Prospect PADVIRAM 600mg / 200mg / 245mg comprimate filmate

Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg şi tenofovir disoproxil 245 mg (echivalent cu tenofovir disoproxil succinat 300,6 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate în formă de capsule, de culoare roz, netede pe ambele părţi, cu dimensiuni de 11 mm x 22 mm.

Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate este o combinaţie cu dozăe fixe de efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1), la adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, ce prezintă supresie virologică prin tratamentul antiretroviral combinat administrat în prezent, cu valori ale ARN HIV-1 < 50 copii/ml, pentru o durată mai mare de trei luni. Înainte de iniţierea primului lor regim de tratament antiretroviral, pacienţii nu trebuie să fi prezentat eşec virologic la niciun tratament antiretroviral anterior şi trebuie să fie cunoscut că nu au prezentat tulpini virale cu mutaţii ce conferă rezistenţă semnificativă la oricare dintre cele trei componente conţinute în Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Demonstrarea beneficiului tratamentului cu combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doze fixe se bazează în principal pe datele obţinute pe o durată de 48 săptămâni dintr-un studiu clinic în care pacienţi cu supresie virologică stabilă printr-un tratament antiretroviral combinat au schimbat acest tratament cu combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă (vezi pct. 5.1). În prezent nu sunt disponibile date din studii clinice efectuate cu combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă la pacienţi netrataţi anterior sau la pacienţi intens pretrataţi.

Nu sunt disponibile date care să susţină tratamentul combinat cu efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil şi alte medicamente antiretrovirale.

Tratamentul trebuie început de către un medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu HIV.

Doza recomandată de Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate este de un comprimat, administrat oral, o dată pe zi.

Dacă un pacient omite o doză de Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate în decurs de până la 12 ore faţă de ora la care este administrată de obicei, pacientul trebuie să ia cât mai repede posibil doza de Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate şi apoi să revină la orarul normal de dozare.

Dacă un pacient omite o doză de Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate în interval de peste 12 ore şi este aproape de momentul de administrare a următoarei doze, acesta un trebuie să mai ia doza omisă şi să continue cu orarul obişnuit de dozare.

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 1 oră de la administrarea unui comprimat Padviram 600 mg/200 mg/245 mg, trebuie luat alt comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături după mai mult de 1 oră de la administrarea unui comprimat Padviram 600 mg/200 mg/245 mg, nu este necesar să ia altă doză.

Se recomandă ca Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate să fie administrat în condiţii de repaus alimentar, deoarece alimentele pot creşte expunerea la efavirenz şi pot duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). În scopul îmbunătăţirii toleranţei la efavirenz în ceea ce priveşte reacţiile adverse asupra sistemului nervos, se recomandă administrarea seara la culcare (vezi pct. 4.8).

Se anticipează că expunerea la tenofovir (ASC) va fi cu aproximativ 30% mai mică ca urmare a administrării Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu administrarea împreună cu alimente a componentului individual tenofovir disoproxil (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind interpretarea clinică a scăderii expunerii din punct de vedere farmacocinetic. La pacienţii cu supresie virologică, este de aşteptat ca semnificaţia clinică a acestei reduceri să fie limitată (vezi pct. 5.1).

Dacă este indicată întreruperea tratamentului cu una din componentele Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate sau dacă este necesară ajustarea dozei, sunt disponibile medicamente separate cu efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Vă rugăm să consultaţi Rezumatele caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Dacă tratamentul cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate este întrerupt, trebuie luat în considerare timpul lung de înjumătăţire al efavirenzului (vezi pct. 5.2) şi timpii lungi de înjumătăţire intracelulară ai tenofovirului şi emtricitabinei. Din cauza variabilităţii între pacienţi a acestor parametri şi preocupării în ceea ce priveşte dezvoltarea rezistenţei, trebuie consultate ghidurile de tratament HIV, de asemenea luând în considerare motivul întreruperii tratamentului.

Ajustarea dozei: Dacă Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate este administrat în asociere cu rifampicina la pacienţii cu greutatea de 50 kg sau mai mult, o doză suplimentară de efavirenz de 200 mg/zi (800 mg în total) poate fi luată în considerare (vezi pct. 4.5).

Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate trebuie să fie administrat cu precauţie la vârstnici (vezi pct. 4.4).

Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei (ClCr) < 50 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă necesită ajustarea intervalelor între dozele de emtricitabină şi tenofovir disoproxil, care nu poate fi obţinută utilizând comprimatul combinat (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale combinaţiei de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pacienţii cu afecţiuni hepatice uşoare (Clasa A

Child-Pugh-Turcotte (CPT)) pot fi trataţi cu dozele uzuale recomandate de Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). Pacienţii trebuie urmăriţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse, în special cele referitoare la simptomele de la nivelul sistemului nervos determinate de efavirenz (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

În cazul întreruperii tratamentului cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a detecta apariţia agravării hepatitei (vezi pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.2).

Comprimatele Padviram 600 mg/200 mg/245 mg trebuie înghiţite întregi cu apă, o dată pe zi.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Insuficienţă hepatică severă (Clasa C CPT) (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şi metilergonovină). Competiţia acestora cu efavirenz pentru izoenzima (CYP) 3A4 a citocromului P450 care ar putea duce la inhibarea metabolizării, cu potenţial de reacţii adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol (de exemplu aritmii cardiace, sedare prelungită sau deprimare respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu voriconazol. Efavirenz scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, în timp ce voriconazolul creşte de asemenea semnificativ concentraţiile plasmatice ale efavirenzului. Deoarece Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate este o combinaţie cu doză fixă, doza de efavirenz nu poate fi modificată (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamentele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) din cauza riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de diminuare a efectelor clinice ale efavirenzului (vezi pct. 4.5).

Fiind o combinaţie în doze fixe, Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente conţinând aceleaşi substanţe active, emtricitabină sau tenofovir disoproxil.

Acest medicament nu trebuie administrat în asociere cu medicamente care conţin efavirenz, decât în măsura în care este necesar pentru ajustarea dozei, de exemplu cu rifampicină (vezi pct. 4.2). Din cauza asemănărilor cu emtricitabina, Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate nu trebuie administrat în asociere cu alţi analogi de citidină, cum este lamivudina (vezi pct. 4.5). Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil sau cu medicamente care conţin tenofovir alafenamidă.

Nu este recomandată administrarea Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate în asociere cu didanozină, deoarece expunerea la didanozină creşte semnificativ în urma administrării concomitente cu tenofovir disoproxil, putând creşte riscul reacţiilor adverse asociate cu didanozina (vezi pct. 4.5). Au fost raportate cazuri rare de pancreatită şi acidoză lactică, uneori letale.

Nu este recomandată administrarea Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate în asociere cu sofosbuvir/velpatasvir, deoarece concentraţiile plasmatice ale velpatasvirului pot scădea în urma administrării concomitente cu efavirenz, conducând la un efect terapeutic scăzut al sofosbuvirului/velpatasvirului (vezi pct. 4.5).

Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea administrării combinaţiei de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu extracte de Ginkgo biloba (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la un regim antiretroviral pe bază de IP

Informaţiile disponibile în momentul de faţă indică faptul că la pacienţii trataţi cu un regim antiretroviral pe bază de IP, trecerea la tratamentul cu combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă poate conduce la o scădere a răspunsului la tratament (vezi pct. 5.1). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenție pentru încărcătura virală şi reacţiile adverse, deoarece profilul de siguranţă al efavirenz este diferit de cel al inhibitorilor de protează.

Pacienţii trataţi cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate sau care urmează alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu

HIV şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experienţă în tratarea pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.

Transmiterea HIV

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauţie în conformitate cu ghidurile naţionale.

Administrarea Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate concomitent cu alimente poate creşte expunerea la efavirenz (vezi pct. 5.2) şi poate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate să fie administrat în condiţii de repaus alimentar, de preferat seara la culcare.

Boală hepatică

Proprietăţile farmacocinetice, siguranţa şi eficacitatea combinaţiei de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă nu au fost stabilite la pacienţii cu afecţiuni hepatice subiacente semnificative (vezi pct. 5.2). Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) şi nu se recomandă pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. Deoarece efavirenz este metabolizat în principal prin intermediul sistemului CYP, administrarea Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară trebuie făcută cu precauţie. Aceşti pacienţi trebuie supravegheaţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale efavirenzului, mai ales în ceea ce priveşte simptomele la nivelul sistemului nervos.

Trebuie efectuate periodic investigaţii de laborator pentru a evalua afecţiunea hepatică (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de agravare a afecţiunii hepatice sau în cazul creşterii persistente ale valorilor crescute ale transaminazelor serice de mai mult de 5 ori limita superioară a valorilor normale, beneficiul continuării tratamentului cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate trebuie evaluat în funcţie de riscurile potenţiale de toxicitate hepatică semnificativă. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.8).

La pacienţii care sunt trataţi cu alte medicamente care pot determina toxicitate hepatică este recomandată, de asemenea, monitorizarea enzimelor hepatice.

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă a medicamentului au apărut de asemenea raportări de insuficienţă hepatică la pacienţi care nu au prezentat anterior boli hepatice sau alţi factori de risc identificabili (vezi pct. 4.8). Monitorizarea enzimelor hepatice trebuie avută în vedere pentru toţi pacienţii, indiferent de prezenţa în antecedente a disfuncţiilor hepatice sau a altor factori de risc.

Pacienţi cu HIV şi infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B (VHB) sau C (VHC)

Pacienţii cu hepatită B sau C cronică ce urmează un TARC prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe şi potenţial letale la nivel hepatic.

Medicii trebuie să consulte recomandările curente de tratament ale infecţiei cu HIV pentru conduita terapeutică optimă a infecţiei cu HIV la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHB.

În cazul administrării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi şi Rezumatele caracteristicilor produsului pentru medicamentele respective.

Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei fixe de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă nu au fost studiate în tratamentul infecţiei cronice cu VHB. Emtricitabina şi tenofovirul administrate separat şi în asociere au demonstrat activitate împotriva VHB în studii farmacodinamice (vezi pct. 5.1).

Experienţa clinică limitată sugerează că emtricitabina şi tenofovirul disoproxil au activitate anti-VHB când sunt utilizate într-un regim de tratament antiretroviral combinat pentru tratarea infecţiei cu HIV.

Întreruperea tratamentului cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate la pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV şi HBV poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV şi VHB care au întrerupt tratamentul cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât clinic, cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin patru luni după întreruperea tratamentului cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate. Dacă este cazul, reluarea tratamentului anti-hepatitic B poate fi justificat. La pacienţii cu afecţiune hepatică în stadiu avansat sau ciroză, nu este recomandată întreruperea tratamentului deoarece agravările hepatitei în perioada post-terapeutică pot duce la decompensare hepatică.

Simptome psihice

La pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat reacţii adverse psihice. Se pare că pacienţii cu antecedente de boli psihice prezintă risc mai mare de reacţii adverse psihice grave. În mod special, depresia severă a fost mult mai frecventă la pacienţii cu depresie în antecedente. După punerea pe piaţă a medicamentului au existat raportări de depresie severă, deces prin suicid, delir şi comportament de tip psihotic. Pacienţii trebuie atenţionaţi ca, în cazul în care prezintă simptome precum depresie severă, psihoză sau ideaţie suicidară, să contacteze imediat medicul, pentru ca acesta să evalueze dacă simptomele pot fi legate de utilizarea efavirenzului şi dacă este aşa, să stabilească dacă riscurile continuării tratamentului sunt mai mari decât beneficiile aduse de continuarea lui (vezi pct. 4.8).

Simptome la nivelul sistemului nervos

În studiile clinice, la pacienţii care primesc efavirenz 600 mg zilnic au fost raportate frecvent ca reacţii adverse simptome incluzând, dar nelimitându-se la: ameţeli, insomnie, somnolenţă, tulburări ale stării de concentrare şi vise anormale. Ameţelile au fost, de asemenea, observate în studii clinice cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil. În studii clinice cu emtricitabină a fost raportată cefaleea (vezi pct. 4.8).

Simptomele la nivelul sistemului nervos asociate cu administrarea efavirenzului debutează, de obicei, în prima zi sau primele două zile de tratament şi se remit, în general, după primele două până la patru săptămâni de tratament. Pacienţii trebuie informaţi că dacă apar, este posibil ca aceste simptome frecvente să se amelioreze odată cu continuarea tratamentului şi nu anunţă instalarea consecutivă a niciunuia dintre simptomele psihice, mai puţin frecvente.

S-au observat convulsii la pacienţii trataţi cu efavirenz, în general în prezenţa unor antecedente medicale cunoscute de convulsii. Pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente anticonvulsivante metabolizate primar la nivelul ficatului, cum ar fi fenitoina, carbamazepina şi fenobarbitalul, pot necesita monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale acestora. Într-un studiu de interacţiune a medicamentelor, concentraţiile plasmatice de carbamazepină au scăzut atunci când carbamazepina a fost administrată în asociere cu efavirenz (vezi pct. 4.5). Orice pacient cu antecedente de convulsii trebuie tratat cu precauţie.

Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 50 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă necesită ajustarea dozelor de emtricitabină şi tenofovir disoproxil, care nu poate fi obţinută utilizând comprimatul combinat (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Utilizarea acestui medicament trebuie evitată în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic. Dacă utilizarea Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate în asociere cu agenţi nefrotoxici (de exemplu aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir, interleukină-2) este inevitabilă, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal (vezi pct. 4.5).

S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil și cu factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate concomitent cu un AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.

În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxil a fost raportată apariţia insuficienţei renale, disfuncţiei renale, a concentraţiilor crescute de creatinină, a hipofosfatemiei şi a tubulopatiei proximale (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).

În cazul tuturor pacienţilor, înaintea iniţierii tratamentului cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate, se recomandă calcularea clearance-ului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi fosfatul seric) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament şi, ulterior, la interval de trei până la şase luni, la pacienţii fără factori de risc renal. La pacienţii cu antecedente de disfuncţie renală sau care prezintă risc de disfuncţie renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a funcţiei renale.

În cazul pacienţilor cărora li se administrează Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate, dacă valoarea fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade la < 50 ml/min, funcţia renală trebuie reevaluată într-o săptămână, incluzând analiza concentraţiilor de glucoză şi potasiu din sânge şi a glucozei din urină (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). Deoarece

Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate este un medicament combinat, iar intervalul dintre dozele componentelor individuale nu poate fi modificat, tratamentul cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate trebuie întrerupt la pacienţii cu un clearance al creatininei < 50 ml/min confirmat sau cu valori scăzute ale fosfatului seric de < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Trebuie luată, de asemenea, în considerare întreruperea tratamentului cu acest medicament, în cazul declinului progresiv al funcţiei renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză. Dacă este indicată întreruperea tratamentului cu una dintre componentele Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate sau dacă este necesară modificarea dozei, sunt disponibile medicamente separate conţinând efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil.

Efecte asupra oaselor

Într-un studiu clinic controlat, cu durata de 144 de săptămâni, care a comparat administrarea de tenofovir disoproxil cu administrarea de stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz la pacienţi care nu mai fuseseră trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici reduceri ale densităţii minerale osoase la nivelul şoldului şi coloanei vertebrale în ambele grupuri de tratament. Reducerea densităţii minerale osoase la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor osoşi faţă de momentul iniţial au fost semnificativ mai mari în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil la 144 de săptămâni. Reducerea densităţii minerale osoase la nivelul şoldului a fost semnificativ mai mare în acest grup până la 96 săptămâni. Cu toate acestea, nu s-a constatat un risc crescut de fracturi sau dovezi ale unor anomalii osoase relevante din punct de vedere clinic după 144 săptămâni.

În cadrul altor studii (prospective și transversale), cele mai importante scăderi ale DMO au fost observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care conține un inhibitor de protează potențat. Pentru pacienții cu osteoporoză care prezintă un risc crescut de apariție a fracturilor trebuie luate în considerare scheme alternative de tratament.

Anomaliile osoase (care pot duce rareori la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatia renală proximală (vezi pct. 4.8). Dacă sunt suspectate anomalii osoase, atunci pacientul trebuie să primească consult de specialitate.

S-au raportat erupţii cutanate de intensitate uşoară până la moderată cu componentele individuale ale combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. Erupţiile cutanate asociate cu administrarea componentei efavirenz au dispărut de regulă fără întreruperea tratamentului.

Antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi pot îmbunătăţi tolerabilitatea şi grăbi rezoluţia erupţiei cutanate. La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat erupţii cutanate în formă gravă însoţite de vezicule, descuamare umedă sau ulceraţii (vezi pct. 4.8). Frecvenţa eritemului polimorf sau a sindromului Stevens-Johnson a fost de aproximativ 0,1%. Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate trebuie întrerupt la pacienţii care dezvoltă erupţii cutanate în formă gravă asociate cu vezicule, descuamare, afectarea mucoaselor sau febră. Experienţa în ceea ce priveşte administrarea de efavirenz pacienţilor care au întrerupt tratamentul cu alte medicamente antiretrovirale din clasa INNRT este limitată. Acest medicament nu este recomandat pacienţilor care au avut o reacţie cutanată ce le-a pus viaţa în pericol (de exemplu sindromul Stevens-Johnson) în timpul administrării unui INNRT.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV.

Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiilor asimptomatice sau reziduale cu microorganisme oportuniste, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Pacienţi cu infecţie HIV-1 cu mutaţii

Administrarea de Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate trebuie evitată la pacienţii care prezintă infecţie cu HIV-1 cu mutaţia K65R, M184V/I sau K103N (vezi pct. 4.1 și pct. 5.1).

Combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani. În cazul pacienţilor vârstnici este mult mai posibil să apară o diminuare a funcţiei hepatice sau renale, de aceea trebuie avut grijă atunci când pacienții vârstnici sunt trataţi cu

Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate (vezi pct. 4.2).

Deoarece Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate conţine efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil, orice interacţiuni care au fost identificate cu aceste medicamente luate individual, pot fi prezente utilizând acest medicament. Studii de interacţiune cu aceste medicamente au fost efectuate doar la adulţi.

Fiind o combinaţie cu doze fixe, Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente conţinând componentele emtricitabină sau tenofovir disoproxil. Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente care conţin efavirenz, decât în măsura în care este necesar pentru ajustarea dozei, de exemplu cu rifampicină (vezi pct. 4.2). Din cauza asemănărilor cu emtricitabina, Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate nu trebuie administrat în asociere cu alţi analogi de citidină, cum este lamivudina. Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil sau cu medicamente care conţin tenofovir alafenamidă.

Efavirenz este un inductor in vivo al izoenzimelor CYP3A4, CYP2B6 şi UGT1A1. Compuşii care sunt substraturi ale acestor izoenzime pot avea concentraţii plasmatice scăzute atunci când sunt administrate în asociere cu efavirenz. Efavirenz poate fi un inductor al izoenzimelor CYP2C19 şi CYP2C9; cu toate acestea, s-a observat şi inhibiţia in vitro, iar efectul net al administrării în asociere cu substraturile acestor izoenzime nu este clar (vezi pct. 5.2).

Expunerea la efavirenz poate fi sporită la administrarea împreună cu medicamente (de exemplu ritonavir) sau alimente (de exemplu suc de grapefruit) care inhibă activitatea izoenzimelor CYP3A4 sau a CYP2B6.

Medicamentele sau preparatele din plante (de exemplu, extracte de Ginkgo biloba şi sunătoare) care induc aceste izoenzime pot duce la concentraţii plasmatice scăzute de efavirenz. Nu se recomandă utilizarea concomitentă de sunătoare (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă utilizarea concomitentă de extracte de Ginkgo biloba (vezi pct. 4.4).

Studiile in vitro şi studiile clinice de farmacocinetică privind interacţiunile s-a arătat că potenţialul asupra interacţiunilor mediate pe calea CYP, implicând emtricitabină şi tenofovir disoproxil cu alte medicamente, este scăzut.

Interacţiunea cu testele privind canabinoizii

Efavirenz nu se leagă de receptorii pentru canabinoizi. La unele analize de detectare efectuate la subiecţii neinfectaţi şi la subiecţii infectaţi cu HIV la care s-a administrat efavirenz s-au obţinut rezultate fals pozitive la testul de urină pentru detectarea canabinoizilor.

În astfel de cazuri sunt recomandate teste pentru confirmare efectuate printr-o metodă mai specifică, cum ar fi gaz cromatografía/spectrometria de masă.

Contraindicaţii ale administrării concomitente

Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate nu trebuie administrat împreună cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şi metilergonovină) deoarece inhibarea metabolismului lor poate duce la reacţii adverse grave, cu potenţial letal (vezi pct. 4.3).

Voriconazol: Administrarea asociată de efavirenz şi voriconazol la doze standard este contraindicată.

Deoarece Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate este o combinaţie cu doze fixe, doza de efavirenz nu poate fi modificată; de aceea, voriconazol şi Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate nu trebuie administrate în asociere (vezi pct. 4.3 şi Tabelul 1).

Sunătoare (Hypericum perforatum): Administrarea asociată de Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate şi sunătoare sau preparate care conţin sunătoare este contraindicată. Concentraţiile plasmatice de efavirenz pot fi reduse prin administrarea concomitentă de sunătoare, din cauza inducţiei enzimelor responsabile cu metabolizarea medicamentului şi/sau a proteinelor de transport de către sunătoare. Dacă pacientului i se administrează deja sunătoare, tratamentul cu sunătoare trebuie întrerupt şi se verifică încărcătura virală şi, dacă este posibil, concentraţia de efavirenz. Concentraţiile de efavirenz pot creşte în momentul întreruperii administrării sunătoarei. Efectul de inducţie al sunătoarei poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni de la încetarea tratamentului (vezi pct. 4.3).

Administrare concomitentă nerecomandată

Atazanavir/ritonavir: nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele de atazanavir/ritonavir în cazul administrării în asociere cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate. De aceea, administrarea asociată de atazanavir/ritonavir şi acest medicament nu este recomandată (vezi Tabelul 1).

Didanozină: Administrarea asociată de didanozină şi Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi Tabelul 1).

Sofosbuvir/velpatasvir: Administrarea asociată de Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate şi sofosbuvir/velpatasvir nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi Tabelul 1).

Medicamente eliminate pe cale renală: Deoarece emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate în principal pe cale renală, administrarea asociată de Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate şi medicamente care afectează funcţia renală sau concurează pentru secreţia tubulară activă (de exemplu cidofovir), pot creşte concentraţiile serice ale emtricitabinei, tenofovirului şi/sau medicamentelor administrate în asociere.

Utilizarea de Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate ar trebui evitată în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic. Câteva exemple includ, dar nu sunt limitate la: aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir, interleukină-2 (vezi pct. 4.4).

Interacţiunile între combinaţia cu doze fixe de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil sau componenta(ele) individuală(e) a(le) acestuia şi alte medicamente sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin '↑“, scăderea prin '↓“, nicio modificare prin '↔“, de două ori pe zi prin 'b.i.d.“, o dată pe zi prin 'q.d.“ şi o dată la fiecare 8 ore prin 'q8h“). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% sunt prezentate în paranteze.

Tabelul 1: Interacţiuni între Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate sau componentele individuale ale acestuia şi alte medicamente Recomandări privind Efecte asupra concentraţiilor plasmatice administrarea

Medicamentul în funcţie de medicament asociată/concomitentă cu de clasa terapeutică Modificarea procentuală medie a ASC, Padviram 600 mg/200 Cmax, Cmin cu intervale de încredere mg/245 mg comprimate 90%, dacă acestea sunt disponibile filmate (efavirenz 600 mg, (mecanism) emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg)

ANTIINFECŢIOASE

Antivirale HIV

Atazanavir/ritonavir/Tenofo Atazanavir: vir disoproxil (300 mg o ASC: ↓ 25% (↓ 42 până la ↓ 3) dată pe zi/100 mg o dată pe Cmax: ↓ 28% (↓ 50 până la ↑ 5) zi/245 mg o dată pe zi) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 până la ↑ 10)

Administrarea asociată de Administrarea asociată de atazanavir/ritonavir şi tenofovir duce la atazanavir/ritonavir şi creşterea expunerii la tenofovir. Padviram 600 mg/200

Concentraţiile mai mari de tenofovir pot mg/245 mg comprimate amplifica reacţiile adverse asociate cu filmate nu este recomandată.

tenofovir, inclusiv afecţiunile renale.

Atazanavir/ritonavir/Efavire Atazanavir (pm): nz (400 mg o dată pe zi/100 ASC: ↔* (↓ 9% până la ↑ 10%) mg o dată pe zi/600 mg o Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 până la ↑ 27) dată pe zi, toate administrate Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 până la ↓ 51) în timpul mesei)

Atazanavir/ritonavir/Efavire Atazanavir (pm): nz (400 mg o dată pe zi/200 ASC: ↔*/** (↓ 10% până la mg o dată pe zi/600 mg o ↑ 26%) dată pe zi, toate administrate Cmax: ↔*/** (↓ 5% până la ↑ 26%) în timpul mesei) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 până la ↑ 49) (inducţie CYP3A4).

* Atunci când este comparat cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi seara, fără efavirenz.

Această scădere a Cmin de atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficienţei atazanavirului.

** Pe baza comparaţiei istorice.

Administrarea concomitentă de efavirenz şi atazanavir/ritonavir nu este recomandată.

Atazanavir/ritonavir/Emtri Interacţiunea nu a fost studiată. citabină

Darunavir/ritonavir/Efavire Darunavir: ASC: ↓ 13% Cmin: ↓ 31% nz (300 mg de două ori pe Cmax: ↓ 15% Padviram 600 mg/200 zi*/100 mg b.i.d./600 mg o (inducţie CYP3A4) mg/245 mg comprimate dată pe zi) Efavirenz: ASC: ↑ 21% Cmin: ↑ 17% filmate în asociere cu Cmax: ↑ 15% darunavir/ritonavir 800/100 (inhibiţie CYP3A4) mg o dată pe zi poate duce la

*mai redus decât dozele o Cmin suboptimă de recomandate: sunt estimate darunavir. Dacă Padviram rezultate similare la dozele 600 mg/200 mg/245 mg recomandate. comprimate filmate se va utiliza în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizată schema de

Darunavir/ritonavir/ Darunavir: administrare de 600/100 mg

Tenofovir disoproxil (300 ASC: ↔ de darunavir/ritonavir de douămg de două ori pe zi*/100 Cmin: ↔ ori pe zi. Darunavir/ritonavir mg de două ori pe zi/300 mg trebuie să fie utilizat cu o dată pe zi) Tenofovir: precauţie în asociere cu ASC: ↑ 22% Padviram 600 mg/200

* mai redus decât doza Cmin: ↑ 37% mg/245 mg comprimate recomandată filmate. Vezi rândul de mai jos privind ritonavirul.

Recomandări privind Efecte asupra concentraţiilor administrarea

Medicamentul în funcţie de plasmatice de medicament asociată/concomitentă cu clasa terapeutică Modificarea procentuală medie a Padviram 600 mg/200 mg/245

ASC, Cmax, Cmin cu intervale de mg comprimate filmate încredere 90%, dacă acestea sunt (efavirenz 600 mg, disponibile emtricitabină 200 mg, (mecanism) tenofovir disoproxil 245 mg)

Darunavir/ritonavir/Emtricita Interacţiunea nu a fost studiată. Pe baza Monitorizarea funcţiei renale bină căilor de eliminare diferite, nu este poate fi indicată, în special în aşteptată nicio interacţiune cazul pacienţilor cu afecţiuni subiacente sistemice sau renale, sau al pacienţilor cărora li se administrează medicamente nefrotoxice.

Fosamprenavir/ritonavir/Efavi Nicio interacţiune farmacocinetică Padviram 600 mg/200 mg/245 renz semnificativă din punct de vedere mg comprimate filmate şi (700 mg de două ori pe clinic. fosamprenavir/ritonavir pot fi zi/100 mg de două ori pe administrate concomitent fără zi/600 mg o dată pe zi) ajustarea dozei.

Vezi rândul de mai jos privind ritonavirul

Fosamprenavir/ritonavir/Emt Interacţiunea nu a fost studiată. ricitabină

Fosamprenavir/ritonavir/Ten Interacţiunea nu a fost studiată. ofovir disoproxil

Indinavir/Efavirenz Efavirenz: Nu sunt disponibile date (800 mg la fiecare 8 ore/200 AUC: ↔ suficiente pentru a face mg o dată pe zi) Cmax: ↔ recomandări privind dozajul

Cmin: ↔ indinavirului în asociere cu combinaţia de efavirenz/

Indinavir: emtricitabină/tenofovir

AUC: ↓ 31% (↓ 8 to ↓ 47) disoproxil în doză fixă. De

Cmin: ↓ 40% vreme ce nu a fost stabilită

O reducere similară a expunerilor semnificaţia clinică a scăderii la indinavir a fost observată atunci când concentraţiilor de indinavir, la indinavir 1000 mg q8h a fost alegerea unui regim terapeutic administrat cu efavirenz 600 mg o dată care conţine atât efavirenz, un pe zi (inducţia CYP3A4) component al Padviram

Pentru administrarea asociată a 600 mg/200 mg/245 mg efavirenzului cu o doză mică de comprimate filmate, cât şi ritonavir în combinaţie cu un inhibitor indinavir, trebuie luată în de protează, vezi punctul de mai jos considerare magnitudinea despre ritonavir. interacţiunii farmacocinetice observate.

Indinavir/Emtricitabină Indinavir: (800 mg la fiecare 8 ore/200 ASC: ↔ mg o dată pe zi) Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Indinavir/Tenofovir Indinavir: disoproxil ASC: ↔ (400 mg de două ori pe Cmax: ↔ zi/100 mg de două ori pe zide două ori pe zi/245 mg o Tenofovir: dată pe zi) ASC: ↔

Cmax: ↔

Lopinavir/ritonavir/Tenofovi Lopinavir/Ritonavir: Nu sunt disponibile date r disoproxil ASC: ↔ suficiente pentru a face (400 mg de două ori pe Cmax: ↔ recomandări privind dozajul zi/100 mg de două ori pe zi Cmin: ↔ lopinavir/ritonavir în asociere /245 mg o dată pe zi) cu combinaţia de

Tenofovir: efavirenz/emtricitabină/tenofo

ASC: ↑ 32% (↑ 25 to ↑ 38) vir disoproxil în doză fixă.

Cmax: ↔ Administrarea concomitentă

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 to ↑ 66) de lopinavir/ritonavir şi

Concentraţiile plasmatice mai mari de Padviram 600 mg/200 mg/245 tenofovir pot amplifica reacţiile mg comprimate filmate nu adverse asociate cu tenofovir, inclusiv este recomandată. afecţiunile renale.

Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind plasmatice de administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de medicament Padviram 600 mg/200 clasa terapeutică Modificarea procentuală medie a mg/245 mg comprimate

ASC, Cmax, Cmin cu intervale de filmate (efavirenz 600 mg, încredere 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, disponibile tenofovir disoproxil 245 mg)(mecanism)

Lopinavir/ritonavir capsule Scăderi substanţiale ale expunerii la moi sau soluție lopinavir, necesitând ajustarea dozajului orală/Efavirenz de lopinavir/ritonavir. Atunci când combinaţia lopinavir/ritonavir, 533/133 mg (capsule moi) s-a administrat de două ori pe zi în asociere cu efavirenz şi doi INRT, s-au determinat valori ale concentraţiei plasmatice ale lopinavirului similare cu cele obţinute în cazul combinaţiei lopinavir/ritonavir (capsule moi), 400/100 mg administrată de două ori pe zi fără efavirenz (date

Lopinavir/ritonavir anamnestice). comprimate/Efavirenz (400/100 mg de două ori pe Concentraţii de lopinavir: ↓ 30-40% zi/600 mg o dată pe zi) (500/125 mg de două ori pe zi /600 mg o dată pe zi) Concentraţiile de lopinavir: similare celor de lopinavir/ritonavir 400/100 mg administrat de două ori pe zi fără efavirenz. Ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir este necesară atunci când este administrat cu efavirenz.

Pentru administrarea concomitentă a efavirenzului cu o doză mică de ritonavir în combinaţie cu un inhibitor de protează, vezi punctul de maijos despre ritonavir.

Lopinavir/ritonavir/Emtricita Interacţiunea nu a fost studiată. bină

Ritonavir/Efavirenz Ritonavir: Administrarea concomitentă (500 mg de două ori pe zi/600 ASC dimineaţa: ↑ 18% (↑ 6 până la ↑ 33) de ritonavir în doze de 600 mgmg o dată pe zi) ASC seara: ↔ şi Padviram 600 mg/200

Cmax dimineaţa: ↑ 24% (↑ 12 până la ↑ mg/245 mg comprimate 38) filmate nu este recomandată.

Cmax seara: ↔ La utilizarea Padviram 600

Cmin dimineaţa: ↑ 42% (↑ 9 până mg/200 mg/245 mg la ↑ 86) comprimate filmate cu

Cmin seara: ↑ 24% (↑ 3 până la ↑ ritonavir în doză scăzută, 50) trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii

Efavirenz: incidenţei reacţiilor adverse

ASC: ↑ 21% (↑ 10 până la ↑ 34) Cmax: ↑ associate efavirenzului, din 14% (↑ 4 până la ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 cauza unei posibile până la ↑ 46) (inhibarea metabolismului interacţiuni farmacodinamice.

oxidativ mediat de CYP)

Când efavirenz a fost administrat împreună cu ritonavir 500 mg sau 600 mg de două ori pe zi, asocierea nu a fost bine tolerată (au apărut de exemplu ameţeli, greaţă, parestezii şi creşteri ale enzimelor hepatice). Nu sunt disponibile date suficiente referitoare la tolerabilitatea asocierii efavirenzului cu odoză mică de ritonavir (100 mg o dată sau de două ori pe zi).

Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Ritonavir/Tenofovir Interacţiunea nu a fost studiată. disoproxil Recomandări privind Efecte asupra concentraţiilor administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de plasmatice de Padviram 600 mg/200 clasa terapeutică medicament mg/245 mg comprimate

Modificarea procentuală medie a filmate (efavirenz 600 mg,

ASC, Cmax, Cmin cu intervale de emtricitabină 200 mg, încredere 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg)disponibile (mecanism)

Saquinavir/ritonavir/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată. Pentru Nu sunt disponibile date administrarea concomitentă de efavirenz suficiente pentru a face cu ritonavir în doze reduse, în recomandări privind dozajul combinaţie cu un inhibitor de protează, saquinavir/ritonavir în vezi secţiunea de mai sus privind asociere cu combinaţia de ritonavirul. efavirenz/emtricitabină/tenofo

Saquinavir/ritonavir/Tenofovi Nu au existat interacţiuni vir disoproxil în doză fixă. r disoproxil farmacocinetice semnificative din punct Administrarea asociată de de vedere clinic atunci când tenofovir saquinavir/ritonavir şi disoproxil a fost administrat Padviram 600 mg/200 mg/245 concomitent cu saquinavir potenţat de mg comprimate filmate nu ritonavir. este recomandată. Utilizarea

Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate în asociere cu saquinavir ca unic inhibitor de protează nu este recomandată.

Saquinavir/ritonavir/Emtrici Interacţiunea nu a fost studiată. tabină

Antagonist CCR5

Maraviroc/Efavirenz Maraviroc: Consultaţi Rezumatul (100 mg de două ori pe zi/600 ASC12h: ↓ 45% (↓ 38 to ↓ 51) caracteristicilor produsului mg o dată pe zi) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 to ↓ 62) pentru medicamentul care

Concentraţii de efavirenz nemăsurate, nu conţine maraviroc. se aşteaptă niciun efect.

Maraviroc/Tenofovir Maraviroc: disoproxil ASC12h: ↔ (300 mg de două ori pe Cmax: ↔ zi/245 mg o data pe zi) Concentraţii de tenofovir nemăsurate, nu se aşteaptă niciun efect.

Maraviroc/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Inhibitor al transferului catenar mediat de integrază

Raltegravir/Efavirenz Raltegravir: Padviram 600 mg/200 (400 mg doză unică/-) ASC: ↓ 36% mg/245 mg comprimate

C12h: ↓ 21% filmate şi raltegravir pot fi

Cmax: ↓ 36% administrate concomitent (inducere UGT1A1) fără ajustarea dozei.

Raltegravir/Tenofovir Raltegravir: disoproxil ASC: ↑ 49% (400 mg de două ori pe zi/-) C12h: ↑ 3%

Cmax: ↑ 64% (mecanism de interacțiune necunoscut)

ASC: ↓ 10%

C12h: ↓ 13%

Cmax: ↓ 23%

Raltegravir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

INRT şi INNRT

INRT/Efavirenz Nu au fost efectuate studii cu privire la Din cauza similarităţii dintre interacţiunile specifice între efavirenz şi lamivudină şi emtricitabină, o

INRT, alţii decât lamivudină, zidovudină componentă a Padviram 600 şi tenofovir disoproxil. Nu au mg/200 mg/245 mg fost observate şi nu sunt de aşteptat comprimate filmate, Padviram interacţiuni semnificative clinic deoarece600 mg/200 mg/245 mg

INRT sunt metabolizaţi pe o cale diferită comprimate filmate nu trebuie de efavirenz şi este puţin probabil să să fie administrată intre în competiţie pentru aceleaşi concomitent cu lamivudina enzime metabolice sau căi de (vezi pct. 4.4). eliminare.

Efecte asupra concentraţiilor plasmatice Recomandări privind de medicament administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de Modificarea procentuală medie a ASC, Padviram 600 mg/200 mg/245 clasa terapeutică Cmax, Cmin cu intervale de încredere mg comprimate filmate 90%, dacă acestea sunt disponibile (efavirenz 600 mg, (mecanism) emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg)

INNRT/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată. Deoarece utilizarea a doi

INNRT nu a demonstrat beneficii privind eficacitatea şi siguranţa, administrarea concomitentă a Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate şi a unui alt

INNRT nu este recomandată.

Didanozină/Tenofovir Administrarea asociată a disoproxil tenofovir disoproxil şi didanozină determină creşterea cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, putând creşte riscul reacţiilor adverse asociate cu didanozina. Rar, au fost raportate Administrarea asociată de pancreatită şi acidoză lactică, uneori Padviram 600 mg/200 mg/245 letale. Administrarea asociată a tenofovir mg comprimate filmate şi disoproxil şi didanozină în doză de 400 didanozină nu este recomandatămg pe zi a fost asociată cu o scădere (vezi pct. 4.4). semnificativă a numărului de celule CD4,posibil din cauza unei interacţiuni intracelulare, cu creşterea didanozinei fosforilate (adică activă). Un dozaj scăzutde 250 mg didanozină administrat în asociere cu tenofovir disoproxil s-a asociat cu raportări de rate crescute de eşec virologic în timpul câtorva combinaţii testate

Didanozină/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată.

Didanozină/Emtricitabine Interacţiunea nu a fost studiată.

Antivirale pentru virusul hepatitic C

Boceprevir/Efavirenz Boceprevir: Concentraţiile plasmatice (800 mg la fiecare 8 ore/600 mg ASC: ↔ 19%* minime ale boceprevir au fost o dată pe zi) Cmax: ↔ 8% scăzute atunci când acesta a fost

Cmin: ↓ 44% administrat împreună cu efavirenz, o componentă a

Efavirenz: Padviram 600 mg/200 mg/245

ASC: ↔ 20% mg comprimate filmate.

Cmax: ↔ 11% Rezultatul clinic al acestei (inducere a CYP3A - efect asupra reduceri observate a boceprevir) concentraţiilor plasmatice

*0-8 ore minime ale boceprevir nu a fost

Niciun efect (↔) înseamnă o scădere ≤ evaluat direct. 20% a valorii estimate a raportului mediusau o creştere ≤ 25% a valorii estimate a raportului mediu Efecte asupra concentraţiilor plasmatice Recomandări privind de medicament administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de Modificarea procentuală medie a ASC, Padviram 600 mg/200 mg/245 clasa terapeutică Cmax, Cmin cu intervale de încredere mg comprimate filmate 90%, dacă acestea sunt disponibile (efavirenz 600 mg, (mecanism) emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Nu se recomandă ajustarea (90 mg/400 mg o data pe zi) + ASC: ↓ 34% (↓ 41 to ↓ 25) dozei. Cmax: ↓ 34% (↓ 41 to ↑ 25) Expunerea crescută la tenofovir Cmin: ↓ 34% (↓ 43 to ↑ 24) poate potența reacțiile adverse Sofosbuvir: asociate cu tenofovir ASC: ↔ disoproxil, inclusiv tulburările Cmax: ↔ renale. Funcția renală trebuie GS-3310071: monitorizată cu atenție (vezi ASC: ↔ pct. 4.4). Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: ASC: ↔

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofo Cmax: ↔ vir disoproxil Cmin: ↔ (600 mg/200 mg/245 mg o dată Emtricitabină: pe zi) ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 98% (↑ 77 to ↑ 123)

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 to ↑ 104)

Cmin: ↑ 163% (↑ 137 to ↑ 197)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Se preconizeaz* c* (400 mg o dată pe zi/100 mg o ASC: ↔ administrarea asociată dată pe zi) + Cmax: 38% (↑ 14 to ↑ 67) a combinaţiei de GS-3310071: efavirenz/emtricitabină/tenofov ASC: ↔ ir disoproxil în doză fixă și Cmin: ↔ sofosbuvir/velpatasvir va Velpatasvir: scădea concentrațiile plasmatice ASC: ↓ 53% (↓ 61 to ↓ 43) ale velpatasvirului. Cmax: ↓ 47% (↓ 57 to ↓ 36) Administrarea Padviram 600 Cmin: ↓ 57% (↓ 64 to ↓ 48) mg/200 mg/245 mg comprimate filmate în asociere Efavirenz: cu sofosbuvir/velpatasvir nu AUC: ↔ este recomandată (vezi pct. Cmax: ↔ 4.4).

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofo Cmin: ↔ vir disoproxil Emtricitabină: (600 mg/200 mg/245 mg o dată ASC: ↔ pe zi) Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 81% (↑ 68 to ↑ 94)

Cmax: ↑ 77% (↑ 53 to ↑ 104)

Cmin: ↑ 121% (↑ 100 to ↑ 143) Efecte asupra concentraţiilor de Recomandări privind medicament administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de Modificarea procentuală medie a ASC, Padviram 600 mg/200 mg/245 clasa terapeutică Cmax, Cmin cu intervale de încredere mg comprimate filmate 90%, dacă acestea sunt disponibile (efavirenz 600 mg, (mecanism) emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg)

Sofosbuvir Sofosbuvir: Padviram 600 mg/200 mg/245 (400 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ mg comprimate filmate şi Cmax: ↓ 19% (↓ 40 to ↑ 10) sofosbuvirul pot fi administrate GS-3310071: concomitent, fără ASC: ↔ ajustarea dozei. Cmax: ↓ 23% (↓ 30 to ↑ 16)

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofo Efavirenz: vir disoproxil ASC: ↔ (600 mg/200 mg/245 mg o dată Cmax: ↔ pe zi) Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 to ↑ 45)

Cmin: ↔

Telaprevir/Efavirenz Telaprevir (raportat la 750 mg la fiecare Dacă Padviram 600 mg/200 (1,125 mg la fiecare 8 ore/600 8 ore): mg/245 mg comprimate filmatemg o dată pe zi) ASC: ↓ 18% (↓ 8 to ↓ 27) şi telaprevir sunt administrate

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 to ↓ 24) concomitent, trebuie să se

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 to ↓ 34) utilizeze telaprevir 1,125 mg, o

Efavirenz: dată la 8 ore.

ASC: ↓ 18% (↓ 10 to ↓ 26)

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 to ↓ 32)

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 to ↓ 19) (inducția CYP3A de către efavirenz)

Simeprevir/Efavirenz Simeprevir: Administrarea concomitentă a (150 mg o dată pe zi/600 mg o ASC: ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74) simeprevir cu efavirenz, o data pe zi) Cmax: ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56) componentă a Padviram 600

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92) mg/200 mg/245 mg

Efavirenz: comprimate filmate, a

ASC: ↔ determinat o scădere

Cmax: ↔ semnificativă a concentrațiilor

Cmin: ↔ plasmatice ale simeprevir ca

Absența unui efect (↔) coincide urmare a inducției CYP3A4 de cu o scădere cu ≤ 20% a raportului mediu către efavirenz, care poate duce estimat sau cu o creștere cu la pierderea efectului terapeutic ≤ 25% a raportului mediu estimat. a simeprevir. Administrarea în (inducția CYP3A4) asociere a simeprevir cu

Padviram 600 mg/200 mg/245

Simeprevir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

mg comprimate filmate nu este

Nu sunt preconizate interacţiuni recomandată. semnificative din punct de vedere clinic, deoarece simeprevirul şi emtricitabina se elimină pe căi diferite.

Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind plasmatice de administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de clasa medicament Padviram 600 mg/200 mg/245 terapeutică Modificarea procentuală medie mg comprimate filmate a ASC, Cmax, Cmin cu intervale(efavirenz 600 mg, de încredere 90%, dacă acestea emtricitabină 200 mg, tenofovir sunt disponibile (mecanism) disoproxil 245 mg)

Simeprevir/Tenofovir disoproxil Simeprevir: (150 mg o dată pe zi/245 mg o dată ASC: ↔ pe zi) Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Absența unui efect (↔) coincide cu o scădere cu ≤ 20% a raportului mediu estimat sau cu o creștere cu≤ 25% a raportului mediu estimat.

Claritromicină/Efavirenz Claritromicină: Semnificaţia clinică a acestor (500 mg de două ori pe zi/400 mg o ASC: ↓ 39% (↓ 30 to ↓ 46) modificări ale concentraţiilor dată pe zi) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 to ↓ 35) plasmatice ale claritromicinei nu

Claritromicină 14- este cunoscută. hidroximetabolit:

ASC: ↑ 34% (↑ 18 to ↑ 53) Trebuie avute în vedere

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 to ↑ 69) alternative pentru înlocuirea

Efavirenz: claritromicinei (de exemplu

ASC: ↔ azitromicină). Alte antibiotice

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 to ↑ 19) macrolide, cum este (inducere a CYP3A4) eritromicina, nu au

Erupţii cutanate au fost prezente fost studiate în la 46% din voluntarii neinfectaţi asociere cu combinaţia trataţi cu efavirenz şi de efavirenz/emtricitabină claritromicină. /tenofovir disoproxil în doze

Claritromicină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată. fixe.

Claritromicină/Tenofovir Interacţiunea nu a fost studiată.disoproxil

Antimicobacteriene

Rifabutină/Efavirenz Rifabutină: Doza zilnică de rifabutină (300 mg o dată pe zi/600 mg o dată ASC: ↓ 38% (↓ 28 to ↓ 47) trebuie crescută cu 50% atunci pe zi) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 to ↓ 46) când aceasta se administrează în

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 to ↓ 56) asociere cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate

Efavirenz: filmate. Doza de rifabutină

ASC: ↔ poate fi dublată în regimurile în

Cmax: ↔ care rifabutina este administrată

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 to ↑ 1) de 2 sau de 3 ori pe săptămână (inducția CYP3A4) în asociere cu Padviram 600

Rifabutină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată. mg/200 mg/245 mg comprimate

Rifabutină/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată. filmate. Efectul clinic al acestei ajustări a dozei nu a fost evaluat în mod adecvat. Tolerabilitatea individuală şi răspunsul virologic individual trebuie să fie luate în considerare atunci când se efectuează o ajustare a dozei (vezi pct. 5.2).

Efecte asupra concentraţiilor plasmatice Recomandări privind de administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de medicament Padviram 600 mg/200 mg/245 clasa terapeutică Modificarea procentuală medie a ASC,mg comprimate filmate

Cmax, Cmin cu intervale de încredere (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt disponibile emtricitabină 200 mg, tenofovir (mecanism) disoproxil 245 mg)

Rifampicină/Efavirenz Efavirenz: Atunci când Padviram 600 (600 mg o dată pe zi/600 mg o ASC: ↓ 26% (↓ 15 to ↓ 36) mg/200 mg/245 mg comprimate dată pe zi) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 to ↓ 28) filmate este administrat cu

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 to ↓ 46) rifampicină la pacienţii cu (inducţia CYP3A4 şi CYP2B6) greutatea de 50 kg sau mai mult,

Rifampicină/Tenofovir Rifampicină: un supliment de 200 mg/zi disoproxil ASC: ↔ (800 mg în total) de efavirenz (600 mg o dată pe zi /245 mg Cmax: ↔ poate asigura o expunere similară o dată pe zi) Tenofovir: cu cea a unei doze zilnice de

ASC: ↔ efavirenz de 600 mg atunci când

C : ↔ este administrată fără rifampicină. max

Efectul clinic al ajustării acestei doze nu a fost evaluat în mod adecvat. Tolerabilitatea individuală şi răspunsul virologic trebuie luate în considerare atunci când se efectuează ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). În cazul administrării asociate cu

Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate, nu se recomandă ajustarea dozei de rifampicină.

Rifampicină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Itraconazol/Efavirenz Itraconazol: Deoarece nu poate fi făcută (200 mg de două ori pe ASC: ↓ 39% (↓ 21 to ↓ 53) nicio recomandare de dozaj zi/600 mg o dată pe zi) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 to ↓ 51) pentru itraconazol, atunci când

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 to ↓ 58) este asociat cu Padviram 600 (scăderea concentraţiilor de itraconazol: mg/200 mg/245 mg comprimate inducţia CYP3A4) filmate, trebuie luat în

Hidroxi-itraconazol: considerare un tratament

ASC: ↓ 37% (↓ 14 to ↓ 55) antifungic alternativ.

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 to ↓ 52)

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 to ↓ 60)

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Itraconazol/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Itraconazol/Tenofovir Interacţiunea nu a fost studiată. disoproxil

Posaconazol/Efavirenz Posaconazol: Utilizarea concomitentă de (-/400 mg o dată pe zi) ASC: ↓ 50% posaconazol şi Padviram 600

Cmax: ↓ 45% mg/200 mg/245 mg comprimate (inducție UDP-G) filmate trebuie evitată, cu

Posaconazol/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată. excepţia cazului în care

Posaconazol/Tenofovir Interacţiunea nu a fost studiată. beneficiul pentru pacient disoproxil depăşeşte riscul.

Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind plasmatice de medicament administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de Modificarea procentuală medie a Padviram 600 mg/200 mg/245 clasa terapeutică ASC, Cmax, Cmin cu intervale de mg comprimate filmate încredere 90%, dacă acestea sunt (efavirenz 600 mg, disponibile (mecanism) emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg)

Voriconazol/Efavirenz Voriconazol: Deoarece Padviram 600 mg/200 (200 mg de două ori pe zi/400 ASC: ↓ 77% mg/245 mg comprimate filmate mg o dată pe zi) Cmax: ↓ 61% este o combinaţie cu doză fixă, doza de efavirenz nu poate fi

Efavirenz: modificată; de aceea, voriconazol

ASC: ↑ 44% şi Padviram 600 mg/200 mg/245

Cmax: ↑ 38% mg comprimate filmate nu trebuie (inhibare competitivă a administrate concomitent. metabolismului oxidativ)

Administrarea asociată de efavirenz şi voriconazol la doze standard este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Voriconazol/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Voriconazolă/Tenofovir Interacţiunea nu a fost studiată.disoproxil

Antimalarice

Artemeter/Lumefantrină/Efavirenz Artemeter: Deoarece concentraţiile scăzute (comprimat de 20/120 mg, 6 doze ASC: ↓ 51% de artemeter, de câte 4 comprimate fiecare pe Cmax: ↓ 21% dihidroartemisinină sau parcursul a Dihidroartemisinină (metabolit lumefantrină pot duce la 3 zile/600 mg o dată pe zi) activ): scăderea eficacităţii

ASC: ↓ 46% antimalaricelor, se recomandă

Cmax: ↓ 38% prudenţă atunci când se

Lumefantrină: administrează comprimate de

ASC: ↓ 21% Padviram 600 mg/200 mg/245

Cmax: ↔ mg comprimate filmate şi

Efavirenz: artemeter/lumefantrină în

ASC: ↓ 17% acelaşi timp

Cmax: ↔ (inducere a CYP3A4)

Artemeter/lumefantrină/emtricitabin Interacţiunea nu a fost studiată. ă

Artemeter/lumefantrină/tenofovir Interacţiunea nu a fost studiată. disoproxil

Atovaquonă şi clorhidrat de Atovaquonă: Administrarea concomitentă de proguanil/Efavirenz (250/100 mg ASC: ↓ 75% (↓ 62 to ↓ 84) atovaquonă/proguanil cu doză unică/600 mg o dată pe zi) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 to ↓ 61) Padviram 600 mg/200 mg/245

Proguanil: mg comprimate filmate trebuie

ASC: ↓ 43% (↓ 7 to ↓ 65) evitată ori de câte ori este

Cmax: ↔ posibil.

Atovaquonă şi clorhidrat de Interacţiunea nu a fost studiată. proguanil/Emtricitabină

Atovaquonă şi clorhidrat de Interacţiunea nu a fost studiată. proguanil/Tenofovir disoproxil Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind plasmatice de medicament administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de Modificarea procentuală medie a Padviram 600 mg/200 clasa terapeutică ASC, Cmax, Cmin cu intervale de mg/245 mg comprimate încredere 90%, dacă acestea sunt filmate (efavirenz 600 mg, disponibile (mecanism) emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg)

ANTICONVULSIVANTE

Carbamazepină/Efavirenz Carbamazepină: Nu poate fi făcută nicio (400 mg o dată pe zi/600 mg o dată ASC: ↓ 27% (↓ 20 to ↓ 33) recomandare de dozaj privind pe zi) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 to ↓ 24) administrarea Padviram 600

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 to ↓ 44) mg/200 mg/245 mg comprimate filmate în asociere cu

Efavirenz: carbamazepină.

ASC: ↓ 36% (↓ 32 to ↓ 40) Trebuie luat în considerare un

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 to ↓ 26) tratament alternativ

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 to ↓ 53) anticonvulsivant. Concentraţiile (scăderea concentraţiilor de plasmatice ale carbamazepinei carbamazepină: inducţia trebuie monitorizate periodic.

CYP3A4; scăderea concentraţiilor de efavirenz: inducţia CYP3A4 şi CYP2B6)

Administrarea asociată a unor doze mai mari, fie de efavirenz, fie de carbamazepină nu a fost studiată.

Carbamazepină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Carbamazepină/Tenofovir Interacţiunea nu a fost studiată.disoproxil

Fenitoină, Fenobarbital şi alte Interacţiunea nu a fost studiată La administrarea Padviram anticonvulsivante care sunt cu efavirenz, emtricitabină sau 600 mg/200 mg/245 mg substraturi ale izoenzimelor CYP tenofovir disoproxil. La comprimate filmate concomitent administrarea efavirenzului, cu un anticonvulsivant care este există un potenţial pentru substrat al izoenzimelor CYP, reducerea sau creşterea concentraţiile concentraţiilor plasmatice ale anticonvulsivantelor trebuie fenitoinei, fenobarbitalului sau controlate prin monitorizări altor anticonvulsivante care sunt periodice.

substraturi ale izoenzimelor

CYP.

Acid valproic /Efavirenz Niciun efect semnificativ din Padviram 600 mg/200 mg/245 (250 mg de două ori pe zi/600 mg o punct de vedere clinic asupra mg comprimate filmate şi acidul dată pe zi) farmacocineticii efavirenz. valproic pot fi administrate

Datele limitate sugerează faptul concomitent fără ajustarea că nu există niciun efect dozei. Pacienţii trebuie să fie semnificativ din punct de monitorizaţi pentru controlul vedere clinic asupra crizelor convulsive. farmacocineticii acidului valproic.

Acid valproic /Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Acid valproic/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Vigabatrină/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată. Padviram 600 mg/200 mg/245

Gabapentină/Efavirenz Nu se aşteaptă interacţiuni mg comprimate filmate şi clinic semnificative deoarece vigabatrină sau gabapentină pot vigabatrina şi gabapentina sunt fi administrate concomitent fără eliminate nemodificate prin ajustarea dozelor. urină şi este puţin probabil să competiţioneze pentru aceleaşi enzime metabolice şi căi de eliminare ca efavirenz.

Vigabatrină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Gabapentină/Emtricitabină

Vigabatrină/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Gabapentină/Tenofovir disoproxil Efecte asupra Recomandări privind concentraţiilorplasmatice de administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de medicament Padviram 600 mg/200 mg/245 clasa terapeutică Modificarea procentuală medie a mg comprimate filmate

ASC, Cmax, Cmin cu intervale de (efavirenz 600 mg, încredere 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile (mecanism) disoproxil 245 mg)

ANTICOAGULANTE

Warfarină/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată. Ajustarea dozei de warfarină sau

Acenocumarol/Efavirenz Concentraţiile plasmatice şi efectele acenocumarol poate fi necesară warfarinei sau ale acenocumarolului când este administrată sunt potenţial diminuate sau concomitent cu Padviram intensificate de efavirenz. 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate.

ANTIDEPRESIVE

Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI)

Sertralină/Efavirenz Sertralină: La administrarea concomitentă (50 mg o dată pe zi/600 mg ASC: ↓ 39% (↓ 27 to ↓ 50) cu Padviram 600 mg/200 o dată pe zi) Cmax: ↓ 29% (↓ 15 to ↓ 40) mg/245 mg comprimate filmate,

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 to ↓ 58) creşterile dozei de sertralină trebuie realizate în funcţie de

Efavirenz: răspunsul clinic.

ASC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 to ↑ 16)

Cmin: ↔ (inducere a CYP3A4)

Sertralină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Sertralină/Tenofovir Interacţiunea nu a fost studiată.disoproxil

Paroxetină/Efavirenz Paroxetină: Padviram 600 mg/200 mg/245 (20 mg o dată pe zi/600 mg ASC: ↔ mg comprimate filmate şi o dată pe zi) Cmax: ↔ paroxetina pot fi administrate

Cmin: ↔ concomitent fără ajustarea dozelor.

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Paroxetină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Paroxetină/Tenofovir Interacţiunea nu a fost studiată.disoproxil

Fluoxetină/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată. Padviram 600 mg/200 mg/245

Deoarece fluoxetina prezintă un profil mg comprimate filmate şi metabolic similar cu paroxetina, adică fluoxetina pot fi administrate un efect inhibitor puternic asupra concomitent fără ajustarea

CYP2D6, este de aşteptat, de dozelor. asemenea, o lipsă a interacţiunii în cazul fluoxetinei.

Fluoxetină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Fluoxetină/Tenofovir Interacţiunea nu a fost studiată.disoproxil

Inhibitor al reabsorbţiei norepinefrinei şi dopaminei

Bupropionă/Efavirenz Bupropionă: Creşterea dozei de bupropionă [150 mg doză unică ASC: ↓ 55% (↓ 48 to ↓ 62) trebuie efectuată în funcţie de (eliberare susţinută)/600 Cmax: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 47) răspunsul clinic, dar doza mg o dată pe zi] maximă recomandată de

Hidroxibupropionă: bupropionă nu trebuie depăşită.

ASC: ↔ Pentru efavirenz nu este

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 to ↑ 80) necesară ajustarea dozei. (inducere a CYP2B6)

Bupropionă/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Bupropionă/Tenofovir Interacţiunea nu a fost studiată.disoproxil Efecte asupra concentraţiilor plasmatice de Recomandări privind medicament administrarea

Medicamentul în funcţie Modificarea procentuală medie a ASC, asociată/concomitentă cu de clasa terapeutică Cmax, Cmin cu intervale de încredere Padviram 600 mg/200 mg/245 90%, dacă acestea sunt disponibile mg comprimate filmate (mecanism) (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg)

MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE

Blocante ale canalelor de calciu

Diltiazem/Efavirenz Diltiazem: Ajustarea dozei de diltiazem (240 mg o dată pe zi/600 mg o ASC: ↓ 69% (↓ 55 to ↓ 79) în cazul administrării dată pe zi) Cmax: ↓ 60% (↓ 50 to ↓ 68) concomitente cu Padviram

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 to ↓ 75) 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate trebuie

Desacetildiltiazem: realizată în funcţie de

ASC: ↓ 75% (↓ 59 to ↓ 84) răspunsul clinic (consultaţi

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 to ↓ 69) Rezumatul caracteristicilor

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 to ↓ 75) produsului pentru diltiazem).

N-monodesmetil diltiazem:

ASC: ↓ 37% (↓ 17 to ↓ 52)

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 to ↓ 44)

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 to ↓ 52)

ASC: ↑ 11% (↑ 5 to ↑ 18)

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 to ↑ 26)

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 to ↑ 26) (inducția CYP3A4)

Creşterea parametrilor farmacocinetici ai efavirenzului nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic.

Diltiazem/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Diltiazem/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Verapamil, Felodipină, Nifedipină Interacţiunea nu a fost studiată cu Ajustarea dozei blocantelor și Nicardipină efavirenz, emtricitabină sau canalelor de calciu la tenofovir disoproxil. La administrarea concomitentă cu administrarea efavirenzului Padviram 600 mg/200 mg/245 concomitent cu un blocant al mg comprimate filmate canalelor de calciu, care este trebuie realizată în funcţie de substrat al enzimei CYP3A4, există răspunsul clinic (consultaţi un potenţial pentru reducerea Rezumatele caracteristicilor concentraţiilor plasmatice ale produsului pentru blocantul blocantului canalelor de calciu. canalelor de calciu).

MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

Inhibitori de HMG-CoA reductază

Atorvastatină/Efavirenz Atorvastatină: Valorile colesterolului trebuie (10 mg o dată pe zi/600 mg o dată ASC: ↓ 43% (↓ 34 to ↓ 50) monitorizate periodic. Pot fi pe zi) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 to ↓ 26) necesare ajustări ale dozei de atorvastină atunci când este 2-hidroxi atorvastatină: administrată concomitent cu

ASC: ↓ 35% (↓ 13 to ↓ 40) Padviram 600 mg/200 mg/245

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 to ↓ 23) mg comprimate filmate (a se vedea Rezumatul 4-hidroxi atorvastatină: caracteristicilor produsului

ASC: ↓ 4% (↓ 0 to ↓ 31) pentru atorvastatină).

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 to ↓ 51)

Inhibitori de HMG-CoA reductază cu activitate completă:

ASC: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 41)

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 to ↓ 26)

Atorvastatină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Atorvastatină/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind plasmatice de administrarea

Medicamentul în funcţie de clasa medicament asociată/concomitentă cu terapeutică Modificarea procentuală medie a Padviram 600 mg/200 mg/245

ASC, Cmax, Cmin cu intervale de mg comprimate filmate încredere 90%, dacă acestea sunt (efavirenz 600 mg, disponibile (mecanism) emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg)

Pravastatină/Efavirenz Pravastatină: Concentraţiile de colesterol (40 mg o dată pe zi/600 mg o dată ASC: ↓ 40% (↓ 26 to ↓ 57) trebuie monitorizate periodic. pe zi) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 to ↑ 12) Este posibil să fie necesare

Pravastatină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată. ajustări ale dozei de

Pravastatină/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată. pravastatină atunci când este administrată concomitent cu

Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate (a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru pravastatină).

Simvastatină/Efavirenz Simvastatină: Concentraţiile de colesterol (40 mg q.d./600 mg q.d.) ASC: ↓ 69% (↓ 62 to ↓ 73) trebuie monitorizate periodic.

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 to ↓ 79) Este posibil să fie necesare ajustări ale dozei de

Simvastatin acidă: simvastatină atunci când este

ASC: ↓ 58% (↓ 39 to ↓ 68) administrată concomitent cu

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 to ↓ 58) Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate (a se

Inhibitori de HMG-CoA reductază vedea Rezumatul activi totali: caracteristicilor produsului

ASC: ↓ 60% (↓ 52 to ↓ 68) pentru simvastatină).

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 to ↓ 78) (inducția CYP3A4)

Administrarea concomitentă de efavirenz cu atorvastatină, pravastatină, sau simvastatină nu a afectat valorile ASC sau Cmax ale efavirenzului.

Simvastatină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Simvastatină/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Rosuvastatină/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată. Padviram 600 mg/200 mg/245

Rosuvastatina este excretată în mare mg comprimate filmate şi parte nemodificată în fecale, prin rosuvastatina pot fi urmare, interacţiunea cu efavirenzul administrate concomitent fără nu este aşteptată. ajustarea dozei

Rosuvastatină/Emtricitabine Interacţiunea nu a fost studiată.

Rosuvastatină/Tenofovir Interacţiunea nu a fost studiată.disoproxil Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind plasmatice de administrarea

Medicamentul în funcţie de medicament asociată/concomitentă cu clasa terapeutică Modificarea procentuală medie a Padviram 600 mg/200 mg/245

ASC, Cmax, Cmin cu intervale de mg comprimate filmate încredere 90%, dacă acestea sunt (efavirenz 600 mg, disponibile (mecanism) emtricitabină 200 mg, tenofovir

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Orale: Etinilestradiol: Trebuie să fie folosită o metodă

Etinilestradiol+Norgestimat/Efavir ASC: ↔ contraceptivă de tip barieră enz (0,035 mg+0,25 mg o dată pe Cmax: ↔ suplimentară contracepţiei zi/600 mg o dată pe zi) Cmin: ↓ 8% (↑ 14 to ↓ 25) hormonale (vezi pct. 4.6).

Norelgestromin (metabolit activ):

ASC: ↓ 64% (↓ 62 to ↓ 67)

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 to ↓ 52)

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 to ↓ 85)

Levonorgestrel (metabolit activ):

ASC: ↓ 83% (↓ 79 to ↓ 87)

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 to ↓ 83)

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 to ↓ 90) (inducere a metabolizării)

Efavirenz: nicio interacţiune semnificativă din punct de vedere clinic.

Semnificaţia clinică a acestor efecte nu este cunoscută.

Etinilestradiol/Tenofovir Etinilestradiol: disoproxil ASC: ↔ (-/245 mg o dată pe zi) Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Norgestimat/Etinilestradiol/ Interacţiunea nu a fost studiată.

Injectabile: În cadrul unui studiu privind Din cauza informaţiilor limitate

Acetat de depomedroxiprogesteron interacţiunea medicamentului, disponibile, trebuie utilizată o (DMPA)/Efavirenz desfăşurat pe o perioadă de trei metodă contraceptivă de tip (150 mg i.m. doză unică DMPA) luni, nu au fost observate barieră în plus faţă de diferenţe semnificative la nivelul contraceptivele hormonale (vezi parametrilor farmacocinetici pct. 4.6).

MPA între subiecţii cărora li s-a administrat tratamentul antiretroviral conţinând efavirenz şi subiecţii cărora nu li s-a administrat niciun tratament antiretroviral. Rezultate similare au fost descoperite de alţi investigatori, deşi concentraţiile plasmatice de MPA au variat mai mult în al doilea studiu. În ambele studii,concentraţiile plasmatice de progesteron ale pacientelor cărora li se administrează efavirenz şi

DMPA au rămas scăzute, consecvent cu suprimarea ovulaţiei.

DMPA/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

DMPA/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Implanturi: Interacţiunea nu a fost studiată. Trebuie utilizată o metodă

Etonogestrel/Efavirenz Poate fi aşteptată o expunere contraceptivă de tip barieră scăzută la etonogestrel (inducţie sigură în plus faţă de

CYP3A4). După punerea pe contraceptivele hormonale (vezi piaţă au existat rapoarte pct. 4.6). ocazionale de eşec contraceptiv cu etonogestrel în cazul pacientelor expuse la efavirenz.

Etonogestrel/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Etonogestrel/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind plasmatice de medicament administrarea

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală medie asociată/concomitentă cu terapeutică a ASC, Cmax, Cmin cu intervalePadviram 600 mg/200 mg/245 de încredere 90%, dacă acestea mg comprimate filmate sunt disponibile (mecanism) (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg)

IMMUNOSUPRESOARE

Imunosupresoare metabolizate de Interacţiunea nu a fost studiată. Pot fi necesare ajustări ale

CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, Poate fi așteptată ↓ expunerii la dozelor de imunosupresor. Este tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz imunosupresor (inducția recomandată monitorizarea

CYP3A4). atentă a concentraţiilor de

Nu este de anticipat ca imunosupresor timp de cel puţin imunosupresoarele să afecteze două săptămâni (până se ating expunerea la efavirenz. concentraţii stabile) atunci când

Tacrolimus/Emtricitabină/ Tacrolimus: se începe sau se întrerupe

Tenofovir disoproxil ASC: ↔ tratamentul cu Padviram 600 (0,1 mg/kg o dată pe zi/200 mg/245 Cmax: ↔ mg/200 mg/245 mg comprimate mg o dată pe zi) C24h: ↔ filmate.

ASC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

OPIOIZI

Metadonă/Efavirenz Metadonă: Pacienţii la care se (35-100 mg o dată pe zi/600 mg o ASC: ↓ 52% (↓ 33 to ↓ 66) administrează concomitent dată Cmax: ↓ 45% (↓ 25 to ↓ 59) Padviram 600 mg/200 mg/245 pe zi) (inducere a CYP3A4) mg comprimate filmate şi

Într-un studiu efectuat la metadonă trebuie supravegheaţi utilizatori de droguri cu privitor la semnele de abstinenţă administrare intravenoasă, şi doza de metadonă trebuie infectaţi cu HIV, administrarea crescută cât este necesar pentru de efavirenz concomitent cu a atenua simptomele respective. metadonă a dus la concentraţii plasmatice scăzute ale metadonei şi semne de sevraj la opiaceu. Doza de metadonă a fost crescută în medie cu 22% pentru a atenua simptomele sevrajului.

Metadonă/Tenofovir disoproxil Metadonă: (40-110 mg o dată pe zi/245 mg o ASC: ↔ dată Cmax: ↔ pe zi) Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Metadonă/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Buprenorfină/Naloxonă/Efavirenz Buprenorfină: În pofida scăderii expunerii la

ASC: ↓ 50% buprenorfină, niciun pacient nu a manifestat simptome de sevraj.

Norbuprenorfină: Este posibil să nu fie necesară

ASC: ↓ 71% ajustarea dozei de buprenorfină atunci când este administrată

Efavirenz: concomitent cu Padviram 600

Nicio interacţiune mg/200 mg/245 mg comprimate farmacocinetică semnificativă filmate. din punct de vedere clinic.

Buprenorfină/Naloxonă/Emtricitabi Interacţiunea nu a fost studiată. nă

Buprenorfină/Naloxonă/ Tenofovir Interacţiunea nu a fost studiată. disoproxil 1 Metabolitul predominant present în circulație al sofosbuvirului.

Studii desfăşurate cu alte medicamente

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când efavirenz a fost administrat în asociere cu azitromicină, cetirizină, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, nelfinavir, zidovudină, antiacide de tip hidroxid de aluminiu/magneziu, famotidină sau fluconazol.

Potenţialul de interacţiune între efavirenz şi alte antifungice azolice, cum este ketoconazol, nu a fost studiat.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când emtricitabina a fost administrată în asociere cu stavudină, zidovudină sau famciclovir. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabină, nelfinavir sau ribavirină.

Femei aflate la vârsta fertilă (vezi informaţiile de mai jos şi pct. 5.3)

Sarcina trebuie evitată de femeile aflate în tratament cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze teste de sarcină înainte de iniţierea tratamentului cu acest medicament.

În timpul tratamentului cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate contracepţia de tip barieră trebuie întotdeauna asociată altor metode contraceptive (de exemplu contraceptive orale sau alte contraceptive hormonale, a se vedea pct. 4.5). Din cauza timpului lung de înjumătăţire al efavirenzului, este recomandată utilizarea măsurilor contraceptive adecvate timp de 12 săptămâni după întreruperea tratamentului cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate.

Efavirenz: În raportările retrospective au existat şapte cazuri de depistări corelabile cu defecte de tub neural, inclusiv meningomielocel, toate la mame expuse la tratamente conţinând efavirenz (excluzând orice comprimate cu combinaţie în doză fixă cu conţinut de efavirenz) în primul trimestru de sarcină. Au fost raportate două cazuri suplimentare (1 prospectiv și 1 retrospectiv) incluzând evenimente care corespund defectelor de tub neural după administrarea comprimatelor în doză fixă de efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală între aceste evenimente şi utilizarea de efavirenz, iar numărul total de gravide expuse la tratamente conţinând efavirenz nu este cunoscut. Având în vedere că defectele de tub neural apar în primele 4 săptămâni ale dezvoltării fetale (perioadă la sfârşitul căreia tuburile neurale se închid), acest risc potenţial poate fi valabil în cazul femeilor expuse la efavirenz în timpul primului trimestru de sarcină.

Începând din iulie 2013, Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) a primit rapoarte prospective privind 904 sarcini cu expunere în primul trimestru la tratamente conţinând efavirenz, care au dus la 766 de naşteri cu nou născut viu. A fost raportat un caz de nou-născut cu defect de tub neural, iar frecvenţa şi distribuţia altor defecte congenitale au fost similare celor observate la copii expuşi la tratamente care nu conţin efavirenz, precum şi cazurilor de control HIV negativ. Incidenţa defectelor de tub neural în populaţia generală variază în intervalul 0,5-1 caz la 1000 de naşteri cu nou-născut viu.

Au fost observate malformaţii la fetuşi de maimuţe cărora li s-a administrat efavirenz (vezi pct. 5.3).

Emtricitabină şi tenofovir disoproxil: Un număr moderat de date (între 300 şi 1000 sarcini expuse) provenind de la gravide, nu au indicat malformaţii sau efecte toxice fetale/neo-natale asociate cu emtricitabina şi tenofovir disoproxil. Studiile la animale privind emtricitabina şi tenofovir disoproxil nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil.

S-a evidenţiat că efavirenz, emtricitabina şi tenofovirul se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele efavirenz, emtricitabinei şi tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor.

Nu poate fi exclus un risc pentru sugari. De aceea, Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Ca regulă generală, este recomandat ca femeile infectate cu HIV să nu îşi alăpteze copiii pentru a evita transmiterea virusului HIV la copil.

Nu sunt disponibile date privind efectul combinaţiei cu doze fixe de de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la om. Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare ale efavirenzului, ale emtricitabinei sau ale tenofovir disoproxil asupra fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Efavirenz poate determina, de asemenea, concentrare deficitară şi/sau somnolenţă.

Dacă prezintă aceste simptome, pacienţii trebuie instruiţi să evite activităţi potenţial riscante precum condusul vehiculelor sau folosirea de utilaje.

Combinaţia dintre efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil a fost studiată la 460 de pacienţi atât sub formă de comprimat de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, combinaţie în doze fixe (studiul

AI266073) cât şi ca componente individuale (studiul GS-01-934). Reacţiile adverse au fost în general conforme cu cele observate în studiile anterioare asupra componentelor individuale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate considerate ca fiind probabil sau posibil asociate cu combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doze fixe la pacienţii la care tratamentul a fost administrat pe o perioadă de până la 48 de săptămâni în studiul AI266073 au fost tulburări psihice (16%), tulburări ale sistemului nervos (13%) şi tulburări gastro-intestinale (7%).

Au fost raportate reacţii cutanate grave, precum sindromul Stevens-Johnson şi eritem polimorf; reacţii adverse neuropsihice (inclusiv depresie gravă, deces prin suicid, comportament psihotic, crize convulsive); evenimente hepatice severe, pancreatită şi acidoză lactică (uneori letală).

Au fost raportate, de asemenea, evenimente rare de disfuncţie renală, insuficienţă renală şi evenimente mai puţin frecvente de tubulopatie renală proximală (inclusiv sindromul Fanconi) conducând uneori la anormalităţi osoase (contribuind rareori la fracturi). Monitorizarea funcţiei renale este recomandată la pacienţii trataţi cu combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doze fixe (vezi pct. 4.4).

Întreruperea terapiei cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate în cazul pacienţilor infectaţi concomitent cu HIV şi HBV poate fi asociată cu exacerbări acute grave ale hepatitei (vezi pct. 4.4).

Administrarea de Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate împreună cu alimente poate spori expunerea la efavirenz şi poate conduce la creşterea frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Reacţiile adverse observate în studiul clinic şi pe baza experienţei după punerea pe piaţă a medicamentului referitor la efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi la componentele individuale ale medicamentului efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în cadrul terapiei antiretrovirale combinate sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa şi componenta(ele) combinaţiei de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă cărora le sunt atribuite reacţiile adverse. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).

Reacţiile adverse asociate utilizării efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în dozeă fixe:

Reacţiile adverse ce apar în urma tratamentului, considerate ca fiind asociate posibil sau probabil cu combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doze fixe, raportate în studiul AI266073 (peste 48 de săptămâni; n = 203), care nu au fost asociate cu administrarea în monoterapie a uneia dintre componentele individuale ale combinaţiei de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doze fixe, includ:

- anorexie

- xerostomie

- vorbire incoerentă

- apetit alimentar crescut

- scădere a libidoului

- mialgie

Tabelul 2: Reacţiile adverse asociate cu combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doze fixe prezentate în funcţie de componenta(ele) efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doze fixe căreia/cărora îi/le este/sunt atribuite reacţiile adverse.

Efavirenz Emtricitabină Tenofovir disoproxil

Frecvente neutropenie

Mai puţin anemie1 frecvente

Frecvente reacţii alergice

Mai puţin hipersensibilitate frecvente

Foarte frecvente hipofosfatemie2

Frecvente hipertrigliceridimie3 hiperglicemie, hipertrigliceridemie

Mai puţin hipercolesterolemie3 hipokaliemie2 frecvente

Rare acidoză lactică

Frecvente depresie (severă în 1,6% din vise neobişnuite, insomnie cazuri)3, anxietate3, vise neobişnuite3, insomnie3

Mai puţin tentativă de suicid3, ideaţie frecvente suicidară3, psihoză3, manie3, paranoia3, halucinaţii3, stări euforice3, labilitate afectivă3, stare confuzională3, agresivitate3

Rare suicid3, 4, delir3, 4, nevroză3, 4

Foarte frecvente cefalee ameţeli

Frecvente tulburări de echilibru şi de ameţeli cefalee coordonare de origine cerebeloasă3, somnolenţă (2,0%)3, cefalee (5,7%)3, tulburări de atenţie (3,6%)3, ameţeli (8,5%)3

Mai puţin convulsii3, amnezie3, frecvente tulburări de gândire3, ataxie3, tulburări de coordonare3, agitaţie3, tremor

Mai puţin vedere înceţoşată frecvente

Mai puţin tinitus, vertij frecvente

Mai puţin bufeuri frecvente

Foarte frecvente diaree, greaţă diaree, vărsături, greaţă

Frecvente diaree, vărsături, dureri valori crescute ale durere abdominală, abdominale, greaţă amilazei, inclusiv ale distensie abdominală, amilazei pancreatice, flatulenţǎ valori crescute ale lipazei serice, vărsături, dureri abdominale, dispepsie

Mai puţin pancreatită pancreatită frecvente

Frecvente valori crescute ale valori crescute ale AST valori crescute ale aspartataminotransferazei şi/sau valori crescute ale transaminazelor (AST), valori crescute ale ALT, hiperbilirubinemie alaninaminotransferazei (ALT), valori crescute ale gamaglutamiltransferazei (GGT)

Mai puţin hepatită acută frecvente

Rare insuficienţă hepatică3, 4 steatoză hepatică, hepatită

Foarte frecvente erupţii cutanate tranzitorii erupţii cutanate (moderate-severe, 11,6%; toate tranzitorii gradele, 18%)3

Frecvente prurit erupţii cutanate veziculobuloase, erupţii cutanate cu pustule, erupţii maculopapulare, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, modificare a pigmentării pielii (hiperpigmentaţie) 1

Mai puţin sindrom Stevens-Johnson, Angioedem4 frecvente eritem polimorf3, erupţii cutanate tranzitorii severe (< 1%)

Rare dermatită fotoalergică angioedem

Foarte frecvente valori crescute ale creatinkinazei

Mai puţin rabdomioliză2, frecvente slăbiciune musculară2

Rare osteomalacie (manifestată ca durere osoasă şi care poate duce rareori la apariţia fracturilor) 2,4, miopatie2

Mai puţin valori crescute ale frecvente creatininei, proteinurie, tubulopatie renală proximală, inclusiv sindromul Fanconi

Rare insuficienţă renală (acută şi cronică), necroză tubulară acută, nefrită, (inclusiv nefrită interstiţiaţă acută)4, diabet insipid nefrogen

Mai puţin ginecomastie frecvente

Foarte frecvente astenie

Frecvente fatigabilitate dureri, astenie 1 Anemia a fost frecventă, iar cazurile de modificare a culorii pielii (hiperpigmentare) au fost foarte frecvente atunci când emtricitabina a fost administrată la pacienţi copii şi adolescenţi. 2 Această reacţie adversă poate apărea ca o consecinţă a tubulopatriei renale proximale. Nu este considerată a fi asociată cauzal cu tenofovir disoproxil, în absenţa acestei afecţiuni. 3 Vezi pct. 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii. 4 Această reacţie adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă, atât pentru efavirenz, cât şi pentru emtricitabină sau tenofovir disoproxil. Categoria de frecvenţă a fost estimată pe baza unui calcul statistic al numărului total de pacienţi trataţi cu efavirenz în studiile clinice (n = 3.969) sau expuşi la emtricitabină în studiile clinice randomizate, controlate (n = 1563) sau expuşi la tenofovir disoproxil în studiile clinice randomizate, controlate şi în programul cu acces extins (n = 7319).

Erupţii cutanate: în studiile clinice cu efavirenz, erupţiile cutanate au fost de obicei de tip maculopapular, uşoare până la moderate și au apărut în primele două săptămâni ale tratamentului cu efavirenz. La majoritatea pacienţilor, ele au cedat în decurs de o lună în condiţiile continuării tratamentului.

Tratamentul cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate poate fi reluat dacă a fost întrerupt din cauza erupţiilor cutanate. La reluarea tratamentului cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate, se recomandă utilizarea de antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi.

Tulburări psihice: pacienţii cu tulburări psihice în antecedente par să prezinte un risc mai mare de reacţii adverse psihice grave enumerate în coloana referitoare la efavirenz a Tabelului 2.

Tulburări ale sistemului nervos: simptomele la nivelul sistemului nervos sunt frecvente pentru efavirenz, una dintre componentele Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate. În studiile clinice controlate efectuate cu efavirenz, simptomele la nivelul sistemului nervos de intensitate moderată până la severă au fost prezente la 19% dintre pacienţi (severe 2%) şi 2% dintre pacienţi au întrerupt terapia din cauza unor astfel de simptome. Acestea apar de obicei în cursul primei sau celei de-a doua zile de tratament cu efavirenz şi se remit în general după primele două până la patru săptămâni de tratament. Pot apărea mai frecvent în cazul în care Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate este administrat în timpul meselor, probabil din cauza concentraţiilor plasmatice crescute ale efavirenzului (vezi pct. 5.2). Administrarea la culcare pare să amelioreze tolerabilitatea faţă de aceste simptome (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică cu efavirenz: conform raportărilor după punerea pe piaţă a medicamentului, s- a raportat insuficienţă hepatică, inclusiv cazuri de pacienţi care nu au fost diagnosticați anterior cu boli hepatice şi care nu prezentau alţi factori de risc, și a fost uneori caracterizată printr-o evoluţie fulminantă, progresând în anumite cazuri la necesitatea transplantului sau deces.

Insuficienţă renală: deoarece Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate poate cauza afecţiuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8 Rezumat cu privire la profilul de siguranţă). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis sau s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii pacienţi, scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil. Pacienţii cu risc de insuficienţă renală (cum sunt pacienţii cu factori de risc renal la momentul iniţial, boală cu HIV avansată sau pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcţiei renale, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).

Interacţiune cu didanozină: administrarea concomitentă de Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate şi didanozină nu este recomandată, deoarece duce la o creştere de 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, care poate spori riscul de reacţii adverse asociate cu didanozina (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori letale.

Parametri metabolici: în timpul terapiei antiretrovirale pot să apară creşteri ale greutăţii corporale, ale concentraţiilor lipidelor plasmatice şi glicemiei (vezi pct. 4.4).

Sindromul de reactivare imună: la pacienţii infectaţi HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiilor asimptomatice sau reziduale cu microorganisme oportuniste. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză: au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

În cazul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, nu sunt disponibile suficiente date privind siguranţa. Nu se recomandă administrarea de Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2).

Vârstnici: combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doze fixe nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani. În cazul pacienţilor vârstnici, este mult mai posibil să apară o diminuare a funcţiei hepatice sau renale, de aceea este necesară precauţie atunci când pacienţii vârstnici sunt trataţi cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală: deoarece tenofovir disoproxil poate determina toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale în cazul oricăror pacienţi cu insuficienţă renală uşoară trataţi cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţii cu infecţie concomitentă HIV/VHB sau VHC: numai un număr limitat de pacienţi au avut infecţie concomitentă cu VHB (n=13) sau VHC (n=26) în studiul GS-01-934. Profilul reacţiilor adverse la efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil, la pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV/VHB sau

HIV/HCV a fost similar celui observat la pacienţii infectaţi cu HIV, fără infecţie concomitentă. Totuşi, după cum este de aşteptat la acest grup de pacienţi, creşterea valorilor ASAT şi ALAT s-a produs mai frecvent decât în populaţia generală infectată cu HIV.

Exacerbări ale hepatitei după întreruperea tratamentului: în cazul pacienţilor infectaţi concomitent cu HIV şi cu VHB, ulterior întreruperii tratamentului (vezi pct. 4.4) pot apărea probe clinice şi de laborator care caracterizează hepatita.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Unii pacienţi care au luat accidental 600 mg efavirenz de două ori pe zi au raportat accentuarea simptomelor nervoase. Un pacient a prezentat contracţii musculare involuntare.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariţia manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere a funcţiilor vitale.

Se poate administra cărbune activat pentru a favoriza eliminarea efavirenzului neabsorbit. Nu există un antidot specific pentru tratamentul supradozajului cu efavirenz. Deoarece efavirenz se leagă în proporţie mare de proteine, este puţin probabil ca dializa să îndepărteze cantităţi semnificative din sânge.

Până la 30% din doza de emtricitabină şi aproximativ 10% din doza de tenofovir pot fi eliminate prin hemodializă. Nu se ştie dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale de uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu HIV, combinaţii, codul ATC J05AR06

Efavirenz este un INNRT al HIV-1. Efavirenz inhibă necompetitiv reverstranscriptaza (RT) HIV-1 şi nu inhibă semnificativ RT virusului 2 al imunodeficienţei umane (HIV-2) sau polimerazele celulare (α, β, γ sau δ) ale acidului dezoxiribonucleic (ADN). Emtricitabina este un analog nucleozidic al citidinei.

Tenofovir disoproxil este convertit in vivo în tenofovir, un analog nucleozidic monofosfat (nucleotid) al adenozin monofosfatului.

Emtricitabina şi tenofovirul sunt fosforilate de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină trifosfat şi respectiv tenofovir difosfat. Studiile in vitro au evidenţiat că atât emtricitabina cât şi tenofovirul pot fi fosforilate complet în celule când sunt administrate concomitent. Emtricitabina trifosfat şi tenofovirul difosfat inhibă competitiv reverstranscriptaza HIV-1, determinând astfel întreruperea lanţului de ADN.

Atât emtricitabina trifosfat cât şi tenofovirul difosfat sunt inhibitori slabi ai ADN-polimerazelor la mamifere şi nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea mitocondrială in vitro sau in vivo.

Efavirenzul a demonstrat activitate antivirală împotriva celor mai multe specii non-B izolate (tulpini A,

AE, AG, C, D, F, G, J şi N), dar a prezentat activitate antivirală scăzută împotriva virusurilor de grup O.

Emtricitabina a prezentat activitate antivirală împotriva speciilor A, B, C, D, E, F şi G ale HIV-1.

Tenofovirul a prezentat activitate antivirală împotriva speciilor A, B, C, D, E, F, G şi O ale HIV-1. Atât emtricitabina cât şi tenofovirul au demonstrat activitate specifică de specie împotriva HIV-2 şi activitate antivirală împotriva HVB.

În studii clinice utilizând combinaţii, care au evaluat activitatea antivirală in vitro a efavirenzului împreună cu emtricitabină, efavirenzului împreună cu tenofovir şi a emtricitabinei împreună cu tenofovir, s-au observat efecte antivirale aditive până la sinergice.

Rezistenţa la efavirenz poate fi selectată in vitro şi determină substituirea unuia sau mai multor aminoacizi în RT HIV-1, inclusiv L100I, V108I, V179D şi Y181C. K103N a fost cea mai frecvent observată substituţie în RT în cazul tulpinilor izolate de la pacienţi care au prezentat un rebound semnificativ a încărcăturii virale în timpul studiilor clinice cu efavirenz. De asemenea, au fost observate substituţii la RT în poziţiile 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 sau 225, dar acestea au o frecvenţă mai redusă şi de cele mai multe ori apar doar în combinaţie cu K103N. Profilurile rezistenţei încrucişate la efavirenz, nevirapină şi delavirdină au demonstrat in vitro că substituţia K103N conferă pierderea sensibilităţii la toţi cei trei INNRT.

Potenţialul rezistenţei încrucişate între efavirenz şi INRT este redus din cauza situsurilor de legare diferite de la nivelul structurilor ţintă şi mecanismului de acţiune diferit. Potenţialul de apariţie a rezistenţei încrucişate între efavirenz şi IP este redus din cauza faptului că sunt implicate enzime ţintă diferite.

Rezistenţa la emtricitabină sau tenofovir a fost observată in vitro şi la unii pacienţi infectaţi cu HIV-1 datorită dezvoltării unei substituţii M184V sau M184I în RT la emtricitabină sau unei substituţii K65R în

RT cu tenofovir. Virusurile rezistente la emtricitabină cu mutaţia M184V/I au demonstrat rezistenţă încrucişată la lamivudină, dar şi-au menţinut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir şi zidovudină. Mutaţia K65R poate fi, de asemenea, selectată de abacavir sau didanozină, având ca rezultat o sensibilitate scăzută la aceste medicamente, precum şi la lamivudină, emtricitabină şi tenofovir.

Administrarea de tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii infectaţi cu HIV-1 care prezintă mutaţia

K65R. Atât mutaţia K65R, cât şi mutaţia M184V/I rămân total sensibile la efavirenz. În plus, tenofovirul a determinat selecția unei substituții K70E la nivelul reverstranscriptazei HIV 1, asociată cu o scădere de proporții reduse a sensibilității la abacavir, emtricitabină, lamivudină şi tenofovir.

Pacienţii cu HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinei (MAT) care au inclus o substituţie M41L sau L210W în RT, au indicat o sensibilitate scăzută la tenofovir disoproxil.

Rezistenţă in vivo (pacienţi fără tratament prealabil antiretroviral): Într-un studiu clinic randomizat, deschis, cu durata de 144 săptămâni (GS-01-934) la pacienţi la care nu s-a administrat în prealabil tratament antiretroviral, care au fost trataţi cu efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil prescrise individual (sau efavirenz şi o combinaţie fixă de emtricitabină şi tenofovir disoproxil din săptămâna 96 până în săptămâna 144) analizele pentru genotip s-au efectuat pe izolate HIV-1 plasmatice recoltate de la toţi pacienţii care au avut un ARN HIV > 400 copii/ml în săptămâna 144 sau de la cei la care tratamentul a fost întrerupt prematur (vezi punctul referitor la Experienţă clinică). Din săptămâna 144:

- Mutaţia M184V/I dezvoltată în 2/19 (10,5%) dintre izolatele analizate de la pacienţii din grupul efavirenz + emtricitabină + tenofovir disoproxil şi în 10/29 (34,5%) dintre izolatele analizate de la pacienţii din grupul efavirenz + lamivudină/zidovudină (valoarea p < 0,05, testul exact Fisher comparând grupul emtricitabină + tenofovir disoproxil cu grupul lamivudină/zidovudină la toţi subiecţii).

- Niciun virus analizat nu a conţinut mutaţia K65R sau K70E.

- Rezistenţa genotipică la efavirenz, predominant mutaţia K103N, a apărut la virus la 13/19 (68%) dintre pacienţii din grupul efavirenz + emtricitabină + tenofovir disoproxil şi la virus la 21/29 (72%) pacienţi din grupul efavirenz + lamivudină/zidovudină. Un rezumat al apariţiei mutaţiilor de rezistenţă este prezentat în (tabelul 3).

Tabelul 3: Dezvoltarea rezistenţei în studiul clinic GS-01-934 până în săptămâna 144 Efavirenz + Efavirenz + lamivudină/

Emtricitabină + tenofovir zidovudină disoproxil (n = 243) (n = 244)

Analiza rezistenţei în săptămâna 19 31

Genotipuri tratate 19 (100%) 29 (100%)

Rezistenţă la efavirenz3 (68%) 21 (72%)

K103N 8 (42%) 18* (62%)

K101E 3 (16%) 3 (10%)

G190A/S 2 (10,5%) 4 (14%)

Y188C/H 1 (5%) 2 (7%)

V108I 1 (5%) 1 (3%)

P225H 0 2 (7%)

M184V/I 2 (10,5%) 10* (34,5%)

K65R 0 0 Efavirenz + Efavirenz + lamivudină/

Emtricitabină + tenofovir zidovudină disoproxil (n = 243) (n = 244)

K70E 0 0

TAMs2 0 2 (7%)

* valoarea p < 0,05, testul exact al lui Fisher comparând grupul efavirenz + emtricitabină + tenofovir disoproxil cu grupul efavirenz + lamivudină/zidovudină la toţi subiecţii. 1 Alte mutaţii rezistente la efavirenz incluzând A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) şi M230L (n = 1). 2 Mutaţii asociate analogilor timidinei incluzând D67N (n = 1) şi K70R (n = 1).

În studiul deschis de fază extinsă GS-01-934, în care pacienţilor li s-a administrat combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doze fixe pe nemâncate, s-au observat 3 cazuri suplimentare de rezistenţă. Toţi cei 3 subiecţi au primit o doză fixă în asociere cu lamivudină şi zidovudină şi evafirenz timp de 144 săptămâni şi apoi au trecut la combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doze fixe. Doi subiecţi cu recidivă virală confirmată au dezvoltat rezistenţă la INNRT asociată substituţiilor la efavirenz inclusiv la substituţiile de revers transcriptază K103N, V106V/I/M şi Y188Y/C în săptămâna 240 (96 de săptămâni cu combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă) şi săptămâna 204 (60 de săptămâni cu combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă). Un al treilea subiect prezenta o rezistenţă preexistentă la INNRT asociată substituţiilor la efavirenz şi rezistenţă la emtricitabină, asociată substituţiei revers transcriptazei M184V, la intrarea în faza extinsă cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate şi a prezentat răspuns viral suboptim, dezvoltând substituţiile K65K/R, S68N şi

K70K/E asociate rezistenţei la INRT în săptămâna 180 (36 de săptămâni cu Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate).

Pentru informaţii suplimentare referitoare la rezistenţa in vivo cu aceste medicamente vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru componentele sale individuale.

Într-un studiu clinic (GS-01-934) randomizat, deschis, cu durata de 144 săptămâni, pacienţii infectaţi cu

HIV-1 cărora nu li s-a administrat anterior tratament antiretroviral, au fost trataţi fie cu efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil o dată pe zi, fie cu o combinaţie fixă de lamivudină şi zidovudină administrată de două ori pe zi împreună cu efavirenz o dată pe zi (vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru combinaţia de emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă).

Pacienţilor care au finalizat 144 săptămâni de tratament în fiecare braţ de tratament al studiului clinic GS-01-934 li s-a sugerat opţiunea de a continua într-o fază extinsă, deschisă, a studiului cu combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă, administrată în condiţii de repaus alimentar.

Sunt disponibile date de la 286 pacienţi care au trecut la combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă: 160 primiseră anterior efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil, iar 126 primiseră anterior lamivudină, zidovudină (sub formă de FDC) şi efavirenz. Ratele ridicate de supresie virală s-au menţinut la subiecţii din ambele grupe iniţiale de tratament cărora li s-a administrat atunci efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă în faza extinsă, deschisă a studiului. După 96 de săptămâni de tratament cu combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă, concentraţiile plasmatice de ARN HIV-1 au rămas < 50 de exemplare/ml la 82% dintre pacienţi şi < 400 de exemplare/ml la 85% dintre pacienţi (analiza intenţiei de tratament (ITT), lipsă = eşec).

Studiul AI266073 a fost un studiu clinic cu durata de 48 săptămâni, randomizat, deschis, la pacienţi infectaţi cu HIV, care a comparat eficacitatea administrării combinaţiei de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă şi a tratamentului antiretroviral constând în cel puţin doi inhibitori nucleozidici sau nucleotidici de reverstranscriptază (INRT) cu un inhibitor de protează sau un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază dar nu a unui regim care să conţină toate componentele (efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil). Combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă a fost administrată în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 4.2). Pacienţii nu au prezentat niciodată eşec virologic la un tratament antiretroviral anterior, nu au prezentat mutaţii HIV-1 ce conferă rezistenţă la oricare dintre cele trei componente conţinute în combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă şi au prezentat supresie virologică timp de cel puţin trei luni la momentul iniţial. Pacienţii, fie au schimbat tratamentul iniţial administrându-li-se ulterior combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă (N=203), fie au continuat regimul de tratament antiretroviral original (N = 97). Datele de pe durata a patruzeci şi opt de săptămâni au arătat că niveluri crescute ale supresiei virologice, comparabile cu regimul de tratament original, au fost menţinute la pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze ulterior combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4: date de eficacitate la 48 săptămâni din studiul clinic AI266073 în care combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doze fixe a fost administrată la pacienţi cu supresie virologică printr-un tratament antiretroviral combinat Grup de tratament Rămaşi la

Obiectiv Diferenţa dintre

Efavirenz/emtricitabină/tenofovir regimul de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doze fixe tratament disoproxil în doze fixe şi (N = 203) iniţial regimul de tratament original (IÎ n/N (%) (N = 97) 95%) n/N (%)pacienţi cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml

RVP (KM) 94,5% 85,5% 8,9% (-7,7% la 25,6%)

M=Exclus 179/181 (98,9%) 85/87 (97,7%) 1,2% (-2,3% la 6,7%)

M=Eşec 179/203 (88,2%) 85/97 (87,6%) 0,5% (-7,0% la 9,3%)

LOCF 190/203 (93,6%) 94/97 (96,9%) -3,3% (-8,3% la 2,7%) modificată pacienţi cu ARN HIV-1 < 200 copii/ml

RVP (KM) (98,4%) (98,9%) -0,5% (-3,2% la 2,2%)

M=Exclus 181/181 (100%) 87/87 (100%) 0% (-2,4% la 4,2%)

M=Eşec 181/203 (89,2%) 87/97 (89,7%) -0,5% (-7,6% la 7,9%)

RVP (KM): Răspuns virologic pur evaluat utilizând metoda Kaplan Meier (KM)

M: Lipsă

LOCF modificată: Analiză post-hoc în care pacienţii cu eşec virusologic sau care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse au fost consideraţi eşecuri; pentru celelalte cazuri de renunţare la tratament, s-a aplicat metoda LOCF (ultima observaţie extrapolată).

În momentului analizei separate a celor două grupuri, ratele de răspuns în grupul care a inclus pacienţi trataţi anterior cu IP au fost numeric mai mici pentru pacienţii trecuţi la tratamentul cu efavirenz/emtricitabină/ tenofovir disoproxil în doză fixă [92,4% versus 94,0% pentru RVP (analiză de sensibilitate) pentru pacienţii trataţi cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă şi respectiv SBR (rămaşi la schema terapeutică iniţială); o diferenţă (IÎ 95%) de -1,6% (-10,0%, 6,7%)]. În grupul care a inclus pacienţi trataţi anterior cu INNRT, ratele de răspuns au fost de 98,9% versus 97,4% pentru pacienţii trataţi cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă şi respectiv SBR; o diferenţă (IÎ 95%) de 1,4% (-4,0%, 6,9%).

O tendinţă similară a fost observată în urma unei analize de subgrup a pacienţilor trataţi anterior, având la momentul iniţial ARN HIV-1 < 75 copii/ml în cadrul unui studiu retrospectiv de cohortă (date colectate pe durata a 20 de luni, vezi Tabelul 5).

Tabelul 5: Menţinerea răspunsului virologic pur (metoda Kaplan Meier% (Eroare standard) [IÎ 95%]) la săptămâna 48 pentru pacienţi trataţi anterior având la momentul iniţial ARN HIV- 1 < 75 copii/ml, cărora li s-a schimbat tratamentul pe efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doze fixe conform schemei de tratament antiretroviral anterior (baza de date cu pacienţi Kaiser

Permanente)

Componente anterioare Schemă de tratament anterior pe Schemă de tratament anterior efavirenz/emtricitabină/ bază de INNRT pe bază de IP tenofovir disoproxil în doze (N = 104) (N = 34) fixe (N = 299) 98,9% (0,6%) 98,0% (1,4%) 93,4% (4,5%) [96,8%, 99,7%] [92,3%, 99,5%] [76,2%, 98,3%]

În prezent nu sunt disponibile date din studii clinice efectuate cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doze fixe, la pacienţi netrataţi anterior sau la pacienţi intens pretrataţi. Nu există experienţă clinică privind administrarea efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doze fixe la pacienţi care au prezentat eşec virologic la un regim de tratament antiretroviral de primă linie sau în combinaţie cu alţi agenţi antiretrovirali.

Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB

Experienţa clinică limitată la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB sugerează că administrarea de emtricitabină sau tenofovir disoproxil în tratamentul antiretroviral combinat pentru controlul infecţiei cu HIV determină, de asemenea, o reducere a nivelului ADN VHB (o reducere de 3 log10 sau de 4 până la 5 log10) (vezi pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Formele farmaceutice separate de efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil au fost utilizate pentru a determina farmacocinetica efavirenzului, emtricitabinei şi tenofovir disoproxil, administrate separat la pacienţi infectaţi cu HIV. Bioechivalenţa unui comprimat filmat de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă cu un comprimat filmat efavirenz 600 mg plus o capsulă emtricitabină 200 mg plus un comprimat filmat tenofovir disoproxil 245 mg administrate împreună, a fost stabilită după administrarea unei doze unice la subiecţi sănătoşi în condiţii de repaus alimentar, în studiul clinic GS-US-177-0105 (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezumatul datelor farmacocinetice din studiul clinic GS-US-177-0105 Efavirenz Emtricitabină Tenofovir (n = 45) (n = 45) disoproxil (n = 45) GMR GMR GMR Test Referinţă (%) (IÎ Test Referinţă (%) (IÎ Test Referinţă (%) (IÎ

Parametrii 90%) 90%) 90%) 98,79 88,84 91,46

Cmax 2264,3 2308,6 (92,28, 2130,6 2384,4 (84,02, 325,1 352,9 (84,64, (ng/ml) (26,8) (30,3) 105,76) (25,3) (20,4) 93,94) (34,2) (29,6) 98,83) 95,84 97,98 99,29

ASC0-sfârşit 125623,6 132795,7 (90,73, 10682,6 10874,4 (94,90, 1948,8 1969,0 (91,02, (ng∙oră/ml) (25,7) (27,0) 101,23) (18,1) (14,9) 101,16) (32,9) (32,8) 108,32) 95,87 97,96 100,45

ASCinf 146074,9 155518,6 (89,63, 10854,9 11054,3 (94,86, 2314,0 2319,4 (93,22, (ng∙oră/ml) (33,1) (34,6) 102,55) (17,9) (14,9) 101,16) (29,2) (30,3) 108,23)

T1/2 180,6 182,5 14,5 14,6 18,9 17,8 (ore) (45,3) (38,3) (53,8) (47,8) (20,8) (22,6)

Test: comprimatul combinaţie în doze fixe administrat în doză unică în condiţii de repaus alimentar.

Referinţă: comprimat de efavirenz 600 mg, capsulă de emtricitabină 200 mg şi comprimat de tenofovir disoproxil 245 mg administrate în doză unică în condiţii de repaus alimentar.

Valorile pentru Test şi Referinţă sunt medii (% coeficient de variaţie)

GMR: raport de medii geometrice prin metoda celor mai mici pătrate, IÎ=interval de încredere

La pacienţii infectaţi cu HIV, concentraţiile plasmatice maxime de efavirenz au fost atinse la 5 ore, iar concentraţiile plasmatice la starea de echilibru au fost atinse în 6 până la 7 zile. La 35 pacienţi la care s-a administrat efavirenz 600 mg o dată pe zi, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) la starea de echilibru a fost de 12,9 ± 3,7 μM (29%) [media ± deviaţie standard (D.S.) (coeficient de variaţie (% C.V.))], Cmin la starea de echilibru a fost de 5,6 ± 3,2 μM (57%), iar ASC a fost de 184 ± 73 μM*oră (40%).

Emtricitabina este absorbită rapid, concentraţiile plasmatice maxime atingându-se la 1 până la 2 ore de la administrarea dozei. După administrarea orală a unor doze multiple de emtricitabină la 20 pacienţi infectaţi cu HIV, Cmax la starea de echilibru a fost de 1,8 ± 0,7 μg/ml (media ± D.S.) (39% C.V.), Cmin la starea de echilibru a fost de 0,09 ± 0,07 μg/ml (80%), iar ASC a fost de 10,0 ± 3,1 μg*oră/ml (31%) într-un interval de dozare de 24 ore.

După administrarea orală a unei doze unice de 245 mg tenofovir disoproxil la pacienţi infectaţi cu HIV-1 în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile maxime de tenofovir au fost atinse într-o oră, iar valorile

Cmax şi ASC (media ± D.S.) (% C.V.) au fost de 296 ± 90 ng/ml (30%) şi, respectiv, 2287 ± 685 ng*oră/ml (30%). Biodisponibilitatea orală a tenofovirului din tenofovir disoproxil, în condiţii de repaus alimentar, a fost de aproximativ 25%.

Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate nu a fost evaluat în prezenţa alimentelor.

Administrarea capsulelor de efavirenz cu o masă cu conţinut ridicat de grăsimi a crescut valorile medii ale

ASC şi Cmax ale efavirenzului cu 28% şi, respectiv, 79%, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar, administrarea de tenofovir disoproxil şi emtricitabină împreună cu o masă bogată în grăsimi sau cu o masă uşoară, a crescut valorile medii ale ASC ale tenofovirului cu 43,6% şi, respectiv, 40,5% şi Cmax ale tenofovirului cu 16% şi, respectiv, 13,5%, fără să fie afectate expunerile la emtricitabină.

Se recomandă ca Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate să fie administrat în condiţii de repaus alimentar, deoarece alimentele pot creşte expunerea la efavirenz şi pot duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Se anticipează că expunerea la tenofovir (ASC) va fi cu aproximativ 30% mai mică ca urmare a administrării Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu administrarea componentului individual tenofovir disoproxil împreună cu alimente (vezi pct. 5.1).

Efavirenz se leagă în proporţie crescută de proteinele plasmatice umane (> 99%), mai ales de albumină.

Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane este < 4% şi nu depinde de concentraţii peste intervalul de 0,02 până la 200 µg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al emtricitabinei a fost de aproximativ 1,4 l/kg. După administrarea orală, emtricitabina este distribuită extensiv în întreg organismul. Raportul mediu al concentraţiilor în plasmă şi sânge a fost de aproximativ 1,0, iar raportul mediu al concentraţiilor în spermă şi plasmă a fost de aproximativ 4,0.

Legarea in vitro a tenofovirului de proteinele plasmatice sau serice umane este < 0,7% şi, respectiv, 7,2% peste intervalul concentraţiilor tenofovirului de 0,01 până la 25 µg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al tenofovirului a fost de aproximativ 800 ml/kg. După administrarea orală, tenofovirul este distribuit extensiv în întreg organismul.

Studiile la om şi in vitro folosind microsomi hepatici umani au demonstrat că efavirenz este metabolizat în principal prin sistemul CYP, rezultând metaboliţi hidroxilaţi care ulterior sunt glucuronoconjugaţi.

Aceşti metaboliţi sunt practic inactivi faţă de HIV-1. Studiile in vitro sugerează că CYP3A4 şi CYP2B6 sunt principalele izoenzime responsabile de metabolizarea efavirenzului şi că acesta inhibă izoenzimele CYP 2C9, 2C19 şi 3A4. În studiile in vitro efavirenz nu a inhibat CYP2E1 şi a inhibat CYP2D6 şi CYP1A2 numai la concentraţii mult peste cele realizate clinic.

Expunerea plasmatică la efavirenz poate fi crescută la pacienţii cu varianta genetică homozigotă G516T a izoenzimei CYP2B6. Implicaţiile clinice ale unei astfel de asocieri sunt necunoscute; cu toate acestea, nu poate fi exclus potenţialul unor incidenţe şi severităţi crescute ale reacţiilor adverse asociate cu efavirenz.

S-a demonstrat că efavirenz induce izoenzimele CYP3A4 şi CYP2B6, cu stimularea consecutivă a propriei sale metabolizări, care poate fi relevantă clinic la unii pacienţi. La voluntari neinfectaţi, doze multiple de 200 până la 400 mg pe zi administrate pe o perioadă de 10 zile au determinat o acumulare mai mică decât cea aşteptată (cu 22 până la 42%) şi un timp de înjumătăţire prin eliminare mai scurt şi anume de 40 până la 55 ore (timpul de înjumătăţire a dozei unice fiind de 52 până la 76 ore). S-a demonstrat, de asemenea, că efavirenz induce izoenzima UGT1A1. Expunerile la raltegravir (a substratului UGT1A1) se reduc în prezenţa efavirenz (vezi pct. 4.5, Tabelul 1). Deşi datele in vitro sugerează că efavirenz inhibă izoenzimele CYP2C9 şi CYP2C19, au existat raportări contradictorii, de expuneri atât crescute, cât şi reduse, la substraturile acestor izoenzime atunci când se administrează în asociere cu efavirenz in vivo.

Efectul net al administrării în asociere nu este clar.

Metabolizarea emtricitabinei este limitată. Metabolizarea emtricitabinei include oxidarea grupului tiol, cu formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză), şi conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2'-O-glucuronid (aproximativ 4% din doză). Studiile in vitro au stabilit că nici tenofovir disoproxilul şi nici tenofovirul nu sunt substraturi pentru enzimele CYP. Nici emtricitabina şi nici tenofovirul nu au inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediate de niciuna din izoformele principale ale CYP uman implicate în metabolizarea medicamentelor. De asemenea, emtricitabina nu a inhibat uridin-5'-difosfoglucuronil transferaza, enzima responsabilă de glucuronoconjugare.

Efavirenz are un timp de înjumătăţire prin eliminare relativ lung, de cel puţin 52 ore după doze unice (vezi, de asemenea, date din studiul de bioechivalenţă descris mai sus) şi de 40 la 55 ore după doze multiple. Aproximativ 14 până la 34% din doza marcată radioactiv de efavirenz a fost regăsită în urină şi mai puţin de 1% din doză a fost excretat prin urină, sub formă de efavirenz nemodificat.

După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore. Emtricitabina este în principal excretată prin rinichi, întreaga doză administrată regăsindu-se în urină (aproximativ 86%) şi materiile fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/min.

După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore. Tenofovir este excretat în principal prin rinichi, atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă, aproximativ 70 până la 80% din doză fiind excretată nemodificată în urină după administrarea intravenoasă. Clearance-ul aparent al tenofovirului a fost în medie de aproximativ 307 ml/min. Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 210 ml/min, ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că secreţia tubulară activă este o parte importantă a eliminării tenofovirului.

Vârstă

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu efavirenz, emtricitabină sau tenofovir la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).

Farmacocinetica emtricitabinei şi a tenofovirului este similară la pacienţii de sex masculin şi pacienţii de sex feminin. Date limitate sugerează că femeile ar putea prezenta expunere mai mare la efavirenz, dar acestea nu par să tolereze efavirenzul mai puţin.

Date limitate sugerează că pacienţii asiatici şi cei din insulele Pacificului, ar putea prezenta expunere mai mare la efavirenz, dar aceştia nu par să tolereze efavirenzul mai puţin.

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu combinaţia de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă la sugari şi copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica efavirenzului, emtricitabinei şi tenofovir disoproxil după administrarea concomitentă ca forme farmaceutice separate sau sub formă de combinaţie de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă nu a fost studiată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală.

Parametrii farmacocinetici au fost determinaţi după administrarea de doze unice ale preparatelor individuale de emtricitabină 200 mg sau tenofovir disoproxil 245 mg la pacienţii neinfectaţi cu HIV, cu grade variabile de insuficienţă renală. Gradul de insuficienţă renală a fost definit în funcţie de clearance-ul creatininei la momentul iniţial (funcţie renală normală la un clearance al creatininei > 80 ml/min; insuficienţă renală uşoară la un clearance al creatininei =50 până la 79 ml/min; insuficienţă renală moderată la un clearance al creatininei = 30 până la 49 ml/min şi insuficienţă renală severă la un clearance al creatininei =10 până la 29 ml/min).

Media expunerii sistemice (% C.V.) la emtricitabină a crescut de la 12 µg*oră/ml (25%) la pacienţii cu funcţie renală normală, la 20 µg*oră/ml (6%), 25 µg*oră/ml (23%) şi 34 µg*oră/ml (6%), la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă.

Media expunerii sistemice (% C.V.) la tenofovir a crescut de la 2185 ng*oră/ml (12%) la pacienţii cu funcţie renală normală, la 3064 ng*oră/ml (30%), 6009 ng*oră/ml (42%) şi 15985 ng*oră/ml (45%), la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă.

La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) necesitând hemodializă, expunerile sistemice între sesiunile de dializă au crescut substanţial pe parcursul a 72 de ore la 53 µg*oră/ml (19%) în cazul emtricitabinei, şi pe parcursul a 48 de ore la 42857 ng*oră/ml (29%) în cazul tenofovirului.

Farmacocinetica efavirenzului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, mai puţin de 1% dintr-o doză de efavirenz este excretată nemodificată în urină, astfel încât influenţa insuficienţei renale asupra expunerii la efavirenz pare să fie minimă.

Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă necesită ajustarea intervalelor dintre dozele de emtricitabină şi tenofovir disoproxil, care nu poate fi obţinută utilizând comprimatul combinat (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Farmacocinetica combinaţiei de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în doză fixă nu a fost studiată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică. Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) şi nu se recomandă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată.

Într-un studiu cu efavirenz în doză unică, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost dublu în cazul singurului pacient cu insuficienţă hepatică severă (Child- Pugh-Turcotte Clasa C), indicând un potenţial pentru un grad mult mai mare de acumulare. Un studiu cu doze multiple de efavirenz nu a indicat niciun efect semnificativ în ceea ce priveşte parametrii farmacocinetici ai efavirenz la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh-Turcotte Clasa A) faţă de grupul de control. Nu au existat suficiente date pentru a determina dacă insuficienţa hepatică moderată sau severă (Child-Pugh-Turcotte Clasa B sau C) afectează parametri farmacocinetici ai efavirenz.

Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la pacienţii neinfectaţi cu VHB şi având grade diferite de insuficienţă hepatică. În general, farmacocinetica emtricitabinei la pacienţii infectaţi cu VHB a fost similară celei observate la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii infectaţi cu HIV.

O doză unică de tenofovir disoproxil 245 mg a fost administrată la pacienţii neinfectaţi cu HIV, dar având grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării CPT. Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată substanţial la pacienţii cu insuficienţă hepatică, ceea ce sugerează că ajustarea dozei de tenofovir disoproxil nu este necesară la aceşti pacienţi.

Efavirenz: Studiile de farmacologie non-clinică privind evaluarea siguranţei efectuate cu efavirenz nu au evidenţiat niciun risc special la om. În studii privind toxicitatea după doze repetate, a fost observată hiperplazie biliară la maimuţele cynomolgus cărora le-a fost administrat efavirenz timp de ≥ 1 an, cu o doză care conduce la valori medii ale ASC de aproximativ două ori mai mari decât cele înregistrate la om în cazul dozei recomandate. Hiperplazia biliară a regresat la încetarea administrării dozelor. La şobolani a fost observată fibroză biliară. Convulsii discontinue au fost observate la anumite maimuţe cărora le-a fost administrat efavirenz timp de ≥ 1 an, în doze care au produs valori ale ASC pentru plasmă de 4 până la 13 ori mai mari decât cele întâlnite la om în cazul dozei recomandate.

Efavirenz nu a avut efecte mutagene sau clastogene în testele convenţionale privind genotoxicitatea.

Studiile privind carcinogenitatea au evidenţiat o creştere a incidenţei tumorilor hepatice şi pulmonare la şoarecii femele, dar nu şi la şoarecii masculi. Mecanismul formării tumorilor şi posibila relevanţă la om nu sunt cunoscute. Studiile privind carcinogenitatea la şoarecii masculi şi şobolanii masculi şi femele au fost negative.

Studiile privind efectele toxice asupra funcţiei de reproducere au evidenţiat o creştere a resorbţiei fetale la şobolani. Nu au fost observate malformaţii la feţii de şobolani şi iepuri la care s-a administrat efavirenz.

Cu toate acestea, au fost observate malformaţii la 3 din 20 fetuşi/nou-născuţi la maimuţe cynomolgus la care s-a administrat efavirenz în doze care să ducă la concentraţii plasmatice de efavirenz similare cu cele observate la om. Anencefalia şi anoftalmia unilaterală cu mărirea secundară a limbii au fost observate la un fetus, microftalmia a fost observată la un altul şi palatoschizisul la un al treilea.

Emtricitabină: Datele non-clinice asupra emtricitabinei nu au evidenţiat niciun risc special la om pe baza studiilor convenţionale de farmacologie privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea potenţială şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Tenofovir disoproxil: Studiile de farmacologie non-clinică privind evaluarea siguranţei, efectuate asupra tenofovir disopoxil nu au evidenţiat niciun risc special la om. Constatările în urma studiilor privind toxicitatea după doze repetate la şobolani, câini şi maimuţe, la niveluri de expunere mai mari sau egale cu nivelurile de expunere clinică şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitatea renală şi la nivelul oaselor, precum şi o scădere a concentraţiei plasmatice de fosfat. Toxicitatea la nivelul oaselor a fost diagnosticată ca osteomalacie (la maimuţe) şi scădere a densităţii minerale osoase (DMO) (la şobolani şi câini). Toxicitatea la nivelul oaselor la şobolanii şi câinii adulţi tineri a survenit la expuneri ≥ 5 ori decât expunerea la pacienţii copii şi adolescenţi sau adulţi; toxicitatea la nivelul oaselor a survenit la maimuţele juvenile infectate la expuneri foarte ridicate, în urma administrării subcutanate (≥ 40 de ori decât expunerea la pacienţi). Constatările în urma studiilor la şobolani şi maimuţe au indicat o scădere legată de substanţă a absorbţiei intestinale a fosfatului cu o potenţială reducere secundară a DMO.

Studiile privind genotoxicitatea au evidenţiat rezultate pozitive în testele de limfom in vitro la şoareci, rezultate echivoce în cazul uneia din caracteristicile utilizate în testul Ames şi rezultate pozitive reduse într-un test UDS pentru hepatocite primare la şobolani. Cu toate acestea, s-au înregistrat rezultate negative in vivo într-un test al micronucleelor pentru măduva osoasă la şoareci.

Studiile privind carcinogenitatea orală la şobolani şi şoareci au evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale în cazul unei doze extrem de ridicate la şoareci. Este improbabil ca aceste tumori să fie relevante la om.

Studiile privind efectele toxice asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat efecte asupra împerecherii, fertilităţii, gestaţiei sau parametrilor fetali. Cu toate acestea, tenofovir disoproxil a redus indicele de viabilitate şi greutatea căţeilor în studii privind toxicitatea peri-postnatală la doze toxice pentru mamă.

Combinaţia dintre emtricitabină şi tenofovir disoproxil: Studiile privind genotoxicitatea sau studiile privind toxicitatea după doze repetate cu durata de o lună sau mai puţin, cu aceste două componente asociate nu au constatat nicio exacerbare a efectelor toxicologice în comparaţie cu studiile privind administrarea separată a acestor componente.

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică, tip A

Hidroxipropilceluloză

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Poloxamer 407

Oxid roşu de fer (E 172)

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350

Talc

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid negru de fer (E 172)

Nu este cazul.

18 luni

După prima deschidere: 30 de zile.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), prevăzut cu un sistem de închidere din polipropilenă, cu sistem de închidere securizat pentru copii, care conţine 30 comprimate filmate şi un recipient din plastic (PEÎD) conţinând gel desicant de siliciu.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii cu 1 flacon a 30 comprimate filmate şi ambalaje a 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni, nr.7A, 540472 Târgu Mureş

România

10402/2017/01-02

Data primei autorizări - Noiembrie 2017

Noiembrie 2017