PARSABIV 5mg injektionslösung merkblatt medikamente

Parsabiv 2,5 mg Injektionslösung

Parsabiv 5 mg Injektionslösung

Parsabiv 10 mg Injektionslösung

Parsabiv 2,5 mg Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 2,5 mg Etelcalcetid (als Hydrochlorid) in 0,5 ml Lösung.

Jeder ml enthält 5 mg Etelcalcetid.

Parsabiv 5 mg Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 5 mg Etelcalcetid (als Hydrochlorid) in 1 ml Lösung.

Jeder ml enthält 5 mg Etelcalcetid.

Parsabiv 10 mg Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 10 mg Etelcalcetid (als Hydrochlorid) in 2 ml Lösung.

Jeder ml enthält 5 mg Etelcalcetid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose Lösung.

Parsabiv wird angewendet zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) beierwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD), die sicheiner Hämodialysetherapie unterziehen.

Die empfohlene Anfangsdosis von Etelcalcetid beträgt 5 mg, die als Bolusinjektion 3-mal pro Wocheangewendet wird. Das korrigierte Serumcalcium sollte vor der Anwendung der ersten Dosis von

Parsabiv, vor einer Dosiserhöhung oder vor Wiederaufnahme nach einer Dosisunterbrechung an oderüber der unteren Grenze des Normbereiches liegen (siehe auch Dosisanpassungen basierend auf den

Serumcalciumspiegeln). Parsabiv sollte nicht öfter als 3-mal pro Woche angewendet werden.

Parsabiv sollte so titriert werden, dass die Dosen individuell zwischen 2,5 mg und 15 mg eingestelltsind. Um den angestrebten Zielwert des Parathormons (PTH) zu erreichen, kann die Dosis, nicht öfterals alle 4 Wochen, in Schritten von 2,5 mg oder 5 mg bis zu einer Maximaldosis von 15 mg3-mal pro Woche erhöht werden.

Dosisanpassungen basierend auf den PTH-Spiegeln

Der PTH-Wert sollte 4 Wochen nach Einleitung der Behandlung oder Dosisanpassung von Parsabivund etwa alle 1-3 Monate während der Erhaltungsphase gemessen werden. Eine Dosisanpassung kannwährend der Behandlung, einschließlich der Erhaltungsphase, jederzeit erforderlich sein.

Wenn der PTH-Wert unter 100 pg/ml (10,6 pmol/l) liegt, sollte die Dosis verringert oder die

Behandlung vorübergehend unterbrochen werden. Wenn der PTH-Wert nach Verringerung der Dosisnicht wieder auf > 100 pg/ml ansteigt, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Bei Patienten, beidenen die Behandlung unterbrochen wurde, sollte die Anwendung von Parsabiv bei einer niedrigeren

Dosis wiederaufgenommen werden, sobald der PTH-Wert wieder auf > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) undder korrigierte Calciumwert (corrected calcium; cCa) im Serum vor der Dialysebehandlung auf≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) angestiegen sind. Wenn die letzte angewendete Dosis des Patienten 2,5 mgbetrug, kann die Behandlung mit Parsabiv bei der Dosierung von 2,5 mg wiederaufgenommen werden,wenn der PTH-Wert bei > 300 pg/ml (31,8 pmol/l) und der aktuellste Serum-cCa-Wert vor der

Dialysebehandlung bei ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) liegen.

Weitere Empfehlungen für den Umgang mit niedrigen Calciumwerten sind in untenstehender Tabelledargestellt.

Parsabiv kann gegebenenfalls als Teil eines Therapieschemas angewendet werden, das Phosphatbinderund/oder Vitamin D enthält (siehe Abschnitt 5.1).

Dosisanpassungen basierend auf den Serumcalciumspiegeln

Der Serumcalciumwert sollte innerhalb von 1 Woche nach Einleitung der Behandlung oder

Dosisanpassung von Parsabiv bestimmt werden. Sobald die Erhaltungsphase für einen Patientenbeginnt, sollte etwa alle 4 Wochen der korrigierte Serumcalciumwert bestimmt werden. In den Studienwurde der Gesamtserumcalciumwert mittels modularen Analysators von Roche bestimmt. Die untere

Grenze des Normbereiches für korrigierte Serumcalciumspiegel lag bei 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).

Andere Labortests weisen als untere Grenze des Normbereiches möglicherweise andere Werte auf.

Für den Fall, dass ein klinisch bedeutsames Absinken der korrigierten Serumcalciumspiegel unter dieuntere Grenze des Normbereiches erfolgt und/oder Symptome einer Hypokalzämie auftreten, wird dasfolgende Vorgehen empfohlen:

Korrigierter Serumcalciumwertoder klinische Symptome einer Empfehlungen

Hypokalzämie*

- Wenn klinisch angezeigt:

- mit der Gabe von Calcium-Supplementierung,< 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) und calciumhaltigen Phosphatbindern und/oder≥ 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) Vitamin D beginnen oder sie erhöhen.

- Calciumkonzentration im Dialysat erhöhen.

- erwägen, die Parsabiv-Dosis zu verringern.

Korrigierter Serumcalciumwertoder klinische Symptome einer Empfehlungen

Hypokalzämie*

- Unterbrechung der Behandlung mit Parsabiv, bis diekorrigierten Serumcalciumwerte bei ≥ 8,3 mg/dl(2,08 mmol/l) liegen und Symptome einer Hypokalzämie(sofern vorhanden) abgeklungen sind.

- Wenn klinisch angezeigt:

- mit der Gabe von Calcium-Supplementierung,calciumhaltigen Phosphatbindern und/oder< 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) oder Vitamin D beginnen oder sie erhöhen.

Symptome einer Hypokalzämie - Calciumkonzentration im Dialysat erhöhen.

- Wiederaufnahme der Behandlung mit Parsabiv in einer

Dosierung, die um 5 mg niedriger ist als die letzteangewendete Dosis. Wenn die letzte angewendete Dosisdes Patienten 2,5 mg oder 5 mg betrug, wird die

Behandlung wieder mit 2,5 mg aufgenommen, sobald diekorrigierten Serumcalciumwerte bei ≥ 8,3 mg/dl(2,08 mmol/l) liegen und Symptome einer Hypokalzämie(sofern vorhanden) abgeklungen sind.

* Der Gesamtcalciumwert wurde mittels modularen Analysators von Roche bestimmt. Für Albuminwerte< 4 g/dl cCa (mg/dl) = Gesamt-Ca (mg/dl) + (4 - Albumin[g/dl])*0,8.

Wechsel von Cinacalcet zu Etelcalcetid

Die Behandlung mit Etelcalcetid sollte bei Patienten nicht vor Ablauf von 7 Tagen nach der letzten

Dosis von Cinacalcet und nicht, bevor der korrigierte Serumcalciumwert die untere Grenze des

Normbereiches erreicht oder überstiegen hat, eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn eine regulär geplante Hämodialysebehandlung versäumt wird, ist keine der versäumten Dosenanzuwenden. Parsabiv sollte bei der nächsten Hämodialysebehandlung mit der gleichen Dosisangewendet werden. Wenn für mehr als 2 Wochen Dosen versäumt werden, sollte Parsabiv mit 5 mg(oder 2,5 mg, wenn dies die letzte angewendete Dosis des Patienten war) angewendet und bis zum

Erreichen des angestrebten PTH-Wertes titriert werden.

Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten entsprechen denen für erwachsene Patienten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etelcalcetid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sindbisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Parsabiv wird am Ende der Hämodialysebehandlung über den venösen Zugang des Dialysekreislaufeswährend des Rückflusses oder intravenös nach dem Rückfluss angewendet. Bei Anwendung währenddes Rückflusses sollte nach der Injektion ein Rückflussvolumen von mindestens 150 ml appliziertwerden. Wenn der Rückfluss abgeschlossen ist und Parsabiv nicht angewendet wurde, kann esintravenös, gefolgt von mindestens 10 ml einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung zum

Nachspülen, angewendet werden.

Parsabiv darf nicht verdünnt werden.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Anwendung optisch auf Partikel sowie auf Verfärbungenuntersucht werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die Behandlung mit Parsabiv sollte nicht eingeleitet werden, wenn das korrigierte Serumcalcium unterder unteren Grenze des Normbereiches liegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Hypokalzämie

Die Behandlung mit Etelcalcetid sollte bei Patienten nicht eingeleitet werden, wenn das korrigierte

Serumcalcium unter der unteren Grenze des Normbereiches liegt (siehe Abschnitt 4.3).

Mögliche Manifestationen einer Hypokalzämie schließen Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe und

Krampfanfälle ein.

Da Etelcalcetid das Serumcalcium senkt, sollten Patienten angewiesen werden, sich in medizinische

Behandlung zu begeben, wenn sie Symptome einer Hypokalzämie bemerken, und hinsichtlich des

Auftretens einer Hypokalzämie überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Serumcalciumspiegelsollten vor Einleitung der Behandlung, innerhalb von 1 Woche nach Einleitung der Behandlung oder

Dosisanpassung von Etelcalcetid und alle 4 Wochen während der Behandlung gemessen werden.

Wenn ein klinisch relevantes Absinken der korrigierten Serumcalciumspiegel auftritt, sollten Schritteunternommen werden, um die Serumcalciumspiegel zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2).

Ventrikuläre Arrhythmie und QT-Verlängerung infolge von Hypokalzämie

Ein Absinken des Serumcalciumspiegels kann das QT-Intervall verlängern, was möglicherweise inventrikulärer Arrhythmie resultieren kann (siehe Abschnitt 4.8). Serumcalciumspiegel sollten bei

Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, einer Vorgeschichte von QT-Verlängerung, einemfamiliären Long-QT-Syndrom oder plötzlichem Herztod in der Familie und anderen Erkrankungen,die QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmie begünstigen, während der Behandlung mit

Etelcalcetid engmaschig überwacht werden.

Krämpfe

Es wurde über Krampfanfälle bei Patienten berichtet, die mit Etelcalcetid behandelt wurden (siehe

Abschnitt 4.8). Die Schwelle für Krampfanfälle kann durch signifikante Verringerungen der

Serumcalciumspiegel gesenkt werden. Die Serumcalciumspiegel sollten bei Patienten mit einer

Vorgeschichte von Krampfleiden während der Behandlung mit Etelcalcetid engmaschig überwachtwerden.

Verschlechterung einer Herzinsuffizienz

Eine verringerte myokardiale Leistung, Hypotonie und Herzinsuffizienz (congestive heart failure;

CHF) können mit einem signifikanten Absinken der Serumcalciumspiegel in Zusammenhang gebrachtwerden. Die Serumcalciumspiegel sollten bei Patienten mit einer Vorgeschichte von CHF, die miteinem Absinken der Serumcalciumspiegel in Zusammenhang gebracht werden könnte, während der

Behandlung mit Etelcalcetid überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Etelcalcetid sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die andere Arzneimittel erhalten,von denen bekannt ist, dass sie den Serumcalciumspiegel senken. Der Serumcalciumspiegel istengmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die Etelcalcetid erhalten, sollten nicht mit Cinacalcet behandelt werden. Eine gleichzeitige

Anwendung kann zu einer schweren Hypokalzämie führen.

Adynamer Knochen

Wenn PTH dauerhaft auf Werte unter 100 pg/ml supprimiert wird, kann sich adynamer Knochenentwickeln. Wenn die PTH-Spiegel unter den empfohlenen Zielbereich absinken, sollte die Dosis von

Vitamin D und/oder Etelcalcetid verringert oder die Behandlung unterbrochen werden. Nach der

Unterbrechung kann die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden, um den PTH-

Wert im Zielbereich zu halten (siehe Abschnitt 4.2).

In klinischen Studien wurden 7,1 % der Patienten mit sHPT, die für bis zu 6 Monate mit Etelcalcetidbehandelt wurden, positiv auf bindende Antikörper getestet, bei 80,3 % dieser Patienten lagen bereits

Antikörper vor. Ein Zusammenhang zwischen einem veränderten pharmakokinetischen Profil,klinischem Ansprechen oder Sicherheitsprofil und vorbestehenden oder neu auftretenden Anti-

Etelcalcetid-Antikörpern konnte nicht nachgewiesen werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es gibt kein bekanntes

Risiko für eine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Etelcalcetid.

In vitro hat Etelcalcetid CYP450-Enzyme nicht inhibiert oder induziert und war selbst kein Substratfür die Metabolisierung durch CYP450-Enzyme. In vitro war Etelcalcetid kein Substrat von

Transportproteinen für Abfluss und Aufnahme. Etelcalcetid war kein Inhibitor der üblichen

Transportproteine.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie den

Serumcalciumspiegel senken, (z. B. Cinacalcet und Denosumab) und Etelcalcetid kann in einemerhöhten Risiko für eine Hypokalzämie resultieren (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, die Etelcalcetiderhalten, sollte kein Cinacalcet gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Etelcalcetid bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus

Vorsichtsgründen sollte eine Anwendung von Parsabiv während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Etelcalcetid in der Muttermilch vorhanden ist. Die zur Verfügung stehenden

Daten von Ratten zeigten, dass Etelcalcetid in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlungmit Parsabiv verzichtet werden soll/die Behandlung mit Parsabiv zu unterbrechen ist. Dabei sindsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Etelcalcetid auf die menschliche Fertilität vor.

Tierexperimentelle Studien ergeben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Parsabiv hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dennoch können bestimmte potenzielle Manifestationeneiner Hypokalzämie die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenbeeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Sehr häufige Nebenwirkungen von Parsabiv sind verringerte Calciumspiegel im Blut (64 %),

Erbrechen (13 %), Muskelkrämpfe (12 %), Diarrhö (11 %) und Übelkeit (11 %). Bei der Mehrzahl der

Patienten waren sie im Schweregrad mild bis mäßig und traten vorübergehend auf. Ein Abbruch der

Therapie aufgrund von Nebenwirkungen war hauptsächlich auf niedrige Calciumwerte im Blut,

Übelkeit und Erbrechen zurückzuführen.

Die Nebenwirkungen werden untenstehend entsprechend folgender Konvention aufgeführt: sehrhäufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus kontrollierten klinischen Studien und Erfahrungen nach

Markteinführung

Systemorganklassen gemäß Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen

MedDRA (SOK)

Störungen des Immunsystems Nicht bekannt Überempfindlichkeitsreaktionen(einschließlich Anaphylaxie)

Stoffwechsel- und Sehr häufig Verringerte Calciumspiegel im

Ernährungsstörungen Blut1, 4

Häufig Hypokalzämie1, 5

Hyperkaliämie2

Hypophosphatämie

Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen

Parästhesie3

Gelegentlich Krämpfe6

Herzerkrankungen H äufig Verschlechterung der

Herzinsuffizienz1

QT-Verlängerung1

Gefäßerkrankungen Häufig Hypotonie

Systemorganklassen gemäß Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen

MedDRA (SOK)

Erkrankungen des Sehr häufig Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Erbrechen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Sehr häufig Muskelkrämpfeund Knochenerkrankungen Häufig Myalgie1 Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.2 Hyperkaliämie als bevorzugte Bezeichnung von Hyperkaliämie und erhöhtem Kalium im Blut.3 Parästhesie als bevorzugte Bezeichnung von Parästhesie und Hypoästhesie.4 Asymptomatischer Abfall von Calcium unter 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) oder klinisch signifikanterasymptomatischer Abfall von Serum-cCa zwischen 7,5 und < 8,3 mg/dl (1,88 und < 2,08 mmol/l) (wasmedizinische Behandlung erforderlich machte).5 Symptomatischer Abfall des Serum-cCa < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).6 Siehe Abschnitt 4.4.

Hypokalzämie

Die meisten Fälle von asymptomatischem Abfall des Blutcalciumspiegels und von symptomatischer

Hypokalzämie waren mild oder mäßig im Schweregrad. In den kombinierten placebokontrollierten

Studien trat bei einem größeren Anteil der Patienten in der Parsabiv-Gruppe, verglichen mit den

Patienten in der Placebo-Gruppe, mindestens ein Serum-cCa-Wert von < 7,0 mg/dl (1,75 mmol/l)(7,6 % Parsabiv; 3,1 % Placebo), < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) (27,1 % Parsabiv; 5,5 % Placebo) und< 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6 % Parsabiv; 19,4 % Placebo) auf. In diesen Studien brachen 1 % der

Patienten in der Parsabiv-Gruppe und 0 % der Patienten in der Placebo-Gruppe die Behandlung wegendes unerwünschten Ereignisses eines niedrigen Serumcalciumspiegels ab. Für weitere Informationenim Hinblick auf mögliche Manifestationen einer Hypokalzämie und die Überwachung des

Serumcalciums, siehe Abschnitte 4.4 bzw. 4.2.

QTc-Verlängerung infolge einer Hypokalzämie

In den kombinierten placebokontrollierten Studien hatte, verglichen mit der Placebo-Gruppe, einhöherer Anteil der Patienten in der Parsabiv-Gruppe gegenüber dem Ausgangswert einen maximalen

Anstieg von > 60 ms im QTcF-Intervall (1,2 % Parsabiv; 0 % Placebo). Die Häufigkeit einesmaximalen QTcF > 500 ms vor der Dialysebehandlung lag bei Patienten nach Behandlungsbeginn inder Parsabiv- bzw. der Placebo-Gruppe bei 4,8 % bzw. 1,9 %.

Verschlechterung einer Herzinsuffizienz

In den kombinierten placebokontrollierten Studien lag bei Patienten die Häufigkeit von adjudizierten

CHF-Ereignissen, die eine Hospitalisierung erforderten, bei 2,2 % in der Parsabiv-Behandlungsgruppeverglichen mit 1,2 % in der Placebo-Gruppe.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung von Etelcalcetid kann zu einer Hypokalzämie mit oder ohne klinische Symptomeführen und kann behandlungsbedürftig sein. Im Falle einer Überdosierung sollten die

Serumcalciumwerte überprüft und die Patienten auf Symptome von Hypokalzämie (siehe

Abschnitt 4.4) hin überwacht und angemessene Maßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Obwohl Parsabiv durch die Dialyse ausgeschieden wird, wurde die Hämodialyse nicht als

Behandlungsmethode einer Überdosierung untersucht. Einzelne Dosen von bis zu 60 mg und

Mehrfachdosen von bis zu 22,5 mg 3-mal wöchentlich am Ende der Dialyse wurden bei Patienten, diesich einer Hämodialyse unterzogen, in klinischen Studien sicher angewendet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormonantagonisten, ATC-

Code: H05BX04

Der Calcium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist der

Schlüsselregulator für die PTH-Sekretion. Etelcalcetid ist ein synthetischer, calcimimetisch wirksamer

Peptidwirkstoff, welcher die PTH-Sekretion durch Bindung und Aktivierung des Calcium-sensitiven

Rezeptors erniedrigt. Die Verringerung des PTH-Spiegels korreliert mit einer gleichzeitigen

Verringerung der Serumcalcium- und -phosphatspiegel.

Nach einer einzelnen intravenösen Bolusgabe von 5 mg Etelcalcetid sanken die PTH-Spiegel raschinnerhalb von 30 Minuten nach der Anwendung und waren für maximal 1 Stunde vermindert, bevorsie wieder auf den Ausgangswert anstiegen. Das Ausmaß und die Dauer des Abfalls der PTH-Spiegelnahmen mit steigender Dosis zu. Ein Abfall der PTH-Spiegel korrelierte mit den

Plasmakonzentrationen von Etelcalcetid bei Hämodialysepatienten. Die den PTH-Spiegel senkende

Wirkung blieb während der gesamten 6-monatigen Dosierungsperiode, in der Etelcalcetid3-mal pro Woche als intravenöse Bolusgabe angewendet wurde, bestehen.

Placebokontrollierte Studien

Zwei 6-monatige, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studien wurden bei sHPT-Patienten mit

CKD, die 3-mal pro Woche eine Dialysebehandlung erhielten, durchgeführt (n = 1.023). Die Patientenerhielten Parsabiv oder Placebo mit einer Anfangsdosis von 5 mg 3-mal pro Woche am Ende der

Hämodialysebehandlung, und die Dosis wurde alle 4 Wochen bis Woche 17 bis zu einer maximalen

Dosis von 15 mg 3-mal pro Woche titriert, um einen PTH-Zielwert von ≤ 300 pg/ml zu erreichen. Diemediane durchschnittliche wöchentliche Dosis von Parsabiv während der Phase, in der die

Wirksamkeit bewertet wurde (efficacy assessment period; EAP), lag bei 20,4 mg (6,8 mg pro

Anwendung). Patienten mit niedrigeren PTH-Spiegeln im Screening benötigten im Allgemeinenniedrigere Dosen (mediane durchschnittliche wöchentliche Dosen von 15,0 mg, 21,4 mg bzw. 27,1 mgbei Patienten mit PTH-Werten im Screening von < 600 pg/ml, 600 bis ≤ 1.000 pg/ml und> 1.000 pg/ml). Die Calciumkonzentration im Dialysat der Patienten wurde konstant bei ≥ 2,25 meq/lgehalten.

Der primäre Endpunkt in jeder Studie war der Anteil der Patienten, deren PTH-Wert während der EAP(EAP, definiert als Wochen 20 bis einschließlich 27) gegenüber dem Ausgangswert um > 30 %absank. Die sekundären Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit einem mittleren PTH-Wert≤ 300 pg/ml während der EAP sowie die prozentuale Änderung des PTH-Werts, Serum-cCa-Werts,

Phosphat-Werts und Calcium-Phosphat-Produkts (Ca × P) während der EAP gegenüber dem

Ausgangswert.

Demographische Merkmale sowie Charakteristika zu Studienbeginn waren in den zwei Gruppen inbeiden Studien vergleichbar. Das mittlere Alter der Patienten lag in den 2 Studien bei 58,2 (Bereich 21bis 93) Jahren. Die mittleren (SE) PTH-Konzentrationen lagen in den 2 Studien zu Studienbeginn bei846,9 (21,8) pg/ml bzw. 835,9 (21,0) pg/ml für die Parsabiv- bzw. die Placebo-Gruppen, wobei ca.21 % der Patienten, die an einer der beiden Studien teilgenommen haben, zu Studienbeginn einen

PTH-Wert von > 1.000 pg/ml aufwiesen. Die durchschnittliche Dauer der Hämodialyse vor

Studieneintritt lag bei 5,4 Jahren, und 68 % der Patienten erhielten bei Studieneintritt Vitamin D, 83 %erhielten Phosphatbinder.

Beide Studien belegten, dass Parsabiv die PTH-Spiegel verringerte und gleichzeitig Calcium,

Phosphat und Ca × P gesenkt wurden. Die Ergebnisse aller primären und sekundären Endpunktewaren statistisch signifikant, und die Ergebnisse waren, wie in Tabelle 2 dargestellt, in beiden Studienkonsistent.

Tabelle 2: Wirkungen von Parsabiv auf PTH-Spiegel, korrigiertes Serumcalcium, Phosphat und

Ca × P in 6-monatigen placebokontrollierten Studien

Studie 1 Studie 2

Parsabiv Placebo Parsabiv Placebo(N = 254) (N = 254) (N = 255) (N = 260)

PTH

Patienten mit einer Senkung des

PTH-Werts um > 30 % während 188 (74,0)a 21 (8,3) 192 (75,3)a 25 (9,6)der EAP, n (%)

Patienten mit einem PTH-Wert von≤ 300 pg/ml während der EAP, n 126 (49,6)a 13 (5,1) 136 (53,3)a 12 (4,6)(%)

Mittlere prozentuale Änderung

- 55,11 (1,94)a 13,00 (2,81) -57,39 (1,91)a 13,72 (2,50)während der EAP, % (SE)

Korrigiertes Serumcalcium

Mittlere prozentuale Änderung

- 7,29 (0,53)a 1,18 (0,29) -6,69 (0,55)a 0,58 (0,29)während der EAP, % (SE)

Phosphat

Mittlere prozentuale Änderung

- 7,71 (2,16)b -1,31 (1,42) -9,63 (1,61)a -1,60 (1,42)während der EAP, % (SE)

Ca × P

Mittlere prozentuale Änderung

- 14,34 (2,06)a -0,19 (1,44) -15,84 (1,57)a -1,06 (1,42)während der EAP, % (SE)a p < 0,001 versus Placebob p = 0,003 versus Placebo

Parsabiv verringerte den PTH-Spiegel unabhängig vom PTH-Ausgangswert, von der Dauer der

Dialyse und davon, ob die Patienten Vitamin D erhielten oder nicht. Patienten mit niedrigeren PTH-

Spiegeln im Screening erreichten mit höherer Wahrscheinlichkeit während der EAP einen PTH-Wert≤ 300 pg/ml.

Parsabiv wurde, verglichen mit Placebo, am Ende der Studie (Woche 27) mit Verringerungen der

Marker des Knochenmetabolismus (knochenspezifische alkalische Phosphatase und Typ-I-Kollagenc-Telopeptid) und des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (exploratorische Endpunkte) in Verbindunggebracht.

Aktiv kontrollierte Studie

Eine 6-monatige doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von

Parsabiv mit Cinacalcet bei 683 sHPT-Patienten mit einer CKD, die sich einer Hämodialyseunterzogen. Das Dosierungsschema für Parsabiv war mit dem in den placebokontrollierten Studienvergleichbar (Anfangsdosis von 5 mg, alle 4 Wochen in Schritten von 2,5 mg bis 5 mg bis maximal15 mg 3-mal pro Woche titriert). Die Anfangsdosis von Cinacalcet lag bei 30 mg täglich und wurdeentsprechend der Fachinformation von Cinacalcet alle 4 Wochen in Schritten von 30 mg oder 60 mgfür den letzten Titrationsschritt bis zu einer maximalen Dosis von 180 mg täglich titriert. Die medianedurchschnittliche wöchentliche Dosis von Parsabiv während der EAP lag bei 15,0 mg (5,0 mg pro

Anwendung) und von Cinacalcet bei 360,0 mg (51,4 mg pro Anwendung). Der primäre Endpunkt wardie Nicht-Unterlegenheit des Anteils der Patienten, der seit Studienbeginn während der EAP(Wochen 20 bis 27) eine Senkung des mittleren PTH-Wertes um > 30 % aufwies. Die wesentlichensekundären Endpunkte, die sequenziell auf Überlegenheit getestet wurden, waren der Anteil der

Patienten, der seit Studienbeginn während der EAP eine Senkung des mittleren PTH-Wertes um> 50 % bzw. > 30 % aufwies, und die mittlere Anzahl an Tagen pro Woche mit Erbrechen und

Übelkeit in den ersten 8 Wochen. Die mittleren (SE) PTH-Konzentrationen bei Studienbeginn lagen inden Parsabiv- bzw. Cinacalcet-Gruppen bei 1.092,12 (33,8) bzw. 1.138,71 (38,2) pg/ml.

Demographische Merkmale und andere Charakteristika zu Studienbeginn waren mit denen in denplacebokontrollierten Studien vergleichbar.

Parsabiv war im Hinblick auf den primären Endpunkt gegenüber Cinacalcet nicht unterlegen und wargegenüber Cinacalcet überlegen im Hinblick auf die sekundären Endpunkte: der Anteil der Patienten,der seit Studienbeginn während der EAP eine Senkung des mittleren PTH-Wertes um > 30 % (68,2 %

Parsabiv versus 57,7 % Cinacalcet; p = 0,004) erreichte, und der Anteil der Patienten, der seit

Studienbeginn während der EAP eine Senkung des mittleren PTH-Wertes um > 50 % (52,4 %

Parsabiv versus 40,2 % Cinacalcet; p = 0,001) erreichte. Im Hinblick auf den sekundären Endpunkt,der die mittlere Anzahl an Tagen pro Woche mit Erbrechen und Übelkeit in den ersten 8 Wochenuntersuchte, wurde zwischen den zwei Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied beobachtet.

'Switch-Studie“

Ergebnisse einer Studie, in der Änderungen der korrigierten Serumcalciumspiegel bei der Umstellungder Patienten von Cinacalcet auf Parsabiv untersucht wurden, zeigten, dass die Behandlung mit

Parsabiv 7 Tage nach Absetzen von Cinacalcet mit einer Anfangsdosis von 5 mg und unter der

Voraussetzung, dass der korrigierte Serumcalciumwert bei ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) lag, sicherbegonnen werden konnte.

Offene Verlängerungsstudie

Eine 52-wöchige einarmige Verlängerungsstudie zu vorstehend dargestellten placebokontrollierten

Studien und der 'Switch“-Studie wurde durchgeführt, um die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von

Parsabiv bei 891 sHPT-Patienten mit CKD, die sich einer Hämodialyse unterzogen, zucharakterisieren. Alle Studienpatienten erhielten Parsabiv mit einer Anfangsdosis von 5 mg3-mal pro Woche. Die Dosis von Parsabiv konnte in den Wochen 5, 9, 17, 25, 33, 41 und 49 bis zueiner maximalen Dosis von 15 mg titriert werden, um einen PTH-Zielwert ≤ 300 pg/ml zu erreichen,während die Serum-cCa-Konzentrationen konstant gehalten wurden.

Nach 52 Wochen konnte Parsabiv nicht mit etwaigen neuen Befunden zur Sicherheit in Verbindunggebracht werden und demonstrierte die Erhaltung der Wirksamkeit der Behandlung, was mit einer

Senkung des PTH-Wertes vor der Dialysebehandlung um > 30 % seit Studienbeginn bei 2/3 der

Patienten nachgewiesen wurde. Zusätzlich senkte Parsabiv seit Studienbeginn den PTH-Wert vor der

Dialysebehandlung auf ≤ 300 pg/ml bei mehr als 50 % der Patienten und senkte die mittleren Wertevon PTH, cCa, cCa × P und Phosphat.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Parsabiv eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung des Hyperparathyreoidismus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Im Modell der Pharmakokinetik von Bevölkerungsgruppen lag das Verteilungsvolumen im

Fließgleichgewicht bei ungefähr 796 l. Etelcalcetid ist vorwiegend durch reversible kovalente Bindungan Plasmaalbumin gebunden. Die nicht-kovalente Bindung von Etelcalcetid an Plasmaproteine ist miteiner Rate der ungebundenen Fraktion von 0,53 niedrig. Das Verhältnis der Blut-zu-Plasma[14C]-Etelcalcetid-Konzentrationen liegt bei ungefähr 0,6.

Etelcalcetid wird nicht durch CYP450-Enzyme metabolisiert. Etelcalcetid wird im Blut durchreversiblen Disulfidaustausch mit endogenen Thiolen biotransformiert, um vorwiegend Konjugate mit

Serumalbumin zu bilden. Die Exposition des Plasmas durch Produkte der Biotransformation war etwa5-mal höher als die von Etelcalcetid, und deren Konzentrations-Zeit-Verlauf entspricht dem von

Etelcalcetid. Das vorherrschende Produkt der Biotransformation (albumingebunden) war in vitrominimal aktiv.

Die intravenöse Anwendung 3-mal pro Woche am Ende einer Hämodialysesitzung resultierte in einereffektiven Halbwertszeit von 3 bis 5 Tagen. Etelcalcetid wird bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion rasch ausgeschieden, während bei CKD-Patienten, die eine Hämodialyse benötigten,

Etelcalcetid vorwiegend durch Hämodialyse ausgeschieden wurde. Etelcalcetid wurde mit einer

Hämodialyse-Clearance-Rate von 7,66 l/h wirkungsvoll ausgeschieden. Nach einer einzelnenradioaktiv markierten Dosis von Etelcalcetid bei CKD-Patienten mit sekundärem HPT, die sich einer

Hämodialyse unterzogen haben, wurden über einen Zeitraum von 175 Tagen etwa 60 % desangewendeten [14C]-Etelcalcetid im Dialysat, und zusammen etwa 7 % in Urin und Stuhlnachgewiesen. Die interindividuelle Variabilität bei der System-Clearance liegt in der

Patientenpopulation bei etwa 70 %.

Die Pharmakokinetik von Etelcalcetid ist linear und ändert sich nach Anwendung von Einzeldosen(5 bis 60 mg) und mehrfachen intravenösen Dosen (2,5 bis 20 mg) bei CKD-Patienten mit sekundärem

HPT, die sich einer Hämodialyse unterziehen, im Laufe der Zeit nicht. Nach intravenöser Dosierung3-mal pro Woche am Ende jeder 3- bis 4-stündigen Hämodialysesitzung bei CKD-Patienten erreichtendie Etelcalcetid-Plasmaspiegel 4 Wochen nach Anwendung einen nahezu stabilen Wert, wobei eine2- bis 3-fache Akkumulationsrate beobachtet wurde.

Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien mit Etelcalcetid bei Patienten mit milderbis schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Etelcalcetid wurde bei

CKD-Patienten, die sich einer Hämodialyse unterzogen haben, charakterisiert. Etelcalcetid ist für

CKD-Patienten, die sich einer Hämodialyse unterzogen haben, vorgesehen.

Es wurden keine spezifischen Studien mit Etelcalcetid bei Patienten mit Leberfunktionsstörungdurchgeführt.

Körpergewicht, Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit

Bei den untersuchten erwachsenen Studienpatienten wurden keine auf Körpergewicht, Geschlecht,

Alter oder ethnische Zugehörigkeit bezogenen pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet.

Die erwartete pharmakologische Wirkung von gesenkten PTH- und Calciumspiegeln im Blut wurde intierexperimentellen Studien bei klinischen Expositionsniveaus beobachtet. Verringerungen des

Serumcalciums verbunden mit Zittern, Krämpfen sowie stressbedingten Befunden wurden beiklinischen Expositionsniveaus beobachtet. Alle Wirkungen waren nach Beendigung der Behandlungreversibel.

Etelcalcetid war in einigen Bakterienstämmen (Ames) mutagen, war jedoch in in vitro- und in vivo-

Untersuchungen der Genotoxizität an Säugetieren nicht genotoxisch und wird daher beim Menschenals nicht-genotoxisch eingeschätzt. Bei Karzinogenitätsstudien in Maus und Ratte traten bei einer biszu 0,4-fach höheren Belastung gegenüber den klinischen Expositionsniveaus keine mit Etelcalcetid im

Zusammenhang stehenden Tumoren auf.

Es wurde keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet, wenn Etelcalcetid bei

Ratten bei einer bis zu 1,8-fach höheren Belastung gegenüber den klinischen Expositionsniveaus, diebei Patienten erreicht wurden, die 3-mal pro Woche 15 mg Etelcalcetid erhielten, angewendet wurde.

Es wurden bei Ratten und Kaninchen keine Wirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung beobachtet,wenn sie während der Organogenese einer bis zu 1,8- bis 4,3-fach höheren Belastung gegenüber denklinischen Expositionsniveaus ausgesetzt wurden. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudiebei Ratten wurden ein minimaler Anstieg der perinatalen Sterblichkeit von Jungtieren, eine

Verzögerung der Geburt und vorübergehende Verringerungen des postnatalen Wachstums, verbundenmit maternalen Toxizitäten von Hypokalzämie, Zittern sowie Verringerung des Körpergewichts undder Nahrungsaufnahme, bei einer gegenüber den klinischen Expositionsniveaus 1,8-fach höheren

Belastung beobachtet.

Studien bei Ratten zeigten, dass [14C]-Etelcalcetid in plasmaähnlichen Konzentrationen in die Milchübergeht.

Natriumchlorid

Bernsteinsäure

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

4 Jahre.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank:

- Parsabiv ist kumulativ höchstens 7 Tage haltbar, wenn es in der Originalverpackung aufbewahrtwird. An die Lagertemperatur sind keine besonderen Anforderungen gestellt.

- Nach Entnahme aus der Originalverpackung ist Parsabiv höchstens 4 Stunden haltbar, sofern esvor direktem Sonnenlicht geschützt wird.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Parsabiv 2,5 mg Injektionslösung

Durchstechflasche zum Einmalgebrauch (Glas Typ I) mit einem Stopfen(Fluoropolymer-beschichtetes Elastomer) und einer Aluminiumversiegelung mit abziehbarer

Schutzkappe. Jede Durchstechflasche enthält 0,5 ml Injektionslösung.

Parsabiv 5 mg Injektionslösung

Durchstechflasche zum Einmalgebrauch (Glas Typ I) mit einem Stopfen(Fluoropolymer-beschichtetes Elastomer) und einer Aluminiumversiegelung mit abziehbarer

Schutzkappe. Jede Durchstechflasche enthält 1 ml Injektionslösung.

Parsabiv 10 mg Injektionslösung

Durchstechflasche zum Einmalgebrauch (Glas Typ I) mit einem Stopfen(Fluoropolymer-beschichtetes Elastomer) und einer Aluminiumversiegelung mit abziehbarer

Schutzkappe. Jede Durchstechflasche enthält 2 ml Injektionslösung.

Packungsgrößen von 1, 6, 12 und 42 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nur zum Einmalgebrauch.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Amgen Europe B.V.

Minervum 70614817 ZK Breda

Niederlande

Parsabiv 2,5 mg Injektionslösung

EU/1/16/1142/001 - 1 Durchstechflasche

EU/1/16/1142/002 - 6 Durchstechflaschen

EU/1/16/1142/003 - 12 Durchstechflaschen

EU/1/16/1142/004 - 42 Durchstechflaschen

Parsabiv 5 mg Injektionslösung

EU/1/16/1142/005 - 1 Durchstechflasche

EU/1/16/1142/006 - 6 Durchstechflaschen

EU/1/16/1142/007 - 12 Durchstechflaschen

EU/1/16/1142/008 - 42 Durchstechflaschen

Parsabiv 10 mg Injektionslösung

EU/1/16/1142/009 - 1 Durchstechflasche

EU/1/16/1142/010 - 6 Durchstechflaschen

EU/1/16/1142/011 - 12 Durchstechflaschen

EU/1/16/1142/012 - 42 Durchstechflaschen

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. November 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.