OXLUMO 94.5mg / 0.5ml soluție injectabilă prospect medicament

Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml soluție injectabilă

Fiecare ml de soluție conține lumasiran sodic echivalent cu lumasiran 189 mg.

Fiecare flacon conține lumasiran 94,5 mg în 0,5 ml.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă.

Soluție limpede, incoloră până la galbenă (pH de aproximativ 7, osmolalitate între 240 și 360 mOsm/kg).

Oxlumo este indicat pentru tratamentul hiperoxaluriei primare tip 1 (HP1) la toate categoriile de vârstă.

Terapia trebuie inițiată și supravegheată de un medic cu experiență în abordarea terapeutică a hiperoxaluriei.

Oxlumo se administrează prin injecție subcutanată. Doza recomandată de Oxlumo constă în doze de încărcare administrate o dată pe lună, timp de 3 doze, urmate de doze de întreținere începând la o lună după ultima doză de încărcare, așa cum este indicat în Tabelul 1. Schema terapeutică se stabilește în funcție de greutatea corporală.

Doza administrată pacientului (în mg) și volumul (în ml) trebuie calculate după cum urmează:

Greutatea corporală a pacientului (kg) × doza (mg/kg) = cantitatea totală (mg) de medicament care trebuie administrată.

Cantitatea totală (mg) împărțită la concentrație (189 mg/ml) = volumul total de medicament (ml) care trebuie injectat.

Tabelul 1: Schema terapeutică pentru Oxlumo în funcție de greutatea corporală

Greutate corporală Doză de încărcare Doză de întreținere (începe la o lună după ultima doză de încărcare) sub 10 kg 6 mg/kg o dată pe lună, timp de 3 mg/kg o dată pe lună, începând la o lună 3 doze după ultima doză de încărcare între 10 kg și sub 20 kg 6 mg/kg o dată pe lună, timp de 6 mg/kg o dată la 3 luni (trimestrial), 3 doze începând la o lună după ultima doză de încărcare 20 kg și mai mult 3 mg/kg o dată pe lună, timp de 3 mg/kg o dată la 3 luni (trimestrial), 3 doze începând la o lună după ultima doză de încărcare

Pacienți hemodializați

Dacă se administrează în zilele cu hemodializă, administrați Oxlumo după hemodializă.

Dacă o doză este administrată cu întârziere sau omisă, tratamentul trebuie administrat cât mai curând posibil. Schema terapeutică cu administrare lunară sau trimestrială prescrisă trebuie reluată de la cea mai recentă doză administrată.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani (vezi pct. 5.2).

Nu au fost efectuate studii cu Oxlumo la pacienți cu insuficiență hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu creștere temporară a valorii bilirubinei totale (bilirubina totală > 1,0 până la 1,5 × LSVN). Se recomandă prudență la tratarea pacienților cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.4. și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală (RFGe < 90 ml/minut/1,73 m2), inclusiv boală renală în stadiu terminal (BRST) sau cei aflați pe dializă. Sunt disponibile date limitate la pacienții cu BRST și cei dializați, iar acești pacienți trebuie tratați cu prudență (vezi pct. 4.4 și 5.2)./minut/minut/minut/minut

La pacienții cu vârsta sub 1 an, sunt disponibile date limitate. Se recomandă prudență la tratarea acestor pacienți (vezi pct. 5.2).

Numai pentru administrare subcutanată.

Acest medicament este furnizat sub formă de soluție gata de utilizare, într-un flacon unidoză.

* Volumul necesar de Oxlumo trebuie calculat pe baza dozei recomandate în funcție de greutate, așa cum este indicat în Tabelul 1.

* Dacă doza este mai mare de 0,5 ml (94,5 mg), este necesar mai mult de un flacon.

* Volumul maxim acceptabil pentru o singură injecție este de 1,5 ml. Dozele care depășesc 1,5 ml trebuie administrate sub formă de injecții multiple (doza totală împărțită în mod egal între seringi, fiecare injecție conținând aproximativ același volum) pentru a reduce la minimum disconfortul posibil la nivelul locului injectării, determinat de volumul injecției.

* A se evita eliminarea medicamentului prin vârful acului înainte ca acul să ajungă în spațiul subcutanat.

* Acest medicament trebuie injectat subcutanat la nivelul abdomenului, brațelor sau coapselor.

* Pentru injecții sau doze ulterioare, se recomandă alternarea locului injectării.

* Acest medicament nu trebuie administrat în țesut cicatricial sau în zone eritematoase, inflamate sau tumefiate.

Oxlumo trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătății. Pentru instrucțiuni privind medicamentul înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate severă la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Insuficiență renală severă sau în stadiu terminal

Tratamentul cu lumasiran duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de glicolat, ceea ce poate spori riscul de apariție a acidozei metabolice sau de agravare a acidozei metabolice preexistente în cazul pacienților cu boală renală severă sau în stadiu terminal. Prin urmare, acești pacienți trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de acidoză metabolică.

Insuficiență hepatică moderată sau severă

La pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă există potențialul de eficacitate scăzută. Prin urmare, trebuie monitorizată eficacitatea tratamentului la acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Excipient (conținut de sodiu)

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per ml, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii clinice privind interacțiunile medicamentului (vezi pct. 5.2).

Utilizarea concomitentă cu piridoxină

Utilizarea concomitentă a piridoxinei nu a influențat în mod semnificativ proprietățile farmacodinamice sau farmacocinetice ale lumasiran.

Nu există date privind utilizarea lumasiran la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Utilizarea acestui medicament poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, ținându-se cont de beneficiile pentru sănătate preconizate pentru femeie și potențialele riscuri pentru făt.

Nu se cunoaște dacă lumasiran se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea/încetarea utilizării tratamentului cu Oxlumo, având în vedere beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie.

Nu există date privind efectul lumasiran asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au identificat niciun impact asupra fertilității masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

Oxlumo nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacția adversă raportată cel mai frecvent a fost reacția la locul injectării (35%).

Informațiile cu privire la reacțiile adverse asociate cu lumasiran, care au fost obținute din studiile clinice și din raportările spontane, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Reacțiile adverse sunt codificate ca termeni preferați (TP) în cadrul Clasificării pe aparate, sisteme și organe (ASO)

MedDRA și sunt prezentate în funcție de frecvență. Frecvența reacțiilor adverse este exprimată conform următoarelor categorii: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Reacții adverse

Clasificare pe aparate, sisteme și Reacție adversă Frecvență organe

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitatea Cu frecvență necunoscută

Tulburări gastrointestinale Dureri abdominaleb Foarte frecvente

Tulburări generale și la nivelul Reacții la nivelul locului de Foarte frecvente locului de administrare injectarec a Reacție adversă raportată în timpul utilizării după punerea pe piață. b Includ dureri abdominale, dureri în regiunea superioară a abdomenului, dureri în regiunea inferioară a abdomenului, disconfort abdominal și sensibilitate abdominală. c Includ reacții la nivelul locului de injectare, eritem la la nivelul locului de injectare, dureri la la nivelul locului de injectare, prurit la la nivelul locului de injectare, tumefiere la nivelul locului de injectare, disconfort la la nivelul locului de injectare, modificare a culorii pielii la nivelul locului de injectare, formare a unei mase la nivelul locului de injectare, indurație la nivelul locului de injectare, erupție cutanată la nivelul locului de injectare, echimoze la nivelul locului de injectare, hematom la nivelul locului de injectareși exfoliere la nivelul locului de injectare.

În cadrul studiilor clinice controlate cu placebo și cu medicație cunoscută, reacțiile la nivelul locului de injectare au fost raportate la 34 din 98 de pacienți (34,7%). Simptomele cel mai frecvent raportate au fost eritem, tumefiere, durere, hematom, prurit și decolorare. Cele mai multe reacții la nivelul locului de injectareau început să apară în ziua administrării, iar < 2% dintre pacienți au prezentat reacții la nivelul locului de injectare care au apărut la 5 sau mai multe zile după administrare. În general, reacțiile la nivelul locului de injectareau fost ușoare, au dispărut în decurs de două zile și nu au determinat oprirea sau întreruperea tratamentului.

Dureri abdominale

În studiul controlat cu placebo, s-au raportat dureri abdominale la 1 din 13 (7,7%) pacienți la care s-a administrat placebo și la 4 din 26 (15,4%) pacienți tratați cu lumasiran. În cadrul studiilor clinice controlate cu placebo și cu medicație cunoscută, 16 din 98 de pacienți (16,3%) au prezentat dureri abdominale, inclusiv dureri în regiunea superioară sau inferioară a abdomenului, disconfort abdominal ori sensibilitate abdominală. Majoritatea evenimentelor au fost ușoare, tranzitorii și au dispărut fără tratament. Niciunul nu a avut ca rezultat întreruperea tratamentului.

La pacienții cu HP1 și la voluntarii sănătoși cărora li s-au administrat doze de Oxlumo în studiile clinice, 7 din 120 (5,8%) de persoane au prezentat rezultate pozitive pentru anticorpi anti-medicament (AAM). Titrurile AAM au fost scăzute și, în general, tranzitorii, fără a avea un impact asupra eficacității, siguranței și profilurilor farmacocinetice sau farmacodinamice ale medicamentului.

Siguranță pe termen lung

ILUMINATE-A (vezi mai jos pentru descrierea studiului)

Profilul de siguranță în perioada de prelungire în regim deschis (durată mediană a tratamentului de 55,0 luni) a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al lumasiranului din perioada în regim dublu-orb controlată cu placebo a studiului.

Profilul de siguranță al lumasiran a fost asemănător la copii și adolescenți (cu vârsta între 4 luni și 17 ani) și la pacienții adulți cu HP1.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului, conform indicațiilor medicale, pentru depistarea oricăror semne sau simptome de reacții adverse și instituirea unui tratament simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: Diverse produse pentru tractul alimentar și metabolism, codul ATC:

A16AX18.

Lumasiran este un acid ribonucleic dublu catenar interferent mic (siARN) care reduce nivelul glicolat-oxidazei (GO) având ca țintă acidul ribonucleic mesager (mARN) pentru gena hidroxiacid oxidazei 1 (HAO1) din hepatocite prin intermediul interferenței ARN-ului. Nivelurile scăzute de enzimă GO reduc cantitatea de glioxilat disponibilă, un substrat pentru producția de oxalat. Rezultatul este reducerea concentrațiilor de oxalat din urină și din plasmă, cauza subiacentă a manifestării bolii la pacienții cu HP1. Întrucât enzima GO se află în amonte față de enzima alanină: glioxilat-aminotransferază (AGT) deficitară, care cauzează HP1, mecanismul de acțiune al lumasiran este independent de mutația subiacentă a genei AGXT.

Eficacitatea lumasiran a fost studiată în cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo la pacienți cu vârsta de cel puțin 6 ani cu HP1 (ILLUMINATE-A), în cadrul unui studiu clinic cu un singur braț la pacienți cu vârsta sub 6 ani cu HP1 (ILLUMINATE-B) și în cadrul unui studiu clinic cu un singur braț la pacienți copii și adulți cu HP1 care aveau boală renală avansată, inclusiv pacienți hemodializați (ILLUMINATE-C).

ILLUMINATE-A

În total, 39 de pacienți cu HP1 au fost randomizați în proporție de 2:1 pentru a li se administra doze subcutanate de lumasiran sau de placebo pe parcursul perioadei de 6 luni de tratament dublu-orb, controlat cu placebo. Au fost înscriși pacienți cu vârsta de cel puțin 6 ani, cu o rată de filtrare glomerulară estimată (RFGe) ≥ 30 ml/minut/1,73 m², cărora li s-au administrat 3 doze de încărcare de 3 mg/kg lumasiran sau placebo, o dată pe lună, iar, ulterior, doze de întreținere de 3 mg/kg lumasiran sau placebo, administrate trimestrial (vezi pct. 4.2). După perioada de 6 luni de tratament dublu-orb, pacienții, inclusiv cei care fuseseră inițial repartizați pentru a li se administra placebo, au intrat într-o perioadă de extensie, cu administrare de lumasiran timp de până la 54 de luni. Expunerea totală la lumasiran a fost de 165,7 pacient-ani.

În timpul perioadei de 6 luni de tratament dublu-orb, controlat cu placebo, la 26 de pacienți s-a administrat lumasiran, iar la 13 s-a administrat placebo. Vârsta mediană a pacienților la momentul administrării primei doze a fost de 14,9 ani (interval cuprins între 6,1 și 61,0 ani), 66,7% fiind de sex masculin, iar 76,9% de rasă caucaziană. Excreția urinară medie de oxalat pe o perioadă de 24 de ore, ajustată în funcție de suprafața corporală (SC), a fost de 1,72 mmol/24 ore/1,73 m² la intrarea în studiu, raportul median oxalat din urina colectată pe loc: creatinină la intrarea în studiu a fost de 0,21 mmol/mmol, iar concentrația plasmatică mediană a oxalatului la intrarea în studiu a fost de 13,1 µmol/l. În total, 33,3% din pacienți au prezentat funcție renală normală (RFGe ≥ 90 ml/minut/1,73 m²), 48,7% au prezentat insuficiență renală ușoară (RFGe între 60 și < 90 ml/minut/1,73 m²), iar 18% au prezentat insuficiență renală moderată (RFGe între 30 și < 60 ml/minut/1,73 m²). Dintre pacienții înscriși în studiu, 84,6% au raportat antecedente de evenimente simptomatice de calculi renali și 53,8% au raportat antecedente de nefrocalcinoză la intrarea în studiu. La intrarea în studiu, brațele de tratament au fost organizate în mod echilibrat în ce privește vârsta, concentrația urinară de oxalat și RFGe.

Criteriul principal de evaluare a fost scăderea procentuală față de valoarea înregistrată la intrarea în studiu în ce privește excreția urinară de oxalat pe o perioadă de 24 de ore, ajustată în funcție de SC, calculată în medie în decursul lunilor 3 până la 6. Lumasiran a fost asociat cu o scădere semnificativă din punct de vedere statistic, de 65,4%, în ce privește concentrația urinară de oxalat pe o perioadă de 24 de ore, ajustată în funcție de SC, în comparație cu valoarea de 11,8% înregistrată la grupul cu administrare de placebo, rezultând o diferență de 53,5% (IÎ 95%: 44,8, 62,3; p<0,0001). În concordanță cu criteriul principal de evaluare, în luna 6, s-a observat o scădere de 60,5% în ce privește raportul oxalat din urina colectată pe loc: creatinină în brațul de tratament cu lumasiran, comparativ cu o creștere de 8,5% în brațul cu administrare de placebo. În plus, pacienții tratați cu lumasiran au prezentat o scădere rapidă și consecventă a concentrației urinare de oxalat pe o perioadă de 24 de ore, ajustată în funcție de SC, așa cum se indică în Figura 1.

Figura 1: ILLUMINATE-A: modificarea procentuală față de valoarea înregistrată la intrarea în studiu a concentrației urinare de oxalat pe o perioadă de 24 de ore ajustată în funcție de SC, prezentată pe luni (perioadă în regim dublu-orb, controlată cu placebo cu durata de 6 luni) IS L1 L2 L3 L4 L5 L6 Vizita din studiu Grupul de tratament —■— Lumasiran —— Placebo

Nr. pacienți: ■ N = 26 24 26 24 23 25 25  N = 13 13 12 13 13 13 13

Abrevieri: IS = intrarea în studiu; SC = suprafață corporală; L = lună; ESM = eroare standard față de medie.

Rezultatele sunt reprezentate grafic ca media (±ESM) modificării procentuale față de valoarea înregistrată la intrarea în studiu.

În luna 6, o proporție mai mare de pacienți tratați cu lumasiran a înregistrat valori normale sau care se apropie de valorile normale ale concentrației urinare de oxalat pe o perioadă de 24 de ore, ajustate în funcție de SC (≤ 1,5 × LSVN), comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo, așa cum este indicat în Tabelul 3.

Tabelul 3: ILLUMINATE-A: rezultatele bazate pe criteriile secundare de evaluare înregistrate pe parcursul perioadei de 6 luni de tratament dublu-orb, controlat cu placebo

Criterii de evaluare Lumasiran Placebo Diferența dintre valoarea p (N=26) (N=13) tratamente (IÎ 95%)

Proporția de pacienți cu valori 0,52 (0,31, 0,72)§ 0 (0, 0,25)§ 0,52 (0,23, 0,70)¶ 0,001# ale concentrațiilor urinare de oxalat pe o perioadă de 24 de ore identice cu sau sub LSVN‡

Proporția de pacienți cu valori 0,84 (0,64, 0,95)§ 0 (0, 0,25)§ 0,84 (0,55, 0,94)¶ < 0,0001# ale concentrațiilor urinare de oxalat pe o perioadă de 24 de ore identice cu sau sub 1,5×LSVN‡

Scădere procentuală a 39,8 (2,9)† 0,3 (4,3)† 39,5 (28,9, 50,1) < 0,0001 concentrației plasmatice de oxalat față de valoarea înregistrată la intrarea în studiu*Þ

Abrevieri: LSVN = limita superioară a valorilor normale; ESM = eroare standard față de medie

Rezultatele sunt bazate pe evaluările realizate prin metodele de cromatografie lichidă în tandem cu spectroscopia de masă (LC-MS/MS).

* Valoarea estimată, pe baza mediei celor mai mici pătrate (LS) ale scăderii procentuale în lunile 3, 4, 5 și 6, utilizând un model mixt pentru măsurători repetate. † Media LS (ESM). ‡ LSVN=0,514 mmol/24 ore/1,73 m² pentru concentrațiile urinare de oxalat pe o perioadă de 24 de ore, ajustate în funcție de SC. § IÎ 95% pe baza intervalului de încredere exact Clopper Pearson.

Modificarea procentuală față de valoarea înregistrată la intrarea în studiu a nivelului de oxalat urinar pe o perioadă de 24 de ore, ajustat în funcție de SC (mmol/24 h/1,73 m²) ¶ Calculată prin metoda Newcombe pe baza scorului Wilson. # Valoarea p se bazează pe testul Cochran-Mantel-Haenszel stratificat în funcție de valorile concentrațiilor urinare de oxalat pe o perioadă de 24 de ore, înregistrate la intrarea în studiu, ajustate în funcție de SC (≤ 1,70 comparativ cu > 1,70 mmol/24 ore/1,73 m²).

Þ Analizată la 23 de pacienți tratați cu lumasiran și 10 pacienți la care s-a administrat placebo, ale căror valori la intrarea în studiu au permis apariția unei scăderi.

Scăderea valorii concentrației urinarede oxalat pe o perioadă de 24 de ore, ajustată în funcție de SC, față de valoarea înregistrată la intrarea în studiu, la pacienții cu HP1 cărora li s-a administrat lumasiran, comparativ cu placebo a fost similară în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv vârstă, sex, rasă, insuficiență renală, utilizare a piridoxinei (vitamina B6) la intrarea în studiu și antecedente de evenimente simptomatice de calculi renali (Figura 2).

Figura 2: ILLUMINATE-A: modificarea procentuală față de valoarea înregistrată la intrarea în studiu a valorii concentrației urinarede oxalat pe o perioadă de 24 de ore, ajustată în funcție de SC, analiză pe subgrupuri

Subgrup Lumasiran - Placebo Lumasiran Placebo (N) (N)

General 26 13

Vârsta la selecție 6 - < 12 ani 9 7 12 - < 18 ani 5 1 ≥ 18 ani 12 5

Masculin 18 8

Feminin 8 5

Caucaziană 21 9

Altele 5 4

Utilizare a piridoxinei la intrarea în studiu

Da 13 9

Nu 13 4

Concentrația urinară de oxalat pe o perioadă de 24 de ore înregistrată la intrarea în studiu, ajustată în funcție de SC ≤ 1,70 mmol/24 ore/1,73 m² 11 7 > 1,70 mmol/24 ore1,73 m² 15 6

RFGe la intrarea în studiu < 60 ml/minut/1,73 m² 4 3 ≥ 60 ml/minut/1,73 m² 22 10

Antecedente de evenimente simptomatice de calculi renali de-a lungul vieții

Da 23 10

Nu 3 3 În favoarea lumasiran În favoarea placebo

Concentrațiile scăzute de oxalat observate în perioada de tratament dublu-orb au fost menținute în cazul continuării tratamentului cu lumasiran până la 60 de luni în timpul perioadei de extensie a studiului. RFGe, evenimentele legate de calculi renali (raportate în funcție de evenimente pe persoană-an) și nefrocalcinoza medulară au fost evaluate prin perioade de 6 luni de regim dublu-orb și perioade de extensie, pentru o perioadă totală de până la 60 de luni.

RFGe a rămas stabilă la pacienții cărora li s-a administrat lumasiran. Rata medie anuală a modificării față de momentul inițial în timpul tratamentului cu lumasiran timp de până la 60 de luni a fost de

- 0,63 ml/min/1,73 m2/an.

Rata evenimentelor legate de calculi renali pe persoană-an raportate la pacienții randomizați la lumasiran și placebo în cadrul studiului ILLUMINATE-A este prezentată în Tabelul 4.

Tabelul 4: Rata evenimentelor legate de calculi renali pe persoană-an raportate în grupul de tratament cu lumasiran și grupul cu administrare de placebo

Perioada de timp Lumasiran Placebo

Rată (IÎ 95%) Rată (IÎ 95%) 12 luni înainte de 3,19 (2,57, 3,96) 0,54 (0,26, 1,13) acordarea consimțământului

Perioada în regim 1,09 (0,63, 1,88) 0,66 (0,25, 1,76) dublu-orb cu durata de 6 luni

În timpul tratamentului cu lumasiran până la 60 de luni, rata evenimentelor legate de calculi renali a fost de 0,49 per persoană pe an, iar 53,8% dintre pacienți nu au avut evenimente legate de calculi renali.

Rezultatele privind nefrocalcinoza medulară, evaluate prin ecografie renală, din luna 6 față de intrarea în studiu sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: ILLUMINATE-A: pacienți cu nefrocalcinoză medulară în luna 6 a perioadei în regim dublu-orb, controlată cu placebo, comparativ cu intrarea în studiu*

Moment de Tratament Ameliorare Nicio Agravare timp (n) modificare

Lumasiran

Luna 6 (n=22) 3 19 0

Placebo (n=12) 0 1

* Au fost evaluați pacienții cu ecografie renală la intrarea în studiu și momentul de timp relevant.

Evaluarea nefrocalcinozei medulare a fost efectuată doar la o parte a populației de studiu (17/26 pacienți din grupul de tratament cu lumasiran/lumasiran și 6/13 pacienți din grupul cu administrare placebo/lumasiran au fost evaluați atât la intrarea în studiu, cât și la sfârșitul perioadei de extensie de 54 de luni). La această subpopulație a fost demonstrată o tendință generală de ameliorare în timp.

ILLUMINATE-B

În total, 18 pacienți au fost înscriși și tratați cu lumasiran în cadrul unui studiu multicentric, cu un singur braț, aflat în desfășurare, efectuat la pacienți cu HP1 (ILLUMINATE-B). În studiu au fost înscriși pacienți cu vârsta sub 6 ani, cu RFGe > 45 ml/minut/1,73 m² la pacienții cu vârsta de 12 luni sau peste și cu valori normale ale creatininei serice la pacienții sub 12 luni. În cadrul analizei interimare primare efectuate la 6 luni, la momentul administrării primei doze, 3 pacienți aveau greutatea sub 10 kg, 12 aveau greutatea între 10 kg și sub 20 kg, iar 3 aveau greutatea de 20 kg și peste. Vârsta medie a pacienților la momentul administrării primei doze a fost de 51,4 luni (interval cuprins între 4,0 și 74,0 luni), 55,6% fiind de sex feminin, iar 88,9% de rasă caucaziană. Raportul mediu oxalat din urina colectată pe loc: creatinină la intrarea în studiu a fost de 0,47 mmol/mmol.

În luna 6, pacienții tratați cu lumasiran au prezentat o scădere de 72,0% (IÎ 95%: 66,4, 77,5) a raportului oxalat din urina colectată pe loc: creatinină față de valoarea înregistrată la intrarea în studiu (calculată în medie în decursul lunilor 3 până la 6), acesta fiind criteriul principal de evaluare.

Lumasiran a fost asociat cu scăderi rapide, constante în ce privește raportul oxalat din urina colectată pe loc: creatinină (Figura 3), acestea fiind similare în toate grupurile de greutate. Scăderea procentuală în excreția urinară a oxalatului a fost menținută în cazul continuării tratamentului cu lumasiran până în luna 12 și a fost în concordanță cu datele din cadrul studiului ILLUMINATE-A.

Figura 3: ILLUMINATE-B: modificarea procentuală față de valoarea înregistrată la intrarea în studiu a raportului oxalat din urina colectată pe loc: creatinină, prezentată pe luni IS L1 L2 L3 L4 L5 L6 Vizită Grupul stratificat în funcție de greutatea inițială în studiul ILLUMINATE-B - - - - - - < 10 kg —●— între 10 și < 20 kg - -▲- - ≥ 20 kg ---------- Tratați toți cu ■ lumasiran

Nr. pacienți: ■ N = 3 3 3 3 3 3 3 ● N = 12 12 12 12 12 12 12 ▲ N = 3 3 3 3 3 3 3  N = 18 18 18 18 18 18 18

În luna 6, nouă din 18 pacienți au înregistrat valori care se apropie de valorile normale (≤ 1,5 × LSVN), inclusiv 1 pacient care a înregistrat normalizarea (≤ LSVN) raportului oxalat:creatinină din urina colectată pe loc. În luna 12, zece din 18 pacienți au înregistrat valori care se apropie de valorile normale (≤ 1,5 × LSVN), inclusiv 2 pacienți care au înregistrat normalizarea (≤ LSVN) raportului oxalat:creatinină în urina colectată pe loc.

În plus, de la intrarea în studiu până în luna 6 (media de la luna 3 la luna 6), s-a observat o scădere medie a concentrației plasmatice de oxalat de 31,7% (IÎ 95%: 23,9, 39,5). Concentrațiile scăzute de oxalat în plasmă observate în perioada analizei primare au fost menținute în cazul continuării tratamentului cu lumasiran. Valoarea RFGe a rămas stabilă la toți pacienții la care s-a continuat administrarea dozelor.

Rata evenimentelor legate de calculi renali pe persoană-an raportată în perioada de 12 luni dinaintea consimțământului și în timpul perioadei de analiză primară de 6 luni a fost de 0,24 (IÎ 95%: 0,09, 0,63) și, respectiv, 0,24 (IÎ 95%: 0,06, 0,96). Rata evenimentelor în perioada cuprinsă între luna 6 și luna 12 a fost de 0,12 (IÎ 95%: 0,02, 0,84).

Rezultatele privind nefrocalcinoza medulară, evaluate prin ecografie renală, în luna 6 și luna 12 față de intrarea în studiu sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6: ILLUMINATE-B: pacienți cu nefrocalcinoză medulară în luna 6 și luna 12 comparativ cu intrarea în studiu*

Moment de timp Ameliorare (n) Nicio modificare Agravare

Luna 6 (n=18) 8 10 0

Luna 12 (n=17) 11 6 0

* Au fost evaluați pacienții cu ecografie renală la intrarea în studiu și momentul de timp relevant.

Modificarea procentuală față de valoarea înregistrată la intrarea în studiu a raportului oxalat din urina colectată pe loc: creatinină (mmol/mmol)

ILLUMINATE-C

În total, 21 de pacienți au fost înscriși și tratați cu lumasiran într-un studiu multicentric, cu un singur braț, aflat în curs de desfășurare, la pacienți cu HP1 și boală renală avansată (RFGe ≤ 45 ml/minut/1,73 m2 la pacienții cu vârsta de 12 luni și peste și concentrație crescută a creatininei serice la pacienții cu vârsta sub 12 luni), inclusiv pacienții aflați pe hemodializă. ILLUMINATE-C include 2 cohorte: Cohorta A este formată din 6 pacienți care nu necesitau dializă la momentul înscrierii în studiu și Cohorta B este formată din 15 pacienți care urmau un regim stabil de hemodializă. Pacienților li s-a administrat tratamentul cu recomandarea dozelor de lumasiran în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 4.2).

Vârsta mediană a pacienților la prima doză a fost de 8,9 ani (interval de la 0 la 59 de ani), 57,1% erau bărbați și 76,2% erau albi. Pentru pacienții din Cohorta A, concentrația mediană a oxalatului în plasmă era de 57,94 µmol/l. Pentru pacienții din Cohorta B, concentrația mediană a oxalatului în plasmă era de 103,65 µmol/l.

Criteriul final de evaluare primar al studiului a fost modificarea procentuală a oxalatului plasmatic de la intrarea în studiu până în luna 6 (media din luna 3 până în luna 6) pentru Cohorta A (N=6) și modificarea procentuală a oxalatului plasmatic pre-dializă de la intrarea în studiu până în luna 6 (media din luna 3 până în luna 6) pentru Cohorta B (N=15).

În timpul perioadei de analiză primară de 6 luni, pacienții din ambele cohorte au avut o reducere a oxalatului plasmatic încă din luna 1. Modificarea procentuală de la intrarea în studiu până în luna 6 (media din luna 3 până în luna 6) a concentrațiilor de oxalat plasmatic pentru Cohorta A a fost o diferență a mediei celor mai mici pătrate de -33,3% (IÎ 95%: -81,82, 15,16), iar pentru Cohorta B o diferență a mediei celor mai mici pătrate de -42,4% (IÎ 95%: -50,71, -34,15).

Figura 4: ILLUMINATE-C: modificarea procentuală față de valoarea înregistrată la intrarea în studiu a oxalatului plasmatic (µmol/l) la fiecare vizită din timpul perioadei de analiză primară

IS L1 L2 L3 L4 L5 L6

Vizită de studiu

Grup de tratament Cohorta A (N = 6) Cohorta B (N = 15)

Nr. pacienți:

N =

N =

Rezultatele sunt reprezentate grafic ca medie (± ESM) a modificării procentuale față de intrarea în studiu.

Abrevieri: IS = intrare în studiu; L = luna; ESM = eroare standard față de medie.

Pentru Cohorta A, valoarea la intrarea în studiu este definită drept media tuturor probelor de oxalat plasmatic recoltate înainte de prima doză de lumasiran; pentru Cohorta B, valoarea la intrarea în studiu este definită drept ultimele patru probe de oxalat plasmatic pre-dializă recoltate înainte de prima doză de lumasiran. În Cohorta B, sunt utilizate numai probe pre-dializă.

În Cohorta A, valoarea medie (AS) a RFGe a fost de 19,85 (9,6) ml/minut/1,73 m2 la intrarea în studiu și 16,43 (9,8) ml/minut/1,73 m2 în luna 6.

Rata evenimentelor legate de calculi renali pe persoană-an raportate în perioada cu 12 luni înainte de consimțământ pentru Cohorta A și în timpul perioadei de analiză primară de 6 luni a fost de 3,20 (IÎ 95%: 1,96, 5,22) și, respectiv, de 1,48 (IÎ 95%: 0,55, 3,92).

Modificarea procentuală față de valoarea înregistrată la intrarea în studiu a oxalatului plasmatic (µmol/l)

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Oxlumo la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți pentru indicația de hiperoxalurie (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea subcutanată, lumasiran este absorbit rapid, cu un timp median (interval) până la atingerea concentrației plasmatice maxime (tmax) de 4,0 (între 0,5 și 12,0) ore. La copii, adolescenți și adulți cu HP1, cu o greutate ≥ 20 kg, concentrația plasmatică maximă de lumasiran (Cmax) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp de la momentul zero până la ultima concentrație măsurabilă după administrarea dozei (ASC0-ultima) ulterior administrării dozei recomandate de lumasiran de 3 mg/kg, au fost de 529 (între 205 și 1130) ng/ml și, respectiv, 7400 (între 2890 și 10700) ng x oră/ml. La copiii cu o greutate sub 20 kg, Cmax și ASC0-ultima ale lumasiran ulterior administrării dozei recomandate de lumasiran de 6 mg/kg, au fost de 912 (între 523 și 1760) și 7960 (între 5920 și 13300). Concentrațiile de lumasiran au fost măsurabile timp de până la 24 - 48 de ore după administrarea dozei.

La probele de plasmă provenite de la adulți sănătoși, legarea de proteinele plasmatice a lumasiran a fost moderată spre crescută (între 77 și 85%), la concentrații plasmatice relevante clinic. Pentru un pacient adult cu HP1, estimarea în rândul populației pentru volumul central de distribuție aparent (Vd/F) al lumasiran este de 4,9 l. Lumasiran se distribuie în principal în ficat după administrarea subcutanată.

Lumasiran este metabolizat de endonucleaze și exonucleaze în oligonucleotide cu lungimi mai mici.

Studiile in vitro indică faptul că lumasiran nu este metabolizat de către enzimele CYP450.

Lumasiran este eliminat din plasmă în principal prin captare hepatică, numai între 7 și 26% din doza administrată fiind recuperată în urină sub formă de lumasiran, conform datelor cumulate de la subiecții adulți sănătoși și pacienții cu HP1 cu vârsta de > 6 ani. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare terminal (%CV) al lumasiran este de 5,2 (47,0%) ore. Estimarea în rândul populației în ce privește clearance-ul plasmatic aparent a fost de 26,5 l/oră pentru un adult obișnuit, cu greutatea de 70 kg. Clearance-ul renal mediu al lumasiran a fost minor și s-a situat în intervalul 2,0 până la 3,4 l/oră la pacienți copii, adolescenți și adulți cu HP1.

Lumasiran a prezentat proprietăți farmacocinetice liniare până la ușor non-liniare, independente temporal, la nivelul plasmei, ulterior administrării subcutanate de doze unice, care variază între 0,3 și 6 mg/kg, și doze repetate de 1 și 3 mg/kg o dată pe lună sau de 3 mg/kg trimestrial. Nu s-a constatat nicio acumulare de lumasiran în plasmă după administrarea repetată o dată pe lună sau trimestrială.

Concentrațiile plasmatice de lumasiran nu reflectă nivelul sau durata activității farmacodinamice a lumasiran. Captarea rapidă și precisă a lumasiran de către ficat are ca rezultat scăderea rapidă a concentrațiilor plasmatice. La nivelul ficatului, lumasiran prezintă un timp de înjumătățire prelungit, ducând la întreținerea efectului farmacodinamic pe parcursul intervalului de administrare lunară sau trimestrială.

Studiile in vitro indică faptul că lumasiran nu este un substrat sau un inhibitor al enzimelor citocromului P450 (CYP). Nu se estimează că lumasiran va inhiba sau induce enzime CYP ori va modula activitatea transportorilor de medicamente.

Nu au fost efectuate studii la pacienți cu vârsta ≥ 65 ani. Vârsta nu a fost o covariabilă semnificativă în farmacocinetica lumasiran.

Sex și rasă

În studiile clinice nu a existat nicio diferență în ce privește expunerea plasmatică sau farmacodinamica lumasiran în funcție de sex sau de rasă.

Nu au fost efectuate studii la pacienți cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2). Datele farmacocinetice limitate de la pacienții cu creștere ușoară și temporară a bilirubinei totale (bilirubină totală > 1,0 - 1,5 × LSVN) au indicat o expunere plasmatică la lumasiran comparabilă și o farmacodinamică similară cu a pacienților cu funcție hepatică normală. Literatura de specialitate publicată demonstrează o expresie scăzută a receptorilor de asialoglicoproteine în ficat, respectiv, receptorii responsabili pentru captarea lumasiran, în cazul pacienților cu insuficiență hepatică. Datele non-clinice sugerează că este posibil ca acest lucru să nu afecteze captarea în ficat sau farmacodinamica la doze terapeutice.

Relevanța clinică a acestor date este necunoscută.

Pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFGe între 60 și < 90 ml/minut/1,73 m²) au prezentat o expunere plasmatică la lumasiran comparabilă cu a pacienților cu funcție renală normală (RFGe ≥ 90 ml/minut/1,73 m²). La pacienții cu insuficiență renală moderată (RFGe între 30 și < 60 ml/minut/1,73 m²), Cmax a fost similară cu cea prezentată de pacienții cu funcție renală normală;

ASC a fost cu 25% mai mare pe baza datelor limitate. La pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe între 15 și < 30 ml/minut/1,73 m²), BRST (RFGe < 15 ml/minut/1,73 m²) sau cărora li se efectuează dializă (vezi pct. 4.2), care fac parte din aceeași categorie de greutate corporală, au fost observate o creștere temporară de 1,8 până la 3,6 ori a Cmax și o creștere de 1,6 până la 3,1 ori a ASC0-ultima (vezi pct. 5.2). Aceste creșteri au fost temporare căci concentrațiile plasmatice scad sub nivelul de detecție în decurs de 24 până la 48 de ore, ca în cazul pacienților fără insuficiență renală (vezi pct. 5.2, Raport (raporturi) farmacocinetic(e)/farmacodinamic(e)). Farmacodinamica la pacienții cu insuficiență renală (RFGe < 90 ml/minut/1,73 m2), inclusiv BRST (RFGe < 15 ml/minut/1,73 m2) sau la cei aflați pe dializă a fost similară cu cea la pacienții cu funcție renală normală (RFGe ≥ 90 ml/minut/1,73 m2) (vezi pct. 4.2).

Datele la copii cu vârsta sub 1 an sunt limitate. La copiii cu o greutate < 20 kg, Cmax a lumasiran a fost de 2 ori mai mare, pe baza creșterii dozei nominale la 6 mg/kg și ratei de absorbție mai rapide.

Farmacodinamica lumasiran a fost comparabilă la copii și adolescenți (cu vârsta între 4 luni și 17 ani) și la adulți, în pofida concentrațiilor plasmatice temporar mai mari la copii cu o greutate < 20 kg în urma distribuției predominante și rapide a lumasiran în ficat.

Schemele terapeutice recomandate au dus la o creștere de 2 ori a Cmax la copii cu greutatea < 20 kg, în timp ce ASC a fost similară pentru toate categoriile de greutate corporală studiate (de la 6,2 până la 110 kg).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, genotoxicitatea și carcinogenitatea.

La șobolani, dar nu și la maimuțe, au fost observate modificări microscopice ale ficatului (de exemplu, vacuolizare hepatocelulară, mitoză și cariomegalie), însoțite de o scădere a concentrațiilor plasmatice de fibrinogen și de alte modificări ale analizelor de laborator. Motivul pentru specificitatea aparentă în cazul rozătoarelor nu este înțeles, iar relevanța pentru om este neclară.

Nu au fost demonstrate efecte adverse cauzate de lumasiran asupra fertilității masculine și feminine și dezvoltării prenatale și postnatale la șobolani. În cadrul unor studii privind dezvoltarea embriofetală la șobolani și iepuri au fost observate anomalii scheletice, dar la multipli mari de expunere, comparativ cu expunerile terapeutice la om. Valorile dozei la care nu se observă niciun efect advers (NOAEL) au fost de aproximativ 20 până la 70 de ori mai mari (pe baza expunerilor lunare).

Un studiu de toxicitate efectuat în scopul identificării intervalului de administrare a dozelor efectuat la șobolani nou-născuți nu a demonstrat că șobolanii aflați în stadiul de dezvoltare prezintă sensibilitate crescută la efectele toxice sau la farmacologia lumasiran la valori de expunere de 2 ori mai mari comparativ cu expunerile terapeutice la om (pe baza expunerilor lunare).

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid fosforic (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

După deschiderea flaconului, medicamentul trebuie utilizat imediat.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra flaconul în cutia de carton exterioară, pentru a fi protejat de lumină.

Flacon din sticlă prevăzut cu un dop de cauciuc acoperit cu fluoropolimer și un sigiliu secundar din aluminiu, cu o capsă detașabilă. Fiecare flacon conține 0,5 ml de soluție injectabilă.

Mărimi de ambalaj - ambalaj cu un flacon.

Acest medicament este gata de utilizare, fiind conceput pentru o singură administrare.

Numai pentru administrare subcutanată

* Înainte de administrare trebuie colectate materialele neincluse în ambalaj care sunt necesare pentru administrare; acestea vor include o seringă sterilă (0,3 ml, 1 ml sau 3 ml), un ac de calibrul 18 (G) și un ac de 25 G până la 31 G.

* Volumul necesar de Oxlumo trebuie calculat pe baza dozei recomandate în funcție de greutate (vezi pct. 4.2).

* Trebuie utilizat un ac de calibrul 18 pentru a extrage Oxlumo din flacon. Flaconul trebuie ținut în poziție verticală sau ușor înclinat, iar marginea plată a acului trebuie să fie orientată în jos.

* Pentru volume mai mici de 0,3 ml, este recomandată o seringă sterilă de 0,3 ml.

* Medicamentul trebuie administrat cu un ac steril de 25 până la 31 G, cu o lungime de 13 mm sau 16 mm, pentru injecții subcutanate.

* Notă: Acest medicament nu trebuie împins forțat prin acul de 25 G până la 31 G.

* Seringile, acele de transfer și acele de injectare trebuie utilizate o singură dată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Alnylam Netherlands B.V.

Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam

Țările de Jos

EU/1/20/1496/001

Data primei autorizări: 19 noiembrie 2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu