Prospect OSSICA 150mg COMPRIMATE FILMATE

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul

ATC: M05BA06.

Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenţă mare, care aparţine clasei de compuşi bifosfonaţi care conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos şi inhibă specific activitatea osteoclastelor, fără a influenţa direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La femeile aflate în postmenopauză, acidul ibandronic conduce la o creştere progresivă netă a masei de substanţă osoasă şi determină o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover-ului osos spre valorile din premenopauză.

Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor, administrarea de retinoizi sau extracte tumorale ori prezenţa tumorilor. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase comparativ cu animalele netratate.

Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al activităţii osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a constatat o tulburare a mineralizării, chiar la doze mai mari de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.

Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice cât şi a celei intermitente, cu interval de pauză de 9-10 săptămâni a acidului ibandronic a fost confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea împotriva fracturilor.

La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-lincate ale colagenului de tip I (NTX)).

Într-un studiu de bioechivalenţă de fază I efectuat la 72 femei aflate în postmenopauză cărora li s-a administrat pe cale orală o dozǎ de 150 mg, la interval de 28 zile, până la un total de patru doze, inhibarea concentraţiei plasmatice a CTX după administrarea primei doze a fost observată cel mai devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea medie a inhibării 28%), cu o valoare medie a inhibǎrii maxime (69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a patra doze, valoarea medie a inhibării maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost de 74% şi a scăzut la 56% la 28 zile după administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii administrării, a apărut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbţiei osoase.

Pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice, trebuie luaţi în considerare factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea micǎ a DMO, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporalǎ redusǎ.

Acid ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună

Administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca şi cea a acidului ibandronic 2,5 mg utilizat o dată pe zi, în ceea ce priveşte creşterea DMO într-un studiu dublu orb, multicentric (BM 16549), desfăşurat pe durata a doi ani, la femei aflate în perioada postmenopauză cu osteoporoză (cu o valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu scor T sub -2,5 DS). Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de confirmare a criteriului principal de evaluare după doi ani (Tabel 2).

Tabelul 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani de tratament (pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16549.

Date obţinute după un an în Date obţinute după doi ani în studiul BM 16549 studiul BM 16549

Valori relative medii ale Acid Acid Acid Acid modificării faţă de valorile ibandronic ibandronic ibandronic ibandronic iniţiale % [IÎ 95%] 2,5 mg 150 mg o 2,5 mg o dată 150 mg o dată o dată pe zi dată pe lună pe zi pe lună (N = 318) (N = 320) (N = 294) (N = 291)

DMO la nivelul coloanei 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1] vertebrale lombare

L2-L4

DMO la nivelul şoldului 2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]

DMO la nivelul colului 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6] femural

DMO la nivelul 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7] trohanterului

În plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi superioară celei a acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p = 0,002 şi la doi ani, p<0,001.

După un an (analiză primară), 91,3% (p = 0,005) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO mai mare decât sau egală cu valoarea iniţialǎ (paciente cu răspuns terapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, 93,5% (p = 0,004) dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună, respectiv 86,4% dintre cele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o datǎ pe zi, au rǎspuns la tratament.

În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 90% (p<0,001) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 76,7% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat după un an creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari decât sau egale cu valorile iniţiale. După doi ani, 93,4% (p<0,001) dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 78,4% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari decât sau egale cu valorile iniţiale.

În cazul aplicării unui criteriu mai strict, care asociază atât DMO de la nivelul coloanei vertebrale lombare cât şi cea a întregului şold, 83,9% (p<0,001) şi 65,7% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună, respectiv, acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi, au prezentat răspuns terapeutic după un an. După doi ani, 87,1% (p<0,001) şi 70,5% dintre paciente au corespuns acestui criteriu în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună şi, respectiv, a 2,5 mg o dată pe zi.

Scăderi semnificative clinic ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate momentele stabilite în care s-au făcut determinări, adică lunile 3, 6, 12 şi 24. După un an (analiză primară) modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de -76% în cazul administrării acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună şi de -67% în cazul administrării de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, modificarea mediană relativǎ faţă de valoarea iniţială a fost de -68% şi de -62% în cazul administrării unei doze de 150 mg o dată pe lună, respectiv a 2,5 mg o dată pe zi.

După un an, 83,5% (p = 0,006) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 73,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat răspuns terapeutic (definit ca o scădere >50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani, 78,7% (p = 0,002) şi 65,6% dintre paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării dozei de 150 mg o dată pe lună, respectiv a dozei de 2,5 mg o dată pe zi.

Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.

În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra fracturilor, efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s-a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (tabel 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de 2,5 mg o dată pe zi şi de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă (perioada de repaus alimentar după administrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta cuprinsă între 55 până la 80 de ani, care erau de cel puţin 5 ani în postmenopauză, care au avut DMO la nivelul coloanei lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T) la cel puţin o vertebră (L1-L4) şi care au avut una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au primit zilnic câte 500 mg calciu şi câte 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale. Acest regim terapeutic a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului.

Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic a fost redusă, de asemenea, semnificativ, cu 49% (p = 0,011). Efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidenţiat în plus prin reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p<0,0001).

Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (IÎ% 95%) Placebo Acid ibandronic (N=974) 2,5 mg pe zi (N=977)

Reducerea riscului relativ 62% (40,9, 75,1)

Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric

Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2) morfometric

Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală 49% (14,03, 69,49) evidenţiată clinic

Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic 5,33% (3,73, 6,92) 2,75% (1,61, 3,89)

Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0) valoarea iniţială a acesteia, la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al treilea an

Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la -0,69% (-1,0, -0,4) 3,36% (3,0, 3,7) valoarea iniţială a acesteia, la nivelul întregului şold, în cel de al treilea an

Efectul tratamentului cu acid ibandronic s-a evaluat ulterior într-o analiză a sub-populaţiilor de paciente care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi vertebrale a fost mult redus, comparativ cu populaţia generală.

Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (IÎ% 95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5 Placebo Acid ibandronic (N = 587) 2,5 mg pe zi (N = 575)

Reducerea riscului relativ 59% (34,5, 74,3)

Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric

Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41) morfometric

Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală 50% (9,49, 71,91) evidenţiată clinic

Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)

Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la 1,13% (0,6, 1,7) 7.01% (6,5, 7,6) valoarea iniţială a acesteia, la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al treilea an

Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1) valoarea iniţială a acesteia, la nivelul întregului şold, în cel de al treilea an

În populaţia generală de pacienţi din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor non-vertebrale, cu toate acestea administrarea zilnică de ibandronat pare a fi eficace în cadrul sub-populaţiei cu risc crescut (DMO col femural, scor T < -3,0), la care s-a observat o reducere a riscului de fractură de 69%.

Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi non-vertebrale ale scheletului.

Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3% comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială.

Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea DMO la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului.

Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la valorile din pre-menopauză şi o reducere maximă obţinută într-o perioadă de 3-6 luni.

O reducere semnificativă clinic de 50% a markerilor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.

După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice ale resorbţiei osoase crescute anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din postmenopauză.

Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile în postmenopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.

Nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi, deoarece nu a fost studiată la această grupă de vârstă.