OXLUMO 94.5mg / 0.5ml injektionslösung merkblatt medikamente

Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml Injektionslösung.

Jeder ml Lösung enthält Lumasiran-Natrium, entsprechend 189 mg Lumasiran.

Jede Durchstechflasche enthält 94,5 mg Lumasiran in 0,5 ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose bis gelbe Lösung (pH-Wert ca. 7; Osmolalität: 240-360 mosmol/kg).

Oxlumo wird zur Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) in allen Altersgruppenangewendet.

Die Therapie sollte unter der Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der Erfahrung mit der

Behandlung der Hyperoxalurie hat.

Oxlumo wird als subkutane Injektion verabreicht. Die empfohlene Dosis Oxlumo besteht aus

Initialdosen, die während 3 Monaten als monatliche Dosen gegeben werden, gefolgt von

Erhaltungsdosen, beginnend einen Monat nach der letzten Initialdosis, gemäß Tabelle 1. Die jeweilige

Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht.

Die dem Patienten zu verabreichende Menge (in mg) und das Volumen (in ml) sollten wie folgtberechnet werden:

Körpergewicht des Patienten (kg) × Dosis (mg/kg) = zu verabreichende Gesamtmenge (mg) des

Arzneimittels.

Gesamtmenge (mg) geteilt durch die Konzentration (189 mg/ml) = zu injizierendes Gesamtvolumendes Arzneimittels (ml).

Tabelle 1: Gewichtsbasierte Dosierung von Oxlumo

Körpergewicht Initialdosis Erhaltungsdosis(beginnend einen Monat nach der letzten

Initialdosis)unter 10 kg 6 mg/kg einmal monatlich während 3 mg/kg einmal monatlich, beginnend3 Monaten einen Monat nach der letzten Initialdosis10 kg bis unter 20 kg 6 mg/kg einmal monatlich während 6 mg/kg einmal alle 3 Monate3 Monaten (vierteljährlich), beginnend einen Monatnach der letzten Initialdosisab 20 kg 3 mg/kg einmal monatlich während 3 mg/kg einmal alle 3 Monate3 Monaten (vierteljährlich), beginnend einen Monatnach der letzten Initialdosis

Patienten unter Hämodialyse

Bei Verabreichung an Dialyse-Tagen sollte Oxlumo nach der Hämodialyse verabreicht werden.

Wenn sich der Erhalt einer Dosis verzögert oder die Dosis ausgelassen wurde, sollte die Dosis so baldwie möglich verabreicht werden. Die verordnete monatliche oder vierteljährliche Dosierung sollte abder zuletzt verabreichten Dosis wieder aufgenommen werden.

Besondere Populationen

Bei Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Oxlumo wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Es musskeine Dosisanpassung vorgenommen werden bei Patienten mit vorübergehender Erhöhung des

Gesamtbilirubins (Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN). Bei der Behandlung von Patienten mitmittlerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 90 ml/min/1,73 m²), einschließlich terminaler

Nierenerkrankung (ESRD) oder Patienten unter Dialyse ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu

Patienten mit ESRD oder unter Dialyse liegen nur beschränkt Daten vor. Die Behandlung dieser

Patienten muss mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Von Patienten im ersten Lebensjahr sind nur begrenzte Daten verfügbar. Bei der Behandlung dieser

Patienten ist daher Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Nur zur subkutanen Anwendung.

Das Arzneimittel wird als gebrauchsfertige Lösung in einer Durchstechflasche zur einmaligen

Anwendung bereitgestellt.

* Das benötigte Volumen von Oxlumo wird anhand der empfohlenen gewichtsbasierten

Dosierung in Tabelle 1 berechnet.

* Bei einer Dosis über 0,5 ml (94,5 mg) ist mehr als eine Durchstechflasche erforderlich.

* Das maximal zulässige Volumen für eine Einzelinjektion beträgt 1,5 ml. Dosierungen mit einem

Volumen über 1,5 ml sollten als Mehrfachinjektionen verabreicht werden, um mögliche

Beschwerden an der Injektionsstelle aufgrund der Injektionsvolumina zu vermeiden. Dabei wirddie Gesamtdosis gleichmäßig auf mehrere Spritzen verteilt, sodass jede Injektion in etwadasselbe Volumen enthält.

* Achten Sie darauf, dass sich kein Arzneimittel an der Nadelspitze befindet, bevor die Nadel inden Subkutanraum eingestochen wird.

* Das Arzneimittel wird subkutan in den Unterbauch, Oberarm oder Oberschenkel injiziert.

* Für nachfolgende Injektionen oder Dosen sollte die Injektionsstelle gewechselt werden.

* Die Injektion sollte nicht in Narbengewebe oder gerötete, entzündete oder geschwollene

Hautbereiche erfolgen.

Oxlumo sollte von einer medizinischen Fachkraft verabreicht werden. Für Anweisungen zum

Arzneimittel vor der Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

Schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

Schwere oder terminale Niereninsuffizienz

Die Behandlung mit Lumasiran erhöht den Plasmaglykolatspiegel, was bei Patienten mit schwereroder im Endstadium befindlicher Nierenerkrankung das Risiko einer metabolischen Azidose oder einer

Verschlimmerung einer bereits bestehenden metabolischen Azidose erhöhen kann. Diese Patientensollten daher auf Anzeichen und Symptome einer metabolischen Azidose überwacht werden.

Mäßige oder schwere Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung besteht die Möglichkeit einerverminderten Wirksamkeit. Daher sollte die Wirksamkeit bei diesen Patienten überwacht werden(siehe Abschnitt 5.2).

Sonstige Bestandteile (Natriumgehalt)

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt (siehe

Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Pyridoxin

Die gleichzeitige Anwendung von Pyridoxin hatte keinen bedeutsamen Einfluss auf die

Pharmakodynamik oder Pharmakokinetik von Lumasiran.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lumasiran bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Wird eine Anwendungdieses Arzneimittels während der Schwangerschaft in Betracht gezogen, sollte der erwartete Nutzenfür die Gesundheit der Frau gegenüber dem potenziellen Risiko für das Ungeborene abgewogenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Lumasiran in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kindkann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die

Behandlung mit Oxlumo unterbrochen bzw. auf eine Behandlung verzichtet werden sollte. Dabei istder Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Behandlung für die Frau abzuwägen.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Lumasiran auf die Fertilität beim Menschen vor. Intierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilitätfestgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Oxlumo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (35 %).

Die folgende Tabelle zeigt die Nebenwirkungen von Lumasiran in klinischen Studien und durch

Spontanmeldungen. Die Nebenwirkungen werden nach bevorzugter Bezeichnung (preferred terms,

PT) gemäß MedDRA-Systemorganklassen (system organ class, SOC) und Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen lauten wie folgt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (1/100,< 1/10), gelegentlich (1/1 000, < 1/100), selten (1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Erkrankungen des Überempfindlichkeita Nicht bekannt

Immunsystems

Erkrankungen des Abdominalschmerzb Sehr häufig

Gastrointestinaltraktes

Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Sehr häufig

Beschwerden am Injektionsstellec

Verabreichungsorta Im Rahmen der Anwendung nach der Marktzulassung gemeldete Nebenwirkung.b Umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch, Schmerzen im Unterbauch, abdominale Beschwerden undabdominalen Druckschmerz.c Umfasst Reaktionen an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Juckreiz ander Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Verfärbung der Injektionsstelle,

Raumforderung an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Blutergüsse ander Injektionsstelle, Hämatome an der Injektionsstelle und Exfoliation der Haut.

In placebokontrollierten und offenen klinischen Studien wurde bei 34 von 98 Patienten (34,7 %) über

Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Symptome waren

Erytheme, Schwellungen, Schmerzen, Hämatome, Juckreiz und Verfärbungen. Die meisten

Reaktionen an der Injektionsstelle begannen am Tag der Verabreichung, wobei weniger als 2 % der

Reaktionen an der Injektionsstelle 5 oder mehr Tage nach der Verabreichung auftraten. Die

Reaktionen an der Injektionsstelle waren im Allgemeinen mild, klangen innerhalb von zwei Tagen abund führten nicht zu einer Unterbrechung oder einem Abbruch der Behandlung.

Abdominalschmerz

In der placebokontrollierten Studie wurde bei 1 von 13 Patienten (7,7 %), die Placebo erhielten, und 4von 26 Patienten (15,4 %), die Lumasiran erhielten, Abdominalschmerz beobachtet. In denplacebokontrollierten und offenen klinischen Studien berichteten 16 von 98 Patienten (16,3 %) über

Abdominalschmerz, darunter Schmerzen im Ober- oder Unterbauch, abdominale Beschwerden oderabdominalen Druckschmerz. Die meisten Ereignisse waren leicht, vorübergehend und bildeten sichohne Behandlung zurück. Keines der Ereignisse führte zu einem Behandlungsabbruch.

Bei Patienten mit PH1 und gesunden Freiwilligen wurden in klinischen Studien nach Verabreichungvon Oxlumo 7 von 120 (5,8 %) Personen positiv auf Anti-Drug-Antikörper (ADA) getestet. Die ADA-

Titer waren niedrig, im Allgemeinen vorübergehend und hatten keine Auswirkungen auf die klinische

Wirksamkeit, Sicherheit oder das pharmakokinetische oder pharmakodynamische Profil des

Arzneimittels.

ILLUMINATE-A (Beschreibung der Studie siehe unten)

Das während der offenen Verlängerungsphase (mediane Behandlungsdauer 55 Monate) beobachtete

Sicherheitsprofil stimmte mit dem von der placebokontrollierten Doppelblindphase der Studie herbekannten Sicherheitsprofil von Lumasiran überein.

Das Sicherheitsprofil von Lumasiran war bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis17 Jahren) ähnlich wie bei Erwachsenen mit PH1.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei einer Überdosierung empfiehlt es sich, den Patienten bei entsprechender klinischer Indikation auf

Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls eine geeignetesymptomatische Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: verschiedene Verdauungstrakt- und Stoffwechselprodukte, ATC-

Code: A16AX18.

Lumasiran ist eine doppelsträngige 'small interfering RNA“ (siRNA), die den Glykolat-Oxidase(GO)-Enzymspiegel senkt, indem sie in den Hepatozyten mittels RNA-Interferenz auf die Messenger-

Ribonukleinsäure (mRNA) des (für Glykolat-Oxidase kodierenden) Gens Hydroxysäureoxidase 1(HAO1) abzielt. Verringerte GO-Enzymwerte reduzieren die Menge an verfügbarem Glyoxylat, einem

Substrat für die Bildung von Oxalat. Dies führt zu einer Senkung der (erhöhten) Oxalatspiegel in Urinund Plasma, der eigentlichen Ursache für Krankheitsmanifestationen bei Patienten mit PH1. Da das

GO-Enzym dem defizitären, PH1 verursachenden Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase (AGT)-Enzymvorgeschaltet ist, ist der Wirkmechanismus von Lumasiran unabhängig von der zugrundeliegenden

AGXT-Genmutation.

Die Wirksamkeit von Lumasiran wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrolliertenklinischen Studie an Patienten ab 6 Jahren mit PH1 (ILLUMINATE-A), in einer einarmigenklinischen Studie an Patienten unter 6 Jahren mit PH1 (ILLUMINATE-B) und in einer einarmigenklinischen Studie an pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit PH1 und fortgeschrittener

Nierenerkrankung, einschließlich Patienten unter Hämodialyse (ILLUMINATE-C), untersucht.

ILLUMINATE-A

Insgesamt 39 Patienten mit PH1 wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten während der6-monatigen doppelblinden, placebokontrollierten Studienphase subkutan Lumasiran oder Placebo.

Eingeschlossen wurden Patienten ab 6 Jahren mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von(eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m². Sie erhielten 3 Initialdosen mit 3 mg/kg Lumasiran oder Placebo einmalmonatlich und anschließend vierteljährliche Erhaltungsdosen mit 3 mg/kg Lumasiran oder Placebo(siehe Abschnitt 4.2). Nach der 6-monatigen doppelblinden Behandlungsphase wurden die Patienten,einschließlich der ursprünglich Placebo zugeordneten Patienten, in eine Verlängerungsphase mit

Verabreichung von Lumasiran für bis zu 54 Monate aufgenommen. Die Gesamtexposition gegenüber

Lumasiran betrug 165,7 Jahre.

Während der 6-monatigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase erhielten 26 Patienten

Lumasiran und 13 Placebo. Das mittlere Alter der Patienten bei der ersten Dosis betrug 14,9 Jahre(Bereich von 6,1 bis 61,0 Jahre). 66,7 % der Patienten waren männlich und 76,9 % waren weiß. Diemediane, nach Körperoberfläche (body surface area, BSA) korrigierte Oxalatausscheidung im24-Stunden-Sammelurin betrug bei Studienbeginn 1,72 mmol/24 h/1,73 m². Der mediane

Oxalat/Kreatinin-Quotient im Spontanurin betrug zu Studienbeginn 0,21 mmol/mmol und der mittlere

Plasmaoxalatspiegel zu Studienbeginn 13,1 µmol/l. Insgesamt hatten 33,3 % der Patienten einenormale Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), 48,7 % eine leichte Nierenfunktionsstörung(eGFR zwischen 60 und < 90 ml/min/1,73 m²) und 18 % eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung(eGFR zwischen 30 und < 60 ml/min/1,73 m²). Von den in die Studie aufgenommenen Patientenberichteten zu Studienbeginn 84,6 % über symptomatische Nierensteine und 53,8 % über

Nephrokalzinose in der Vorgeschichte. Die Behandlungsarme waren bei Studienbeginn hinsichtlich

Alter, Oxalatspiegel im Urin und eGFR ausgeglichen.

Der primäre Endpunkt war die prozentuale Verringerung der nach Körperoberfläche korrigierten

Oxalatausscheidung im 24-Stunden-Sammelurin gegenüber dem Ausgangswert, gemittelt über die

Monate 3-6. Lumasiran war mit einer statistisch signifikanten Verringerung des nach

Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin von 65,4 % gegenüber 11,8 % inder Placebogruppe assoziiert. Das entspricht einer Differenz von 53,5 % (95-%-KI: 44,8; 62,3;p < 0,0001). In Übereinstimmung mit dem primären Endpunkt wurde in Monat 6 im Lumasiran-Armeine Verringerung des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin um 60,5 % beobachtet, im

Vergleich zu einem Anstieg von 8,5 % im Placeboarm. Darüber hinaus kam es bei den mit Lumasiranbehandelten Patienten zu einer raschen und anhaltenden Verringerung des nach Körperoberflächekorrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin, wie in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: ILLUMINATE-A: Prozentuale Veränderung des nach Körperoberflächekorrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin gegenüber dem Ausgangswertnach Monaten(6-monatige, doppelblinde, placebokontrollierte Phase)

BL M1 M2 M3 M4 M5 M6

Studientermin

Behandlungsgruppe —■— Lumasiran —— Placebo

Anzahl Patienten:■ N = 26 24 26 24 23 25 25 N = 13 13 12 13 13 13 13

Abkürzungen: BL = Ausgangswert (Baseline), , M = Monat, SEM = Standardfehler des Mittelwerts (Standard Error of

Mean).

Die Ergebnisse werden als Mittelwert (± SEM) der prozentualen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert dargestellt.

Bis Monat 6 erreichte ein, im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten, höherer Anteil, dermit Lumasiran behandelten Patienten, normale oder annähernd normale Werte des nach

Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin (≤ 1,5 × ULN), wie in Tabelle 3dargestellt.

Prozentuale Veränderung des nach

Körperoberfläche korrigierten Oxalats im24-Stunden-Sammelurin(mmol/24 h/1,73 m²) gegenüber dem Ausgangswert

Tabelle 3: ILLUMINATE-A: Ergebnisse zum sekundären Endpunkt der 6-monatigenplacebokontrollierten Doppelblindphase

Endpunkte Lumasiran Placebo Behandlungsdifferenz p-Wert(N = 26) (N = 13) (95-%-KI)

Anteil Patienten mit 0,52 (0,31; 0 (0; 0,25)§ 0,52 (0,23; 0,70)¶ 0,001#

Oxalatspiegeln im 0,72)§24-Stunden-Sammelurin≤ ULN‡

Anteil Patienten mit 0,84 (0,64; 0 (0; 0,25)§ 0,84 (0,55; 0,94)¶ 0,0001#

Oxalatspiegeln im 0,95)§24-Stunden-Sammelurinvon ≤ 1,5 × ULN‡

Prozentuale Verringerung 39,8 (2,9)† 0,3 (4,3)† 39,5 (28,9; 50,1) < 0,0001des Oxalats im Plasmagegenüber Ausgangswert*Þ

Abkürzungen: ULN = obere Normgrenze (Upper Limit of Normal), SEM = Standardfehler des Mittelwerts (Standard Error of

Mean)

Ergebnisse basierend auf Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Test (LC-MS/MS).

* Schätzung basierend auf Kleinste-Quadrate-Mittelwert der prozentualen Verringerung in Monat 3, 4, 5 und 6 unter

Verwendung eines gemischten Modells für wiederholte Messungen.† Kleinste-Quadrate (least squares, LS)-Mittelwert (SEM).‡ ULN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² für nach Körperoberfläche korrigiertes Oxalat im 24-Stunden-Sammelurin.§ 95-%-KI basierend auf exaktem Clopper-Pearson-Intervall.¶ Berechnet mittels Newcombe-Methode basierend auf Wilson-Score-Intervallen.# p-Wert basierend auf Cochran-Mantel-Haenszel-Test mit Stratifizierung gemäß nach Körperoberfläche korrigiertem

Ausgangswert des Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin (≤ 1,70 vs. > 1,70 mmol/24 h/1,73 m²).

Þ Auswertung bei 23 Lumasiran- und 10 Placebo-Patienten mit Ausgangswerten, die eine Verringerung zuließen.

Die Verringerung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammeluringegenüber dem Ausgangswert, im Vergleich zu Placebo, war bei den mit Lumasiran behandelten PH1-

Patienten in allen vorspezifizierten Untergruppen ähnlich, einschließlich Alter, Geschlecht, ethnischer

Herkunft, Nierenfunktionsstörung, Anwendung von Pyridoxin (Vitamin B6) bei Studienbeginn undsymptomatischer Nierenstein-Ereignisse in der Anamnese (Abbildung 2).

Abbildung 2: ILLUMINATE-A: Prozentuale Veränderung des nach Körperoberflächekorrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin gegenüber dem Ausgangswert,

Untergruppenanalyse

Untergruppe Lumasiran - Placebo Lumasiran Placebo(N) (N)

Gesamt 26 13

Alter beim Screening6 bis < 12 Jahre 9 712 bis < 18 Jahre 5 1≥ 18 Jahre 12 5

Männlich 18 8

Weiblich 8 5

Weiß 21 9

Nicht-Weiß 5 4

Pyridoxin-Anwendung bei Studienbeginn

Ja 13 9

Nein 13 4

Nach Körperoberfläche korrigierter Oxalat-Ausgangswert im 24-Stunden-Sammelurin≤ 1,70 mmol/24 h/1,73 m² 11 7> 1,70 mmol/24 h/1,73 m² 15 6

Ausgangswert eGFR< 60 ml/min/1,73 m² 4 3≥ 60 ml/min/1,73 m² 22 10

Vorgeschichte symptomatischer Nierenstein-Ereignisse im Verlauf des gesamten Lebens

Ja 23 10

Nein 3 3

Begünstigt Lumasiran Begünstigt Placebo

Die in der Doppelblindphase beobachtete Verringerung der Oxalatkonzentration blieb beifortdauernder Behandlung mit Lumasiran während der Verlängerungsphase der Studie über bis zu60 Monate erhalten. eGFR, Nierenstein-Ereignisse (berichtet nach Ereignissen pro Personenjahr) undmedulläre Nephrokalzinose wurden über die 6-monatigen Doppelblind- und Verlängerungsphasenwährend insgesamt bis zu 60 Monaten beurteilt.

Die eGFR blieb bei den mit Lumasiran behandelten Patienten stabil.Die Rate der mittleren jährlichen

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert während der bis zu 60-monatigen Behandlung mit

Lumasiran betrug 0,63 ml/min/1,73 m2/Jahr.

Die Rate der Nierenstein-Ereignisse pro Personenjahr bei Patienten, die zu Lumarisan und Placeborandomisiert wurden, in ILLUMINATE-A ist in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Rate der Nierenstein-Ereignisse pro Personenjahr in der Lumasiran- und Placebo-

Gruppe

Zeitraum Lumasiran Placebo

Rate (95-%-KI) Rate (95-%-KCI)12 Monate vor der 3,19 (2,57; 3,96) 0,54 (0,26; 1,13)

Einwilligung6-monatige 1,09 (0,63; 1,88) 0,66 (0,25; 1,76)

Doppelblindphase

Während der verlängerten offenen Behandlung mit Lumasiran für bis zu 60 Monate betrug die Ratenvon Nierensteinereignissen 0,49 pro Personenjahr. 53,8 % der Patienten hatten keine

Nierensteinereignisse.

Durch Nieren-Ultraschall beurteilte medulläre Nephrokalzinose-Ergebnisse von Monat 6 im Vergleichzum Ausgangswert sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: ILLUMINATE-A: Patienten mit medullärer Nephrokalzinose in Monat 6

Doppelblinder, placebokontrollierter Zeitraum im Vergleich zum Ausgangswert*

Zeitpunkt Behandlung Verbesserung Unver- Verschlechterung(n) ändert

Lumasiran 3 19 0

Monat 6 (n=22)

Placebo(n=12) 0 11 1

* Patienten mit Nieren-Ultraschall an der Baseline und am entsprechenden Zeitpunkt wurden beurteilt.

Die Beurteilung der medullären Nephrokalzinose wurde nur bei einem Teil der Studienpopulationvorgenommen (17/26 Lumasiran-/Lumasiran-Patienten und 6/13 Placebo-/Lumarisan-Patientenwurden zu Studienbeginn sowie am Ende der 54-monatigen Verlängerungsphase untersucht). In dieser

Subpopulation war ein allgemeiner Trend zu einer Besserung im zeitlichen Verlauf nachzuweisen.

ILLUMINATE-B

Insgesamt 18 Patienten wurden in eine laufende, multizentrische, einarmige Studie an PH1-Patienten(ILLUMINATE-B) aufgenommen und mit Lumasiran behandelt. Eingeschlossen wurden Patientenunter 6 Jahren mit einer eGFR > 45 ml/min/1,73 m² bei Patienten ab einem Alter von 12 Monaten undnormalem Serumkreatinin bei Patienten jünger als12 Monate. In der primären Interimsanalyse nach6 Monaten, bei der ersten Dosis, wogen 3 Patienten weniger als 10 kg, 12 Patienten 10 bis unter 20 kgund 3 Patienten mindestens 20 kg. Das mediane Alter der Patienten bei der ersten Dosis betrug51,4 Monate (Bereich von 4,0 bis 74,0 Monate). 55,6 % der Patienten waren weiblich, und 88,9 %waren weiß. Der mediane Oxalat/Kreatinin-Quotient im Spontanurin betrug zu Studienbeginn0,47 mmol/mmol.

In Monat 6 erreichten mit Lumasiran behandelte Patienten eine Reduktion von 72,0 % (95-%-KI: 66,4;77,5) des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin gegenüber dem Ausgangswert (gemittelt überdie Monate 3 bis 6), dem primären Endpunkt der Studie. Lumasiran wurde mit einer raschen undanhaltenden Verringerung des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin (Abbildung 3) assoziiert,die in allen Gewichtsuntergruppen ähnlich ausfiel. Die prozentuale Verringerung der

Oxalatausscheidung im Urin blieb bei fortdauernder Behandlung mit Lumasiran bis Monat 12 erhaltenund stimmte mit den Ergebnissen der Studie ILLUMINATE-A überein.

Abbildung 3: ILLUMINATE-B: Prozentuale Veränderung des Oxalat/Kreatinin-Quotientenim Spontanurin gegenüber dem Ausgangswert nach Monaten

BL M1 M2 M3 M4 M5 M6

Termin

Anfängliche Gewichtsgruppe in ILLUMINATE-B - - -■- - - < 10 kg -●- 10 bis < 20 kg - -▲- - ≥ 20 kg ---------- alle mit Lumasiranbehandelten Patienten

Anzahl Patienten:■ N = 3 3 3 3 3 3 3● N = 12 12 12 12 12 12 12▲ N = 3 3 3 3 3 3 3 N = 18 18 18 18 18 18 18

In Monat 6 erreichten neun von 18 Patienten nahezu eine Normalisierung (≤ 1,5 × ULN), darunter1 Patient, der eine Normalisierung (≤ ULN) des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin erreichthatte. An Monat 12 erreichten zehn von 18 Patienten nahezu eine Normalisierung (≤ 1,5 × ULN),darunter 2 Patienten, die eine Normalisierung (≤ ULN) des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im

Spontanurin erreicht hatten.

Darüber hinaus wurde von Studienbeginn bis Monat 6 (Durchschnitt aus Monat 3 bis Monat 6) einemittlere Verringerung des Oxalats im Plasma von 31,7 % (95 %-KI: 23,9; 39,5) beobachtet. Währendder primären Analysephase beobachtete verringerte Plasma-Oxalat-Spiegel blieben bei fortgeführter

Behandlung mit Lumasiran erhalten. Die eGFR blieb bei allen Patienten bei fortgeführter Behandlungstabil.

Die Rate der Nierenstein-Ereignisse pro Personenjahr, die in den 12 Monaten vor der Einwilligungund während der 6-monatigen primären Analysephase berichtet wurden, betrug 0,24 (95-%-KI: 0,09;0,63), respektive 0,24 (95-%-KI: 0,06; 0,96). Die Ereignisrate von Monat 6 bis Monat 12 betrug 0,12(95-%-KI: 0,02; 0,84).

Durch Nieren-Ultraschall beurteilte medulläre Nephrokalzinose-Ergebnisse in Monat 6 und Monat 12verglichen mit dem Ausgangswert sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: ILLUMINATE-B: Patienten mit medullärer Nephrokalzinose in Monat 6 und

Monat 12 verglichen mit dem Ausgangswert *

Zeitpunkt Verbesserung (n) Unverändert Verschlechterung

Monat 6(n=18) 8 10 0

Monat 12(n=17) 11 6 0

* Patienten mit Nieren-Ultraschall an der Baseline und zu den relevanten Zeitpunkten wurden beurteilt.

Prozentuale Veränderung des

Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin(mmol/mmol) gegenüber dem Ausgangswert

ILLUMINATE-C

Gesamt wurden 21 Patienten mit PH1 und fortgeschrittener Nierenerkrankung(eGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 bei Patienten im Alter von mindestens 12 Monaten und mit erhöhtem

Kreatinin im Serum bei Patienten unter 12 Monaten), einschließlich Patienten unter Hämodialyse, ineine laufende multizentrische einarmige Studie aufgenommen und mit Lumasiran behandelt.

ILLUMINATE-C umfasste 2 Kohorten: In Kohorte A befanden sich 6 Patienten, die bei Aufnahme indie Studie keine Dialyse benötigten, und in Kohorte B befanden sich 15 Patienten, die dauerhaft mit

Hämodialyse behandelt wurden. Die Patienten erhielten die empfohlene Dosierung von Lumarsiranbasierend auf ihrem Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.2).

Das mittlere Alter der Patienten zum Zeitpunkt der ersten Dosis betrug 8,9 Jahre (Bereich 0 bis59 Jahre), 57,1 % waren männlich und 76,2 % waren weiß. Bei Patienten in Kohorte A betrug dermittlere Plasma-Oxalat-Spiegel 57,94 µmol/l. Bei Patienten in Kohorte B betrug der mittlere Plasma-

Oxalat-Spiegel 103,65 µmol/l.

Primärer Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung des Plasma-Oxalats von der Baselinezu Monat 6 (Durchschnitt von Monat 3 bis Monat 6) für Kohorte A (N=6) und die prozentuale

Veränderung des Plasma-Oxalats vor der Dialyse von der Baseline bis Monat 6 (Durchschnitt von

Monat 3 bis Monat 6) für Kohorte B (N=15).

Während der 6-monatigen primären Analysephase wurde bei Patienten in beiden Kohorten bereits imersten Monat eine Verringerung des Plasma-Oxalats beobachtet. Die prozentuale Veränderung des

Plasma-Oxalat-Spiegels von der Baseline bis Monat 6 (Durchschnitt von Monat 3 bis Monat 6) warfür Kohorte A eine Veränderung des LS-Mittelwerts von -33,3 % (95-%-KI: -81,82, 15,16) und für

Kohorte B eine Veränderung des LS-Mittelwerts von -42,4 % (95-%-KI: -50,71, -34,15).

Abbildung 4: ILLUMINATE-C: Prozentuale Veränderung des Plasma-Oxalats (µmol/l)gegenüber dem Ausgangswert zu jedem Termin während der primären

Analysephase

BL M1 M2 M3 M4 M5 M6

Studientermin

Behandlungsgruppe Kohorte A (N = 6) Kohorte B (N = 15)

Anzahl Patienten:

N =

N =

Die Ergebnisse werden als Mittelwert (± SEM) der prozentualen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert dargestellt.

Abkürzungen: BL = Ausgangswert (Baseline), M = Monat, SEM = Standardfehler des Mittelwerts (Standard Error of Mean).

Für Kohorte A ist der Ausgangswert definiert als Mittelwert aller Plasma-Oxalat-Proben, die vor der ersten Dosis Lumasiranentnommen wurden. Für Kohorte B ist der Ausgangswert definiert als die letzten vier Plasma-Oxalat-Proben vor Dialyse, dievor der ersten Dosis Lumasiran entnommen wurden. In Kohorte B werden nur Proben vor der Dialyse entnommene Probenverwendet.

In Kohorte A betrug die mittlere (SD) eGFR 19,85 (9,6) ml/min/1,73 m2 bei Baseline und 16,43 (9,8)ml/min/1,73 m2 in Monat 6.

Prozentuale Veränderung des

Plasma-Oxalats (µmol/L)

Die Rate der Nierenstein-Ereignisse pro Personenjahr, die für Kohorte A in den 12 Monaten vor der

Einwilligung und während der 6-monatigen primären Analysephase berichtet wurden, betrug 3,20(95-%-KI: 1,96; 5,22), respektive 1,48 (95-%-KI: 0,55; 3,92).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Oxlumo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei

Hyperoxalurie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Absorption

Nach subkutaner Gabe wird Lumasiran rasch absorbiert. Die mediane Zeit bis zum Erreichen dermaximalen Plasmakonzentration (tmax) beträgt 4,0 Stunden (Bereich: 0,5-12,0 Stunden). Bei Kindernund Erwachsenen mit PH1 und einem Gewicht ≥ 20 kg lagen die maximale Lumasiran-Konzentrationim Plasma (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrationskurve vom Zeitpunkt Null bis zur letztenmessbaren Konzentration nach Verabreichung (AUC0-Endwert) nach einer empfohlenen Lumasiran-Dosisvon 3 mg/kg bei jeweils 529 (205-1.130) ng/ml bzw. 7.400 (2.890-10.700) ng·h/ml. Bei Kindernunter 20 kg lagen die Cmax und AUC0-Endwert von Lumasiran nach der empfohlenen Lumasiran-Dosisvon 6 mg/kg bei jeweils 912 (523-1.760) bzw. 7.960 (5.920-13.300). Die Lumasiran-Konzentrationenwaren bis zu 24-48 Stunden nach Verabreichung messbar.

In Plasmaproben gesunder Erwachsener zeigt Lumasiran in klinisch relevanten Konzentrationen einemittelstarke bis starke Proteinbindung (77-85 %). Bei einem erwachsenen Patienten mit PH1 beträgtdie Populationsschätzung für das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen (Vd/F) für Lumasiran4,9 Liter. Lumasiran wird nach subkutaner Verabreichung primär in die Leber verteilt.

Lumasiran wird durch Endo- und Exonukleasen zu kürzeren Oligonukleotiden metabolisiert. In-vitro-

Studien zeigen, dass Lumasiran nicht über CYP450-Enzyme metabolisiert wird.

Lumasiran wird primär über die Leber aus dem Plasma eliminiert. Gemäß gepoolten Daten vongesunden erwachsenen Personen und PH1-Patienten im Alter über 6 Jahren werden nur 7-26 % derverabreichten Dosis als Lumasiran im Urin wiedergefunden. Die mittlere (%CV) terminale

Plasmahalbwertszeit von Lumasiran beträgt 5,2 (47,0 %) Stunden. Die Populationsschätzung für dieapparente Plasma-Clearance betrug für einen typischen Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht26,5 l/h. Lumasiran zeigte bei pädiatrischen und erwachsenen PH1-Patienten eine unbedeutendemittlere renale Clearance zwischen 2,0 und 3,4 l/h.

Nach einmaliger subkutaner Verabreichung von Dosen zwischen 0,3 und 6 mg/kg und Mehrfachdosenvon 1 und 3 mg/kg einmal monatlich oder 3 mg/kg vierteljährlich zeigte sich für Lumasiran einelineare bis leicht nichtlineare, zeitunabhängige Pharmakokinetik im Plasma. Nach wiederholter einmalmonatlicher oder vierteljährlicher Verabreichung kam es zu keiner Akkumulation von Lumasiran im

Plasma.

Die Plasmakonzentrationen von Lumasiran spiegeln das Ausmaß oder die Dauer derpharmakodynamischen Aktivität von Lumasiran nicht wider. Die rasche und gezielte Aufnahme von

Lumasiran in der Leber führt zu einer schnellen Verringerung der Plasmakonzentration. In der Leberhat Lumasiran eine lange Halbwertszeit. Dadurch kann die pharmakodynamische Wirkung über dasmonatliche oder vierteljährliche Dosierungsintervall aufrechterhalten werden.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Lumasiran weder ein Substrat noch ein Inhibitor von

Cytochrom P450 (CYP)-Enzymen ist. Es wird nicht erwartet, dass Lumasiran CYP-Enzyme hemmtoder induziert oder die Aktivität der Arzneistofftransporter moduliert.

Besondere Populationen

Es wurden keine Studien an Patienten im Alter ≥ 65 Jahren durchgeführt. Das Alter war keinsignifikantes Kovariat für die Pharmakokinetik von Lumasiran.

Geschlecht und ethnische Herkunft

In klinischen Studien wurden keine Unterschiede in der Plasmaexposition oder Pharmakodynamik von

Lumasiran aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Herkunft festgestellt.

Es wurden keine Studien zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe

Abschnitt 4.2). Begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit leichter und vorübergehender

Erhöhung des Gesamtbilirubins (Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN) zeigten eine vergleichbare

Plasmaexposition gegenüber Lumasiran und eine ähnliche Pharmakodynamik wie bei Patienten mitnormaler Leberfunktion. Nach Literaturdaten ist die hepatische Expression des Asialoglykoprotein-

Rezeptors - also des für die Aufnahme von Lumasiran verantwortlichen Rezeptors - bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung vermindert. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass dies möglicherweisekeinen Einfluss auf die Leberaufnahme oder die Pharmakodynamik bei therapeutischen Dosen hat. Dieklinische Relevanz dieser Daten ist unbekannt.

Bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung war die

Plasmaexposition gegenüber Lumasiran vergleichbar mit der von Patienten mit normaler

Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Bei Patienten mit mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m²) war Cmax ähnlich wie bei Patienten mitnormaler Nierenfunktion; die AUC lag, basierend auf begrenzten Daten, 25 % höher. Bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis < 30 ml/min/1,73 m²), ESRD (eGFR< 15 ml/min/1,73 m²) oder unter Dialyse (siehe Abschnitt 4.2) innerhalb derselben

Körpergewichtkategorie wurden vorübergehend ein 1,8- bis 3.6-fach höheres Cmax und eine 1,6- bis3,1-fach höhere AUC0-Endwert beobachtet (siehe Abschnitt 5.2). Diese Anstiege waren vorübergehend,da die Plasmakonzentrationen, ähnlich wie bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung, innerhalb von24-48 Stunden unter die Nachweisgrenze abfielen (siehe Abschnitt 5.2

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge). Die Pharmakodynamik bei Patientenmit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 90 ml/min/1,73 m2), einschließlich ESRD(eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) oder unter Dialyse war ähnlich wie bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) (siehe Abschnitt 4.2).

Zu unter 1 Jahr alten Kindern liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Kindern mit einem Körpergewicht< 20 kg war die Cmax von Lumasiran aufgrund der nominell höheren Dosis von 6 mg/kg und derschnelleren Absorptionsrate um das 2-fache höher. Die Pharmakodynamik von Lumasiran war beipädiatrischen Patienten (im Alter von 4 Monaten bis 17 Jahren) trotz der vorübergehend höheren

Plasmakonzentrationen bei Kindern mit einem Gewicht < 20 kg ähnlich wie bei Erwachsenen, was aufdie rasche und vorwiegende Verteilung von Lumasiran in die Leber zurückzuführen ist.

Die empfohlenen Dosierungsschemata ergaben bei Kindern < 20 kg Körpergewicht ein bis zu 2-fachhöheres Cmax, während die AUC über die untersuchten Körpergewichte (6,2 bis 110 kg) ähnlich blieb.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zumkanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Bei Ratten, nicht aber bei Affen, wurden mikroskopische Veränderungen in der Leber (z. B.hepatozelluläre Vakuolisierung, Mitose und Karyomegalie) beobachtet, begleitet durch eine Abnahmeder Plasmafibrinogenspiegel und anderer Veränderungen von Laborwerten. Der Grund für dieoffensichtliche Nagetierspezifität ist nicht verstanden und die Relevanz für den Menschen ist unklar.

Lumasiran zeigte keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität und dieprä- und postnatale Entwicklung bei Ratten. In embryofötalen Entwicklungsstudien bei Ratten und

Kaninchen wurden skelettale Anomalien beobachtet, allerdings verglichen mit der therapeutischen

Exposition beim Menschen in hohen Expositionsabständen.. Die NOAELs lagen ungefähr 20- bis70-mal höher (basierend auf einer monatlichen Exposition).

Eine Toxizitätsstudie zur Dosisfindung an neugeborenen Ratten ergab keine erhöhte Empfindlichkeitsich entwickelnder Ratten gegenüber der Toxikologie oder Pharmakologie von Lumasiran bei

Expositionen, die im Vergleich zu den therapeutischen Expositionen beim Menschen zweimal höherlagen (basierend auf einer monatlichen Exposition).

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Phosphorsäure 85 % (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Nach Anbruch der Durchstechflasche ist das Arzneimittel sofort zu verwenden.

Nicht über 30 °C lagern.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Durchstechflasche aus Glas mit Fluorpolymer-beschichtetem Gummistopfen und

Aluminiumversiegelung mit Flip-off-Knopf. Jede Durchstechflasche enthält 0,5 ml Injektionslösung.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Das Arzneimittel ist gebrauchsfertig und nur für die einmalige Anwendung vorgesehen.

Nur zur subkutanen Anwendung

* Die Materialien, die nicht in der Packung enthalten sind, aber für die Verabreichung notwendigsind sollten breitgehalten werden, darunter eine sterile Spritze (0,3 ml, 1 ml oder 3 ml), eine18-Gauge (G)-Nadel, sowie eine 25-G- bis 31-G-Nadel.

* Das benötigte Volumen von Oxlumo sollte anhand der empfohlenen gewichtsbasierten

Dosierung berechnet werden (siehe Abschnitt 4.2).

* Zur Entnahme von Oxlumo aus der Durchstechflasche sollte eine 18-Gauge-Nadel verwendetwerden. Die Durchstechflasche sollte aufrecht oder leicht geneigt gehalten werden und dieabgeflachte Seite der Nadel sollte nach unten zeigt.

* Für Volumina unter 0,3 ml wird eine sterile 0,3-ml-Spritze empfohlen.

* Das Arzneimittel sollte mit einer sterilen 25-G- bis 31-G-Nadel mit einer Nadellänge von13 mm oder 16 mm für die subkutane Injektion verabreicht werden.

* Hinweis: Dieses Arzneimittel sollte nicht in die 25-G- bis 31-G-Nadel gedrückt werden.

* Spritzen, Übertragungsnadeln und Injektionsnadeln dürfen nur einmal verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zuentsorgen.

Alnylam Netherlands B.V.

Antonio Vivaldistraat 1501083 HP Amsterdam

Niederlande

EU/1/20/1496/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.