PANZYGA 100mg / ml soluție perfuzabilă prospect medicament

Panzyga 100 mg/ml soluţie perfuzabilă

Imunoglobulină umană normală (Ig i.v.)

Un ml conţine:

Imunoglobulină umană normală......................100 mg (puritate Ig minim 95%)

Fiecare flacon a 10 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 1 g.

Fiecare flacon a 25 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 2,5 g.

Fiecare flacon a 50 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 5 g.

Fiecare flacon a 60 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 6 g.

Fiecare flacon a 100 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 10 g.

Fiecare flacon a 200 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 20 g.

Fiecare flacon a 300 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 30 g.

Distribuţia subclaselor de IgG (valori aproximative):

IgG1 65%

IgG2 28%

IgG3 3%

IgG4 4%

Conținutul minim de IgG antirujeolă este 9 UI/ml.

Conţinutul maxim de IgA este 300 micrograme/ml.

Produs din plasmă de la donatori umani.

Acest medicament conţine sodiu 69 mg per flacon de 100 ml, echivalent cu 3,45% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie perfuzabilă

Soluţia este limpede sau uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal. pH-ul soluţiei este cuprins între 4,5 şi 5,0, osmolalitatea este ≥ 240 mosm/kg.

Tratament de substituţie la adulţi, copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) în:

* Sindroame de imunodeficienţă primară (SIP) cu afectare a sintezei de anticorpi.

* Imunodeficienţe secundare (IDS) la pacienţi cu infecţii severe sau recurente, cu ineficienţă a tratamentului antimicrobian şi, fie eşec terapeutic dovedit al anticorpilor specifici (ETDAS)*, fie concentraţii serice ale IgG de <4 g/l.

*ETDAS=eşecul obţinerii unei creşteri de cel puţin 2 ori a titrului de anticorpi anti-IgG după administrarea de vaccinuri cu antigene pneumococice polizaharidice şi polipeptidice

Profilaxia rujeolei pre-/post-expunere pentru adulții, copiii și adolescenții (0-18 ani) susceptibili, la care este contraindicată sau nu este recomandată imunizarea activă.

Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea imunoglobulinei umane intravenoase în profilaxia rujeolei pre-/post-expunere și imunizarea activă.

Imunomodulare la adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) în:

* Trombocitopenie imună primară (TIP) la pacienţi cu risc hemoragic crescut sau anterior unei intervenţii chirurgicale pentru a corecta numărul de trombocite.

* Sindrom Guillain Barré.

* Boală Kawasaki (în asociere cu acid acetilsalicilic; vezi pct. 4.2).

* Poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC).

* Neuropatie motorie multifocală (NMM).

Tratamentul cu Ig i.v. trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor sistemului imun.

Doza şi schema terapeutică se stabilesc în funcţie de indicaţie.

Poate fi necesară ajustarea dozei pentru fiecare pacient în parte, în funcţie de răspunsul clinic. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustare la pacienţii subponderali şi supraponderali. La pacienții supraponderali, doza trebuie să fie bazată pe greutatea corporală fiziologică standard.

Următoarele scheme terapeutice sunt prezentate în scop orientativ.

Tratament de substituţie în sindroamele de imunodeficienţă primară

Schema terapeutică trebuie să asigure obţinerea unei concentraţii plasmatice minime de IgG (măsurată înainte de administrarea următoarei perfuzii) de cel puţin 6 g/l sau încadrată în intervalul de referinţă al valorilor normale pentru vârsta populaţională. Pentru echilibrare (concentraţiile de IgG la starea de echilibru) sunt necesare 3 - 6 luni de la începerea tratamentului. Doza iniţială recomandată este de 0,4 - 0,8 g/kg corp administrată o dată, urmată de administrarea unor doze de cel puţin 0,2 g/kg corp, la interval de 3- 4 săptămâni.

Doza necesară pentru a atinge concentraţia plasmatică minimă de 6 g/l este de aproximativ 0,2 - 0,8 g/kg corp şi lună. După ce s-a atins starea de echilibru, intervalul dintre administrări variază între 3 şi 4 săptămâni.

Concentraţiile plasmatice minime de IgG trebuie măsurate şi evaluate având în vedere frecvenţa infecţiei. Pentru a reduce frecvenţa infecţiilor bacteriene, poate fi necesar să se mărească doza şi să se încerce atingerea unor concentraţii plasmatice minime mai mari.

Terapia de substituție în imunodeficienţele secundare (definite la pct. 4.1)

Doza recomandată este de 0,2 - 0,4g/kg, administrată la interval de 3 - 4 săptămâni.

Concentraţiile plasmatice minime de IgG trebuie măsurate şi evaluate având în vedere frecvenţa infecţiei. Doza trebuie ajustată conform necesităţilor, pentru a se obţine protecţia optimă împotriva infecţiilor: poate fi necesară o creştere a dozei la pacienţii cu infecţie persistentă; poate fi luată în considerare o reducere a dozei odată ce infecţia pacientului se remite complet.

Profilaxia rujeolei pre-/post-expunere

Profilaxia post-expunere

Dacă un pacient susceptibil a fost expus la rujeolă, o doză de 0,4 g/kg administrată cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile de la expunere trebuie să asigure un titru seric > 240 mUI/ml de anticorpi antirujeolici pentru o perioadă de cel puțin 2 săptămâni. Titrurile serice trebuie verificate după 2 săptămâni și susținute prin dovezi. O doză suplimentară de 0,4 g/kg, care poate fi repetată o dată după 2 săptămâni, poate fi necesară pentru a menține titrul seric > 240 mUI/ml.

Dacă un pacient cu IDP/IDS a fost expus la rujeolă și primește în mod regulat perfuzii cu Ig i.v., trebuie luată în considerare administrarea unei doze suplimentare de Ig i.v. cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile de la expunere. O doză de 0,4 g/kg trebuie să asigure un titru seric > 240 mUI/ml de anticorpi antirujeolă timp de cel puțin 2 săptămâni.

Profilaxia pre-expunere

Dacă un pacient cu IDP/IDS prezintă un risc de expunere viitoare la rujeolă și primește o doză de întreținere de Ig i.v. mai mică de 0,53 g/kg la fiecare 3-4 săptămâni, această doză trebuie crescută o dată la 0,53 g/kg. Aceasta trebuie să asigure un titru seric > 240 mUI/ml de anticorpi antirujeolă timp de cel puțin 22 zile după perfuzie.

Imunomodularea în:

Trombocitopenie imună primară)

Sunt două scheme alternative de tratament:

* o doză de 0,8 - 1 g/kg corp administrată în ziua 1; doză care poate fi repetată o dată în interval de 3 zile

* o doză de 0,4 mg/kg corp, administrată zilnic timp de 2 - 5 zile. Tratamentul poate fi repetat dacă are loc o recidivă.

Sindrom Guillain Barré 0,4 g/kg şi zi, timp de 5 zile (cu posibilitatea repetării dozei în caz de recidivă).

Boala Kawasaki

O doză unică de 2,0 g/kg corp. Pacienţii trebuie să utilizeze tratament concomitent cu acid acetilsalicilic.

Poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC)

Doză iniţială: 2 g/kg corp, în prize divizate, pe parcursul a 2 - 5 zile consecutive.

Doză de întreţinere: 1 g/kg corp pe parcursul a 1 - 2 zile consecutive, la interval de 3 săptămâni.

Efectul tratamentului trebuie evaluat după fiecare ciclu; dacă nu se observă niciun efect al tratamentului după 6 luni, tratamentul trebuie oprit.

Dacă tratamentul este eficace, tratamentul de lungă durată este la latitudinea medicului, pe baza răspunsului pacientului şi a răspunsului la tratamentul de întreţinere. Poate fi necesară ajustarea dozelor şi intervalelor de administrare în funcţie de evoluţia individuală a bolii.

Neuropatie motorie multifocală (NMM)

Doză iniţială: 2 g/kg corp în prize divizate pe parcursul a 2 - 5 zile consecutive.

Doze de întreţinere: 1 g/kg corp la interval de 2 -4 săptămâni sau 2 g/kg corp la interval de 4 -8 săptămâni.

Efectul tratamentului trebuie evaluat la fiecare ciclu; dacă nu se observă niciun efect al tratamentului după 6 luni, tratamentul trebuie oprit.

Dacă tratamentul este eficace, tratamentul de lungă durată este la latitudinea medicului, pe baza răspunsului pacientului şi a răspunsului la tratamentul de întreţinere. Poate fi necesară ajustarea dozelor şi intervalelor de administrare în funcţie de evoluţia individuală a bolii.

Dozele recomandate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:

Indicaţie Doză Frecvenţa de administrare

Sindroame de imunodeficienţă Doză iniţială:

primară 0,4-0,8 g/kg corp la interval de 3 - 4 săptămâni

Doză de întreţinere:

0,2-0,8 g/kg corp

Imunodeficienţă secundară (definită 0,2-0,4 g/kg corp la interval de 3 - 4 săptămâni la pct. 4.1)

Profilaxia rujeolei pre-/post-expunere

Profilaxia post-expunere la 0,4 g/kg Cât mai curând posibil și în decurs de pacienții susceptibili 6 zile, posibil să se repete o dată după 2 săptămâni, pentru a menține titrul seric de anticorpi antirujeolă > 240 mUI/ml

Profilaxia post-expunere la 0,4 g/kg Pe lângă terapia de întreținere, pacienții cu IDP/IDS administrată ca doză suplimentară în decurs de 6 zile de la expunere

Profilaxia pre-expunere la pacienții 0,53 g/kg Dacă un pacient primește o doză de cu IDP/IDS întreținere mai mică de 0,53 g/kg la fiecare 3-4 săptămâni, această doză trebuie crescută o dată la cel puțin 0,53 g/kg

Trombocitopenie imună primară 0,8-1 g/kg corp în prima zi; această doză se poate repeta o dată în decurs de 3 zile sau 0,4 g/kg corp şi zi timp de 2 - 5 zile

Sindrom Guillain Barré 0,4 g/kg corp şi zi timp de 5 zile

Boala Kawasaki într-o singură doză, concomitent cu acid 2 g/kg corp acetilsalicilic

Poliradiculoneuropatie Doză iniţială: în prize divizate, pe parcursul demielinizantă inflamatorie cronică 2 g/kg corp a 2 - 5 zile consecutive (PDIC)

Doză de întreţinere: la interval de 3 săptămâni în prize 1 g/kg corp divizate, pe parcursul a 1 - 2 zile consecutive

Neuropatie motorie multifocală Doză iniţială: în prize divizate pe parcursul a 2 - 5 zile (NMM) 2 g/kg corp consecutive

Doză de întreţinere: la interval de 2 - 4 săptămâni 1 g/kg corp sau sau la interval de 4 - 8 săptămâni în prize 2 g/kg corp divizate pe parcursul a 2 - 5 zile

Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) nu diferă faţă de cele recomandate la adulţi, deoarece dozele pentru fiecare indicaţie sunt exprimate în funcţie de greutatea corporală şi trebuie ajustate în funcţie de evoluţia clinică a afecţiunilor menţionate mai sus.

Nu sunt disponibile dovezi care să impună o ajustare a dozei.

Nicio ajustare a dozei, cu excepţia cazului în care aceasta este justificată din punct de vedere clinic, vezi pct. 4.4.

Nicio ajustare a dozei, cu excepţia cazului în care aceasta este justificată din punct de vedere clinic, vezi pct. 4.4.

Pentru administrare intravenoasă.

Imunoglobulina umană normală trebuie administrată în perfuzie intravenoasă, cu o viteză iniţială de 0,6 ml/kg corp şi oră, timp de 30 minute. Vezi pct. 4.4. În cazul apariţiei unei reacţii adverse, trebuie redusă viteza de administrare sau trebuie oprită perfuzia. Dacă este bine tolerată, viteza de administrare poate fi crescută treptat, până la maximum 4,8 ml/kg corp şi oră.

În cazul pacienţilor cu SIP care au tolerat o viteză de perfuzare de 4,8 ml/kg şi oră, viteza de perfuzie poate fi crescută treptat până la maxim 8,4 ml/kg şi oră.

Pentru administrarea perfuzabilă a eventualului rest de medicament rămas în tubulatura de perfuzie la finalul perfuziei, tubulatura poate fi spălată cu ser fiziologic 0,9% sau cu soluție de glucoză 5%.

Hipersensibilitate la substanţa activă (imunoglobulină umană) sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 6.1).

Pacienţi cu deficit selectiv de IgA care au dezvoltat anticorpi anti-IgA, întrucât administrarea unui medicament care conţine IgA poate duce la anafilaxie.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Complicaţiile posibile pot fi adesea prevenite dacă se asigură că pacienţii:

* nu prezintă sensibilitate la imunoglobulina umană normală, perfuzând la început medicamentul foarte lent (0,6 - 1,2 ml/kg şi oră),

* sunt atent monitorizaţi, observând orice simptom care apare în timpul perfuziei. În mod special, pacienţii care nu au mai fost trataţi cu imunoglobulină umană normală, pacienţii cărora li s-a schimbat medicamentul care conţine Ig i.v. sau atunci când a trecut un interval de timp lung de la ultima administrare, trebuie monitorizaţi în timpul perfuzării iniţiale şi în prima oră după administrarea primei perfuzii, într-un mediu clinic controlat, pentru a decela posibilele reacţii adverse și pentru a se asigura că tratamentul de urgență poate fi administrat imediat în cazul în care apar probleme. Toţi ceilalţi pacienţi trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 20 minute după administrare.

La toţi pacienţii, administrarea Ig i.v. necesită:

* hidratare adecvată înainte de iniţierea perfuziei cu Ig i.v.

* monitorizarea diurezei

* monitorizarea concentraţiilor plasmatice de creatinină

* evitarea utilizării concomitente a diureticelor de ansă (vezi pct. 4.5).

În cazul apariţiei unei reacţii adverse, trebuie redusă viteza de perfuzare sau trebuie oprită perfuzia.

Tratamentul necesar depinde de tipul şi de gravitatea reacţiei adverse.

Reacţie legată de perfuzie

Anumite reacţii adverse (de exemplu, cefalee, hiperemie facială, frisoane, mialgie, wheezing, tahicardie, lombalgie, greaţă şi hipotensiune arterială) pot fi asociate cu viteza de perfuzare. Viteza de perfuzare recomandată la pct. 4.2 trebuie respectată cu stricteţe. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent, iar în timpul administrării perfuziei trebuie observate toate simptomele.

Reacţiile adverse pot apărea mai frecvent:

* la pacienţii cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau, în cazuri rare, atunci când medicamentul care conţine imunoglobulină umană normală este schimbat cu altul sau atunci când a trecut un interval de timp lung de la ultima perfuzie.

* la pacienţii cu infecţie netratată sau inflamaţie cronică preexistentă.

Reacţiile de hipersensibilitate sunt rare.

Anafilaxia poate apărea în cazul pacienţilor

* cu concentrații IgA nedetectabile sau care prezintă anticorpi anti-IgA

* care au tolerat un tratament anterior cu imunoglobulină umană normală.

În caz de şoc, trebuie instituit tratamentul medical standard pentru şoc.

Există dovezi clinice privind asocierea dintre administrarea de Ig i.v. şi evenimentele tromboembolice cum sunt infarct miocardic, accident vascular cerebral (inclusiv apoplexie), embolie pulmonară şi tromboză venoasă profundă, asociere care se presupune a fi legată de o creştere relativă a vâscozităţii sângelui prin afluxul mare de imunoglobuline, la pacienţii cu risc. Prescrierea şi administrarea de Ig i.v.

trebuie efectuate cu prudenţă la pacienţii obezi şi la pacienţii cu factori de risc preexistenţi pentru apariţia unor evenimente tromboembolice (cum sunt vârsta înaintată, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat şi antecedentele de afecţiuni vasculare sau episoade trombotice, pacienţii cu tulburări trombofilice dobândite sau ereditare, cei cu perioade prelungite de imobilizare, pacienţii cu hipovolemie severă, pacienţii cu afecţiuni care cresc vâscozitatea sanguină).

La pacienţii cu risc de reacţii adverse tromboembolice, medicamentele care conţin Ig i.v. trebuie perfuzate cu viteza şi doza minimă eficace.

S-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu Ig i.v.

În majoritatea cazurilor, au fost identificaţi factori de risc cum sunt: insuficienţă renală preexistentă, diabet zaharat, hipovolemie, obezitate, administrare concomitentă a unor medicamente nefrotoxice sau vârsta peste 65 ani.

Parametrii renali trebuie evaluaţi înainte de perfuzia cu Ig i.v., în special la pacienţii consideraţi a prezenta un risc potenţial crescut de dezvoltare a insuficienţei renale acute, şi ulterior la intervale periodice. La pacienţii cu risc de insuficienţă renală acută, medicamentele care conţin Ig i.v. trebuie perfuzate cu viteza şi doza minimă eficace. În caz de insuficienţă renală, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Ig i.v.

În timp ce raportările de disfuncţie renală sau de insuficienţă renală acută s-au asociat cu administrarea mai multor medicamente autorizate care conţin Ig i.v., având în compoziţie diferiţi excipienţi, cum sunt zahăr, glucoză şi maltoză, cele care conţin zahăr ca stabilizator s-au asociat cu o proporţie anormal de mare din numărul total. La pacienţii cu risc poate fi luată în considerare administrarea medicamentelor care conţin Ig i.v. şi nu au în compoziţie aceşti excipienţi. Panzyga nu conţine zahăr, maltoză sau glucoză.

S-a raportat apariţia sindromului de meningită aseptică în asociere cu tratamentul cu Ig i.v. Sindromul debutează, de obicei, în decurs de câteva ore până la 2 zile după tratamentul cu Ig i.v. Analizele lichidului cefalorahidian (LCR) sunt frecvent pozitive, cu pleiocitoză până la câteva mii de celule per mm3, predominant din seria granulocitară, şi valori ale proteinelor până la câteva sute de mg/dl.

SMA poate apărea mai frecvent în asociere cu tratamentul cu doze mari de Ig i.v. (2 g/kg).

La pacienţii care prezintă astfel de semne şi simptome trebuie să se efectueze un consult neurologic amănunţit, inclusiv analize ale LCR, pentru a se exclude alte cauze ale meningitei.

Întreruperea tratamentului cu Ig i.v. a determinat remisia SMA în decurs de câteva zile, fără sechele.

Medicamentele pe bază de Ig i.v. pot conţine anticorpi de grupă sanguină, care pot acţiona ca hemolizine şi pot induce aglutinarea in vivo a hematiilor (celule roşii sanguine, CRS) cu imunoglobulină, generând o reacţie antiglobulină directă pozitivă (testul Coombs) şi, rar, hemoliză. Anemia hemolitică poate apărea ulterior tratamentului cu Ig i.v, din cauza sechestrării crescute a CRS. Pacienţii cărora li se administrează tratament cu Ig i.v. trebuie monitorizaţi în vederea detectării semnelor şi simptomelor clinice de hemoliză (vezi pct. 4.8).

După tratamentul cu Ig i.v., au fost raportate o scădere tranzitorie a numărului de neutrofile şi/sau episoade de neutropenie, uneori severe. Acest efect se produce, de obicei, în interval de ore sau zile după administrarea Ig i.v. şi se remite spontan în interval de 7 - 14 zile.

Leziune pulmonară acută legată de transfuzie (LPALT)

La pacienţii cărora li s-a administrat Ig i.v., au fost raportate câteva cazuri de edem pulmonar necardiogen acut [leziune pulmonară acută legată de transfuzie (LPALT)]. LPALT este caracterizată de hipoxie severă, dispnee, tahipnee, cianoză, febră şi hipotensiune arterială. Simptomele de LPALT apar, de obicei, în timpul sau în interval de 6 ore de la transfuzie, deseori în interval de 1 - 2 ore. Prin urmare, persoanele cărora li se administrează Ig i.v. trebuie monitorizate în scopul depistării şi perfuzia trebuie oprită imediat în caz de reacţii adverse pulmonare. LPALT este o afecţiune care poate pune viața în pericol, care necesită tratament imediat la o unitate de terapie intensivă.

Interferenţă cu testele serologice

După administrarea de imunoglobulină, creşterea tranzitorie în sângele pacienţilor a titrurilor diverşilor anticorpi transferaţi pasiv poate duce la obţinerea unor rezultate fals pozitive la testele serologice.

Transmiterea pasivă a anticorpilor faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu, A, B, D, poate interfera cu unele teste serologice pentru detectarea anticorpilor eritrocitari, de exemplu cu testul antiglobulinic direct (DAT, testul Coombs direct).

Măsurile standard de prevenire a infecţiilor ca urmare a utilizării medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selectarea donatorilor, testarea fiecărei probe donate şi a rezervei de plasmă, pentru a evidenţia markerii specifici ai infecţiei şi introducerea în procesul de fabricaţie a unor etape eficiente pentru inactivarea/eliminarea virusurilor. În pofida acestor măsuri, atunci când se administrează medicamente preparate din sânge uman sau plasmă nu se poate exclude în totalitate posibilitatea transmiterii unor infecţii. Acest aspect se aplică, de asemenea, în cazul virusurilor necunoscute sau nou apărute şi al altor tipuri de microorganisme patogene.

Măsurile adoptate sunt considerate eficiente în cazul virusurilor încapsulate cum sunt virusul imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) şi virusul hepatitei C (VHC) şi pentru virusuri neîncapsulate cum sunt virusul hepatitei A (VHA) şi parvovirusul B19.

Experienţa clinică nu a evidenţiat transmiterea hepatitei A sau a parvovirusului B19 prin administrarea de imunoglobuline şi se presupune, de asemenea, că o contribuţie importantă la siguranţa antivirală o are conţinutul de anticorpi.

Acest medicament conţine sodiu 69 mg per flacon de 100 ml, echivalent cu 3,45% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Atenţionările şi precauţiile prezentate sunt valabile atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi.

Vaccinuri cu virusuri vii atenuate

Administrarea de imunoglobuline poate afecta eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat cum sunt vaccinurile pentru rujeolă, rubeolă, oreion şi varicelă, pentru o perioadă de cel puţin 6 săptămâni şi până la 3 luni. După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, această perioadă de afectare a eficacităţii vaccinului poate persista până la 1 an. De aceea, la pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor.

Diuretice de ansă

A se evita administrarea concomitentă cu diuretice de ansă.

Interacţiunile prezentate sunt valabile atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi.

Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită prin studii clinice controlate şi, de aceea, trebuie administrat cu precauţie la femeile gravide. S-a demonstrat că medicamentele care conţin Ig i.v traversează placenta, în proporţie crescută în cursul celui de al treilea trimestru de sarcină. Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează faptul că nu se anticipează efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii sau asupra fătului şi nou-născutului.

Siguranța utilizării acestui medicament în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită prin studii clinice controlate și, de aceea, trebuie administrat cu precauție la mamele care alăptează. Imunoglobulinele se excretă în laptele uman. Nu se anticipează efecte negative asupra nou-născuţilor/sugarilor.

Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează faptul că nu se anticipează efecte nocive asupra fertilităţii.

Panzyga nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții care manifestă reacții adverse în timpul tratamentului trebuie să aștepte până la remiterea acestora înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacţiile adverse cauzate de imunoglobulinele umane normale (în ordine descrescătoare a frecvenţei) includ (vezi şi pct. 4.4):

* frisoane, cefalee, ameţeli, febră, vărsături, reacţii alergice, greaţă, artralgie, hipotensiune arterială şi lombalgii moderate.

* reacţii hemolitice reversibile; în special la pacienţii cu grup sanguin A, B şi AB şi (rareori) anemie hemolitică care necesită transfuzie.

* (rareori) o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi, în cazuri izolate, şoc anafilactic, chiar dacă pacientul nu a prezentat hipersensibilitate la administrările anterioare.

* (rareori) reacţii cutanate tranzitorii (inclusiv lupus eritematos cutanat - cu frecvență necunoscută).

* (foarte rar) reacţii tromboembolice cum sunt infarct miocardic, accident vascular cerebral, embolie pulmonară, tromboze venoase profunde.

* cazuri de meningită aseptică reversibilă.

* cazuri de creşteri ale creatininemiei şi/sau apariţia insuficienţei renale acute.

* cazuri de leziune pulmonară acută legată de transfuzie (LPALT).

Tabelul de mai jos respectă clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii preferaţi).

Frecvenţele au fost evaluate conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvenţa reacţiilor adverse în studiile clinice cu Panzyga:

Clasificarea MedDRA Reacţie adversă Frecvenţă per Frecvenţă per pe aparate, sisteme şi perfuzie pacient organe (ASO) în următoarea ordine:

Tulburări hematologice Hemoliză†, anemie, Mai puţin frecvente Frecvente şi limfatice leucopenie

Tulburări ale sistemului Cefalee Frecvente Foarte frecvente nervos ------------------------------------ --------------------------- -------------------------

Meningită aseptică, Mai puţin frecvente Frecvente hipoestezie, ameţeli

Tulburări oculare Prurit ocular Mai puţin frecvente Frecvente

Tulburări acustice şi Otalgie Mai puţin frecvente Frecvente vestibulare

Tulburări cardiace Tahicardie Mai puţin frecvente Frecvente

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Mai puţin frecvente Frecvente

Tulburări respiratorii, Tuse Mai puţin frecvente Frecvente toracice şi mediastinale

Tulburări Greaţă Frecvente Foarte frecvente gastro-intestinale ------------------------------------ --------------------------- -------------------------

Vărsături, durere abdominală, Mai puţin frecvente Frecvente disconfort abdominal

Afecţiuni cutanate şi ale Erupţii cutanate tranzitorii Mai puţin frecvente Frecvente ţesutului subcutanat

Tulburări Artralgie, mialgie, durere sau Mai puţin frecvente Frecvente musculo-scheletice şi rigiditate musculo-scheletică ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la Febră Frecvente Foarte frecvente nivelul locului de ------------------------------------ --------------------------- ------------------------- administrare Frisoane, durere toracică, Mai puţin frecvente Frecvente durere, senzaţie de frig,

Clasificarea MedDRA Reacţie adversă Frecvenţă per Frecvenţă per pe aparate, sisteme şi perfuzie pacient organe (ASO) în următoarea ordine:

astenie, oboseală, prurit la nivelul locului de perfuzie

Investigaţii diagnostice Creştere a concentraţiei Mai puţin frecvente Frecvente plasmatice a enzimelor hepatice † caz subclinic

Următoarele reacţii au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă cu Panzyga. Frecvența pentru reacțiile raportate după punerea pe piață nu poate fi estimată din datele disponibile.

Clasificarea MedDRA pe Frecvență

Reacţii adverse aparate, sisteme şi organe

Tulburări ale sistemului Reacţie anafilactică, hipersensibilitate Necunoscută imunitar

Tulburări psihice Anxietate Necunoscută

Tulburări ale sistemului Hipoestezie, parestezie, tremor Necunoscută nervos

Tulburări cardiace Tahicardie Necunoscută

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Necunoscută

Tulburări respiratorii, toracice Tuse, dispnee Necunoscută şi mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală, diaree Necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale Eritem, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, Necunoscută ţesutului subcutanat urticarie

Tulburări musculo-scheletice Spasme musculare, durere cervicală, durere la Necunoscută şi ale ţesutului conjunctiv nivelul extremităţilor

Tulburări generale şi la Astenie, disconfort toracic, durere toracică, Necunoscută nivelul locului de administrare fatigabilitate, senzaţie de căldură, stare generală de rău

Apariţia următoarelor reacţii a fost raportată în cazul tratamentului cu Ig i.v. şi este posibilă, de asemenea, în cazul administrării Panzyga :

Clasificarea MedDRA pe aparate,

Reacţii adverse sisteme şi organe

Tulburări hematologice şi limfatice Pancitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie anafilactoidă, angioedem, edem facial

Tulburări metabolice şi de nutriţie Supraîncărcare volemică, (pseudo)hiponatremie

Tulburări psihice Agitaţie, stare confuzională, nervozitate

Tulburări ale sistemului nervos Accident vascular cerebral, comă, pierdere a conştienţei, convulsii, encefalopatie, migrenă, tulburări de vorbire, fotofobie

Tulburări cardiace Stop cardiac, angină pectorală, bradicardie, palpitaţii, cianoză

Tulburări vasculare Insuficienţă circulatorie periferică sau colaps, flebită, paloare

Tulburări respiratorii, toracice şi Insuficienţă respiratorie, apnee, sindrom de detresă mediastinale respiratorie acută, edem pulmonar, bronhospasm, hipoxie, wheezing

Tulburări hepatobiliare Insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Sindrom Stenvens-Johnson, epidermoliză, exfoliere a pielii, subcutanat eczemă, dermatită (buloasă), alopecie

Tulburări renale şi ale căilor urinare Durere renală

Tulburări generale şi la nivelul Reacţie la locul de injectare, hiperemie, simptomatologie de locului de administrare tip gripal, eritem facial, edem, letargie, senzaţie de arsură, hiperhidroză

Clasificarea MedDRA pe aparate,

Reacţii adverse sisteme şi organe

Investigaţii diagnostice Test Coombs direct pozitiv, viteză de sedimentare a hematiilor fals crescută, saturaţie a oxigenului scăzută

Pentru descrierea reacţiilor adverse selectate, cum sunt reacţiile de hipersensibilitate, tromboembolie, insuficienţă renală acută, sindrom de meningită aseptică şi anemie hemolitică, vezi pct. 4.4.

Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi sunt identice cu cele observate la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Supradozajul poate determina supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, în special la pacienţii care prezintă risc, incluzând sugarii, pacienţii vârstnici sau pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală (vezi pct. 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: seruri imune şi imunoglobuline; imunoglobuline umane normale pentru administrare intravasculară, codul ATC: J06BA02.

Imunoglobulina umană normală conţine în principal imunoglobulină G (IgG), cu un spectru larg de anticorpi împotriva diverselor microorganisme infecţioase.

Imunoglobulina umană normală conţine anticorpi IgG prezenţi la populaţia normală. De obicei, este preparată din rezerve de plasmă provenind de la minimum 1000 donatori. Conţine o distribuţie a subclaselor de imunoglobulină G foarte asemănătoare, proporţional, cu cea din plasma umană nativă.

Dozele adecvate din acest medicament pot să readucă în limitele normale concentraţiile anormal de mici ale IgG.

Mecanismul de acţiune pentru alte indicaţii decât terapia de substituţie nu este complet elucidat.

Un studiu prospectiv, deschis, necontrolat a fost efectuat la 51 pacienţi cu sindroame de imunodeficienţă primară. Pacienţii au fost incluşi în 3 grupe de vârstă ( cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi < 12 ani,  între 12 ani şi < 16 ani şi  între 16 ani şi 75 ani). Criteriul final principal al studiului a fost frecvenţa infecţiilor bacteriene grave (IBG) per persoană-an în timpul tratamentului. În cursul acestui studiu, pacienţilor li s-a administrat un număr total de 17 sau 13 perfuzii de Panzyga, în funcţie de faptul dacă intervalele periodice dintre tratamente erau de 3, respectiv 4 săptămâni. Doza a fost de 0,2 - 0,8 g/kg corp, administrată cu viteze de perfuzie crescânde, până la maximum 0,08 ml/kg corp şi minut. Doi pacienţi au dezvoltat 4 IBG. Cu un total de 50,2 pacient-an expunere, rezultatul acestui criteriu final principal a fost de 0,08 IBG/pacient-an expunere, cu o limită superioară a intervalului de încredere 99% de 0,5. De asemenea, alţi parametri de eficacitate, calculaţi în funcţie de pacient-an expunere, cum sunt alte infecţii şi zilele în care s-au administrat antibiotice, în care au avut loc absenţe de la şcoală sau de la locul de muncă şi spitalizări din cauza infecţiilor, au corespuns celor publicaţi pentru alte Ig i.v.

dezvoltate anterior.

Acest studiu a fost urmat de un studiu de extensie efectuat în scopul evaluării tolerabilităţii Panzyga atunci când a fost administrat la viteze de perfuzare mai mari (cuprinse între 0,08 ml/kg şi min şi 0,14 ml/kg şi min). În total au fost înrolaţi 21 pacienţi. Medicamentul a fost bine tolerat şi toţi pacienţii au terminat studiul conform programării. Au fost raportate evenimentele adverse (EA) legate de medicamentul de studiu la 2 copii şi 2 adulţi; cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost greaţă şi cefalee.

Un alt studiu prospectiv, deschis, necontrolat, a fost efectuat la 40 pacienţi cu purpură trombocitopenică imună, cu durata de cel puţin 12 luni. Pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 1 g/kg timp de 2 zile consecutive. Conform recomandărilor EMA, un răspuns alternativ (RA) a fost definit prin creşterea numărului de trombocite până la ≥ 30 x 109/l şi cel puţin dublu faţă de numărul de trombocite iniţial, confirmat în cel puţin 2 evaluări separate, la intervale de cel puţin 7 zile, în absenţa sângerării. Un RA a fost observat la 24 pacienţi (66,7%).

Conform recomandărilor EMA, un răspuns complet (RC) a fost definit prin obţinerea unui număr de trombocite de ≥ 100 x 109/L, evidenţiat la cel puţin 2 evaluări separate, la intervale de cel puţin 7 zile, în absenţa unor sângerări noi. Un RC a fost observat la 18 pacienţi (50,0%).

Pierderea unui RA/RC a fost definită în cazul în care criteriile pentru RA/RC au fost întrunite dar s-au modificat ulterior, prin scăderea numărului de trombocite la < 30 x 109/l (RA) sau < 100 x 109/l (RC) sau la mai puţin de dublu faţă de numărul iniţial sau prin apariţia unei sângerări. Pierderea RA a fost observată la 11 din 24 pacienţi (45,8%) care au îndeplinit criteriile pentru RA. Pierderea RC a fost observată la 14 din 18 pacienţi (77,8%) care au îndeplinit criteriile pentru RC.

Pentru informaţii privind siguranţa rezultate în urma studiilor clinice, vezi pct. 4.8.

Nu au existat diferenţe majore în ceea ce priveşte procentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu EA, comparativ cu adulţii. EA legate de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe 'Infecţii şi infestări“ au fost cele mai frecvente EA apărute la toate grupele de vârstă; cu toate acestea, au fost raportate în procent mai mare la pacienţii copii şi adolescenţi. Aceeaşi diferenţă a fost observată în ceea ce priveşte EA legate de tulburările gastro-intestinale. De asemenea s-a observat că un procent mai mare de pacienţi din grupul de vârstă reprezentat de copii şi adolescenţi au avut EA legate de 'Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat“ conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.

Ca urmare a administrării intravenoase, imunoglobulina normală umană este biodisponibilă imediat şi complet în circulaţie.

Se distribuie relativ rapid între plasmă şi lichidul extracelular; echilibrul între compartimentele intra- şi extravascular este atins după aproximativ 3-5 zile.

Panzyga are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 26-39 zile. Acest timp de înjumătăţire plasmatică poate fi variabil în funcţie de pacient, în special în cazul imunodeficienţei primare.

IgG şi complexele care conţin IgG sunt scindate la nivelul celulelor din sistemul reticuloendotelial.

Rezultatele studiilor farmacocinetice la diferite grupe de vârstă la pacienţii copii şi adolescenţi sunt rezumate în tabelul următor, comparativ cu adulţii.

Sinteza caracteristicilor farmacocinetice ale IgG totale pentru Panzyga divizate pe diferite grupe de vârstă (valori mediane)

Copii şi adolescenţi Adulţi

Copii Adolescenţi Toate grupele de vârstă ≥ 2 şi < 12 ani ≥ 12 şi < 16 ani ≥ 16 şi ≤ 75 ani

Parametru Unitate N= 13 N= 12 N= 26 N= 51

Cmax g/l 18,6 19,3 17,8,2

Cmin g/l 10,7 9,3 10,1 9,9 [interval] [7,2 - 16,8] [7,4 - 20,4] [6,8 - 20,6] [6,8 - 20,6]

ASC0-tau oră g/l 6957 6826 7224 7182 t½ zile 36 33 37 36

Profilaxia rujeolei pre-/-post-expunere

Nu au fost efectuate studii clinice la pacienții susceptibili cu privire la profilaxia rujeolei pre-/post-expunere.

Panzyga întrunește pragul minim de specificație pentru potența anticorpilor rujeolici de 0,36x

Standardul Centrului pentru Evaluare și Cercetare Biologică (Center for Biologics Evaluation and

Research, CBER). Dozarea se bazează pe calcule farmacocinetice, care iau în considerare greutatea corporală, volumul sanguin și timpul de înjumătățire al imunoglobulinelor. Aceste calcule anticipează:

▪ Titru seric la 13,5 zile = 270 mUI/ml (doză: 0,4 g/kg). Acesta oferă o marjă de siguranță mai mult decât dublă față de titrul de protecție al OMS de 120 mUI/ml ▪ Titru seric la 22 zile (t1/2) = 180 mUI/ml (doză: 0,4 g/kg) ▪ Titru seric la 22 zile (t1/2) = 238,5 mUI/ml (doză: 0,53 g/kg - profilaxie pre-expunere)

Imunoglobulinele sunt componente normale ale organismului uman.

Siguranţa Panzyga a fost demonstrată în mai multe studii non-clinice privind siguranţa farmacologică (efecte cardiovasculare, respiratorii şi bronhospastice, potenţial trombogen) şi studii toxicologice (toxicitate acută, toleranţă locală). Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei şi toxicităţii. Studiile privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale nu sunt posibile din cauza inducţiei anticorpilor şi interferenţei acestora asupra proteinelor heterologe.

Deoarece experienţa clinică nu a adus dovezi privind existenţa unui potenţial carcinogen al imunoglobulinelor, nu au fost efectuate studii experimentale privind genotoxicitatea/carcinogenitatea la specii heterogene.

Glicină

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente și cu niciun alt produs pe bază de Ig i.v.

3 ani

A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Medicamentul poate fi păstrat la temperaturi cuprinse între +8°C şi +25°C timp de cel mult 12 luni, fără a mai fi introdus în frigider în cursul acestei perioade, și trebuie aruncat dacă nu este utilizat în această perioadă sau după data de expirare, oricare survine prima.

Data la care medicamentul a fost scos din frigider trebuie notată pe cutia de carton.

1 g în 10 ml în flacon cu capacitatea de 20 ml 2,5 g în 25 ml în flacon cu capacitatea de 30 ml 5 g în 50 ml în flacon cu capacitatea de 70 ml 6 g în 60 ml în flacon cu capacitatea de 70 ml 10 g în 100 ml în flacon cu capacitatea de 100 ml 3 x 10 g în 3 x 100 ml în flacon cu capacitatea de 100 ml 20 g în 200 ml în flacon cu capacitatea de 250 ml 3 x 20 g în 3 x 200 ml în flacon cu capacitatea de 250 ml 30 g în 300 ml în flacon cu capacitatea de 300 ml

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Flacoanele sunt fabricate din sticlă de tip II, închise cu dopuri din cauciuc bromobutilic şi sigilate cu capse detaşabile din aluminiu.

Înainte de utilizare, medicamentul trebuie adus la temperatura camerei sau la temperatura corpului.

Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă şi incoloră sau galben pal.

Nu trebuie utilizate soluţii care sunt tulburi sau care au depuneri.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Octapharma (IP) SPRL

Allée de la Recherche 65 1070 Anderlecht

Belgia

13595/2020/01-09

Data primei autorizări: Aprilie 2016

Reînnoirea autorizaţiei: Decembrie 2020

Ianuarie 2025