ORGOVYX 120mg comprimate filmate prospect medicament

Orgovyx 120 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține relugolix 120 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimat filmat de culoare roșu deschis, în formă de migdală (11 mm [lungime] × 8 mm [lățime]), marcat cu 'R“ pe o față și cu '120“ pe cealaltă față.

Orgovyx este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer de prostată avansat sensibil la hormoni.

Tratamentul cu Orgovyx trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști cu experiență în tratamentul medical al cancerului de prostată.

Tratamentul cu Orgovyx trebuie inițiat cu o doză de încărcare de 360 mg (trei comprimate) în prima zi, urmată de o doză de 120 mg (un comprimat) administrată o dată pe zi, la aproximativ aceeași oră, în fiecare zi.

Deoarece relugolixul nu induce o creștere a concentrațiilor de testosteron, nu este necesar să se adauge un antiandrogen ca protecție împotriva unei creșteri bruște la inițierea terapiei.

Nu este recomandată administrarea concomitentă a Orgovyx cu inhibitori ai glicoproteinei P (P-gp) cu utilizare orală. În cazul în care administrarea concomitentă este necesară, Orgovyx trebuie administrat primul, iar dozele trebuie utilizate separat, la interval de cel puțin 6 ore (vezi pct. 4.5). Tratamentul cu

Orgovyx poate fi întrerupt timp de până la 2 săptămâni dacă este necesară o cură de tratament scurtă cu un inhibitor al P-gp. Modificarea dozei pentru utilizarea concomitentă cu substanțe care sunt în același timp inductori puternici ai CYP3A și ai P-gp

Nu este recomandată administrarea concomitentă a Orgovyx cu substanțe care sunt în același timp inductori puternici ai citocromului P450 (CYP) 3A și ai P-gp. În cazul în care administrarea concomitentă este necesară, doza de Orgovyx trebuie majorată la 240 mg o dată pe zi. După întreruperea administrării substanței care este în același timp inductor puternic al CYP3A și al P -gp, trebuie reluată schema terapeutică cu doza recomandată de 120 mg de Orgovyx o dată pe zi (vezi pct. 4.5).

Dacă se omite o doză, Orgovyx trebuie luat imediat ce pacientul își amintește. Dacă doza a fost omisă timp de mai mult de 12 ore, doza omisă nu trebuie luată, iar schema terapeutică regulată trebuie reluată în ziua următoare.

Dacă tratamentul cu Orgovyx este întrerupt timp de mai mult de 7 zile, terapia cu Orgovyx trebuie reîncepută cu o doză de încărcare de 360 mg în prima zi, urmată de o doză de 120 mg o dată pe zi.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Orgovyx nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani în indicația de tratament al cancerului de prostată avansat sensibil la hormoni.

Orgovyx poate fi luat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie luate cu lichid, după cum este necesar, și trebuie înghițite întregi.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

La pacienții cu antecedente sau factori de risc de prelungire a intervalului QT și la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5), medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potențialul de torsadă a vârfurilor, înainte de a iniția terapia cu Orgovyx.

Un studiu QT/QTc amănunțit a indicat că nu există niciun efect intrinsec al relugolixului asupra prelungirii intervalului QTc (vezi pct. 4.8).

Boli cardiovasculare, precum infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral, au fost raportate în literatura medicală la pacienți cu terapie de deprivare androgenică. Prin urmare, trebuie luați în considerare toți factorii de risc cardiovascular.

Supresia pe termen lung a testosteronului la bărbații la care s-a efectuat o orhiectomie sau care au fost tratați cu un agonist al receptorilor GnRH sau cu un antagonist al GnRH este asociată cu scăderea densității osoase. Scăderea densității osoase la pacienții cu factori de risc suplimentari poate duce la osteoporoză și la creșterea riscului de fractură osoasă.

Pacienții cu tulburări hepatice cunoscute sau suspectate nu au fost incluși în studii clinice pe termen lung cu relugolix. Au fost observate creșteri ușoare, tranzitorii ale valorilor serice ale alanin-aminotransferazei (ALT) și aspartat-aminotransferazei (AST), dar nu au fost însoțite de o creștere a bilirubinemiei și nici nu au fost asociate cu simptome clinice (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcției hepatice la pacienții cu tulburări hepatice cunoscute sau suspectate în timpul tratamentului. Farmacocinetica relugolixului la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu a fost evaluată (vezi pct. 5.2).

Expunerea la relugolix la pacienții cu insuficiență renală severă poate fi crescută de până la 2 ori (vezi pct. 5.2). Întrucât nu este disponibilă o doză mai mică de relugolix, se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă la administrarea unei doze de 120 mg de relugolix o dată pe zi. Cantitatea de relugolix eliminată prin hemodializă nu este cunoscută.

Efectul Orgovyx trebuie monitorizat prin parametrii clinici și valorile antigenului specific prostatic (PSA) seric.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conţine sodiu“.

Studiile clinice de interacțiune cu inhibitori ai P-gp (eritromicină și azitromicină) și cu medicamente care sunt în același timp inductori ai P-gp și inductori puternici ai CYP3A4 (rifampicină) au demonstrat că expunerea la relugolix este afectată într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic.

Efectul administrării concomitente asupra expunerii la relugolix și recomandările asociate privind dozele sunt rezumate în Tabelul 1. Această listă include, de asemenea, efectul așteptat și recomandări la administrarea cu alte medicamente cu potențial de interacțiune.

Administrarea concomitentă a Orgovyx și a inhibitorilor P-gp cu utilizare orală nu este recomandată.

Relugolixul este un substrat al P-gp (vezi pct. 5.2).

Dacă este necesară administrarea concomitentă cu inhibitori ai P-gp cu utilizare orală o dată sau de două ori pe zi, Orgovyx trebuie administrat primul, inhibitorul P-gp fiind administrat oral după 6 ore, iar pacienții trebuie monitorizați mai frecvent pentru depistarea reacțiilor adverse. Alternativ, tratamentul cu Orgovyx poate fi întrerupt timp de până la 2 săptămâni, pe perioada unei cure de tratament scurte cu un inhibitor al P-gp (de exemplu, pentru anumite antibiotice macrolide). Dacă tratamentul cu Orgovyx este întrerupt timp de mai mult de 7 zile, se reia administrarea de Orgovyx cu o doză de încărcare de 360 mg în prima zi, urmată de administrarea dozei de 120 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

Administrarea Orgovyx concomitent cu substanțe care sunt în același timp inductori puternici ai

CYP3A și ai P-gp nu este recomandată.

Dacă este necesară administrarea concomitentă, doza de Orgovyx trebuie majorată (vezi pct. 4.2).

După întreruperea administrării substanței care este în același timp inductor puternic al CYP3A și al

P-gp, trebuie reluată administarea dozei recomandate de Orgovyx o dată pe zi.

Nu au fost observate diferențe clinic semnificative în ceea ce privește farmacocinetica relugolixului la administrarea relugolixului concomitent cu substanțe care reduc aciditatea.

Deoarece tratamentul de deprivare androgenică poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a

Orgovyx cu medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT sau cu medicamente capabile să inducă torsada vârfurilor, cum ar fi medicamente antiaritmice de clasa IA (de exemplu, chinidină, disopiramidă) sau de clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacină, antipsihotice etc. trebuie evaluată cu atenție (vezi pct. 4.4).

Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la relugolix (Cmax,

ASC0-inf) și recomandări

Schema de administrare a Schema de Modificarea Modificarea Recomandare medicamentului cu care administrare ASC0-inf a Cmax a relugolix interacționează a relugolix relugolix

Medicamente care sunt inhibitori ai P-gp cu utilizare orală eritromicină 120 mg doză de 3,5 ori ↑ de 2,9 ori ↑ Nu este recomandată 500 mg de 4 ori pe zi, unică utilizarea doze repetate concomitentă a Orgovyx cu (inhibitor al P-gp și eritromicină, inhibitor moderat al azitromicină și alți

CYP3A4) inhibitori ai P-gp cu azitromicină 120 mg doză *de 1,5 ori ↑ *de 1,6 ori ↑ utilizare orală 500 mg, doză unică unică (inhibitor al P-gp) Dacă utilizarea concomitentă cu inhibitori ai P-gp administrați oral o azitromicină de 1,4 ori ↑ de 1,3 ori ↑ dată sau de două ori pe 500 mg, doză unică, la 6 ore zi este necesară (de exemplu, după administrarea azitromicină), relugolix administrați mai întâi Orgovyx și separați de (inhibitor al P-gp) administrarea inhibitorului P-gp printr-un interval de cel puțin 6 ore și monitorizați mai frecvent pacienții pentru a detecta reacțiile adverse.

Alte medicamente care Doză Se așteaptă: ↑ Se așteaptă: ↑ sunt inhibitori ai P-gp terapeutică A se vedea, de A se vedea, de includ (dar fără a se limita pentru asemenea, asemenea, la): Orgovyx rezultatele rezultatele studiilor clinice studiilor clinice

Antiinfecțioase cu eritromicină cu eritromicină azitromicină, și azitromicină și azitromicină eritromicină, (mai sus). (mai sus). claritromicină, gentamicină, tetraciclină.

Agenți antifungici ketoconazol, itraconazol.

Antihipertensive carvedilol, verapamil.

Antiaritmice amiodaronă, dronedaronă, propafenonă, chinidină.

Medicamente antianginoase ranolazină

Agenți imunosupresori ciclosporină.

HIV sau HCV ritonavir, telaprevir.

Medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 voriconazol 120 mg doză 12% ↑ 18% ↓ Nu sunt recomandate 200 mg, de 2 ori pe zi, unică modificări ale dozei doze repetate pentru administrarea concomitentă de (inhibitor puternic al relugolix și inhibitori

CYP3A4) ai CYP3A4 în lipsa inhibării P-gp fluconazol 40 mg 19%↑ 44% ↑ 200 mg, o dată pe zi, doze doză unică repetate (inhibitor moderat al

CYP3A4) atorvastatină 40 mg 5%↓ 22%↓ 80 mg, o dată pe zi, doze doză unică repetate (inhibitor slab al

CYP3A4)

Medicamente care sunt în același timp inductori ai P-gp și inductori puternici ai CYP3A4 rifampicină 40 mg 55%↓ 23%↓ Administrarea 600 mg o dată pe zi, doze doză unică concomitentă de repetate Orgovyx cu rifampicină și alți inductori puternici ai

CYP3A4 și P-gp nu este recomandată, deoarece acest lucru poate duce la reducerea ASC și Cmax ale relugolix și, prin urmare, poate reduce efectele terapeutice ale

Orgovyx.

Se recomandă o doză crescută dacă este necesară administrarea concomitentă (vezi pct. 4.2).

Medicamentele care sunt Doză Se așteaptă: ↓ Se așteaptă: ↓ în același timp inductori terapeutică A se vedea, de ai P-gp și inductori pentru A se vedea, de asemenea, puternici ai CYP3A4 Orgovyx asemenea, rezultatele includ (dar nu se rezultatele studiilor clinice limitează la): studiilor clinice cu eritromicină cu eritromicină și azitromicină

Inhibitor al receptorilor și azitromicină (mai sus). de androgeni (mai sus). apalutamidă.

Anticonvulsivante carbamazepină, fenitoină, fenobarbital.

Antiinfecțioase rifampicină, rifabutină.

Plante medicinale

Sunătoare (Hypericum perforatum).

HIV sau HCV

Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei efavirenz.

Asociere cu alte medicamente pentru cancerul de prostată avansat sensibil la hormoni

Abirateronă Doză Se așteaptă: ↔ Se așteaptă: ↔ Abiraterona și terapeutică docetaxelul nu sunt (nu este un pentru inhibitori/inductori inhibitor/inductor al Orgovyx cunoscuți ai enzimelor

CYP3A4 și/sau al P-gp) și transportatorilor

Docetaxel Doză Se așteaptă: ↔ Se așteaptă: ↔ care contribuie la terapeutică metabolismul și (nu este un pentru transportul relugolix. inhibitor/inductor al Orgovyx

CYP3A4 și/sau al P-gp) Nu este de așteptat nicio interacțiune semnificativă din punct de vedere clinic și nu este necesară ajustarea dozei de

Orgovyx.

Darolutamidă Doză Se așteaptă: ↔ Se așteaptă: ↔ Darolutamida este un terapeutică inductor slab al (inductor slab al pentru CYP3A4. Cu toate

CYP3A4) Orgovyx acestea, scăderea potențială a expunerii nu este de așteptat să fie semnificativă din punct de vedere clinic.

Nu este necesară ajustarea dozei de

Orgovyx.

Enzalutamidă Doză Se așteaptă: ↔ Se așteaptă: ↔ Enzalutamida poate terapeutică scădea (inducerea (inductor puternic pentru CYP3A4) și/sau crește

CYP3A4 și inhibitor P- Orgovyx (inhibarea P-gp) gp) expunerea la relugolix.

Pe baza datelor limitate (n=20) la bărbații care au primit o doză de 120 mg de relugolix și doze de 80 până la 160 mg de enzalutamidă concomitent timp de până la 266 de zile în studiul de fază 3, concentrațiile plasmatice minime ale relugolix nu s-au modificat într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic după adăugarea enzalutamidei la monoterapia cu relugolix.

Prin urmare, nu sunt recomandate modificări ale dozei pentru administrarea concomitentă de relugolix și enzalutamidă.

Apalutamidă Doză Se așteaptă: ↓ Se așteaptă: ↓ Administrarea terapeutică concomitentă de (inductor al P-gp și pentru Orgovyx și inductor puternic Orgovyx apalutamidă nu este

CYP3A4) recomandată, deoarece apalutamida este atât un inductor al P-gp, cât și un inductor puternic al CYP3A4.

Într-un studiu clinic,

Orgovyx 120 administrat o dată pe zi (fără apalutamidă) și Orgovyx 240 administrat o dată pe zi (cu apalutamidă 240 o dată pe zi) a avut ca rezultat valori ale Cmin similare.

Se recomandă o doză crescută de Orgovyx dacă este necesară administrarea concomitentă cu apalutamidă (vezi pct. 4.2).

Abrevieri: HIV: virusul imunodeficienței umane, HCV: virusul hepatitei C.

*: La administrarea concomitentă de azitromicină și relugolix, s-au observat creșteri ale expunerii la relugolix de până la 5 ori în primele 3 ore după administrare în curbele concentrație mediană-timp. După o fereastră de separare a dozelor de 6 ore, creșterea expunerii la relugolix în curbele concentrație mediană-timp a fost de maxim 1,6 ori în primele 3 ore după administrare.

Relugolix este un inductor slab al metabolismului mediat de CYP3A și un inhibitor al PRCM și al P-gp in vitro. Efectul administrării concomitente de relugolix asupra expunerii la midazolam, rosuvastatină și dabigatran și recomandările asociate privind dozele sunt rezumate în Tabelul 2.

Această listă include, de asemenea, efectul potențial de interacțiune așteptat al relugolixului asupra altor medicamente.

Enzimele citocromului P450 (CYP): relugolixul nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4 și nici un inductor al CYP1A2 sau CYP2B6, la concentrații plasmatice clinic relevante.

Sisteme de transport: relugolixul nu este un inhibitor al OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1,

OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K sau BSEP, la concentrații plasmatice clinic relevante.

Tabelul 2. Efectul relugolixului asupra expunerii (Cmax, ASC0-inf) la medicamentele administrate concomitent și recomandări

Schema de Schema de Modificarea Modificarea Recomandare administrare a administrare ASC0-inf a Cmax a relugolix medicamentului medicamentului medicamentului

Medicamente care sunt substraturi ale CYP3A 120 mg o dată pe Midazolam 5 22% ↓ 14% ↓ Nu este necesară zi, doze repetate mg doză unică ajustarea dozei de (substrat sensibil midazolam și de al CYP3A) alte substraturi ale

CYP3A.

Nu sunt de așteptat interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic cu alte substraturi ale

CYP3A decât midazolam. Dacă apare o scădere a efectelor terapeutice, medicamentele (de exemplu, statinele) pot fi titrate pentru a obține efectele terapeutice dorite.

Medicamente care sunt substraturi ale PRCM 120 mg o dată pe Rosuvastatină 10 27% ↓ 34% ↓ Scăderea expunerii zi, doze repetate mg doză unică la rosuvastatină nu (substrat sensibil este considerată al PRCM și al semnificativă din

OATP1B1) punct de vedere clinic; totuși, rosuvastatina poate fi titrată pentru a obține efectele terapeutice dorite.

Efectul relugolix asupra altor substraturi ale

PRCM nu a fost evaluat și relevanța pentru alte substraturi ale

PRCM este necunoscută.

Medicamente care sunt substraturi ale P-gp 120 mg doză Dabigatran 17% ↑ 18% ↑ Creșterea unică exetilate 150 expunerii la mg doză unică dabigatran nu este (substrat al P-gp) considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Prin urmare, nu sunt de așteptat efecte semnificative din punct de vedere clinic ale unei doze de 120 mg de relugolix asupra altor substraturi ale

P-gp.

Având în vedere că doza de încărcare de 360 mg de relugolix nu a fost testată, se recomandă separarea dozei de încărcare de relugolix de administrarea altor substraturi ale P-gp.

Asociere cu alte medicamente pentru cancerul de prostată avansat sensibil la hormoni

Doză terapeutică Abirateronă Se așteaptă: ↔ Se așteaptă: ↔ Nu sunt de așteptat pentru Orgovyx (substrat al modificări

CYP3A4) semnificative din punct de vedere clinic ale expunerii

Doză terapeutică Docetaxel Se așteaptă: ↔ Se așteaptă: ↔ și nu sunt necesare pentru Orgovyx (substrat al ajustări ale dozei

CYP3A4) pentru abirateronă, enzalutamidă, apalutamidă,

Doză terapeutică Darolutamidă Se așteaptă: ↔ Se așteaptă: ↔ darolutamidă sau pentru Orgovyx (substrat al docetaxel atunci

CYP3A, P-gp și când sunt

PRCM) administrate concomitent cu relugolix.

Doză terapeutică Enzalutamidă Se așteaptă: ↔ Se așteaptă: ↔ pentru Orgovyx (substrat al

CYP2C8 și

CYP3A4)

Doză terapeutică Apalutamidă Se așteaptă: ↔ Se așteaptă: ↔ pentru Orgovyx (substrat al

CYP2C8 și

CYP3A4)

Acest medicament nu este indicat la femeile cu potențial fertil. Nu trebuie utilizat la femeile care sunt sau care ar putea fi gravide sau care alăptează (vezi pct. 4.1).

Contracepția

Nu se știe dacă relugolixul sau metaboliții săi sunt prezenți în materialul seminal. Pe baza rezultatelor obținute la animale și a mecanismului de acțiune, în cazul în care un pacient întreține relații sexuale cu o femeie cu potențial fertil, trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficientă în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni după ultima doză de Orgovyx.

Datele provenite din utilizarea relugolixului la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidențiat că expunerea la relugolix la începutul sarcinii poate crește riscul de pierdere prematură a sarcinii (vezi pct. 5.3). Pe baza efectelor farmacologice, nu poate fi exclus un efect advers asupra sarcinii.

Rezultatele studiilor non-clinice indică faptul că relugolixul se excretă în laptele femelelor de șobolan care alăptează (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date privind prezența relugolixului sau a metaboliților săi în laptele uman sau efectul acestuia asupra sugarului alăptat. Nu se poate exclude un efect asupra nou-născuților/sugarilor alăptați.

Pe baza rezultatelor obținute la animale și a mecanismului de acțiune, Orgovyx poate afecta fertilitatea la bărbații cu potențial reproductiv (vezi pct. 5.3).

Orgovyx nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Oboseala și amețeala sunt reacții adverse foarte frecvente (oboseală) și frecvente (amețeală) care pot influența capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse observate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu relugolix sunt efectele fiziologice ale supresiei de testosteron, incluzând bufeuri (54 %), dureri musculo-scheletice (30 %) și oboseală (26 %). Alte reacții adverse foarte frecvente sunt diareea și constipația (12 % fiecare).

Reacțiile adverse enumerate în Tabelul 2 sunt clasificate în funcție de frecvență și pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse la medicament sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3. Reacții adverse raportate în cadrul studiilor clienice și în tipul experienței ulterioare punerii pe piață

Frecvente Anemie

Frecvente Ginecomastie

Frecvente Insomnie

Frecvente Amețeală

Tulburări cardiace Mai puțin frecvent Infarct miocardic

Necunoscute Interval QT prelungit (vezi pct. 4.4 și 4.5)

Foarte frecvente Bufeuri

Frecvente Hipertensiune arterială

Foarte frecvente Diareea

Frecvente Greață

Frecvente Hiperhidroză

Erupție cutanată

Mai puțin frecvente Urticarie

Foarte frecvente Dureri musculo-scheleticeb

Mai puțin frecvente Osteoporoză/osteopenie

Frecvente Scădere a libidoului

Foarte frecvente Obosealăc

Frecvente Creștere în greutate

Creștere a concentrațiilor plasmatice ale glucozeid

Creștere a concentrațiilor plasmatice ale trigliceridelord

Creștere a concentrațiilor plasmatice ale colesteroluluie

Mai puțin frecvente Creștere a valorii serice a aspartat-aminotransferazei

Creștere a valorii serice a alanin-aminotransferazeid a Include diaree și colită. b Include artralgie, dureri de spate, dureri la nivelul extremităților, dureri musculo -scheletice, mialgie, dureri osoase, dureri la nivelul gâtului, artrită, rigiditate musculo-scheletică, dureri toracice non-cardiace, dureri spinale și disconfort musculo-scheletic. c Include oboseală și astenie. d Creșteri de grad 3/4 identificate prin monitorizare pe baza analizelor clinice de laborator (vezi mai jos) e Nu s-au raportat creșteri ale concentrațiilor plasmatice de colesterol > gradul 2.

Modificările valorilor de laborator observate pe parcursul a până la 1 an de tratament în studiul de fază 3 (N = 622) au fost în același interval pentru Orgovyx și pentru un agonist al GnRH (leuprorelină) utilizat ca produs comparator activ. Ca urmare a terapiei cu Orgovyx, la 1,4 % dintre pacienții cu valori normale înainte de tratament au fost raportate valori serice ale ALT și/sau AST > 3x limita superioară a valorilor normale (LSVN). A fost observată o creștere până la gradul 3/4 a valorii serice a

ALT la 0,3 % dintre pacienți și până la gradul 3/4 a valorii serice a AST la 0 % din pacienții tratați cu

Orgovyx. Niciun eveniment nu a fost asociat cu creșterea bilirubinemiei.

Concentrația de hemoglobină a scăzut cu 10 g/l pe parcursul a până la 1 an de tratament. Scăderea pronunțată a valorii hemoglobinei (≤ 105 g/l) a fost observată la 4,8 % dintre pacienți ca urmare a tratamentului cu Orgovyx, cu scăderi până la gradul 3/4 la 0,5 %. Concentrațiile plasmatice ale glucozei au crescut până la gradul 3/4 la 2,9 %, iar concentrațiile plasmatice ale trigliceridele au crescut până la gradul 3/4 la 2,0 % dintre pacienții observați.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu Orgovyx. În cazul unui supradozaj, tratamentul cu

Orgovyx trebuie întrerupt și trebuie luate măsuri generale de susținere, până când orice toxicitate clinică s-a diminuat sau a dispărut, luând în considerare timpul de înjumătățire plasmatică de 61,5 ore.

Nu au fost încă observate reacții adverse în cazul unui supradozaj; se preconizează că astfel de reacții sunt similare reacțiilor adverse enumerate la pct. 4.8. Nu se cunoaște dacă relugolixul este eliminat prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, alți antagoniști hormonali și substanțe înrudite, codul

ATC: L02BX04

Relugolixul este un antagonist non-peptidic al receptorilor GnRH, care se leagă competitiv de receptorii GnRH de la nivelul hipofizei anterioare, împiedicând GnRH nativi să se lege de și să semnalizeze secreția hormonului luteinizant (LH) și a hormonului de stimulare foliculară (FSH). În consecință, producerea de testosteron din testicule este redusă. La om, concentrațiile de plasmatice ale

FSH și LH scad rapid la inițierea tratamentului cu Orgovyx, iar concentrațiile de testosteron sunt suprimate, până la valori mai mici decât concentrațiile fiziologice. Tratamentul nu este asociat cu creșteri inițiale ale concentrațiilor de FSH și LH și, ulterior, de testosteron ('intensificare simptomatică potențială“) observate la inițierea tratamentului cu un analog de GnRH. După întreruperea tratamentului, concentrațiile de hormoni hipofizari și gonadali revin la nivelul concentrațiilor fiziologice.

Siguranța și eficacitatea Orgovyx au fost evaluate în cadrul HERO, un studiu randomizat în regim deschis, efectuat la bărbați adulți cu cancer de prostată avansat sensibil la androgeni, care au necesitat cel puțin 1 an de terapie de deprivare androgenică și care nu erau candidați pentru terapie chirurgicală sau radioterapie cu intenție curativă. Pacienții eligibili aveau dovezi de recidivă, fie biochimică (PSA), fie clinică, în urma unei intervenții primare locale cu intenție curativă și nu erau candidați pentru o intervenție chirurgicală de salvare, fuseseră diagnosticați recent cu boală metastazată sensibilă la androgeni sau aveau o boală localizată avansată care nu avea șanse de a fi vindecată prin intervenție primară, fie prin operație chirurgicală, fie prin radioterapie. Scorul de performanță Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG, Grupul Estic de Cooperare în Oncologie) al pacienților eligibili trebuia să fie de 0 sau 1. Pacienții cu progresie a bolii în cursul perioadei de tratament au fost încurajați să rămână în cadrul studiului și, dacă au existat indicații în acest sens, a fost posibilă utilizarea radioterapiei, la recomandarea investigatorului. În timpul studiului, în cazul în care valoarea

PSA a crescut, pacienților li s-a permis utilizarea de enzalutamidă, după confirmarea progresiei PSA sau terapia cu docetaxel.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost incidența castrării medicale, definită de atingerea și menținerea supresiei testosteronului seric la valori specifice castrării (< 50 ng/dl) până în ziua 29 pe parcursul a 48 săptămâni de tratament, iar în plus a fost evaluată non-inferioritatea relugolixului în comparație cu leuprorelina (vezi Tabelul 4). Alte criterii finale secundare de evaluare cheie au inclus incidențele castrării în zilele 4 și 15, incidențele castrării cu valori ale testosteronului < 20 ng/dl în ziua 15 și rata de răspuns PSA în ziua 15 (vezi Tabelul 5).

În total 934 de pacienți au fost randomizați pentru administrarea de Orgovyx sau leuprorelină, în raport de 2:1, timp de 48 săptămâni:

a) Administrare pe cale orală de Orgovyx la o doză de încărcare de 360 mg în prima zi, urmată de doze zilnice de 120 mg.

Administrare injectabilă subcutanată de leuprorelină 22,5 mg (sau 11,25 mg în Japonia,

Taiwan și China), la interval de 3 luni.

Populația (N = 930) din ambele grupuri de tratament avea o vârstă mediană de 71 ani (interval cuprins între 47 și 97 ani). Distribuția etnică/rasială a fost de 68 % populație albă, 21 % populație asiatică, 4,9 % populație aparținând rasei negre și 5 % alte grupuri. Distribuția după stadiul bolii a fost după cum urmează: 32 % boală metastazată (M1), 31 % boală avansată local (T3/4 NX M0 sau orice T N1 M0), 28 % boală localizată (T1 sau T2 N0 M0) și 10 % boală neclasificabilă.

Rezultatele de eficacitate primară ale Orgovyx față de leuprorelină în ceea ce privește atingerea și menținerea valorilor serice ale testosteronului la nivelurile de castrare (T < 50 ng/dl) sunt prezentate în

Tabelul 4 și Figura 1. Valorile serice ale testosteronului de la intrarea în studiu și evoluția în timp a supresiei testosteronului induse de Orgovyx și leuprorelină în cursul perioadei de tratament de 48 săptămâni sunt prezentate în Figura 2.

Tabelul 4. Incidențele castrării medicale (concentrații de testosteron < 50 ng/dl) din săptămâna 5 ziua 1 (ziua 29) până în săptămâna 49 ziua 1 (ziua 337) în cadrul studiului HERO Orgovyx Leuprorelină 360/120 mg 22,5 sau 11,25 mga

Nr. de pacienți tratați 622b 308b

Rată de respondenți (IÎ 95 %)c 96,7 % 88,8 % (94,9 %, 97,9 %) (84,6 %, 91,8 %)

Diferență față de leuprorelină (IÎ 95 %) 7,9 % (4,1 %, 11,8 %)d

Valoare p < 0,0001 a Doză de 22,5 mg administrată în Europa și America de Nord; doză de 11,25 mg administrată în Asia. Incidența castrării în cadrul subgrupului de pacienți tratat cu doza de leuprorelină 22,5 mg (n = 264) a fost de 88,0 % (IÎ 95 %: 83,4 %, 91,4 %). b Doi pacienți din fiecare grup nu au primit tratamentul de studiu și nu au fost incluși. c Estimări Kaplan-Meier în cadrul grupului. d Non-inferioritatea a fost testată cu o marjă de -10 %.

Figura 1: Incidența cumulativă a concentrațiilor de testosteron < 50 ng/dl în cadrul studiului HERO

Figura 2: Concentrațiile de testosteron de la intrarea în studiu până în săptămâna 49 (medie și IÎ 95 %) în cadrul studiului HERO

Un rezumat al rezultatelor criteriilor finale secundare de evaluare cheie este prezentat în Tabelul 5.

Tabelul 5. Rezumatul criteriilor finale secundare de evaluare cheie

Orgovyx Leuprorelină

Criteriu final secundar de evaluare (N = 622) (N = 308) Valoare p

Probabilitatea cumulativă de supresie a testosteronului 56,0 0,0 < 0,0001 până la < 50 ng/dl înainte de administrarea dozei în ziua 4

Probabilitatea cumulativă de supresie a testosteronului 98,7 12,1 < 0,0001 până la < 50 ng/dl înainte de administrarea dozei în ziua 15

Proporția de pacienți cu răspuns PSA în Ziua 15, 79,4 19,8 < 0,0001 urmat de confirmare în ziua 29

Probabilitatea cumulativă de supresie a testosteronului 78,4 1,0 < 0,0001 până la < 20 ng/dl înainte de administrarea dozei în ziua 15

Abrevieri: PSA = antigen specific prostatic.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Orgovyx la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul cancerului de prostată avansat sensibil la hormoni (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea orală a unei doze de încărcare unice de 360 mg, valoarea medie (± deviația standard [± DS]) a ASC0-24 și Cmax pentru relugolix au fost de 985 (± 742) ng x oră/ml și, respectiv, 215 (± 184) ng/ml. După administrarea unei doze de 120 mg o dată pe zi, valoarea medie (± SD), Cmax,

Cmed (concentrația plasmatică medie în intervalul de administrarea a dozelor de 24 ore) și Cmin pentru relugolix la starea de echilibru au fost de 70 (± 65) ng/ml, 17,0 (± 7) ng/ml și, respectiv, 10,7 (± 4) ng/ml.

Acumularea expunerii la relugolix în cazul administrării o dată pe zi a unei doze de 120 mg de relugolix este de aproximativ 2 ori mai mare. În cazul administrării o dată pe zi a relugolixului, după o doză de încărcare de 360 mg în prima zi de administrare, starea de echilibru este atinsă până în ziua 7.

Absorbția relugolixului după administrarea orală este mediată în principal de P-gp de la nivel intestinal, pentru care relugolixul este un substrat. După administrarea orală, relugolixul este absorbit rapid, atingând o concentrație plasmatică cuantificabilă în decurs de până la 0,5 ore după administrarea dozei, urmată de unul sau mai multe vârfuri de absorbție ulterioare. Timpul median (intervalul) până la

Cmax (tmax) pentru relugolix este de 2,25 ore (între 0,5 și 5,0 ore). Biodisponibilitatea absolută a relugolixului este de 11,6 %.

În urma administrării unei doze unice de 120 mg de relugolix după consumul unei mese hipercalorice, bogate în grăsimi (aproximativ 800 până la 00 de calorii, cu 500 calorii provenind din grăsimi, 220 calorii provenind din carbohidrați și 124 calorii provenind din proteine), ASC0-∞ și Cmax au scăzut cu 19 % și, respectiv, 21 %. Reducerea expunerii la relugolix în cazul administrării împreună cu alimente nu este considerată clinic semnificativă și, prin urmare, Orgovyx poate fi administrat fără a se ține cont de consumul de alimente (vezi pct. 4.2).

Relugolixul se leagă în proporție de 68 până la 71 % de proteinele plasmatice, în principal de albumină și într-o măsură mai mică de glicoproteina α1-acidă. Raportul mediu sânge/plasmă este de 0,78. Pe baza volumului aparent de distribuție (Vz), relugolixul se distribuie pe scară largă în țesuturi. Volumul estimat de distribuție la starea de echilibru (Vse) este de 3 900 l.

Studiile in vitro indică faptul că principalele enzime CYP care contribuie la metabolizarea oxidativă hepatică generală a relugolixului au fost CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) cu metaboliții oxidativi, metabolitul A și metabolitul B, formați de CYP3A4/5 și, respectiv, CYP2C8.

Odată absorbit, aproximativ 19 % din relugolix se elimină sub formă de substanță activă nemodificată în urină și aproximativ 80 % se elimină prin mai multe căi de metabolizare, inclusiv prin intermediul

CYP3A și CYP2C8 și prin multiple alte căi metabolice minore, cu o contribuție minoră a secreției biliare de medicament nemodificat și/sau metaboliți. Aproximativ 38 % din doza administrată se excretă sub formă de metaboliți (alții decât metabolitul C) în materiile fecale și urină. Metabolitul C, care este format de microflora intestinală, este principalul metabolit din materiile fecale (51 %) și reflectă în continuare medicamentul neabsorbit.

Relugolixul este asociat cu creșteri ale expunerii mai mari decât cele proporționale cu doza la doze mai mici de aproximativ 80 mg, ceea ce este în concordanță cu saturația dependentă de doză a P-gp de la nivel intestinal și cu contribuția corespunzătoare din ce în ce mai mică a efluxului de P-gp de la nivel intestinal la biodisponibilitatea orală a relugolixului, pe măsură ce doza este majorată. La momentul saturării P-gp de la nivel intestinal, o proporție mai mare din absorbția relugolixului este controlată de difuzia pasivă, iar expunerea la relugolix crește proporțional cu doza în intervalul de doze de 80 până la 360 mg. Saturarea P-gp de la nivel intestinal cu doze mai mari de relugolix este demonstrată de creșterile dependente de doză ale expunerii la relugolix în cazul utilizării concomitente cu eritromicină, un inhibitor puternic al P-gp (și inhibitor moderat al CYP3A), unde creșterile expunerii au fost mai mici pentru o doză de 120 mg, în comparație cu doze mai mici de relugolix (20 sau 40 mg) (vezi pct. 4.5).

Analizele FC (PopFC) și Pop FC/FD sugerează că nu există diferențe clinic semnificative în ceea ce privește expunerea la relugolix sau concentrațiile de testosteron în funcție de vârstă, rasă sau etnie, dimensiuni corporale (greutate corporală sau indice de masă corporală) sau stadiul cancerului.

Pe baza studiilor dedicate privind insuficiența renală efectuate cu relugolix 40 mg, expunerea la relugolix (ASC0-t) a fost crescută de 1,5 ori la pacienții cu insuficiență renală moderată și de până la 2,0 ori la pacienții cu insuficiență renală severă, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală.

Creșterile la pacienții cu insuficiență renală moderată nu sunt considerate clinic semnificative. În ceea ce privește pacienții cu insuficiență renală severă, se recomandă prudență la administrarea o dată pe zi a unei doze de relugolix 120 mg (vezi pct. 4.4).

Nu a fost evaluat efectul bolii renale în stadiu terminal cu sau fără hemodializă asupra farmacocineticii relugolixului. Cantitatea de relugolix eliminată prin hemodializă nu este cunoscută.

După administrarea unei doze unice de relugolix 40 mg la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, expunerea totală la relugolix (ASC0-∞) a scăzut cu 31 % sau, respectiv, a fost comparabilă, comparativ cu grupul cu funcție hepatică normală. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al relugolixului la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată a fost comparabil cu cel determinat la subiecții sănătoși din grupul de control.

Nu este necesară ajustarea dozei de Orgovyx la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 4.2). Efectele insuficienței hepatice severe asupra farmacocineticii relugolixului nu au fost evaluate.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om, în afara celor discutate mai jos, pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea.

La șoareci masculi la care s-au substituit genetic receptori GnRH umani, administrarea orală a relugolixului a scăzut greutatea prostatei și a veziculelor seminale la doze ≥ 3 mg/kg, administrate de două pe zi, timp de 28 de zile. Efectele relugolixului au fost reversibile, cu excepția greutății testiculelor, care nu și-a revenit complet în decurs de 28 de zile după întreruperea medicamentului.

Aceste efecte apărute la șoarecii masculi cu substituții genetice sunt probabil asociate cu farmacodinamica relugolixului; cu toate acestea, nu se cunoaște relevanța acestor rezultate la om. Într-un studiu de evaluare a toxicității după doze repetate cu durata de 39 săptămâni, efectuat la maimuțe, nu au existat efecte semnificative asupra organelor de reproducere masculine la doze administrate oral de relugolix de până la 50 mg/kg/zi (aproximativ de 36 ori expunerea la om la doza recomandată de 120 mg zilnic, pe baza ASC). Relugolixul (doze ≥ 1 mg/kg) a suprimat concentrațiile de LH la masculii de maimuță cynomolgus castrați; cu toate acestea, efectul supresiv al relugolixului asupra LH și a hormonilor sexuali nu a fost evaluat în cadrul studiului de evaluare a toxicității cu durata de 39 săptămâni la maimuțele necastrate. Prin urmare, nu se cunoaște relevanța pentru om a lipsei efectului asupra organelor de reproducere la masculii de maimuță necastrați.

La femelele de iepure gestante cărora li s-a administrat oral relugolix în cursul perioadei de organogeneză, avortul spontan și pierderea totală a puilor au fost observate la niveluri de expunere (ASC) mai mici decât cele obținute la doza recomandată la om de 120 mg/zi. Nu s-au observat efecte asupra dezvoltării embriofetale la șobolani; cu toate acestea, relugolixul nu interacționează semnificativ cu receptorii GnRH la această specie.

La femelele de șobolan care alăptau, cărora li s-a administrat oral o doză unică de 30 mg/kg de relugolix radiomarcat în ziua 14 post-partum, relugolixul și/sau metaboliții săi au fost prezenți în lapte la concentrații de până la 10 ori mai mari decât în plasmă la 2 ore după administrarea dozei, scăzând până la valori mici la 48 ore după administrarea dozei. Majoritatea radioactivității derivate din relugolix în lapte a constat în relugolix nemodificat.

Studiile de evaluare a riscului de mediu au demonstrat că relugolixul poate prezenta un risc pentru compartimentul acvatic (vezi pct. 6.6).

Manitol (E421)

Amidonglicolat de sodiu (E468)

Hidroxipropilceluloză (E463)

Stearat de magneziu (E572)

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fier (E172)

Ceară carnauba (E903)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Comprimatele filmate de Orgovyx sunt furnizate într-un flacon. Fiecare flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) conține 30 de comprimate filmate și un desicant și este închis cu un capac din polipropilenă (PP) cu sistem de închidere securizat pentru copii, sigilat prin inducție.

Mărimi de ambalaj de 30 și 90 (3 pachete a câte 30) de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona,

Spania

EU/1/22/1642/001

EU/1/22/1642/002

Data primei autorizări: 29 aprilie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.