parestezia include termenii preferaţi de parestezie şi hipoestezie. 4 Scăderi asimptomatice ale valorilor de calciu sub 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) sau scăderi asimptomatice semnificative clinic ale cCa seric, cu valori cuprinse între 7,5 şi < 8,3 mg/dl (1,88 şi < 2,08 mmol/l) (care au necesitat tratament medical). 5 Reduceri simptomatice ale cCa seric < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). 6 Vezi pct. 4.4.

Majoritatea cazurilor de scădere asimptomatică a calcemiei şi de hipocalcemie simptomatică au fost uşoare sau moderate ca severitate. Datele combinate din studiile controlate cu placebo indică faptul că un procent mai mare de pacienţi din grupul tratat cu Parsabiv, comparativ cu pacienţii din grupul cu administrare de placebo, au avut cel puţin o valoare a cCa seric < 7,0 mg/dl (1,75 mmol/l) (7,6% din grupul cu Parsabiv; 3,1% din cel cu placebo), < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) (27,1% - Parsabiv; 5,5% - placebo) şi < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6% - Parsabiv; 19,4% - placebo). În cadrul acestor studii, un procent de 1% dintre pacienţii grupului tratat cu Parsabiv şi 0% dintre pacienţii grupului cu administrare de placebo au întrerupt tratamentul din cauza evenimentului advers constând în scăderea calcemiei. Pentru informaţii suplimentare cu privire la manifestările posibile ale hipocalcemiei şi monitorizarea calciului seric, vezi pct. 4.4. şi, respectiv, 4.2.

Prelungirea intervalului QTc secundară hipocalcemiei

Datele combinate din studiile controlate cu placebo indică faptul că un procent mai mare de pacienţi din grupul tratat cu Parsabiv, comparativ cu grupul cu administrare de placebo, a avut o creştere maximă a intervalului QTcF > 60 msec faţă de iniţial (1,2% în grupul cu Parsabiv; 0% în cel cu placebo). Incidenţa pacienţilor cu valori anterioare ședinței de dializă postiniţiale maxime ale QTcF > 500 msec în grupurile cu administrare de Parsabiv şi placebo a fost de 4,8% şi, respectiv, 1,9%.

Agravarea insuficienţei cardiace

Datele combinate din studiile controlate cu placebo indică faptul că incidenţa evenimentelor de ICC adjudecate care au necesitat spitalizarea pacientului a fost de 2,2% în grupul de tratament cu Parsabiv, faţă de 1,2% în grupul cu administrare de placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Supradozajul cu etelcalcetidă poate conduce la hipocalcemie asociată sau nu cu simptome clinice şi poate necesita tratament. În caz de supradozaj trebuie verificată valoarea calciului seric, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome de hipocalcemie (vezi pct. 4.4) şi trebuie luate măsuri adecvate (vezi pct. 4.2). Deşi Parsabiv se elimină prin dializă, hemodializa nu a fost investigată ca măsură terapeutică în caz de supradozaj. În cadrul studiilor clinice au fost administrate, fără a periclita siguranţa pacienţilor, doze unice de până la 60 mg şi doze repetate de până la 22,5 mg de 3 ori pe săptămână la sfârşitul şedinţelor de dializă la pacienţii hemodializaţi.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru homeostazia calciului, medicamente antihormoni paratiroidieni, codul ATC: H05BX04

Receptorul sensibil-la calciu de pe suprafaţa celulei principale a glandei paratiroide este reglatorul principal al secreţiei de PTH. Etelcalcetida este o peptidă sintetică din clasa agenţilor calcimimetici, care reduce secreţia de PTH prin legarea de receptorul sensibil la calciu şi activarea acestuia.

Reducerea valorilor PTH este asociată cu scăderea concomitentă a valorilor serice de calciu şi fosfat.

După o singură administrare intravenoasă în bolus a unei doze de 5 mg de etelcalcetidă, valorile PTH au scăzut rapid în interval de 30 de minute de la administrarea dozei şi au înregistrat o scădere maximală timp de 1 oră, înainte de a reveni la valorile iniţiale. Gradul de reducere a valorilor PTH şi intervalul de menţinere a reducerii au crescut proporţional cu doza. La pacienţii hemodializaţi, scăderea valorilor PTH s-a corelat cu valorile concentraţiei plasmatice de etelcalcetidă. Efectul de reducere a valorilor PTH s-a menţinut pe parcursul întregii perioade de tratament de 6 luni, atunci când etelcalcetida a fost administrată intravenos în bolus de 3 ori pe săptămână.

Două studii clinice cu protocol dublu-orb, controlate cu placebo, cu durata de 6 luni, au fost efectuate la pacienţi cu HPTS şi BCR trataţi prin hemodializă de 3 ori pe săptămână (n = 1023). Pacienţilor li s-a administrat Parsabiv sau placebo, începându-se cu o doză de 5 mg administrată de 3 ori pe săptămână la finalul şedinţei de hemodializă şi crescându-se ulterior doza treptat, la interval de 4 săptămâni până în săptămâna 17, până la o doză maximă de 15 mg de 3 ori pe săptămână pentru atingerea valorii PTH ţintă ≤ 300 pg/ml. Valoarea mediană a dozei săptămânale medii de Parsabiv pe parcursul perioadei de evaluare a eficacităţii (PEE) a fost de 20,4 mg (6,8 mg per administrare).

Pacienţii cu valori PTH mai scăzute la screening au avut nevoie în general de doze mai reduse (valori mediane ale dozelor medii săptămânale de 15,0 mg, 21,4 mg şi, respectiv, 27,1 mg pentru pacienţii cu valori PTH la screening < 600 pg/ml, de la 600 până la ≤ 1000 pg/ml şi > 1000 pg/ml). Pacienţii au fost menţinuţi pe dializant cu o concentraţie de calciu ≥ 2,25 meq/l.

Criteriul final principal în fiecare studiu a fost procentul de pacienţi cu reduceri > 30% faţă de valorile iniţiale ale PTH pe durata PEE (PEE fiind definită prin intervalul dintre săptămâna 20 şi săptămâna 27, inclusiv). Criteriile secundare principale au fost reprezentate de procentul de pacienţi cu valori PTH medii ≤ 300 pg/ml pe parcursul PEE şi de modificarea procentuală pe parcursul PEE faţă de valorile iniţiale ale PTH, concentraţiei de cCa seric, fosfatemiei şi valorii produsului calciu-fosfat (Ca × P).

Caracteristicile demografice şi la momentul iniţial ale pacienţilor din cele două grupuri din fiecare studiu au fost similare. Vârsta medie a pacienţilor din cele 2 studii a fost de 58,2 (interval 21-93 ani) ani. Concentraţiile iniţiale medii (ES) de PTH în cele 2 studii au fost de 846,9 (21,8) pg/ml în grupul tratat cu Parsabiv şi de 835,9 (21,0) pg/ml în grupul cu administrare de placebo, aproximativ 21% dintre subiecţii care s-au înrolat în ambele studii având valori iniţiale ale

PTH > 1000 pg/ml. Durata medie a tratamentului prin hemodializă înainte de intrarea în studiu a fost de 5,4 ani si 68% dintre pacienţi erau trataţi cu steroli ai vitaminei D la intrarea în studiu, iar 83% erau trataţi cu chelatori de fosfat.

Ambele studii au demonstrat faptul că Parsabiv a redus valorile PTH, scăzând concomitent valorile serice ale calciului, fosfatului şi produsului Ca × P. Rezultatele pentru toate criteriile finale principale şi secundare au fost semnificative statistic şi concordante între ambele studii, după cum este ilustrat în tabelul 2.

Tabelul 2. Efectele Parsabiv asupra valorilor PTH, calciului seric corectat, fosfatului şi Ca × P în cadrul studiilor controlate cu placebo cu durata de 6 luni Studiul 1 Studiul 2 Parsabiv Placebo Parsabiv Placebo (N = 254) (N = 254) (N = 255) (N = 260)

PTH

Pacienţi cu reducere > 30% a 188 (74,0)a 21 (8,3) 192 (75,3)a 25 (9,6) valorii PTH în timpul PEE, n (%)

Pacienţi cu valori PTH ≤ 300 pg/ml 126 (49,6)a 13 (5,1) 136 (53,3)a 12 (4,6) în timpul PEE, n (%)

Modificare procentuală medie în

- 55,11 (1,94)a 13,00 (2,81) -57,39 (1,91)a 13,72 (2,50) timpul PEE, % (ES)

Calciu seric corectat

Modificare procentuală medie în

- 7,29 (0,53)a 1,18 (0,29) -6,69 (0,55)a 0,58 (0,29) timpul PEE, % (ES)

Fosfat

Modificare procentuală medie în

- 7,71 (2,16)b -1,31 (1,42) -9,63 (1,61)a -1,60 (1,42) timpul PEE, % (ES)

Ca × P

Modificare procentuală medie în

- 14,34 (2,06)a -0,19 (1,44) -15,84 (1,57)a -1,06 (1,42) timpul PEE, % (ES) a p < 0,001 versus placebo a p = 0,003 versus placebo

Parsabiv a scăzut valorile PTH indiferent de valorile PTH iniţiale, de durata tratamentului prin dializă şi de prezenţa sau absenţa tratamentului cu steroli ai vitaminei D. Pacienţii cu valori PTH mai scăzute la screening au avut probabilitate mai mare de a obţine valori PTH ≤ 300 pg/ml pe durata PEE.

Parsabiv s-a corelat cu reduceri ale valorilor markerilor metabolismului osos (fosfataza alcalină specific osoasă şi C-telopeptida eliberată din colagenul de tip I) şi ale factorului 23 de creştere a fibroblaştilor (obiective finale exploratorii) la finalul studiului (săptămâna 27), comparativ cu placebo.

Studiile cu control activ

Un studiu dublu-orb, cu control activ şi durata de 6 luni a comparat profilul de eficacitate şi siguranţa al Parsabiv cu cele ale cinacalcetului la 683 de pacienţi cu HPTS şi BRC trataţi prin hemodializă.

Regimul de administrare pentru Parsabiv a fost similar celui din studiile controlate cu placebo (doza iniţială de 5 mg a fost crescută în trepte, la interval de 4 săptămâni, cu 2,5 mg până la 5 mg, până la o doză maximă de 15 mg de 3 ori pe săptămână). Doza iniţială de cinacalcet a fost de 30 mg zilnic, fiind crescută la intervale de 4 săptămâni în trepte a cîte 30 mg sau 60 mg pentru ultima titrare până la o doză maximă de 180 de mg zilnic conform informaţiilor de prescriere pentru cinacalcet. Valoarea mediană a dozei săptămânale medii de Parsabiv pe parcursul PEE a fost de 15,0 mg (5,0 mg per administrare) şi cea a dozei de cinalcacet a fost de 360,0 mg (51,4 mg per administrare). Criteriul final principal a fost demonstrarea non-inferiorităţii pentru procentul de pacienţi care au obţinut reduceri > 30% faţă de valorile iniţiale medii ale PTH medii pe durata PEE (săptămânile 20-27, inclusiv). Criteriile finale secundare, testate secvenţial pentru superioritate, au fost reprezentate de procentul de pacienţi care au obţinut reduceri ale valorilor PTH medii > 50% şi > 30% faţă de valorile initiale pe durata PEE şi numărul mediu de zile cu episoade de greaţă sau vărsături pe săptămână în primele 8 săptămâni. Valorile iniţiale medii (ES) ale concentraţiilor PTH au fost de 1092,12 (33,8) şi de 1138,71 (38,2) pg/ml în grupul tratat cu Parsabiv, respectiv în cel tratat cu cinacalcet.

Caracteristicile demografice şi alte caracteristici iniţiale au fost similare cu cele din studiile controlate cu placebo.

Parsabiv a demonstrat non-inferioritate faţă de cinacalcet în cadrul criteriului final principal şi superioritate faţă de cinacalcet pentru criteriile finale secundare reprezentate de procentele de pacienţi care au obţinut o reducere a valorii PTH medii > 30% faţă de valorile inițiale pe durata PEE (68,2% pentru Parsabiv versus 57,7% pentru cinacalcet; p = 0,004); şi de procentele de pacienţi cu reducere a valorii PTH medii de > 50% faţă de valorile iniţiale pe parcursul PEE (52,4% pentru Parsabiv versus 40,2% pentru cinacalcet; p = 0,001). Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă statistic între cele două grupuri în cadrul criteriului final secundar care evalua numărul mediu de zile cu episoade de vărsături sau greaţă pe săptămână pe parcursul primelor 8 săptămâni.

Studiu de substituţie terapeutică

Rezultatele unui studiu care a evaluat modificările calcemiei corectate atunci când pacienţii au fost trecuţi de la tratamentul cu cinacalcet la cel cu Parsabiv au evidenţiat faptul că tratamentul cu

Parsabiv, la o doză iniţială de 5 mg, poate fi iniţiat în siguranţă după o perioadă de întrerupere de 7 zile a tratamentului cu cinacalcet, condiţia prealabilă fiind ca valorile calciului seric corectat să fie ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).

Studiu de extensie în regim deschis

Un studiu cu un singur braţ şi durata de 52 de săptămâni, de extensie a studiilor controlate cu placebo şi de substituţie terapeutică, descrise anterior, a fost derulat în scopul caracterizării siguranţei şi eficacităţii pe termen lung a Parsabiv la 891 de pacienţi cu HPTS şi BRC trataţi prin hemodializă. La toţi subiecţii s-a administrat Parsabiv în doză de iniţială de 5 mg, de 3 ori pe săptămână. Doza de

Parsabiv a putut fi crescută în săptămânile 5, 9, 17, 25, 33, 41 şi 49 până la o doză maximă de 15 mg pentru a se obţine valorile ţintă de PTH ≤ 300 pg/ml concomitent cu menţinerea concentraţiilor serice ale cCa.

La finalul celor 52 de săptămâni, Parsabiv nu a fost asociat cu niciun fel de probleme de siguranţă noi şi a demonstrat persistenţa efectului tratamentului, fapt indicat de o scădere a valorilor PTH anterioare ședinței de dializă > 30% faţă de valorile iniţiale la 2/3 dintre pacienţi. În plus, Parsabiv a scăzut valoarea PTH anterioară ședinței de dializă la ≤ 300 pg/ml la peste 50% dintre pacienţi şi a redus valoarea medie a PTH, cCa, cCa × P şi fosfaţilor faţă de momentul iniţial.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a amânat obligaţia de a transmite rezultatele studiilor cu

Parsabiv utilizat în tratamentul hiperparatiroidismului la una sau mai multe subcategorii de pacienţi copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 pentru informaţii referitoare la utilizarea pediatrică).

În cadrul modelului farmacocinetic populaţional, volumul de distribuţie la starea de echilibru a fost de aproximativ 796 l. Etelcalcetida se leagă preponderent de albumina plasmatică prin legături covalente reversibile. Legarea non-covalentă a etelcalcetidei la proteinele plasmatice este redusă, raportul fracţiei libere (nelegate) fiind de 0,53. Raportul dintre concentraţia sanguină şi concentraţia plasmatică de etelcalcetidă marcată [14C] este de aproximativ 0,6.

Etelcalcetida nu este metabolizată de enzimele CYP450. Etelcalcetida este biotransformată la nivel sanguin prin substituţia reversibilă a disulfurii cu tiolii endogeni pentru a forma preponderent conjugaţi cu albumina serică. Expunerea plasmatică a produşilor rezultaţi din biotransformare a fost de aproximativ 5 ori mai mare decât a etelcalcetidei, iar evoluţia în timp a concentraţiilor plasmatice ale acestora este similară cu cea a etelcalcetidei. Produsul de metabolizare predominant (legat la albumină) a avut activitate minimă in vitro.

Administrarea intravenoasă de 3 ori pe săptămână la finalul şedinţelor de hemodializă a condus la obţinerea unui timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 3 până la 5 zile. Etelcalcetida se elimină rapid la pacienţii cu funcţie renală normală, în timp ce la pacienţii cu BRC hemodializaţi, etelcalcetida a fost eliminată predominant prin hemodializă. Etelcalcetida a fost eliminată în mod eficient la o valoare a clearance-ului prin hemodializă de 7,66 l/oră. În urma administrării unei singure doze de etelcalcetidă marcate radioactiv la pacienţi cu BRC şi HPT secundar trataţi prin hemodializă, aproximativ 60% din etelcalcetida [14C] administrată a fost recuperată din dializant şi aproximativ 7% din urină şi materiile fecale per total pe parcursul celor 175 de zile ale perioadei de colectare.

Variabilitatea interindividuală a clearance-ului sistemic la nivelul populaţiei de pacienţi este de aproximativ 70%.

Farmacocinetica etelcalcetidei este liniară şi nu se modifică în timp după administrarea unei doze unice (5 până la 60 mg) şi de doze repetate (2,5 până la 20 mg) pe cale intravenoasă la pacienţii cu

BRC şi HPT secundar trataţi prin hemodializă. În urma administrării intravenoase de 3 ori pe săptămână la finalul fiecărei şedinţe de hemodializă cu durata de 3-4 ore la pacienţii cu BRC, concentraţiile plasmatice de etelcalcetidă au atins starea de echilibru la aproximativ la 4 săptămâni după administrare, cu o rată a acumulării observate de 2 până la 3 ori.

Nu au fost efectuate studii specifice asupra farmacocineticii etelcalcetidei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă. Farmacocinetica etelcalcetidei a fost caracterizată la pacienţii cu BRC trataţi prin hemodializă. Etelcalcetida este destinată pacienţilor cu BRC trataţi prin hemodializă.

Nu au fost efectuate studii specifice la pacienţi cu insuficienţă hepatică.

Greutate corporală, sex, vârstă, rasă

Nu au fost constatate diferenţe farmacocinetice în funcţie de greutatea corporală, sex, vârstă sau apartenenţa rasială la pacienţii adulţi studiaţi.

În studiile la animale a fost observat efectul farmacologic anticipat de scădere a valorilor PTH şi calciu din sânge la valori clinice de expunere. Au fost constatate scăderi ale concentraţiei serice de calciu asociate cu tremor, convulsii şi rezultate corelate testului de stres la niveluri clinice de expunere. Toate efectele s-au remis după încetarea tratamentului.

Etelcalcetida a avut efect mutagen asupra anumitor tulpini de bacterii (Ames), însă în studiile de genotoxicitate in vitro şi in vivo la mamifere aceasta nu a fost genotoxică şi, prin urmare, este considerată negenotoxică pentru om. În cadrul studiilor de carcinogenicitate la şoarece şi şobolan nu au fost identificate tumori asociate administrării de etelcalcetidă până la expuneri de 0,4 ori mai mari decât valorile de expunere clinică.

Nu au fost constatate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine atunci când etelcalcetida a fost administrată la şobolan la valori de expunere de 1,8 ori mai mari decât valorile de expunere clinică ale pacienţilor trataţi cu doze de 15 mg de trei ori pe săptămână.

Nu au fost constatate efecte asupra dezvoltării embrio-fetale la şobolan şi iepure atunci când aceştia au fost expuşi pe durata organogenezei la concentraţii de 1,8 până la 4,3 ori mai mari decât valorile de expunere clinică. În cadrul unui studiu de dezvoltare pre- şi post-natală la şobolan, s-a observat o creştere minimă a mortalităţii perinatale a puilor, întârzieri în parturiţie şi limitări tranzitorii ale dezvoltării post-natale asociate cu toxicităţi materne constând din hipocalcemie, tremor şi reduceri ale greutăţii corporale şi consumului de alimente la valori de expunere sistemică de 1,8 mai mari decât cele ale expunerii clinice.

Studiile la şobolan au indicat faptul că etelcalcetida marcată [14C] se excretă în laptele matern la concentraţii similare cu cele plasmatice.

Clorură de sodiu

Acid succinic

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

4 ani.

După ce a fost scos de la frigider:

- Parsabiv este stabil pe o perioadă de maximum 7 zile consecutive dacă este păstrat în ambalajul original. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

- Dacă este scos din ambalajul original, Parsabiv este stabil timp de maximum 4 ore dacă este protejat de lumina solară directă.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Parsabiv 2,5 mg soluţie injectabilă

Flacon pentru utilizare unică (sticlă tip I) prevăzut cu dop (elastomeric laminat cu fluoropolimeri) şi sigiliu de aluminiu cu un capac detașabil de protecţie împotriva prafului. Fiecare flacon conţine 0,5 ml de soluţie injectabilă.

Parsabiv 5 mg soluţie injectabilă

Flacon pentru utilizare unică (sticlă tip I) prevăzut cu dop (elastomeric laminat cu fluoropolimeri) şi sigiliu de aluminiu cu un capac detașabil de protecţie împotriva prafului. Fiecare flacon conţine 1 ml de soluţie injectabilă.

Parsabiv 10 mg soluţie injectabilă

Flacon pentru utilizare unică (sticlă tip I) prevăzut cu dop (elastomeric laminat cu fluoropolimeri) şi sigiliu de aluminiu cu un capac detașabil de protecţie împotriva prafului. Fiecare flacon conţine 2 ml de soluţie injectabilă.

Cutii cu 1, 6, 12 şi 42 de flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Exclusiv pentru o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 4817 ZK Breda

Olanda

Parsabiv 2,5 mg soluţie injectabilă

EU/1/16/1142/001 - 1 flacon

EU/1/16/1142/002 - 6 flacoane

EU/1/16/1142/003 - 12 flacoane

EU/1/16/1142/004 - 42 flacoane

Parsabiv 5 mg soluţie injectabilă

EU/1/16/1142/005 - 1 flacon

EU/1/16/1142/006 - 6 flacoane

EU/1/16/1142/007 - 12 flacoane

EU/1/16/1142/008 - 42 flacoane

Parsabiv 10 mg soluţie injectabilă

EU/1/16/1142/009 - 1 flacon

EU/1/16/1142/010 - 6 flacoane

EU/1/16/1142/011 - 12 flacoane

EU/1/16/1142/012 - 42 flacoane

Data primei autorizări: 11 noiembrie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.