ORSERDU 345mg filmtabletten merkblatt medikamente

ORSERDU 86 mg Filmtabletten

ORSERDU 345 mg Filmtabletten

ORSERDU 86 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Elacestrant-Dihydrochlorid entsprechend 86,3 mg Elacestrant.

ORSERDU 345 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Elacestrant-Dihydrochlorid entsprechend 345 mg Elacestrant.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

ORSERDU 86 mg Filmtabletten

Blaue bis hellblaue bikonvexe runde Filmtabletten mit der Prägung 'ME“ auf einer Seite und ohne

Prägung auf der anderen Seite. Ungefährer Durchmesser: 8,8 mm.

ORSERDU 345 mg Filmtabletten

Blaue bis hellblaue bikonvexe ovale Filmtabletten mit der Prägung 'MH“ auf einer Seite und ohne

Prägung auf der anderen Seite. Ungefähre Größe: 19,2 mm (Länge), 10,8 mm (Breite).

ORSERDU wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von postmenopausalen Frauen sowievon Männern mit Estrogenrezeptor (ER)-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, deren Erkrankung nach mindestenseiner endokrinen Therapielinie, einschließlich eines CDK 4/6-Inhibitors, fortgeschritten ist.

Die Behandlung mit ORSERDU darf nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der

Anwendung von Krebstherapien hat.

Patienten mit ER-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs sollten für eine

Behandlung mit ORSERDU ausgewählt werden, wenn in den Plasmaproben eine aktivierende ESR1-

Mutation vorliegt, die mithilfe eines CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikums (IVD) mitentsprechendem Verwendungszweck nachgewiesen wurde. Wenn kein IVD mit CE-Kennzeichnungverfügbar ist, muss das Vorliegen einer aktivierenden ESR1-Mutation in den Plasmaproben durcheinen alternativen validierten Test nachgewiesen werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 345 mg (eine 345 mg-Filmtablette) einmal täglich.

Die empfohlene Höchstdosis ORSERDU pro Tag beträgt 345 mg.

Die Behandlung soll so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen festzustellen ist oder biseine nicht akzeptable Toxizität auftritt.

Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, kann sie innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen

Einnahmezeitpunkt sofort nachgeholt werden. Sind mehr als 6 Stunden vergangen, sollte die Dosis andiesem Tag ausgelassen werden. Am Folgetag ist ORSERDU zur üblichen Zeit einzunehmen.

Falls es nach der Einnahme von ORSERDU zu Erbrechen kommt, darf der Patient an diesem Tagkeine weitere Dosis einnehmen, sondern sollte die nächste Dosis am Folgetag zur üblichen Zeiteinnehmen.

Die empfohlenen Dosisanpassungen von Elacestrant bei Patienten mit Nebenwirkungen (siehe

Abschnitt 4.8) sind in Tabelle 1 und 2 aufgeführt:

Tabelle 1: Dosisreduktionen von ORSERDU bei Nebenwirkungen

ORSERDU Dosisstärke Dosis und Tablettenanzahl und -stärke

Einnahmeplan

Dosisreduktion 258 mg einmal täglich drei 86 mg-Tabletten

Wenn eine weitere Dosisreduktion unter 258 mg einmal täglich erforderlich ist, muss ORSERDUabgesetzt werden.

Tabelle 2: Hinweise für die Dosisanpassung von ORSERDU bei Nebenwirkungen

Schweregrad Dosisanpassung

Grad 2 Bis zur Besserung der Nebenwirkung zu Grad ≤ 1 oder bis zum

Ausgangswert eine Unterbrechung der ORSERDU-Behandlung in

Erwägung ziehen. Dann Wiederaufnahme der Behandlung mit

ORSERDU mit der gleichen Dosis.

Grad 3 Unterbrechung der Behandlung mit ORSERDU bis zur Besserung der

Nebenwirkung zu Grad ≤ 1 oder bis zum Ausgangswert. Bei der

Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis auf 258 mg reduziertwerden.

Bei Wiederauftreten einer Toxizität von Grad 3 ist die Behandlung mit

ORSERDU bis zur Besserung der Nebenwirkung zu Grad ≤ 1 oder biszum Ausgangswert zu unterbrechen. Die Behandlung mit derreduzierten Dosis von 258 mg kann wieder aufgenommen werden, wennder Patient nach Einschätzung des behandelnden Arztes von der

Behandlung profitiert. Bei Wiederauftreten einer Nebenwirkung, die

Grad 3 erreicht oder nicht tolerierbar ist, muss ORSERDU dauerhaftabgesetzt werden.

Schweregrad Dosisanpassung

Grad 4 Unterbrechung der Behandlung mit ORSERDU bis zur Besserung der

Nebenwirkung zu Grad ≤ 1 oder bis zum Ausgangswert. Bei der

Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis auf 258 mg reduziertwerden. Bei Wiederauftreten einer Nebenwirkung, die Grad 4 erreichtoder nicht tolerierbar ist, muss ORSERDU dauerhaft abgesetzt werden.

Anwendung von ORSERDU zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden undes ist ein alternatives Begleitmedikament in Betracht zu ziehen, das kein oder nur ein minimales

Potenzial zur Hemmung von CYP3A4 hat.

Wenn ein starker CYP3A4-Inhibitor angewendet werden muss, ist die Dosis von Elacestrant untersorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit auf 86 mg einmal täglich zu reduzieren. Wenn einmoderater CYP3A4-Inhibitor angewendet werden muss, ist die Dosis von Elacestrant untersorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit auf 172 mg einmal täglich zu reduzieren. Bei moderaten

CYP3A4-Inhibitoren kann je nach Verträglichkeit eine anschließende Dosisreduktion auf 86 mgeinmal täglich in Betracht gezogen werden.

Wenn der CYP3A4-Hemmer abgesetzt wird, ist die Elacestrant-Dosis auf die Dosis zu erhöhen, dievor Beginn der CYP3A4-Inhibitor-Behandlung (nach 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors)verwendet wurde (siehe Abschnitt 4.4, 4.5 und 5.2).

Bei gleichzeitiger Anwendung von ORSERDU mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren sind keine

Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung von ORSERDU mit CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden undes ist ein alternatives Begleitmedikament in Betracht zu ziehen, das kein oder nur ein minimales

Potenzial zur Induktion von CYP3A4 hat.

Wenn ein starker oder moderater CYP3A4-Induktor für einen kurzen Zeitraum (d. h. ≤ 3 Tage) oderintermittierend (d. h. Behandlungszeiträume ≤ 3 Tage, mit einem Abstand von mindestens 2 Wochenoder 1 Woche + 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Induktors, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)angewendet werden muss, ist die Elacestrant-Behandlung ohne Dosissteigerung fortzusetzen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von ORSERDU mit schwachen CYP3A4-Induktoren sind keine

Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Eine Dosisanpassung auf Grund des Alters des Patienten ist nicht notwendig. Für Patienten ≥ 75 Jahreliegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) wird keine Dosisanpassungempfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) muss die

ORSERDU-Dosis auf 258 mg reduziert werden. Elacestrant wurde nicht bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) untersucht, daher kann für Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung keine Dosisempfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Elacestrant wurdenicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht, daher kann für Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisempfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ORSERDU bei Kindern ab der Geburt bis zum Alter von18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

ORSERDU ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Tabletten müssen im Ganzen geschluckt werden. Sie dürfen vor dem Schlucken nicht gekaut,zerdrückt oder geteilt werden. Die Dosis von ORSERDU ist jeden Tag zu ungefähr der gleichen

Tageszeit einzunehmen. ORSERDU ist zusammen mit einer leichten Mahlzeit einzunehmen. Die

Einnahme zusammen mit Nahrung kann auch Übelkeit und Erbrechen verringern (siehe

Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

ORSERDU wird in der Leber verstoffwechselt und eine Leberfunktionsstörung kann das Risiko für

Nebenwirkungen erhöhen. Daher muss ORSERDU bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit

Vorsicht angewendet werden und die Patienten sind regelmäßig und engmaschig auf Nebenwirkungenzu überwachen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung muss die Anwendung von

Elacestrant in einer Dosis von 258 mg einmal täglich mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Dakeine klinischen Daten vorliegen, wird die Anwendung von Elacestrant bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Anwendung von ORSERDU mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie u.a.

Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir,

Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol und Grapefruit oder Grapefruitsaft istzu vermeiden. Ein alternatives Begleitarzneimittel ist in Betracht zu ziehen, das kein oder nur einminimales Potenzial zur CYP3A4-Hemmung hat. Wenn die Anwendung eines starken CYP3A4-

Inhibitors nicht vermieden werden kann, ist die Dosis von ORSERDU anzupassen (siehe Abschnitt 4.2und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von ORSERDU mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren wie u.a.

Aprepitant, Ciprofloxacin, Conivaptan, Crizotinib, Cyclosporin, Diltiazem, Dronedaron,

Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Grapefruitsaft, Imatinib, Isavuconazol, Tofisopam und

Verapamil ist zu vermeiden. Ein alternatives Begleitarzneimittel ist in Betracht zu ziehen, das keinoder nur ein minimales Potenzial zur CYP3A4-Hemmung hat. Wenn die Anwendung eines moderaten

CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, ist die Dosis von ORSERDU anzupassen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von ORSERDU mit starken CYP3A4-Induktoren wie u.a. Phenytoin,

Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) ist zu vermeiden. Einalternatives Begleitarzneimittel ist in Betracht zu ziehen, das kein oder nur ein minimales Potenzialzur CYP3A4-Induktion hat. Wenn die Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors nicht vermiedenwerden kann, ist die Dosis von ORSERDU anzupassen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von ORSERDU mit moderaten CYP3A4-Induktoren wie u.a. Bosentan,

Cenobamat, Dabrafenib, Efavirenz, Etravirin, Lorlatinib, Phenobarbital, Primidon und Sotorasib ist zuvermeiden. Ein alternatives Begleitarzneimittel ist in Betracht zu ziehen, das kein oder nur einminimales Potenzial zur CYP3A4-Induktion hat. Wenn der moderate CYP3A4-Induktor nichtvermieden werden kann, muss eine Dosisanpassung von ORSERDU vorgenommen werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5)

Thromboembolische Ereignisse werden häufig bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebsbeobachtet und wurden auch in klinischen Studien mit ORSERDU festgestellt (siehe Abschnitt 4.8).

Dies ist bei der Verschreibung von ORSERDU bei Risikopatienten zu berücksichtigen.

ORSERDU wird hauptsächlich durch CYP3A4 verstoffwechselt und ist ein Substrat des organischen

Anionen-Transport-Polypeptids 2B1 (OATP2B1). ORSERDU ist ein Inhibitor der Efflux-Transporter

P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

Wirkung anderer Arzneimittel auf ORSERDU

Die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors Itraconazol (200 mg einmal täglich über7 Tage) mit ORSERDU (172 mg über 7 Tage) erhöhte die Elacestrant-Plasmaexposition (AUCinf) unddie Spitzenkonzentration (Cmax) bei gesunden Probanden um das 5,3- bzw. 4,4-Fache.

Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Simulationen bei Krebspatienten deuteten daraufhin, dass die gleichzeitige Anwendung mehrerer Tagesdosen von 345 mg Elacestrant und 200 mg

Itraconalzol die Steady-State-AUC und Cmax von Elacestrant um das 5,5- bzw. 3,9-Fache erhöhenkann, wodurch das Nebenwirkungsrisiko steigen kann.

PBPK-Simulationen bei Krebspatienten ergaben, dass die gleichzeitige Gabe mehrerer Tagesdosenvon 345 mg Elacestrant mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren die Steady-State-AUC und Cmax von

Elacestrant erhöhen kann, und zwar bei Fluconazol (200 mg einmal täglich) um das 2,3- bzw. 1,9-

Fache und bei Erythromycin (500 mg viermal täglich) um das 3,9- bzw. 3,0-Fache, wodurch das

Nebenwirkungsrisiko steigen kann.

Die gleichzeitige Gabe des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mg einmal täglich über7 Tage) mit einer Einzeldosis ORSERDU 345 mg verringerte die Elacestrant-Plasmaexposition(AUCinf) und die Spitzenkonzentration (Cmax) bei gesunden Probanden um 86 % bzw. 73 %, wodurchdie Wirkung von Elacestrant verringert werden kann.

PBPK-Simulationen bei Krebspatienten deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrerer

Tagesdosen von Elacestrant 345 mg und Rifamcipin 600 mg die Steady-State-AUC und Cmax von

Elacestrant um 84 % bzw. 77 % senken kann, wodurch die Wirkung von Elacestrant verringert werdenkann.

PBPK-Simulationen bei Krebspatienten deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrerer

Tagesdosen von Elacestrant 345 mg und des moderaten CYP3A4-Induktors Efavienz (600 mg) die

Steady-State-AUC und Cmax von Elacestrant um 57 % bzw. 52 % senken kann, wodurch die Wirkungvon Elacestrant verringert werden kann.

OATP2B1-Inhibitoren

Elacestrant ist ein In-vitro-Substrat von OATP2B1. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass diegleichzeitige Anwendung von OATP2B1-Hemmern möglicherweise die Exposition gegenüber

Elacestrant erhöht, wodurch das Nebenwirkungsrisiko steigen kann, wird bei der gleichzeitigen

Anwendung von ORSERDU mit OATP2B1-Hemmern zur Vorsicht geraten.

Wirkung von ORSERDU auf andere Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von ORSERDU (345 mg, Einzeldosis) mit Digoxin (0,5 mg,

Einzeldosis) erhöhte die Exposition gegenüber Digoxin um 27 % in Bezug auf die Cmax und um 13 %in Bezug auf die AUC. Die Anwendung von Digoxin ist zu überwachen und die Dosis gegebenenfallszu reduzieren.

Die gleichzeitige Anwendung von ORSERDU mit anderen P-gp-Substraten kann deren

Konzentrationen erhöhen, wodurch die mit den P-gp-Substraten verbundenen Nebenwirkungenverstärkt werden können. Die Dosis der gleichzeitig angewendeten P-pg-Substrate ist entsprechend derjeweiligen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) zu reduzieren.

Die gleichzeitige Anwendung von ORSERDU (345 mg, Einzeldosis) mit Rosuvastatin (20 mg,

Einzeldosis) erhöhte die Exposition gegenüber Rosuvastatin um 45 % in Bezug auf die Cmax und um23 % in Bezug auf die AUC. Die Anwendung von Rosuvastatin ist zu überwachen und die Dosisgegebenenfalls zu reduzieren.

Die gleichzeitige Anwendung von ORSERDU mit anderen BCRP-Substraten kann deren

Konzentrationen erhöhen, wodurch die mit BCRP-Substraten verbundenen Nebenwirkungen verstärktwerden können. Die Dosis der gleichzeitig angewendeten BCRP-Substrate ist entsprechend derjeweiligen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) zu reduzieren.

ORSERDU darf während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nichtverhüten, nicht angewendet werden. Aufgrund des Wirkmechanismus von Elacestrant und der

Ergebnisse von Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren kann ORSERDU den Fetus schädigen,wenn es Schwangeren gegeben wird. Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass siewährend der Behandlung mit ORSERDU und für eine Woche nach der letzten Dosis eine wirksame

Empfängnisverhütung anwenden müssen.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Elacestrant bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

ORSERDU darf während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nichtverhüten, nicht angewendet werden. Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Altermuss vor Beginn der Behandlung mit ORSERDU geprüft werden. Tritt während der Einnahme von

ORSERDU eine Schwangerschaft ein, muss die Patientin über die mögliche Gefährdung des Fetus unddas mögliche Risiko einer Fehlgeburt aufgeklärt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Elacestrant/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund dermöglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern dürfen Frauen während der

Behandlung mit ORSERDU und für eine Woche nach der letzten Dosis ORSERDU nicht stillen.

Aufgrund von Erfahrungen aus tierexperimentellen Studien (siehe Abschnitt 5.3) und aufgrund seines

Wirkmechanismus könnte ORSERDU die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen.

ORSERDU hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da jedoch bei einigen Patienten, die Elacestrant einnahmen,über Fatigue, Asthenie und Schlaflosigkeit berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8), sollten Patienten, beidenen diese Nebenwirkungen auftreten, beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von

Maschinen Vorsicht walten lassen.

Die häufigsten (≥ 10 %) Nebenwirkungen von ORSERDU waren Übelkeit, erhöhte Triglyceride,erhöhtes Cholesterin, Erbrechen, Fatigue, Dyspepsie, Diarrhö, erniedrigtes Kalzium,

Rückenschmerzen, erhöhtes Kreatinin, Arthralgie, erniedrigtes Natrium, Obstipation, Kopfschmerzen,

Hitzewallungen, Abdominalschmerz, Anämie, erniedrigtes Kalium und erhöhte Alanin-

Aminotransferase. Die häufigsten Nebenwirkungen von Elacestrant von Grad ≥ 3 (≥ 2 %) waren

Übelkeit (2,7 %), erhöhte AST (2,7 %), erhöhte ALT (2,3 %), Anämie (2 %), Rückenschmerzen (2 %)und Knochenschmerzen (2 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten gemeldet wurden, waren Übelkeit,

Dyspnoe und Thromboembolie (venös).

Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung führten, waren Übelkeitund verminderter Appetit.

Zu den Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten zu einer Dosisreduktion führten, zählte Übelkeit.

Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten mit einer Unterbrechung der Behandlung verbundenwaren, waren Übelkeit, abdomineller Schmerz, erhöhte Alanin-Aminotransferase, Erbrechen,

Ausschlag, Knochenschmerzen, verminderter Appetit, erhöhte Aspartat-Aminotransferase und

Die in der nachstehenden Auflistung genannten Nebenwirkungen spiegeln die Exposition gegenüber

Elacestrant bei 301 Patienten mit Brustkrebs in drei offenen Studien (RAD1901-005, RAD1901-106und RAD1901-308) wider, in denen die Patienten 400 mg Elacestrant-Dihydrochlorid (345 mg

Elacestrant) einmal täglich als Einzelwirkstoff erhielten. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungenergeben sich aus den Häufigkeiten von unerwünschten Ereignissen aller Art, die bei Patientenfestgestellt wurden, welche Elacestrant in der empfohlenen Dosis für die Zielindikation erhielten,während die Häufigkeiten von Veränderungen der Laborparameter auf einer Verschlechterunggegenüber dem Ausgangswert um mindestens 1 Grad und Verschiebungen bis ≥ Grad 3 beruhen. Diemediane Behandlungsdauer betrug 85 Tage (Spanne 5 bis 1288 Tage).

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen aus den klinischen Studien ergeben sich aus den Häufigkeitenvon unerwünschten Ereignissen aller Art, wobei die Ereignisse für eine Nebenwirkung teilweiseandere Ursachen als das Arzneimittel haben können, wie z. B. die Erkrankung, andere Arzneimitteloder nicht damit zusammenhängende Ursachen.

Zur Klassifizierung der Häufigkeit einer unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW) wird folgende

Konvention verwendet, die auf den Leitlinien des Council for International Organizations of Medical

Sciences (CIOMS) basiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3. Nebenwirkungen bei Patienten, die eine Monotherapie mit Elacestrant 345 mg zur

Behandlung von metastasiertem Brustkrebs erhielten

Elacestrant

N = 301

Infektionen und parasitäre Häufig Harnwegsinfektion

Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes und des Sehr häufig Anämie

Lymphsystems Häufig Lymphozytenzahlerniedrigt

Stoffwechsel- und Sehr häufig Appetit vermindert

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Schwindelgefühl, Synkope

Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hitzewallung*

Gelegentlich Thromboembolie (venös)*

Erkrankungen der Atemwege, des Häufig Dyspnoe, Husten*

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Sehr häufig Übelkeit, Erbrechen,

Gastrointestinaltrakts Diarrhö, Obstipation,abdomineller Schmerz*,

Dyspepsie*

Häufig Stomatitis

Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich Akutes Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Häufig Ausschlag*

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Sehr häufig Arthralgie,und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen

Häufig Schmerzen in den

Extremitäten,

Brustschmerzen die

Skelettmuskulaturbetreffend*,

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Fatigue

Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Asthenie

Untersuchungen Sehr häufig Aspartat-Aminotransferaseerhöht, Triglyceride erhöht,

Cholesterin erhöht, Alanin-

Aminotransferase erhöht,

Kalzium erniedrigt,

Kreatinin erhöht, Natriumerniedrigt, Kaliumerniedrigt

Häufig Alkalische Phosphatase im

Blut erhöht

*Die Inzidenz stellt eine Gruppierung von ähnlichen Begriffen dar.

UAW aufgelistet nach Systemorganklasse und abnehmender Häufigkeit.

Übelkeit

Übelkeit wurde von 35 % der Patienten berichtet. Bei 2,5 % der Patienten wurde über Übelkeit von

Grad 3-4 berichtet. Übelkeit trat im Allgemeinen früh auf; die mediane Zeitspanne bis zum ersten

Auftreten betrug 14 Tage (Spanne: 1 bis 490 Tage). Übelkeit trat im ersten Zyklus häufiger auf, und ab

Zyklus 2 war die Inzidenz von Übelkeit in den nachfolgenden Zyklen (d. h. im Laufe der Zeit)generell niedriger. Eine prophylaktische Behandlung gegen Übelkeit wurde 12 (5 %) der Patienten inder Elacestrant-Gruppe verschrieben, und 28 (11,8 %) erhielten während des Behandlungszeitraumsein Antiemetikum zur Behandlung von Übelkeit.

In der Studie RAD1901-308 waren 104 Patienten, die Elacestrant erhielten, ≥ 65 Jahre und40 Patienten ≥ 75 Jahre alt. Gastrointestinale Beschwerden wurden häufiger bei Patienten im Alter von≥ 75 Jahren gemeldet. Bei der Überwachung behandlungsbedingter Nebenwirkungen durch denbehandelnden Arzt sind das Alter des Patienten sowie Begleiterkrankungen zu berücksichtigen, wennindividuell abgestimmte Maßnahmen ergriffen werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste in klinischen Studien angewendete Dosis von ORSERDU betrug 1 000 mg pro Tag. Dieunerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in Verbindung mit höheren als den empfohlenen Dosengemeldet wurden, entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.8). Häufigkeit und

Schweregrad der gastrointestinalen Beschwerden (abdomineller Schmerz, Übelkeit, Dyspepsie und

Erbrechen) schienen dosisabhängig zu sein. Es gibt kein bekanntes Gegenmittel für eine

Überdosierung von ORSERDU. Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden, und die

Behandlung einer Überdosierung sollte in einer unterstützenden Behandlung bestehen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, Antiestrogene, ATC-Code: L02BA04

Elacestrant, eine Tetrahydronaphthalin-Verbindung, ist ein potenter, selektiver und oral wirksamer

Estrogenrezeptor-alpha (ERα)-Antagonist, der dessen Abbau bewirkt.

Elacestrant hemmt das Estradiol-abhängige und unabhängige Wachstum von ERα-positiven

Brustkrebszellen, einschließlich Modellen mit Mutationen im Estrogenrezeptor-1-Gen (ESR1).

Elacestrant zeigte eine starke Antitumorwirkung in Xenotransplantatmodellen, die von Patienten mitmehreren endokrinen Vorbehandlungen abgeleitet waren und Wildtyp-ESR1 - oder ESR1-

Genmutationen in der Liganden-Bindungsdomäne aufwiesen.

Bei Patienten mit ER-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs mit im Median 2,5 früheren endokrinen

Therapielinien, die mit 400 mg Elacestrant-Dihydrochlorid (345 mg Elacestrant) täglich behandeltwurden, betrug die mediane Reduktion der Aufnahme von 16α-[18F]-Fluor-17β-Estradiol (FES) in den

Tumor 88,7 % von Baseline bis Tag 14, was eine verringerte ER-Verfügbarkeit und eine mittels FES-

PET/CT gemessene antitumorale Wirkung bei Patienten mit vorangegangenen endokrinen Therapienbelegt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von ORSERDU bei Patienten mit fortgeschrittenem ER+/HER2-

Brustkrebs nach vorangegangenen endokrinen Therapien in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitorwurde in Studie RAD1901-308 untersucht, einer randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten,multizentrischen klinischen Prüfung, in der ORSERDU mit der Standardbehandlung (Fulvestrant für

Patienten, die im metastasierten Stadium mit Aromatasehemmern vorbehandelt waren, oder

Aromatasehemmer für Patienten, die im metastasierten Stadium Fulvestrant erhalten hatten)verglichen wurde. Geeignete Patienten waren postmenopausale Frauen und Männer, deren Krankheitnach mindestens einer und höchstens zwei früheren endokrinen Therapielinien wieder aufgetreten oderfortgeschritten war. Alle Patienten mussten einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Leistungsstatus von 0 oder 1 und auswertbare Läsionen gemäß den Response Evaluation Criteria in

Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 aufweisen, d. h. eine messbare Erkrankung oder eine Erkrankung,die nur die Knochen betrifft, mit auswertbaren Läsionen. Die endokrine Vorbehandlung musste eine

Kombination mit einer CDK4/6-Inhibitor-Therapie und nicht mehr als eine frühere Therapielinie miteiner zytotoxischen Chemotherapie zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs umfasst haben.

Die Patienten mussten geeignete Kandidaten für eine endokrine Monotherapie sein. Patienten miteiner symptomatischen metastasierenden viszeralen Erkrankung, Patienten mit kardialen

Begleiterkrankungen sowie Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen waren ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 478 Patienten im Verhältnis 1:1 zur täglichen oralen Einnahme von 400 mg

Elacestrant-Dihydrochlorid (345 mg Elacestrant) oder zur Standardbehandlung (SOC) randomisiert(239 zu Elacestrant und 239 zur SOC), darunter insgesamt 228 Patienten (47,7 %) mit ESR1-

Mutationen bei Studienbeginn (115 Patienten wurden zu Elacestrant und 113 Patienten zur SOCrandomisiert). Von den 239 zum SOC-Arm randomisierten Patienten erhielten 166 Fulvestrant und 73einen Aromatasehemmer, darunter Anastrozol, Letrozol oder Exemestan. Die Randomisierung wurdenach ESR1-Mutationsstatus (ESR1-mut vs. ESR1-mut-nd [keine ESR1-Mutationen nachgewiesen]),

Vorbehandlung mit Fulvestrant (ja vs. nein) und viszeraler Metastasierung (ja vs. nein) stratifiziert.

Der ESR1-Mutationsstatus wurde anhand von zirkulierender Tumor-Desoxyribonukleinsäure (ctDNA)im Blut mithilfe des Guardant360 CDx-Assays bestimmt und war auf ESR1-Missense-Mutationen inder Ligandenbindungsdomäne (zwischen den Kodonen 310 bis 547) beschränkt.

Das mediane Alter der Patienten (ORSERDU vs. Standardbehandlung) zu Studienbeginn betrug63,0 Jahre (Spanne: 24-89 Jahre) vs. 63,0 Jahre (Spanne: 32-83 Jahre) und 45,0 % waren über65 Jahre alt (43,5 vs. 46,4). Die meisten Patienten waren Frauen (97,5 % vs. 99,6 %) und weißhäutig(88,4 % vs. 87,2 %), gefolgt von Patienten asiatischer Abstammung (8,4 % vs. 8,2 %), dunkelhäutigenoder Afroamerikanern (2,6 % vs. 4,1 %) und Patienten anderer/unbekannter Abstammung (0,5 % vs.0,5 %). Der ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (59,8 % vs. 56,5 %), 1 (40,2 % vs.43,1 %) oder > 1 (0 % vs. 0,4 %). Die demografischen Daten der Patienten mit Tumoren und ESR1-

Mutation waren im Allgemeinen repräsentativ für die breitere Studienpopulation. Die mediane Dauerder Exposition gegenüber ORSERDU betrug 2,8 Monate (Spanne: 0,4 bis 24,8 Monate).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das vomunabhängigen Prüfungsausschuss (IRC, Independent Review Committee) bei allen Patienten,einschließlich Patienten mit einer ESR1-Mutation, und bei Patienten mit ESR1-Mutationen bewertetwurde. Bei allen Patienten wurde ein statistisch signifikanter Vorteil in Bezug auf das PFS beobachtet,mit einem medianen PFS von 2,79 Monaten in der Orserdu-Gruppe im Vergleich zu 1,91 Monaten inder Standardbehandlungsgruppe (HR= 0,70; 95%-KI: 0,55; 0,88). Die Wirksamkeitsergebnisse von

Patienten mit ESR1-Mutationen sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse von Patienten mit ESR1-Mutationen (ausgewertet von einemverblindeten Prüfungsausschuss für Bildgebungsverfahren)

ORSERDU Standardbehandlung

Progressionsfreies Überleben (PFS) N = 115 N = 113

Anzahl der PFS-Ereignisse, n (%) 62 (53,9) 78 (69,0)

Medianes PFS Monate* (95% KI) 3,78 (2,17; 7,26) 1,87 (1,87; 2,14)

Hazard Ratio** (95% KI) 0,546 (0,387; 0,768)p-Wert (stratifiziertes Log-Rank- 0,0005

Verfahren)

Gesamtüberleben (OS) N = 115 N = 113

Anzahl OS-Ereignisse, n (%) 61 (53) 60 (53,1)

Medianes OS Monate* (95%-KI) 24,18 (20,53; 28,71) 23,49 (15,64; 29,90)

Hazard Ratio** (95% KI) 0,903 (0,629; 1,298)

KI = Konfidenzintervall; ESR1 = Estrogenrezeptor 1; PFS = progressionsfreies Überleben.

*Kaplan-Meier-Schätzung; 95%-KI berechnet nach der Brookmeyer-Crowley-Methode unter

Verwendung einer linearen Transformation.

**Von einem proportionalen Hazards-Modell nach Cox, das nach Vorbehandlung mit Fulvestrant (javs. nein) und viszeraler Metastasierung (ja vs. nein) stratifiziert war.

Datenstichtage sind der 06.September 2021 für das PFS und der 02. September 2022 für das OS.

Abbildung 1: PFS bei Patienten mit ESR1-Mutation (ausgewertet von einem verblindeten

Prüfungsausschuss für Bildgebungsverfahren)1: ORSERDU 2: Standardbehandlung

Zeit (Monate)1: ORSERDU2: Standardbehandlung

Wahrscheinlichkeit eines progressionsfreien Überlebens (%)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ORSERDU eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Brustkrebs gewährt (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Bioverfügbarkeit von Elacestrant nach oraler Anwendung beträgt ungefähr 10 %. Der Steady-

State wird bei einmal täglicher Einnahme an Tag 6 erreicht. Die Cmax und AUC steigen bei Dosen≥ 50 mg (Salzform) etwas mehr als proportional zur Dosis an.

Nach oraler Anwendung wurde Elacestrant rasch resorbiert und erreichte die Cmax innerhalb von1-4 Stunden. Der geometrische Mittelwert der Cmax nach Gabe einer Einzeldosis von 345 mg

Elacestrant nach Nahrungsaufnahme betrug 52,86 ng/ml (35,2 % Variationskoeffizient [% CV]) unddie AUCinf war 1566 ng*h/ml (38,4 % CV). Im Steady-State werden eine mediane [Min., Max.]

Plasmakonzentration 4 Stunden nach Gabe (C4h) von 108 ng/ml [27,5 - 351] und eine AUC von2190 ng*h/ml [461 - 8470] erwartet.

Die Gabe einer 345 mg-Tablette Elacestrant zusammen mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeiterhöhte die Cmax und die AUC um 40 % bzw. 20 % im Vergleich zur Anwendung unter

Nüchternbedingungen. Bei Einnahme der Tablette zusammen mit einer leichten Mahlzeit stiegen die

Cmax und AUC in vergleichbarer Weise an, d. h. um 30 % bzw. 20 %. Die Einnahme in Verbindung miteiner Mahlzeit kann die gastrointestinalen Nebenwirkungen verringern.

Einfluss des P-gp-Transporters auf Elacestrant

Elacestrant ist ein P-gp-Substrat. Der Transport ist bei Dosierungen von 258 mg und 345 mg gesättigt.

Da keine klinischen Daten für die gleichzeitige Verabreichung niedrigerer Elacestrant-Dosen von86 mg und 172 mg mit einem P-gp-Inhibitor vorliegen, kann die Möglichkeit nicht ausgeschlossenwerden, dass die gleichzeitige Verabreichung mit einem P-gp-Inhibitor die Resorption bei niedrigeren

Elacestrant-Dosen erhöht.

Die Plasmaproteinbindung von Elacestrant liegt bei > 99 % und ist unabhängig von der Konzentrationund dem Leberstatus. Elacestrant passiert die Blut-Hirn-Schranke in dosisabhängiger Weise. Nacheinmal täglicher Gabe von Elacestrant an 7 aufeinanderfolgenden Tagen betrugen die medianen

Konzentrationen von Elacestrant im Liquor 0,0966 ng/ml und 0,155 ng/ml bei Dosen von 200 mg bzw.500 mg.

Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse kommt es zu einer umfassenden

Verteilung von Elacestrant in den Geweben, mit einem scheinbaren peripheren Verteilungsvolumenvon 5411 l. Das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen von Elacestrant im Steady-State beträgt 422 l.

Elacestrant war ein geringer Bestandteil (< 10 % der Plasmaradioaktivität) im menschlichen Plasma.4-[2-(Ethylamino)ethyl]benzoesäure (EAEBA)-Glucuronid war ein Hauptmetabolit im menschlichen

Plasma (etwa 41 % der Plasma-Radioaktivität). Elacestrant wird in erster Linie durch CYP3A4metabolisiert, wobei CYP2A6 und CYP2C9 möglicherweise einen kleinen Beitrag leisten.

Die Halbwertszeit von Elacestrant wird auf etwa 30 Stunden geschätzt. Nach einer Einzeldosis betrugdie mittlere (% CV) Clearance von Elacestrant 220,3 l/h (38,4 %). Im Steady-State wird die mittlere(% CV) Clearance von Elacestrant auf 186 l/h (43,5 %) geschätzt.

Nach einer oralen Einzeldosis von 345 mg radioaktiv markiertem Elacestrant wurden 81,5 %(überwiegend in unveränderter Form) in den Fäzes und 7,53 % (Spuren in unveränderter Form) im

Urin wiedergefunden. Die renale Clearance von Elacestrant ist sehr gering (≤ 2,3 ml/min) und die

Elimination erfolgte durch oxidativen Stoffwechsel und fäkale Ausscheidung.

Einfluss von Alter, Körpergewicht und Geschlecht

Analysen populationspharmakokinetischer Daten von Krebspatienten haben ergeben, dass keine

Dosisanpassung aufgrund von Körpergewicht, Alter und Geschlecht erforderlich ist.

Die Cmax- und AUC-Werte nach Verabreichung einer Einzeldosis von 176 mg Elacestrant warenzwischen den Patienten in der Gruppe mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) und der

Gruppe mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Die AUC0-t und die AUC0-∞ waren in der Gruppe mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) im Vergleich zur Gruppe mit normaler

Leberfunktion mit 76 % bzw. 83 % deutlich erhöht. Die Cmax-Werte waren in der Gruppe mit normaler

Leberfunktion und in der Gruppe mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung ähnlich.

Die geometrische mittlere Eliminationshalbwertszeit (t1/2) nahm mit zunehmender Schwere der

Leberfunktionsstörung tendenziell zu. Elacestrant wurde bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Im PBPK-Simulationsmodell von Elacestrant mit einer Dosis von 345 mg wurde bei Patienten mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion ein

Anstieg der Steady-State-AUC und der Cmax um das 2,14- bzw. 1,92-Fache vorhergesagt.

Elacestrant zeigte nur eine geringe akute Toxizität. In Studien zur Toxizität nach Mehrfachgabe an

Ratten und Affen war die antiestrogene Aktivität von Elacestrant für die beobachteten Wirkungenverantwortlich, insbesondere im weiblichen Fortpflanzungssystem, aber auch in anderenhormonsensitiven Organen wie Brustdrüse, Hypophyse und Hoden. Bei Affen wurden sporadisch

Erbrechen und Durchfall festgestellt. Darüber hinaus wurden in Langzeitstudien (26 Wochen bei

Ratten und 39 Wochen bei Cynomolgus-Affen) eine verstärkte Vakuolisierung des

Schleimhautepithels des Vormagens bei Ratten und vakuolisierte Makrophageninfiltrate im Dünndarmsowohl bei Ratten als auch bei Affen festgestellt. Bei Affen trat diese Wirkung bei einer systemischen

Exposition von etwa 70 % der menschlichen Exposition auf.

Elacestrant zeigte kein genotoxisches Potenzial im Ames-Test und keine Chromosomenaberrationen inmenschlichen Lymphozyten oder im Mikronukleustest bei Ratten.

Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt. In Studien zur Toxizität nach Mehrfachgabewurden bei weiblichen Ratten und Affen mit der Fruchtbarkeit zusammenhängende Wirkungen im

Fortpflanzungstrakt beobachtet; diese Wirkungen traten unter der MRHD (empfohlenen Höchstdosis)und unterhalb der Expositionen des Menschen auf. Bei Expositionen, die 2,7 Mal höher waren alsbeim Menschen, wurde auch eine verringerte Zellularität der Leydig-Zellen in den Hoden von Rattenbeobachtet.

In Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten führte die orale Gabe von Elacestrant zumaternaler Toxizität (Gewichtsverlust, geringe Futteraufnahme, roter Ausfluss aus der Vulva) und zuvermehrten Resorptionen, höheren Postimplantationsverlusten und einer verringerten Anzahl lebender

Feten sowie zu fetalen Anomalien und Missbildungen, die unter der MRHD und unterhalb dermenschlichen Expositionen auftraten.

Mikrokristalline Cellulose [E460]

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Crospovidon [E1202]

Magnesiumstearat [E470b]

Kolloidales Siliciumdioxid [E551]

Opadry II blau 85F105080 mit Poly(vinylalkohol) [E1203], Titandioxid [E171], Macrogol [E1521],

Talkum [E553b] und Brillantblau FCF Aluminiumsalz [E133]

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

ORSERDU ist in Aluminium-Aluminium-Blisterpackungen in einem Umkarton verpackt.

ORSERDU 86 mg Filmtabletten

Packung zu 28 Filmtabletten: 4 Blisterpackungen mit jeweils 7 Tabletten

ORSERDU 345 mg Filmtabletten

Packung zu 28 Filmtabletten: 4 Blisterpackungen mit jeweils 7 Tabletten

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Stemline Therapeutics B.V.

Basisweg 101043 AP Amsterdam

Niederlande

EU/1/23/1757/001

EU/1/23/1757/002

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. September 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.