ORSERDU 345mg comprimate filmate prospect medicament

ORSERDU 86 mg comprimate filmate

ORSERDU 345 mg comprimate filmate

ORSERDU 86 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține diclorhidrat de elacestrant echivalent cu elacestrant 86,3 mg.

ORSERDU 345 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține diclorhidrat de elacestrant echivalent cu elacestrant 345 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

ORSERDU 86 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă rotundă, biconvexe, de la albastru până la albastru deschis, cu ME marcat pe o parte și față simplă pe cealaltă parte. Diametru aproximativ: 8,8 mm.

ORSERDU 345 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă ovală, biconvexe, de la albastru până la albastru deschis, cu MH marcat pe o parte și față simplă pe cealaltă parte. Dimensiune aproximativă: 19,2 mm (lungime), 10,8 mm (lățime).

Monoterapia cu ORSERDU este indicată pentru tratamentul femeilor aflate în postmenopauză și al bărbaților cu cancer mamar cu receptor de estrogen (ER)-pozitiv, HER2-negativ, local avansat sau metastatic cu o mutație ESR1 activatoare, care au progresie a bolii după cel puțin o linie de terapie endocrină incluzând un inhibitor CDK 4/6.

Tratamentul cu ORSERDU trebuie inițiat de către un medic cu experiență în administrarea tratamentelor antineoplazice.

Pacienții cu cancer mamar ER-pozitiv, HER2-negativ avansat trebuie selectați pentru tratamentul cu

ORSERDU pe baza prezenței unei mutații ESR1 activatoare în probele de plasmă, utilizând un test diagnostic in vitro (DIV) marcat CE pentru utilizarea prevăzută. În cazul în care nu este disponibil un

DIV marcat CE, prezența unei mutații ESR1 activatoare în probele de plasmă trebuie să fie evaluată printr-un test alternativ validat.

Doza recomandată este de 345 mg (un comprimat filmat de 345 mg), o dată pe zi.

Doza zilnică maximă recomandată de ORSERDU este de 345 mg.

Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare o toxicitate inacceptabilă.

Dacă o doză este omisă, poate fi luată imediat în decurs de 6 ore după ora la care este administrată de obicei. După mai mult de 6 ore, doza pentru ziua respectivă trebuie ignorată. A doua zi, ORSERDU trebuie luat la ora obișnuită.

Dacă pacientul prezintă vărsături după administrarea dozei de ORSERDU, nu trebuie să ia o doză suplimentară în ziua respectivă, și trebuie să reia schema obișnuită de administrare a dozelor a doua zi, la ora obișnuită.

Modificările recomandate ale dozei de elacestrant pentru pacienții cu reacții adverse (vezi pct. 4.8) sunt prezentate în Tabelele 1 și 2:

Tabelul 1: Reducerile dozei de ORSERDU în caz de reacții adverse

Nivelul de doză ORSERDU Doza și schema Numărul și concentrația comprimatelor

Reducerea dozei 258 mg o dată pe zi Trei comprimate de 86 mg

Dacă este necesară o reducere suplimentară a dozei sub 258 mg o dată pe zi, încetați tratamentul cu

ORSERDU.

Tabelul 2: Îndrumări privind modificările dozei de ORSERDU în caz de reacții adverse

Severitate Modificarea dozei

Gradul 2 Luați în considerare întreruperea tratamentului cu ORSERDU până la recuperarea la Gradul ≤ 1 sau la nivelul inițial. Apoi reluați ORSERDU la același nivel de doză.

Gradul 3 Întrerupeți tratamentul cu ORSERDU până la recuperarea la Gradul ≤ 1 sau la nivelul inițial. La reluarea tratamentului, doza trebuie redusă la 258 mg.

Dacă toxicitatea de Gradul 3 reapare, întrerupeți ORSERDU până la recuperarea la Gradul ≤ 1 sau la nivelul inițial. Doza redusă de 258 mg poate fi reluată la latitudinea medicului curant, dacă pacientul beneficiază în urma tratamentului. Dacă o reacție adversă de grad 3 sau intolerabilă reapare, opriți definitiv tratamentul cu ORSERDU.

Gradul 4 Întrerupeți tratamentul cu ORSERDU până la recuperarea la Gradul ≤ 1 sau la nivelul inițial. La reluarea tratamentului, doza trebuie redusă la 258 mg.

Dacă o reacție adversă de Gradul 4 sau intolerabilă reapare, opriți definitiv tratamentul cu ORSERDU.

Administrarea ORSERDU împreună cu inhibitori ai CYP3A4

Trebuie evitată administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A4 și trebuie luat în considerare un medicament concomitent alternativ cu potențial de inhibare a CYP3A4 absent sau minim.

Dacă trebuie administrat un inhibitor puternic al CYP3A4, doza de elacestrant trebuie redusă la 86 mg o dată pe zi, cu o monitorizare atentă a tolerabilității. Dacă trebuie administrat un inhibitor moderat al

CYP3A4, doza de elacestrant trebuie redusă la 172 mg o dată pe zi, cu o monitorizare atentă a tolerabilității. Reducerea ulterioară a dozei la 86 mg o dată pe zi poate fi luată în considerare în cazul inhibitorilor moderați ai CYP3A4, pe baza tolerabilității.

Dacă se întrerupe administrarea inhibitorului CYP3A4, doza de elacestrant trebuie crescută la doza administrată înainte de inițierea tratamentului cu inhibitorul CYP3A4 (după 5 timpi de înjumătățire ai inhibitorului CYP3A4) (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru administrarea concomitentă a ORSERDU împreună cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Administrarea ORSERDU împreună cu inductori ai CYP3A4

Trebuie evitată administrarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderați ai CYP3A4 și trebuie luat în considerare un medicament concomitent alternativ cu potențial de inducere a CYP3A4 absent sau minim.

Dacă un inductor CYP3A4 puternic sau moderat trebuie administrat pentru o perioadă scurtă de timp (adică ≤ 3 zile) sau intermitent (adică perioade de tratament ≤ 3 zile separate de cel puțin 2 săptămâni sau 1 săptămână + 5 timpi de înjumătățire ai inductorului CYP3A4, oricare dintre aceste perioade este mai lungă), continuați administrarea elacestrant fără a crește doza.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru administrarea concomitentă a ORSERDU împreună cu inductori slabi ai CYP3A4 (vezi pct.4.4, 4.5 și 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei pe baza vârstei pacientului. Datele disponibile la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani sunt limitate (vezi pct. 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasificarea Child-

Pugh clasa A). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasificarea Child-Pugh clasa

B), doza de ORSERDU trebuie redusă la 258 mg. Elacestrant nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C), prin urmare nu se pot face recomandări privind doza la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la subiecții cu insuficiență renală. Elacestrant nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă, prin urmare nu se pot face recomandări privind doza la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea ORSERDU la copii începând de la naștere și până la vârsta de 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

ORSERDU este pentru administrare orală.

Comprimatele trebuie înghițite întregi. Acestea nu trebuie mestecate, zdrobite sau divizate înainte de a fi înghițite. Pacienții trebuie să ia doza de ORSERDU aproximativ la aceeași oră, în fiecare zi.

ORSERDU trebuie administrat împreună cu o masă ușoară. Administrarea împreună cu alimente poate reduce, de asemenea, greața și vărsăturile (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

ORSERDU este metabolizat de ficat, iar funcția hepatică redusă poate crește riscul de reacții adverse.

Prin urmare, ORSERDU trebuie administrat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică și pacienții trebuie monitorizați în mod regulat și îndeaproape pentru reacții adverse. Administrarea elacestrant trebuie să se facă cu prudență la o doză de 258 mg o dată pe zi la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (vezi pct. 4.2). În absența datelor clinice, elacestrant nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă a ORSERDU cu inhibitori puternici ai CYP3A4, inclusiv, dar fără a se limita la: claritromicină, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodonă, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicină, voriconazol și grepfrut sau suc de grepfrut trebuie evitată. Trebuie luat în considerare un medicament concomitent alternativ cu potențial de inhibare a CYP3A4 absent sau minim. Dacă inhibitorul puternic al CYP3A4 nu poate fi evitat, trebuie aplicată ajustarea dozei de ORSERDU (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Administrarea concomitentă de ORSERDU cu inhibitori moderați ai CYP3A4, incluzând, dar fără a se limita la: aprepitant, ciprofloxacină, conivaptan, crizotinib, ciclosporină, diltiazem, dronedaronă, eritromicină, fluconazol, fluvoxamină, suc de grepfrut, imatinib, isavuconazol, tofisopam și verapamil trebuie evitată. Trebuie luat în considerare un medicament concomitent alternativ cu potențial de inhibare a CYP3A4 absent sau minim. Dacă inhibitorul moderat al CYP3A4 nu poate fi evitat, trebuie aplicată ajustarea dozei de ORSERDU (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Administrarea concomitentă a ORSERDU cu inductori puternici ai CYP3A4, inclusiv, dar fără a se limita la: fenitoină, rifampicină, carbamazepină și sunătoare (Hypericum perforatum) trebuie evitată.

Trebuie luat în considerare un medicament concomitent alternativ cu potențial de inducere a CYP3A4 absent sau minim. Dacă inductorul puternic al CYP3A4 nu poate fi evitat, trebuie aplicată ajustarea dozei de ORSERDU (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Administrarea concomitentă a ORSERDU cu inductori moderați ai CYP3A4, inclusiv, dar fără a se limita la: bosentan, cenobamat, dabrafenib, efavirenz, etravirină, lorlatinib, fenobarbital, primidonă și sotorasib trebuie evitată. Trebuie luat în considerare un medicament concomitent alternativ cu potențial de inducere a CYP3A4 absent sau minim. Dacă inductorul moderat al CYP3A4 nu poate fi evitat, trebuie aplicată ajustarea dozei de ORSERDU (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Evenimentele tromboembolice sunt frecvent observate la pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat și au fost observate în studiile clinice cu ORSERDU (vezi pct. 4.8). Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie ORSERDU pacienților cu risc.

ORSERDU este metabolizat în principal de CYP3A4 și este un substrat al polipeptidei transportoare de anioni organici 2B1 (OATP2B1). ORSERDU este un inhibitor al transportatorilor de eflux al glicoproteinei P (gp P) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP).

Efectele altor medicamente asupra ORSERDU

Administrarea concomitentă a inhibitorului puternic CYP3A4 itraconazol (200 mg o dată pe zi timp de 7 zile) cu ORSERDU (172 mg o dată pe zi timp de 7 zile) a crescut valorile expunerii plasmatice la elacestrant (ASCinf) și concentrației maxime (Cmax) la subiecții sănătoși de 5,3 și, respectiv, 4,4 ori.

Simulările farmacocinetice bazate pe fiziologie (PBPK) la pacienții cu cancer au sugerat că administrarea concomitentă a mai multor doze zilnice de elacestrant 345 mg și itraconazol 200 mg poate crește valorile ASC și, respectiv, Cmax la starea de echilibru a elacestrant de 5,5 și, respectiv, 3,9 ori, ceea ce poate crește riscul de reacții adverse.

Simulările PBPK la pacienții cu cancer au sugerat că administrarea concomitentă a mai multor doze zilnice de elacestrant 345 mg cu inhibitori moderați ai CYP3A4 pot crește valorile ASC și Cmax ale elacestrant la starea de echilibru de 2,3 și, respectiv, 1,9 ori, cu fluconazol (200 g o dată pe zi) și de 3,9 și, respectiv, 3,0 ori, cu eritromicină (500 mg de patru ori pe zi), ceea ce poate crește riscul de reacție adversă.

Administrarea concomitentă a inductorului puternic CYP3A4 rifampicină (600 mg o dată pe zi timp de 7 zile) cu o doză unică de ORSERDU (345 mg) a scăzut valorile expunerii plasmatice la elacestrant (ASCinf) și concentrației maxime (Cmax) la subiecții sănătoși cu 86 % și, respectiv, 73 %, ceea ce poate reduce activitatea elacestrant.

Simulările PBPK la pacienții cu cancer au sugerat că administrarea concomitentă a mai multor doze zilnice de elacestrant 345 mg și rifampicină 600 mg poate scădea valorile ASC și, respectiv, Cmax la starea de echilibru ale elacestrant cu 84 % și, respectiv, 77 %, ceea ce poate reduce activitatea elacestrant.

Simulările PBPK la pacienții cu cancer au sugerat că administrarea concomitentă a mai multor doze zilnice de elacestrant 345 mg și inductorul moderat al CYP3A4 efavirenz (600 mg) poate scădea valorile ASC și, respectiv, Cmax la starea de echilibru ale elacestrant cu 57 % și, respectiv, 52 %, ceea ce poate reduce activitatea elacestrant.

Inhibitori ai OATP2B1

Elacestrant este un substrat al OATP2B1 in vitro. Deoarece nu se poate exclude ca administrarea concomitentă de inhibitori ai OATP2B1 să crească expunerea la elacestrant, ceea ce poate crește riscul de reacții adverse, se recomandă prudență în cazul administrării concomitente a ORSERDU cu inhibitori de OATP2B1.

Efectul ORSERDU asupra altor medicamente

Administrarea concomitentă de ORSERDU (345 mg, doză unică) cu digoxin (0,5 mg, doză unică) a crescut expunerea la digoxin cu 27 % pentru Cmax și 13 % pentru ASC. Administrarea de digoxin trebuie monitorizată și doza acesteia redusă după cum este necesar.

Utilizarea concomitentă a ORSERDU cu alte substraturi gp P poate crește concentrațiile acestora, ceea ce poate crește reacțiile adverse asociate cu substraturile gp P. Doza de substraturi gp P administrate concomitent trebuie redusă conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentele respective.

Administrarea concomitentă de ORSERDU (345 mg, doză unică) cu rosuvastatină (20 mg, doză unică) a crescut expunerea la rosuvastatină cu 45 % pentru Cmax și 23 % pentru ASC. Administrarea de rosuvastatină trebuie monitorizată și doza acesteia redusă după cum este necesar.

Utilizarea concomitentă a ORSERDU cu alte substraturi BCRP poate crește concentrațiile acestora, ceea ce poate crește reacțiile adverse asociate cu substraturile BCRP. Doza de substraturi BCRP administrate concomitent trebuie redusă conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentele respective.

ORSERDU nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Pe baza mecanismului de acțiune al elacestrant și a constatărilor din studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale, ORSERDU poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat la femeile gravide. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu ORSERDU și timp de o săptămână după ultima doză.

Datele provenite din utilizarea elacestrant la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). ORSERDU nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Starea gestațională a femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de începerea tratamentului cu

ORSERDU. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu ORSERDU, pacienta trebuie informată cu privire la pericolul potențial pentru făt și riscul potențial de avort spontan.

Nu se cunoaște dacă elacestrant/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza potențialului de reacții adverse grave la copilul alăptat, se recomandă ca femeile să nu alăpteze în timpul tratamentului cu ORSERDU și timp de o săptămână după ultima doză de ORSERDU.

Pe baza constatărilor din studiile la animale (vezi pct. 5.3) și a mecanismului său de acțiune,

ORSERDU poate afecta fertilitatea la femei și bărbați aflați la vârsta fertilă.

ORSERDU nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, deoarece la unii pacienți care iau elacestrant au fost raportate oboseală, astenie și insomnie (vezi pct. 4.8), pacienții care prezintă aceste reacții adverse trebuie să fie precauți atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Cele mai frecvente (≥ 10 %) reacții adverse la ORSERDU au fost greață, creșterea valorilor trigliceridelor, creșterea valorilor colesterolului, vărsături, oboseală, dispepsie, diaree, scăderea valorilor calciului, dorsalgie, creșterea valorilor creatininei, artralgie, scăderea valorilor sodiului, constipație, cefalee, bufeuri, dureri abdominale, anemie, scăderea valorilor potasiului și creșterea valorilor alanin aminotransferazei. Cele mai frecvente reacții adverse de Gradul ≥ 3 (≥ 2 %) ale elacestrant au fost greața (2,7 %), creșterea valorilor AST (2,7 %), creșterea valorilor ALT (2,3 %), anemia (2 %), dorsalgia (2 %) și durerile osoase (2 %).

Reacțiile adverse grave raportate la ≥ 1 % dintre pacienți au inclus greață, dispnee și tromboembolie (venoasă).

Reacțiile adverse care au dus la întreruperea tratamentului la ≥ 1 % dintre pacienți au inclus greață și scăderea apetitului alimentar.

Reacțiile adverse care au dus la reducerea dozei la ≥ 1 % dintre pacienți au inclus greață.

Reacțiile adverse care au dus la întreruperea dozei la ≥ 1% dintre pacienți au fost greață, dureri abdominale, creșterea valorilor alanin aminotransferazei, vărsături, erupții cutanate tranzitorii, dureri osoase, scăderea apetitului alimentar, creșterea valorilor aspartat aminotransferazei și diaree.

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Reacțiile adverse descrise în lista de mai jos reflectă expunerea la elacestrant la 301 pacienți cu cancer mamar în trei studii în regim deschis (RAD1901-005, RAD1901-106 și RAD1901-308) în care pacienților li s-a administrat elacestrant 400 mg o dată pe zi ca agent unic.Frecvența reacțiilor adverse se bazează pe frecvențele evenimentelor adverse de toate cauzele identificate la pacienții expuși la elacestrant la doza recomandată în indicația țintă, în timp ce frecvența modificărilor parametrilor de laborator se bazează pe agravarea față de valoarea inițială cu cel puțin 1 grad și trecerea la ≥ Gradul 3.

Durata mediană a tratamentului a fost de 85 zile (interval cuprins între 5 și 1288 zile).

Frecvențele reacțiilor adverse din studiile clinice se bazează pe frecvențele evenimentelor adverse din toate cauzele, adică o parte dintre evenimentele pentru o reacție adversă pot avea alte cauze decât medicamentul, cum ar fi boala, alte medicamente sau cauze neînrudite.

Următoarea convenție este utilizată pentru clasificarea frecvenței unei reacții adverse la medicament (RAM) și se bazează pe liniile directoare ale Consiliului Organizațiilor Internaționale de Științe

Medicale (CIOMS): foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și <1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) sau cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3. Reacții adverse la pacienții tratați cu elacestrant 345 mg în monoterapie în cancerul mamar metastatic Elacestrant

N= 301

Infecții și infestări Frecvente Infecție a tractului urinar

Tulburări hematologice și Foarte frecvente Anemie limfatice Frecvente Scădere a numărului de limfocite

Tulburări metabolice și Foarte frecvente Scădere a apetitului alimentar de nutriție

Tulburări psihice Frecvente Insomnie

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Cefalee nervos Frecvente Amețeală, sincopă

Tulburări vasculare Foarte frecvente Bufeuri*

Mai puțin Tromboembolie (venoasă)* frecvente

Tulburări respiratorii, Frecvente Dispnee, tuse* toracice și mediastinale

Tulburări gastro- Foarte frecvente Greață, vărsături, diaree, constipație, dureri intestinale abdominale*, dispepsie*

Frecvente Stomatită Elacestrant

N= 301

Tulburări hepatobiliare Mai puțin Insuficiență hepatică acută frecvente

Afecțiuni cutanate și ale Frecvente Erupții cutanate tranzitorii* țesutului subcutanat

Tulburări musculo- Foarte frecvente Artralgie, dorsalgie scheletice și ale țesutului Frecvente Dureri la nivelul extremităților, dureri musculo-conjunctiv scheletice în piept*, dureri osoase

Tulburări generale și la Foarte frecvente Oboseală nivelul locului de Frecvente Astenie administrare

Investigații diagnostice Foarte frecvente Creștere a valorilor aspartat aminotransferazei, creștere a trigliceridelor, creștere a valorilor colesterolului, creștere a valorilor alanin aminotransferazei, scădere a valorilor calciului, creștere a valorilor creatininei, scădere a valorilor sodiului, scădere a valorilor potasiului

*Incidența reprezintă o grupare de termeni similari.

RAM enumerate în funcție de aparate, sisteme și organe și în ordine descrescătoare a frecvenței.

Greața a fost raportată la 35 % dintre pacienți. Evenimentele de greață de gradul 3-4 au fost raportate la 2,5 % dintre pacienți. Greața a fost, în general, raportată precoce, cu un timp median până la primul debut de 14 zile (interval cuprins între 1 și 490 zile). Greața a apărut mai frecvent în primul ciclu, și, începând cu ciclul 2, incidența greții a fost în general mai mică în ciclurile ulterioare (adică, în timp).

Tratamentul profilactic pentru greață a fost prescris pentru 12 (5 %) subiecți din brațul cu elacestrant și 28 (11,8 %) au primit un antiemetic pentru tratamentul greții în timpul perioadei de tratament.

În studiul RAD1901-308, 104 pacienți cărora li s-a administrat elacestrant aveau vârsta ≥ 65 ani și 40 pacienți aveau vârsta ≥ 75 ani. Tulburările gastrointestinale au fost raportate mai frecvent la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani. Monitorizarea reacțiilor adverse cauzate de tratament de către medicul curant trebuie să includă o luare în considerare a vârstei și a comorbidităților pacientului la selectarea intervențiilor personalizate.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Cea mai mare doză de ORSERDU administrată în studiile clinice a fost de 1000 mg pe zi. Reacțiile adverse la medicament raportate în asociere cu doze mai mari decât doza recomandată au fost în concordanță cu profilul de siguranță stabilit (vezi pct. 4.8). Frecvența și severitatea tulburărilor gastrointestinale (dureri abdominale, greață, dispepsie și vărsături) par să fie legate de doză. Nu există niciun antidot cunoscut pentru supradozajul cu ORSERDU. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape, iar tratamentul supradozajului trebuie să includă tratament de susținere.

Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, antiestrogen, codul ATC: L02BA04

Elacestrant, un compus tetrahidronaftalenic, este un antagonist și degradant oral puternic, selectiv și activ al receptorului de estrogen-α (ERα).

Elacestrant inhibă creșterea independentă și dependentă de estradiol a celulelor canceroase mamare

ERα-pozitive, inclusiv modelele care găzduiesc mutații ale genei receptorului de estrogen 1 (ESR1).

Elacestrant a prezentat o activitate antitumorală puternică în modelele de xenogrefă derivate de la pacienți expuși anterior la terapii endocrine multiple, găzduind mutații ale genei ESR1 sau ESR1 de tip sălbatic în domeniul de legare al ligandului.

La pacienții cu cancer mamar ER+ avansat, cu o mediană de 2,5 linii anterioare de terapie endocrină, cărora li s-a administrat diclorhidrat de elacestrant 400 mg (elacestrant 345 mg) pe zi, reducerea mediană a absorbției tumorale de 16α-18F-fluor-17β-estradiol (FES) față de valoarea inițială, până în

Ziua 14, a fost de 88,7 %, demonstrând o disponibilitate redusă a ER și activitate antitumorală măsurată prin FES-PET/CT la pacienții cu terapii endocrine anterioare.

Eficacitatea și siguranța ORSERDU la pacienții cu cancer mamar ER+/HER2- avansat, în urma terapiei endocrine anterioare în asociere cu un inhibitor CDK 4/6, au fost evaluate în RAD1901-308, un studiu multicentric, randomizat, în regim deschis, controlat activ, care a comparat ORSERDU cu standardul de îngrijire (standard of care, SOC) (fulvestrant pentru pacienții cărora li se administraseră anterior inhibitori de aromatază în context metastatic sau inhibitori de aromatază pentru pacienții cărora li se administrase fulvestrant în context metastatic). Pacienții eligibili au inclus femei aflate în postmenopauză și bărbați a căror boală a recidivat sau a progresat cu cel puțin 1 și nu mai mult de 2 linii anterioare de terapie endocrină. Tuturor pacienților li se cerea să aibă un status de performanță al Grupului Estic de Cooperare în Oncologie (ECOG) de 0 sau 1 și leziuni evaluabile conform

Criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1, adică boală măsurabilă sau boală numai osoasă cu leziuni evaluabile. Terapia endocrină anterioară trebuie să fi inclus o combinație cu terapia cu inhibitori CDK 4/6 și nu mai mult de o linie anterioară de chimioterapie citotoxică pentru cancerul mamar metastatic. Pacienții trebuiau să fie să fie candidați corespunzători pentru monoterapia endocrină. Pacienții care prezentau boală viscerală metastatică simptomatică, pacienții cu comorbiditate cardiacă și pacienții cu insuficiență hepatică severă au fost excluși.

În total, 478 pacienți au fost randomizați în raport de 1:1 la schema de administrare orală zilnică de diclorhidrat de elacestrant 400 mg (elacestrant 345 mg) sau standardul de îngrijire (SOC) (239 cu elacestrant și 239 cu SOC), inclusiv un număr total de 228 pacienți (47,7 %) cu mutații ESR1 la momentul inițial (115 pacienți cu elacestrant și 113 pacienți cu SOC). Dintre cei 239 pacienți randomizați în brațul cu SOC, 166 au primit fulvestrant și 73 au primit un inhibitor de aromatază care includea anastrozol, letrozol sau exemestan. Randomizarea a fost stratificată în funcție de starea mutațiilor ESR1 (ESR1-mut sau ESR1-mut-nd [fără mutații ESR1 detectate]), tratamentul anterior cu fulvestrant (da sau nu) și metastazele viscerale (da sau nu). Starea mutațională ESR1 a fost stabilită prin acidul dezoxiribonucleic al tumorii circulant în sânge (ctADN) utilizând testul Guardant360 CDx și a fost limitată la mutațiile ESR1 missense în domeniul de legare a ligandului (între codonii 310 la 547).

Vârsta mediană a pacienților (ORSERDU față de standardul de îngrijire) la momentul inițial a fost de 63,0 ani (interval cuprins între 24 și 89) față de 63,0 (interval cuprins între 32 și 83) și 45,0 % aveau vârsta peste 65 de ani (43,5 față de 46,4). Majoritatea pacienților erau femei (97,5 % față de 99,6 %) și majoritatea pacienților erau albi (88,4 % față de 87,2 %), urmați de asiatici (8,4 % față de 8,2 %), negrii sau afro-americani (2,6 % față de 4,1 %) și altele/necunoscut (0,5 % față de 0,5 %). Statusul de performanță ECOG la momentul inițial a fost 0 (59,8 % față de 56,5 %), 1 (40,2 % față de 43,1 %) sau > 1 (0 % față de 0,4 %). Datele demografice ale pacienților pentru cei cu tumori cu mutații ESR1 au fost, în general, reprezentative pentru populația mai largă de studiu. Durata mediană de expunere la

ORSERDU a fost de 2,8 luni (interval cuprins între 0,4 și 24,8).

Criteriul final de evaluare primar al eficacității a fost supraviețuirea fără progresie (SFP), așa cum a fost evaluată de IRC (comitetul de revizuire independent) la toți pacienții, adică, inclusiv pacienții cu o mutație ESR1, și la pacienții cu mutații ESR1. Un beneficiu SFP semnificativ statistic a fost observat la toți pacienții cu o SFP mediană de 2,79 luni în brațul cu Orserdu, comparativ cu 1,91 luni în brațul cu standard de îngrijire (RR= 0,70, IÎ 95%: 0,55, 0,88). Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în

Tabelul 4 și Figura 1 pentru pacienții cu mutații ESR1.

Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate în rândul pacienților cu mutații ESR1 (evaluate de un comitet de revizuire a imagisticii în regim orb) ORSERDU Standardul de îngrijire

Supraviețuirea fără progresie (SFP) N = 115 N = 113

Numărul de evenimente SFP, n (%) 62 (53,9) 78 (69,0)

Mediana SFP, luni* (IÎ 95 %) 3,78 (2,17, 7,26) 1,87 (1,87, 2,14)

Raport de risc** (IÎ 95 %) 0,546 (0,387, 0,768) valoarea p (test log-rank stratificat) 0,0005

Supraviețuirea generală (SG) N = 115 N = 113

Numărul de evenimente SG, n (%) 61 (53) 60 (53,1)

Mediana SG, luni (IÎ 95 %) 24,18 (20,53, 28,71) 23,49 (15,64, 29,90)

Raport de risc** (IÎ 95 %) 0,903 (0,629, 1,298)

IÎ = interval de încredere; ESR1 = receptor de estrogen 1; SFP = supraviețuire fără progresie.

*estimare Kaplan-Meier; IÎ 95 % bazat pe metoda Brookmeyer-Crowley folosind o transformare liniară.

**Dintr-un model cu riscuri proporționale Cox stratificat pe baza tratamentului anterior cu fulvestrant (da sau nu) și metastazelor viscerale (da sau nu).

Termenul limită de primire a datelor sunt zilele de 06 septembrie 2021 pentru SFP și 02 septembrie 2022 pentru SG.

Figura 1: SFP la pacienții cu mutații ESR1 (evaluată de un comitet de revizuire a imagisticii în regim orb) 2: Standardul de îngrijire

Durată (luni) 1: ORSERDU 2: Standardul de îngrijire

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ORSERDU la toate subgrupele de copii și adolescenți în cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Biodisponibilitatea orală a elacestrant este de aproximativ 10 %. Starea de echilibru este atinsă în

Ziua 6 după administrarea unei doze zilnice. Valorile Cmax și ASC cresc puțin mai mult decât proporțional cu doza pentru doze ≥ 50 mg (formă de sare).

După administrarea orală, elacestrant a fost absorbit rapid, atingând Cmax în 1-4 ore.Media geometrică

Cmax a fost de 52,86 ng/ml (coeficient de variație [CV%] 35,2 %) și ASCinf a fost de 1566 ng*h/ml (CV 38,4%) după administrarea unei doze unice de 345 mg de elacestrant în condiții de aport alimentar. La starea de echilibru, concentrația plasmatică mediană [min, max] la 4 ore după doză (C4h) și ASC sunt estimate la 108 ng/ml [27,5 - 351] și, respectiv, 2190 ng*h/ml [461 - 8 470].

Administrarea de elacestrant 345 mg comprimate cu o masă bogată în grăsimi și calorii a crescut valorile Cmax și ASC cu 40 % și, respectiv, 20 %, în comparație cu administrarea a jeun. Când comprimatul a fost administrat concomitent cu o masă ușoară, valorile Cmax și ASC au crescut în mod similar, adică cu 30 și, respectiv, 20 %. Ingestia împreună cu alimente poate reduce reacțiile adverse gastrointestinale.

Efectul transportorului gp-P asupra elacestrant

Elacestrant este un substrat al gp-P. Transportul este saturat la doze de 258 mg și 345 mg. Deoarece nu există date clinice disponibile privind administrarea dozelor mai mici de elacestrant de 86 mg și 172 mg împreună cu un inhibitor al gp-P, nu se poate exclude faptul că administrarea împreună cu un inhibitor al gp-P poate crește absorbția la doze mai mici de elacestrant.

Probabilitatea de supraviețuire fără progresie (%)

Legarea elacestrant la proteinele plasmatice este > 99 % și independentă de concentrație și de starea insuficienței hepatice. Elacestrant traversează bariera hematoencefalică într-o manieră dependentă de doză. După administrarea o dată pe zi de elacestrant timp de 7 zile consecutive, concentrațiile mediane de elacestrant în lichidul cefalorahidian au fost 0,0966 ng/ml și 0,155 ng/m, la doze de 200 și, respectiv, 500 mg.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, elacestrant este distribuit extensiv în țesuturi cu un volum aparent de distribuție periferic de 5411 l. Volumul central aparent de distribuție al elacestrant la starea de echilibru este de 422 l.

Elacestrant a fost o componentă minoră (< 10 % din radioactivitatea plasmatică) în plasma umană.

Glucuronida acidului 4-[2-(etilamino)etil]benzoic (EAEBA) a fost un metabolit plasmatic uman major (aproximativ 41 % din radioactivitatea plasmatică). Elacestrant este metabolizat în principal de

CYP3A4, cu o contribuție potențială mică din partea CYP2A6 și CYP2C9.

Timpul de înjumătățire al elacestrant este estimat la aproximativ 30 ore. După o doză unică, clearance-ul mediu (% CV) al elacestrant a fost de 220,3 l/h (38,4 %). La starea de echilibru, clearance-ul mediu (% CV) al elacestrant este estimat la 186 l/h (43,5 %).

După o singură doză orală de elacestrant 345 mg radiomarcat, 81,5 % (majoritatea nemodificată) a fost recuperat în fecale și 7,53 % (urme nemodificate) a fost recuperat în urină. Clearance-ul renal al elacestrant este foarte scăzut (≤ 2,3 ml/minut) și acesta a fost eliminat prin metabolizare oxidativă și excreție fecală.

Efectul vârstei, greutății și sexului

Din analizele datelor farmacocinetice populaționale la pacienții cu cancer, nu se justifică ajustarea dozei pe baza greutății corporale, a vârstei și a sexului.

Valorile Cmax și ASC au fost similare între subiecții din grupul cu insuficiență hepatică ușoară (clasificarea Child-Pugh clasa A) și grupul cu funcție hepatică normală la administrarea unei dozei unice de elacestrant 176 mg. Au fost observate creșteri semnificative ale valorilor ASC0-t (76 %) și

ASC0-∞ (83 %) în grupul cu insuficiență hepatică moderată (clasificarea Child-Pugh clasa B), comparativ cu grupul cu funcție hepatică normală. Valorile Cmax au fost similare între grupurile cu funcție normală și afectare moderată.

Media geometrică a timpului de înjumătățire prin eliminare (t1/2) a avut tendința de a crește direct proporțional cu creșterea severității insuficienței hepatice. Elacestrant nu a fost studiat la subiecți cu insuficiență hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C).

În simularea modelării PBPK a elacestrant la 345 mg, s-a estimat că valorile ASC și Cmax la starea de echilibru vor crește de 2,14 și, respectiv, de 1,92 ori la subiecții cu insuficiență hepatică moderată, comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală.

Elacestrant a prezentat toxicitate acută scăzută. În studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la șobolan și maimuță, activitatea antiestrogenică a elacestrant a fost responsabilă pentru efectele observate, în special în sistemul reproducător feminin, dar și în alte organe sensibile la hormoni, cum ar fi glanda mamară, glanda pituitară și testiculele. La maimuță s-au înregistrat vărsături sporadice și diaree. În plus, în studiile pe termen lung (26 săptămâni la șobolan și 39 săptămâni la maimuță cynomolgus), s-a observat o vacuolizare crescută a epiteliului mucoasei din stomacul neglandular la șobolan și s-au înregistrat infiltrate de macrofage vacuolate în intestinul subțire atât la șobolan, cât și la maimuțe. La maimuță, acest efect a apărut la un nivel de expunere sistemică de aproximativ 70 % din expunerea la om.

Elacestrant nu a prezentat potențial genotoxic la testul Ames, în testul aberațiilor cromozomiale în limfocitele umane și în analiza de micronucleu la șobolan.

Nu s-au efectuat studii privind fertilitatea la animale. În studiile de toxicitate cu doze repetate, s-au observat efecte legate de fertilitate la tractul reproducător al femelelor de șobolan și maimuță; aceste efecte au apărut la niveluri aflate sub expunerile la om la DMRO (doza maximă recomandată).

Scăderea celularității celulelor Leydig în testiculele de șobolan a fost de asemenea observată la niveluri de expunere de 2,7 ori mai mari decât expunerea la om.

În studiile de dezvoltare embrio-fetală la șobolan, administrarea orală de elacestrant a dus la toxicitate maternă (scăderea greutății corporale, consum redus de alimente, scurgeri vulvare roșii) și creșterea resorbțiilor, creșterea numărului de pierderi post-implantare și reducerea numărului de fetuși vii și variații fetale și malformații, la niveluri aflate sub expunerile la om la DMRO.

Celuloză microcristalină [E460]

Celuloză microcristalină silicifiată

Crospovidonă [E1202]

Stearat de magneziu [E470b]

Dioxid de siliciu coloidal [E551]

Albastru Opadry II 85F105080 conținând alcool polivinilic [E1203], dioxid de titan [E171], macrogol [E1521], talc [E553b] și lac de aluminiu albastru briliant FCF [E133].

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

ORSERDU este ambalat în blistere de aluminiu-aluminiu ambalate într-o cutie de carton.

ORSERDU 86 mg comprimate filmate

Cutii care conțin 28 comprimate filmate: 4 blistere cu câte 7 tablete fiecare

ORSERDU 345 mg comprimate filmate

Cutii care conțin 28 comprimate filmate: 4 blistere cu câte 7 tablete fiecare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Stemline Therapeutics B.V.

Basisweg 10 1043 AP Amsterdam

Olanda

EU/1/23/1757/001

EU/1/23/1757/002

Data primei autorizări: 15 septembrie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.