ORENCIA 250mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

ORENCIA 250 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine abatacept 250 mg.

După reconstituire, fiecare ml conţine abatacept 25 mg.

Abatacept este o proteină de fuziune produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc.

Excipient cu efect cunoscut sodiu 0,375 mmol (8,625 mg) pe flacon

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Pulberea este albă sau aproape albă, întreagă sau fărâmiţată.

ORENCIA în asociere cu metotrexat este indicat pentru:  tratamentul poliartritei reumatoide (PAR) active, forma moderată până la severă, la pacienţii adulţi care au răspuns inadecvat la terapia anterioară cu unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (MAMB), inclusiv metotrexat (MTX) sau un inhibitor al factorului de necroză tumorală (TNF)-alfa.

 tratamentul bolii progresive şi cu activitate ridicată, la pacienții adulţi cu poliartrită reumatoidă, netratați anterior cu metotrexat.

Scăderea progresiei afecţiunii articulaţiilor şi îmbunătăţirea funcţiei fizice au fost demonstrate pe durata tratamentului asociat cu abatacept şi metotrexat.

ORENCIA, în monoterapie sau în asociere cu metotrexat (MTX), este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice (APs) active la pacienţi adulţi atunci când răspunsul la terapia anterioară cu MAMB, incluzând MTX, a fost inadecvat şi pentru care terapia sistemică suplimentară pentru leziuni cutanate psoriazice nu este necesară.

Artrita idiopatică juvenilă poliarticulară

ORENCIA în asociere cu metotrexat este indicat pentru tratamentul artritei idiopatice juvenile (pAIJ) poliarticulare active, de intensitate moderată până la severă, la copii şi adolescenţi cu vârstă de 6 ani şi peste, care au răspuns inadecvat la terapia MAMB anterioară.

ORENCIA poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranță la metotrexat sau când tratamentul cu metotrexat este inadecvat.

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul poliartritei reumatoide sau al pAIJ.

Dacă nu apare un răspuns la abatacept în decurs de 6 luni de tratament, continuarea tratamentului trebuie reevaluată (vezi pct. 5.1).

Se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute la doza specificată în

Tabelul l. După administrarea iniţială, ORENCIA trebuie administrat la 2 şi la 4 săptămâni după prima perfuzie, apoi la interval de 4 săptămâni.

Tabelul 1: Doza de ORENCIAa

Greutatea corporală a pacientului Doza Număr de flacoaneb < 60 kg 500 mg 2 ≥ 60 kg şi ≤ 100 kg 750 mg 3 > 100 kg 1000 mg 4 a Aproximativ 10 mg/kg. b Fiecare flacon furnizează 250 mg de abatacept pentru administrare.

Nu este necesară ajustarea dozei când se administrează în asociere cu alţi MAMB, corticosteroizi, salicilaţi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) ori analgezice.

Se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute la doza specificată în

Tabelul l. După administrarea iniţială, ORENCIA trebuie administrat la 2 şi la 4 săptămâni după prima perfuzie, apoi la interval de 4 săptămâni.

Artrita idiopatică juvenilă poliarticulară

Doza recomandată de ORENCIA la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară şi cu greutate corporală mai mică de 75 kg este de 10 mg/kg, calculată pe baza greutăţii corporale a pacientului la fiecare administrare. La adolescenţii cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, ORENCIA se va administra respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulţi, fără a se depăşi o doză maximă de 1000 mg. ORENCIA se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea iniţială, ORENCIA trebuie administrat la 2 şi la 4 săptămâni după prima perfuzie şi la interval de 4 săptămâni după aceea.

Siguranţa şi eficacitatea ORENCIA administrat intravenos la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost studiate; prin urmare, ORENCIA administrat intravenos nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub șase ani.

ORENCIA soluție injectabilă în seringă preumplută pentru administrare subcutanată este disponibilă pentru copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani și peste pentru tratamentul pAIJ (vezi Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru ORENCIA soluție injectabilă în seringă preumplută).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).

ORENCIA nu a fost studiat la aceste grupe speciale de pacienţi. Nu se pot face recomandări referitoare la stabilirea dozei.

Pentru utilizare intravenoasă.

Întreaga cantitate de soluţie ORENCIA, complet diluată, se utilizează într-un interval de 30 minute şi trebuie administrată printr-un set pentru perfuzie prevăzut cu un filtru steril, apirogen, care leagă în proporţie mică proteinele (dimensiunea porilor de la 0,2 până la 1,2 μm). Pentru informaţii privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţii severe și necontrolate, cum ar fi septicemia şi infecţiile oportuniste (vezi pct. 4.4).

Administrare în asociere cu inhibitori TNF

Există experienţă limitată cu privire la administrarea de abatacept în asociere cu inhibitori TNF (vezi pct. 5.1). În studiile clinice placebo controlate, în comparaţie cu pacienţii trataţi cu inhibitori TNF şi cei la care s-a administrat placebo, pacienţii trataţi cu asocierea de inhibitori TNF cu abatacept au prezentat o creştere a incidenţei infecţiilor în general şi a infecţiilor grave (vezi pct. 4.5). Abatacept nu este recomandat pentru utilizare în asociere cu inhibitori TNF.

La schimbarea tratamentului de la inhibitori TNF la tratamentul cu ORENCIA, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne de infecţie (vezi pct. 5.1, studiul VII).

Reacţiile alergice au fost raportate mai puţin frecvent la administrarea de abatacept în studiile clinice în care pacienţii nu trebuiau trataţi anterior pentru prevenirea reacţiilor alergice (vezi pct. 4.8).

Anafilaxia sau reacţiile anafilactoide pot apărea după administrarea primei perfuzii şi pot pune viaţa în pericol. După punerea pe piaţă, a fost raportat un caz de anafilaxie letală după administrarea primei perfuzii de ORENCIA. Dacă se produce o reacţie alergică gravă sau o reacţie anafilactică, administrarea ORENCIA intravenos sau subcutanat trebuie întreruptă imediat şi trebuie început un tratament adecvat, iar tratamentul cu ORENCIA trebuie oprit definitiv.

Medicamentele care influenţează sistemul imunitar, inclusiv ORENCIA, pot afecta apărarea organismului gazdă împotriva infecţiilor şi afecţiunilor maligne, şi modifică răspunsul la vaccinare.

Administrarea ORENCIA concomitent cu medicamente biologice imunosupresoare sau imunomodulatoare poate potenţa efectele abatacept asupra sistemului imunitar (vezi pct. 4.5).

Au fost raportate infecţii grave la administrarea abatacept, inclusiv septicemie şi pneumonie (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste infecţii au fost letale. Multe dintre infecţiile grave au apărut la pacienţii care au utilizat concomitent terapie imunosupresoare, terapie care, suplimentar faţă de boala preexistentă, poate predispune la infecţii. Tratamentul cu ORENCIA nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infecţii active, până când infecţiile nu sunt tratate. Medicii trebuie să fie precauţi când au în vedere utilizarea ORENCIA la pacienţii cu antecedente de infecţii recurente sau cu afecţiuni concomitente care îi pot predispune la infecţii. Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie în timpul tratamentului cu

ORENCIA trebuie monitorizaţi îndeaproape. Administrarea ORENCIA trebuie oprită dacă un pacient dezvoltă o infecţie gravă.

Nu s-a observat o creştere a frecvenţei tuberculozei în studiile pivot placebo controlate; cu toate acestea, toţi pacienţii trataţi cu ORENCIA au fost testaţi pentru tuberculoză. Siguranţa administrării

ORENCIA la indivizii cu tuberculoză latentă nu este cunoscută. Au fost raportate cazuri de tuberculoză la pacienţii trataţi cu ORENCIA (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie investigaţi pentru tuberculoză latentă înainte de a iniţia tratamentul cu ORENCIA. De asemenea, trebuie luate în considerare ghidurile medicale disponibile.

Terapiile antireumatice au fost asociate cu reactivarea hepatitei B. Aşadar, testarea pentru hepatită virală trebuie efectuată în conformitate cu ghidurile existente, înainte de începerea tratamentului cu

ORENCIA.

Au fost raportate cazuri de LMP la pacienţi cărora li s-a administrat abatacept, în special în asociere cu alte medicamente imunosupresoare. LMP poate fi letală şi trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial al pacienţilor cu imunosupresie care prezintă simptome neurologice, psihiatrice şi cognitive nou apărute sau care se înrăutăţesc. Dacă pe durata tratamentului cu ORENCIA apar simptome sugestive pentru LMP, tratamentul cu ORENCIA trebuie oprit şi se vor iniţia măsurile diagnostice adecvate.

În studiile clinice placebo controlate, frecvenţa afecţiunilor maligne la pacienţii trataţi cu abatacept şi la cei la care s-a administrat placebo a fost de 1,2% şi, respectiv, 0,9% (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu afecţiuni maligne diagnosticate nu au fost incluşi în aceste studii clinice. În studiile de carcinogenitate efectuate la şoareci, s-au observat creşteri ale incidenţei limfoamelor şi tumorilor mamare.

Semnificaţia clinică a acestei observaţii nu este cunoscută (vezi pct. 5.3). La om, rolul potenţial al abatacept în dezvoltarea afecţiunilor maligne, inclusiv a limfoamelor, nu este cunoscut. Au fost raportate cazuri de neoplasm cutanat, altul decât melanomul, la pacienţi trataţi cu ORENCIA (vezi pct. 4.8). Examinarea cutanată periodică este recomandată la toţi pacienţii, în special la cei cu factori de risc pentru neoplasm cutanat.

Pacienţilor trataţi cu ORENCIA li se pot administra concomitent vaccinuri, cu excepţia vaccinurilor cu virusuri vii. Vaccinurile cu virusuri vii nu trebuie administrate simultan cu abatacept sau pe o perioadă de 3 luni de la oprirea definitivă a tratamentului. Medicamentele care influenţează sistemul imunitar, inclusiv abatacept, pot scădea efectul anumitor imunizări.

Se recomandă ca pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă să aibă schema de vaccinare completată la zi, în conformitate cu ghidurile actuale de imunizare, înaintea iniţierii tratamentului cu ORENCIA (vezi pct. 4.5).

Un număr de 404 pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste, inclusiv 67 pacienţi cu vârsta de 75 ani şi peste, au fost trataţi cu abatacept în studii clinice placebo controlate. S-a observat o eficacitate similară la aceşti pacienţi, comparativ cu pacienţii mai tineri. Frecvenţa infecţiilor grave şi afecţiunilor maligne la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani trataţi cu abatacept, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, a fost mai mare decât la cei cu vârsta sub 65 ani. În general, deoarece există o incidenţă mai mare a infecţiilor şi afecţiunilor maligne la vârstnici, trebuie luate măsuri de precauţie când se tratează pacienţii aparţinând acestei grupe de vârstă (vezi pct. 4.8).

Există o preocupare teoretică asupra faptului că tratamentul cu abatacept poate creşte riscul de apariţie a reacţiilor autoimune la adulţi, adolescenți şi copii, de exemplu agravarea sclerozei multiple. În studiile clinice placebo controlate, tratamentul cu abatacept nu a dus la creşterea sintezei de autoanticorpi, cum sunt anticorpii antinucleari şi anti-ADNdc, comparativ cu administrarea de placebo (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3).

Monitorizarea glicemiei

Medicamentele cu administrare parenterală care conţin maltoză pot interfera cu rezultatele testelor de monitorizare a glicemiei care folosesc benzi de testare cu pirolochinolinechinonă glucoz-dehidrogenază (PQQ-GDH). Testele folosite pentru monitorizarea glucozei pe bază de

PQQ-GDH pot reacţiona la maltoza prezentă în ORENCIA, fapt ce generează valori fals crescute ale glicemiei în ziua perfuziei. Când sunt trataţi cu ORENCIA, pacienţii la care este necesară monitorizarea glicemiei trebuie sfătuiţi să aibă în vedere metode ce nu interferează cu maltoza, cum sunt cele bazate pe nicotin-adenin-dinucleotid glucoz-dehidrogenază (NAD-GDH), glucoz-oxidază sau glucoz-hexokinază.

Pacienţii cu dietă cu restricție de sodiu

Acest medicament conţine sodiu 34,5 mg per doza maximă de 4 flacoane (8,625 mg sodiu per flacon), echivalentul a 1,7% din doza maximă recomandată de OMS de 2 g sodiu pe zi pentru un adult.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie.

Asocierea cu inhibitori TNF

Există experienţă limitată cu privire la utilizarea abatacept în asociere cu inhibitori TNF (vezi pct. 5.1).

Deşi inhibitorii TNF nu influenţează eliminarea abatacept, în studiile clinice placebo controlate, pacienţii cărora li s-a administrat tratament concomitent cu abatacept şi inhibitori TNF au prezentat mai multe infecţii şi infecţii grave, în comparaţie cu pacienţii trataţi doar cu inhibitori TNF. Aşadar, tratamentul concomitent cu abatacept şi un inhibitor TNF nu este recomandat.

Analizele de farmacocinetică populaţională nu au detectat vreun efect al metotrexatului, AINS şi corticosteroizilor asupra eliminării abatacept (vezi pct. 5.2).

Nu au fost identificate probleme majore de siguranţă în cazul administrării concomitente de abatacept cu sulfasalazină, hidroxiclorochină ori leflunomidă.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente care influenţează sistemul imunitar şi cu vaccinările

Administrarea abatacept concomitent cu medicamente biologice imunosupresoare sau imunomodulatoare poate potenţa efectele abatacept asupra sistemului imunitar. Nu există dovezi suficiente pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea administrării abatacept concomitent cu anakinra sau rituximab (vezi pct. 4.4).

Vaccinurile cu virusuri vii nu trebuie administrate simultan cu abatacept sau pe o perioadă de 3 luni de la întreruperea definitivă a tratamentului. Nu sunt disponibile date legate de transmiterea secundară a infecţiilor de la persoanele cărora li se administrează vaccinuri cu virusuri vii la pacienţii trataţi cu abatacept. Medicamentele care influenţează sistemul imunitar, inclusiv abatacept, pot scădea efectul anumitor imunizări (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Studiile de explorare efectuate pentru a evalua efectul abatacept asupra răspunsului anticorpilor la vaccinare la subiecţi sănătoşi, precum şi răspunsul anticorpilor la vaccinul gripal şi cel pneumococic la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, au sugerat că abatacept poate scădea eficacitatea răspunsului imun, dar nu a inhibat semnificativ capacitatea de a dezvolta un răspuns clinic semnificativ sau răspuns imun pozitiv.

Abatacept a fost evaluat într-un studiu deschis la pacienţi cu poliartrită reumatoidă cărora li s-a administrat vaccinul pneumococic 23-valent. După administrarea vaccinului pneumococic, 62 din 112 pacienţi trataţi cu abatacept au avut capacitatea de a dezvolta un răspuns imun adecvat, cu o creştere de cel puţin 2 ori a titrului de anticorpi la vaccinul pneumococic polizaharidic.

Abatacept a fost evaluat, de asemenea, într-un studiu deschis la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cărora li s-a administrat vaccinul gripal sezonier trivalent. După administrarea vaccinului gripal, 73 din 119 pacienţi trataţi cu abatacept fără niveluri protectoare de anticorpi la momentul iniţial, au avut capacitatea de a dezvolta un răspuns imun adecvat cu o creştere de cel puţin 4 ori a titrurilor de anticorpi la vaccinul gripal trivalent.

Sarcina şi femeile aflate la vârsta fertilă

Nu există date adecvate privind utilizarea abatacept la femeile gravide. În studiile non-clinice de dezvoltare embrio-fetală, nu s-au observat reacţii adverse la doze de până la 29 de ori mai mari decât doza administrată la om de 10 mg/kg, bazată pe ASC. Într-un studiu de dezvoltare pre- şi postnatală efectuat la şobolani, s-au observat modificări limitate ale funcţiei imunitare, la doze de 11 ori mai mari decât doza administrată la om de 10 mg/kg, bazată pe ASC (vezi pct. 5.3).

ORENCIA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția situației în care starea clinică a femeii necesită tratament cu abatacept. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 14 săptămâni după administrarea ultimei doze de abatacept.

Abatacept poate traversa bariera placentară şi este prezent în serul nou născuţilor femeilor care au utilizat abatacept în timpul sarcinii. În consecinţă, aceşti sugari pot prezenta un risc crescut de infecţii.

Siguranța administrării de vaccinuri cu virusuri vii la sugarii expuși la abatacept in utero nu este cunoscută. La sugarii care au fost expuşi in utero la abatacept, nu se recomandă administrarea de vaccinuri cu virusuri vii timp de 14 săptămâni de la ultima doză de abatacept administrată mamei în timpul sarcinii.

Abatacept a fost descoperit ca fiind prezent în laptele femelelor de şobolan.

Nu se cunoaşte dacă abatacept se excretă în laptele uman.

Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari.

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ORENCIA şi până la 14 săptămâni după administrarea ultimei doze din tratamentul cu abatacept.

Nu s-au efectuat studii oficiale privind potenţialul efect al abatacept asupra fertilităţii la om.

La şobolani, abatacept nu a avut efecte adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Luând în considerare mecanismul său de acţiune, este de aşteptat ca abatacept să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, au fost raportate ameţeli şi scădere a acuităţii vizuale, ca reacţii adverse frecvente şi, respectiv, mai puţin frecvente la pacienţii trataţi cu ORENCIA; prin urmare, dacă un pacient prezintă astfel de simptome, conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor trebuie evitate.

Rezumatul profilului de siguranţă în poliartrita reumatoidă

Abatacept a fost studiat la pacienţi cu poliartrită reumatoidă activă în studii clinice placebo controlate (2653 pacienţi trataţi cu abatacept, 1485 pacienţi la care s-a administrat placebo).

În studiile clinice cu abatacept, placebo controlate, reacţiile adverse (RA) au fost raportate la 49,4% dintre pacienţii trataţi cu abatacept şi la 45,8% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥ 5%) la pacienţii trataţi cu abatacept au fost cefaleea, greaţa şi infecţiile tractului respirator superior (inclusiv sinuzita). Procentul de pacienţi care au întrerupt tratamentul din cauza RA a fost de 3,0% pentru pacienţii trataţi cu abatacept şi de 2,0% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo.

Rezumatul profilului de siguranţă în artrita psoriazică

Abatacept a fost studiat la pacienţi cu artrită psoriazică activă în două studii clinice placebo controlate (341 pacienţi cu abatacept, 253 pacienţi cu placebo) (vezi pct. 5.1). Pe durata perioadei placebo controlate de 24 săptămâni din studiul mai amplu PsA-II, procentul pacienţilor cu reacţii adverse a fost similar între grupurile la care s-a administrat abatacept şi placebo (15,5% şi, respectiv, 11,4%). Nu au existat reacţii adverse apărute la ≥ 2% dintre pacienți în oricare dintre grupurile de studiu, pe durata perioadei placebo controlate cu durata de 24 săptămâni. Profilul general de siguranţă a fost comparabil între studiile PsA-I şi PsA-II şi în concordanță cu profilul de siguranţă în poliartrita reumatoidă (Tabelul 2).

În Tabelul 2, sunt prezentate reacţiile adverse observate în studile clinice şi după punerea pe piaţă, clasificate pe clase de organe, aparate şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă, folosind următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2: Reacţii adverse

Infecţii şi infestări Foarte Infecţii ale tractului respirator superior (inclusiv frecvente traheită, rinofaringită şi sinuzită) Frecvente Infecţii ale tractului respirator inferior (inclusiv bronşită), infecţii ale tractului urinar, infecţii herpetice (inclusiv herpes simplex, herpes bucal şi herpes zoster), pneumonie, gripă Mai puţin Infecţii dentare, onicomicoză, septicemie, infecţii frecvente musculo-scheletice, abcese cutanate, pielonefrită, rinită, otită Rare Tuberculoză, bacteriemie, infecţii gastro-intestinale, boală inflamatorie pelvină

Tumori benigne, maligne şi Mai puţin Carcinom bazocelular, papiloame cutanate nespecificate (incluzând chisturi frecvente şi polipi) Rare Limfom, neoplasm pulmonar malign, carcinom cu celule scuamoase

Tulburări hematologice şi Mai puţin Trombocitopenie, leucopenie limfatice frecvente

Tulburări ale sistemului Mai puţin Hipersensibilitate imunitar frecvente

Tulburări psihice Mai puţin Depresie, anxietate, tulburări ale somnului frecvente (inclusiv insomnie)

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee, ameţeli Mai puţin Migrenă, parestezie frecvente

Tulburări oculare Mai puţin Conjunctivită, xeroftalmie, scădere a acuităţii frecvente vizuale

Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin Vertij frecvente

Tulburări cardiace Mai puţin Palpitaţii, tahicardie, bradicardie frecvente

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, creştere a tensiunii arteriale Mai puţin Hipotensiune arterială, bufeuri, eritem facial frecvente tranzitoriu, vasculită, scădere a tensiunii arteriale

Tulburări respiratorii, toracice şi Frecvente Tuse mediastinale Mai puţin Exacerbare a bolii pulmonare obstructive cronice, frecvente bronhospasm, respiraţie şuierătoare (wheezing), dispnee, sufocare

Tulburări gastrointestinale Frecvente Dureri abdominale, diaree, greaţă, dispepsie, ulceraţii bucale, stomatită aftoasă, vărsături Mai puţin Gastrită frecvente

Tulburări hepatobiliare Frecvente Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice (inclusiv creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice)

Tulburări cutanate şi ale Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv dermatită) ţesutului subcutanat Mai puţin Tendinţă crescută de apariţie a echimozelor, frecvente xerodermie, alopecie, prurit, urticarie, psoriazis, acnee, eritem, hiperhidroză

Tulburări musculo-scheletice şi Mai puţin Artralgie, dureri la nivelul extremităţilor ale ţesutului conjunctiv frecvente

Tulburări ale aparatului genital Mai puţin Amenoree, menoragie şi sânului frecvente

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Oboseală, astenie locului de administrare Mai puţin Afecţiune asemănătoare gripei, creştere ponderală frecvente

În studiile clinice placebo controlate cu abatacept, infecţiile cel puţin posibil legate de tratament au fost raportate la 22,7% dintre pacienţii trataţi cu abatacept şi la 20,5% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

Infecţiile grave, cel puţin posibil legate de tratament, au fost raportate la 1,5% dintre pacienţii trataţi cu abatacept şi la 1,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Tipul infecţiilor grave a fost similar între grupurile tratate cu abatacept şi cele cu administrare de placebo. (vezi pct. 4.4)

Rata de incidenţă (IÎ de 95%) a infecţiilor grave a fost de 3,0 (2,3, 3,8) la 100 ani-pacient în cazul pacienţilor trataţi cu abatacept şi de 2,3% (1,5, 3,3) la 100 ani-pacient în cazul celor la care s-a administrat placebo în studiile clinice dublu-orb.

Pe perioada cumulată a studiilor clinice, rata de incidenţă a infecţiilor grave în rândul celor 7044 pacienţi trataţi cu abatacept timp de 20510 ani-pacient a fost de 2,4 per 100 ani-pacient, iar rata anualizată a incidenţei a rămas stabilă.

În studiile clinice placebo controlate, afecţiunile maligne au fost raportate la 1,2% (31/2653) dintre pacienţii trataţi cu abatacept şi la 0,9% (14/1485) dintre cei trataţi cu placebo. Rata de incidenţă a afecţiunilor maligne a fost 1,3 (0,9, 1,9) per 100 ani-pacient la pacienţii trataţi cu abatacept şi 1,1 (0,6, 1,9) per 100 ani-pacient în cazul celor la care s-a administrat placebo.

Pe perioada cumulată, rata de incidenţă a afecţiunilor maligne la cei 7044 de pacienţi trataţi cu abatacept timp de 21011 ani-pacient (dintre aceştia, 1000 de pacienţi fiind trataţi cu abatacept timp de peste 5 ani) a fost de 1,2 (1,1, 1,4) per 100 ani-pacient, iar ratele anualizate ale incidenţei au rămas stabile.

Afecţiunea malignă cel mai frecvent raportată în studiile clinice placebo controlate a fost neoplasmul cutanat, altul decât melanomul: 0,6 (0,3, 1,0) per 100 ani-pacient la pacienţii trataţi cu abatacept, 0,4 (0,1, 0,9) per 100 ani-pacient la cei la care s-a administrat placebo şi 0,5 (0,4, 0,6) per 100 ani-pacient pe perioada cumulată a studiilor.

Tumora malignă cel mai frecvent raportată în cadrul studiilor clinice placebo controlate a fost neoplasmul pulmonar: 0,17 (0,05, 0,43) per 100 ani-pacient la pacienţii trataţi cu abatacept, 0 la pacienţii la care s-a administrat placebo şi 0,12 (0,08, 0,17) per 100 ani-pacient în perioada cumulată.

Cea mai frecventă afecţiune malignă hematologică a fost limfomul, cu o incidenţă de 0,04 la 100 ani-pacient în cazul pacienţilor trataţi cu abatacept, 0 pentru cei la care s-a administrat placebo şi, respectiv, de 0,06 (0,03, 0,1) per 100 pacient-ani pe perioada cumulată.

Evenimentele acute legate de administrarea perfuziei (reacţii adverse produse în decurs de 1 oră de la începerea perfuziei) conform datelor cumulate din şapte studii clinice cu tratament intravenos (pentru detalii legate de studiile II, III, IV şi V, vezi pct. 5.1) au fost mai frecvente la pacienţii trataţi cu abatacept decât la pacienţii la care s-a administrat placebo (5,2% pentru abatacept, 3,7% pentru placebo). Cel mai frecvent raportat eveniment la administrarea abatacept (1-2%) a fost ameţeala.

Evenimentele acute legate de administrarea perfuziei care au fost raportate la > 0,1% şi ≤ 1% dintre pacienţii trataţi cu abatacept au inclus simptome cardiopulmonare, cum sunt hipotensiunea arterială, scăderea tensiunii arteriale, tahicardia, bronhospasmul şi dispneea; alte simptome au inclus mialgia, greaţa, eritemul, eritemul facial tranzitoriu, urticaria, hipersensibilitatea, pruritul, senzaţia de sufocare, disconfortul toracic, frisoanele, extravazarea la locul perfuziei, durerea, inflamaţia la locul perfuziei, reacţiile legate de perfuzie şi erupţiile cutanate tranzitorii. Majoritatea acestor reacţii au fost de intensitate de la uşoară la moderată.

Cazurile de anafilaxie au fost rare în perioada de tratament dublu-orb şi pe perioada cumulată.

Hipersensibilitatea a fost raportată mai puţin frecvent. Alte reacţii potenţial asociate cu hipersensibilitatea la medicament cum sunt hipotensiunea arterială, urticaria şi dispneea care au apărut în decurs de 24 de ore de la perfuzia cu ORENCIA, au fost mai puţin frecvente.

Oprirea tratamentului din cauza unei reacţii acute legate de administrarea perfuziei s-a produs la 0,3% dintre pacienţii care au fost trataţi cu abatacept şi la 0,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

Reacţii adverse la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC)

În studiul IV, au fost incluşi 37 pacienţi cu BPOC trataţi cu abatacept administrat intravenos şi 17 pacienţi cu BPOC la care s-a administrat placebo. Pacienţii cu BPOC trataţi cu abatacept au prezentat reacţii adverse mai frecvent decât aceia la care s-a administrat placebo (51,4% comparativ cu 47,1%). Afecţiunile respiratorii s-au produs mai frecvent la pacienţii trataţi cu abatacept decât la pacienţii la care s-a administrat placebo (10,8% comparativ cu 5,9%); acestea au inclus acutizarea

BPOC şi apariţia dispneei. Comparativ cu pacienţii cu BPOC la care s-a administrat placebo, un procent mai mare dintre pacienţii cu BPOC trataţi cu abatacept au prezentat reacţii adverse grave (5,4% comparativ cu 0%), inclusiv exacerbarea a BPOC (1 din 37 pacienţi [2,7%]) şi bronşită (1 din 37 pacienţi [2,7%]).

Tratamentul cu abatacept nu a dus la apariţia unor titruri crescute de autoanticorpi, adică anticorpi antinucleari şi anti-ADNdc, comparativ cu placebo.

Rata incidenţei tulburărilor autoimune la pacienţii trataţi cu abatacept în perioada dublu-orb a fost de 8,8 (7,6, 10,1) per 100 ani-pacient de expunere, iar în cazul pacienţilor la care s-a administrat placebo, a fost de 9,6 (7,9, 11,5) per 100 ani-pacient de expunere. Rata incidenţei la pacienţii trataţi cu abatacept a fost de 3,8 per 100 ani-pacient pe perioada cumulată. Tulburările legate de reacţiile autoimune, altele decât indicaţia în curs de investigare, raportate cel mai frecvent în perioada cumulată au fost psoriazisul, nodulul reumatoid şi sindromul Sjogren.

Anticorpii direcţionaţi împotriva moleculei de abatacept au fost evaluaţi cu teste ELISA la 3985 pacienţi cu poliartrită reumatoidă trataţi până la 8 ani cu abatacept. O sută optzeci şi şapte din 3877 (4,8%) pacienţi au sintetizat anticorpi anti-abatacept în timpul tratamentului. Dintre pacienţii evaluaţi pentru prezenţa de anticorpi anti-abatacept după oprirea tratamentului cu abatacept (> 42 zile după administrarea ultimei doze), 103 din 1888 (5,5%) au fost seropozitivi.

Mostrele cu proprietăţi confirmate de legare de CTLA - 4 au fost analizate pentru prezenţa anticorpilor de neutralizare. Douăzeci şi doi din 48 pacienţi care s-au încadrat în criteriile de evaluare au demonstrat activitate semnificativă de neutralizare a complementului. Posibila relevanţă clinică a sintezei de anticorpi care neutralizează complementul nu este cunoscută.

În ansamblu, nu a existat o corelaţie aparentă între sinteza anticorpilor şi răspunsul clinic sau evenimentele adverse. Totuşi, numărul de pacienţi care au sintetizat anticorpi a fost prea mic pentru a efectua o evaluare semnificativă. Testele referitoare la imunogenitate sunt specifice fiecărui medicament, de aceea, nu este indicată compararea titrurilor de anticorpi cu cele observate la alte medicamente.

Informaţii de siguranţă legate de clasa farmacologică

Abatacept este primul modulator selectiv de costimulare. Informaţiile asupra siguranţei relative în studiile clinice comparativ cu infliximab sunt prezentate pe scurt la pct. 5.1.

Abatacept a fost studiat la pacienți cu pAIJ în două studii clinice (studiul pAIJ SC și studiul pAIJ IV).

Studiul SC pAIJ a inclus 46 de pacienți în grupul de vârstă de 2 până la 5 ani și 173 de pacienți în grupul de vârstă de 6 până la 17 ani. Studiul pAIJ IV a inclus 190 de pacienți în grupul de vârstă de 6 până la 17 ani. În timpul primei perioade deschise de 4-luni, profilul general de siguranță la acești 409 pacienți cu pAIJ a fost similar cu cel observat la populația cu AR, cu următoarele excepții la pacienții cu pAIJ:

 Reacţii adverse frecvente: febră  Reacţii adverse mai puţin frecvente: hematurie otită (medie şi externă).

Infecțiile au fost cele mai frecvent raportate evenimente adverse la pacienții cu pAIJ. Tipurile de infecţii au fost aceleaşi cu cele observate de regulă la copiii şi adolescenţii trataţi în ambulator. În prima perioadă de 4 luni de tratament cu abatacept intravenos și subcutanat la 409 pacienți cu pAIJ, cele mai frecvente reacții adverse au fost nazofaringita (3,7% pacienți) și infecția căilor respiratorii superioare (2,9% pacienți). Au fost raportate două infecții grave (varicela și sepsis) au fost raportate în cursul primelor 4 luni de tratament cu abatacept.

Din totalul celor 190 pacienţi cu pAIJ trataţi cu ORENCIA administrat intravenos în acest studiu, unul singur (0,5%) a întrerupt studiul din cauza reacţiilor adverse care nu sunt legate de administrarea perfuziei, constând din bronhospasm şi urticarie. În cursul perioadelor A, B şi C, reacţiile adverse acute legate de administrarea perfuziei au apărut cu o frecvenţă de 4%, 2% şi respectiv 4%, fiind similare cu tipurile de reacţii raportate la adulţi.

Anticorpii direcţionaţi împotriva întregii molecule de abatacept sau împotriva porţiunii CTLA-4 a abatacept au fost dozaţi prin metoda ELISA la pacienţii cu pAIJ, după cure terapeutice repetate cu

ORENCIA administrat intravenos. Rata de seropozitivitate pe durata tratamentului cu abatacept a fost de 0,5% (1/189) în cursul Perioadei A, de 13,0% (7/54) în cursul Perioadei B şi de 12,8% (19/148) în cursul Perioadei C. La pacienţii din Perioada B care au fost randomizaţi pentru administrarea de placebo (de aceea, s-au retras din tratament pe o perioadă de până la 6 luni), rata de seropozitivitate a fost de 40,7% (22/54). Anticorpii anti-abatacept au fost, în general, tranzitorii şi cu titru scăzut.

Absenţa terapiei concomitente cu metotrexat (MTX) nu a părut să fie asociată cu o rată mai mare de seropozitivitate la pacienţii la care s-a administrat placebo în cursul Perioadei B. Prezenţa anticorpilor nu a fost asociată cu reacţii adverse sau reacţii adverse legate de administrarea perfuziei, nici cu modificări ale eficacităţii sau ale concentraţiilor plasmatice de abatacept. Din cei 54 pacienţi retraşi de la tratamentul cu ORENCIA în cursul perioadei dublu-orb de maximum 6 luni, niciunul nu a prezentat reacţii adverse legate de administrarea perfuziei după reiniţierea tratamentului cu ORENCIA.

Perioada de prelungire pe termen lung

În timpul perioadei de prelungire a studiilor pAIJ (20 luni în studiul pAIJ SC și 5 ani în studiul pAIJ

IV), profilul de siguranță la pacienții cu pAIJ cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani a fost comparabil cu cel observat la pacienţii adulţi. Un pacient a fost diagnosticat cu scleroză multiplă în perioada de prelungire a studiului pAIJ IV. A fost raportată o reacție adversă gravă de infecție (abcesul membrelor) în cohorta de vârstă de 2 până la 5 ani în perioada de prelungire de 20 de luni a studiului pAIJ SC.

Datele pe termen lung privind siguranța la pacienții cu pAIJ în cohorta de vârstă de 2 până la 5 ani au fost limitate, dar dovezile existente nu au evidențiat nicio problemă de siguranță la această populație de copii şi adolescenţi mai mici. În perioada cumulativă de 24 de luni a studiului pAIJ SC (perioada de scurtă durată de 4 luni, plus perioada de prelungire de 20 de luni), o frecvență mai mare a infecțiilor a fost raportată în cohorta de vârstă de 2 până la 5 ani (87,0%) comparativ cu cea raportată în cohorta de vârstă de 6 până la 17 ani (68,2%). Acest lucru s-a datorat în cea mai mare parte infecțiilor non-grave ale tractului respirator superior în cohorta de vârstă de 2 până la 5 ani.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Dozele de până la 50 mg/kg s-au administrat fără efecte toxice aparente. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru orice semne şi simptome de reacţii adverse şi trebuie instituit tratament simptomatic corespunzător.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA24

Abatacept este o proteină de fuziune care constă din domeniul extracelular al antigenului 4 asociat limfocitei T umane citotoxice (CTLA-4) legată de modificarea porţiunii Fc din imunoglobulina umană

G1 (IgG1). Abatacept este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc.

Abatacept modulează selectiv un semnal costimulator cheie, necesar pentru activarea completă a limfocitelor T CD28 pozitive. Activarea completă a limfocitelor T necesită două semnale furnizate de celulele care prezintă antigen: recunoaşterea unui antigen specific de un receptor al celulei T (primul semnal) şi al doilea, semnalul de costimulare. O cale de costimulare importantă implică legarea moleculelor CD80 şi CD86 de pe suprafaţa celulelor care prezintă antigen la receptorul CD28 din limfocitele T (al doilea semnal). Abatacept inhibă selectiv această cale de costimulare prin legarea specifică la CD80 şi CD86. Studiile arată că răspunsul limfocitelor T naive este mai afectat de abatacept decât răspunsul limfocitelor T de memorie.

Studiile in vitro şi la modele animale demonstrează că abatacept modulează răspunsul anticorpilor care depind de limfocitele T şi inflamaţia. In vitro, abatacept atenuează activarea limfocitelor T umane, măsurată prin scăderea proliferării şi producerii de citokine. Abatacept scade valorile de antigen specific TNFα, interferon-γ şi interleukina-2 produse de limfocitele T.

Au fost observate la abatacept scăderi în funcţie de doză ale valorilor din ser ale receptorului pentru interleukina 2, marker al activării limfocitei T, ale concentraţiei plasmatice a interleukinei 6 produsă de macrofagele sinoviale şi de sinoviocitele asemănătoare fibroblaştilor din poliartrita reumatoidă, ale concentraţiei plasmatice a factorului reumatoid, auto-anticorp produs de celulele plasmatice, precum şi ale concentraţiei plasmatice a proteinei reactive C, reactant de fază acută în inflamaţii. Suplimentar, a fost scăzută concentraţia plasmatică a metaloproteinazei de matrice-3, care produce distrugerea cartilajelor şi remodelarea ţesutului. De asemenea, au fost observate scăderi ale concentraţiei plasmatice a TNFα.

Eficacitatea şi siguranţa clinică în poliartrita reumatoidă la adulţi

Eficacitatea şi siguranţa abatacept administrat intravenos au fost evaluate în studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă diagnosticată în conformitate cu criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR). Studiile I, II, III, V şi VI au inclus pacienţi cu cel puţin 12 articulaţii dureroase şi 10 articulaţii tumefiate la momentul randomizării. Studiul IV nu a necesitat un număr specificat de articulaţii dureroase sau tumefiate.

În studiile I, II şi V, eficacitatea şi siguranţa abatacept comparativ cu placebo au fost evaluate la pacienţii cu răspuns inadecvat la metotrexat, dar care au continuat administrarea dozei stabilite de metotrexat. Suplimentar, studiul V a investigat siguranţa şi eficacitatea abatacept sau infliximab comparativ cu placebo. În studiul III, eficacitatea şi siguranţa abatacept au fost evaluate la pacienţii cu un răspuns inadecvat la un medicament inhibitor al TNF, care au întrerupt administrarea acestui medicament inhibitor al TNF înainte de randomizare; a fost permisă administrarea altor MAMB.

Studiul IV a evaluat în primul rând siguranţa la pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă care necesită terapie suplimentară, în ciuda tratamentului actual cu MAMB non-biologice şi/sau biologice; toate

MAMB utilizate la înrolare au fost administrate în continuare. În studiul VI, eficacitatea şi siguranţa abatacept au fost evaluate la pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat, cu factor reumatoid (FR) pozitiv şi/sau anticorpi anti-peptid 2 ciclic citrulinat (Anti-CCP2) prezenţi, cu stadiu incipient de poliartrită reumatoidă cu leziuni erozive (≤ 2 ani de evoluţie a bolii) care au fost randomizaţi pentru a li se administra abatacept plus metotrexat sau metotrexat plus placebo. Studiul SC-II a investigat eficacitatea şi siguranţa relative ale abatacept şi adalimumab, ambele administrate subcutanat fără o doză de încărcare administrată intravenos şi cu tratament de fond cu MTX, la pacienţi cu PAR activă moderată până la severă şi cu răspuns inadecvat la terapia anterioară cu MTX. În studiul SC-III, abatacept administrat subcutanat. a fost evaluat în asociere cu metotrexat (MTX) sau ca abatacept în monoterapie și comparat cu metotrexat în monoterapie în inducerea remisiunii după 12 luni de tratament și posibilitatea de menținere a remisiunii după întreruperea completă a medicamentului, la pacienți netratați anterior cu MTX cu poliartrită reumatoidă precoce cu activitate ridicată a bolii (scorul mediu SAA28-PCR de 5,4; durata medie a simptomelor sub 6,7 luni), cu factori de prognostic nefavorabili pentru boală rapid progresivă (de exemplu, anticorpi anti-proteine citrulinate [ACPA +] determinaţi prin testul anti-CCP2 și/sau FR+, eroziuni atriculare iniţial).

Pacienţii din studiul I au fost randomizaţi pentru a li se administra abatacept în doză de 2 sau 10 mg/kg sau placebo, pentru o perioadă de 12 luni. Pacienţii din studiul II, III, IV şi VI au fost randomizaţi pentru a li se administra o doză fixă de aproximativ 10 mg/kg de abatacept sau placebo, pentru o perioadă de 12 luni (studiile II, IV şi VI) sau 6 luni (studiul III). Doza de abatacept a fost de 500 mg la pacienţii cu o greutate mai mică de 60 kg, de 750 mg la pacienţii cu o greutate cuprinsă între 60 şi 100 kg, şi de 1000 mg la pacienţii cu o greutate mai mare de 100 kg. Pacienţii din studiul V au fost randomizaţi pentru a li se administra aceeaşi doză fixă de abatacept sau o doză de 3 mg/kg infliximab sau placebo pentru o perioadă de 6 luni. Studiul V a continuat pe o perioadă suplimentară de 6 luni, doar cu grupele de tratament cu administrare de abatacept şi infliximab.

Studiile I, II, III, IV, V, VI SC-II și SC-III au evaluat 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 646 şi, respectiv, 351 pacienţi adulţi.

Procentul de pacienţi trataţi cu abatacept care obţin răspunsuri ACR 20, 50 şi 70 în studiul II (pacienţi cu răspuns inadecvat la metotrexat), studiul III (pacienţi cu răspuns inadecvat la medicamente inhibitoare ale TNF) şi studiul VI (pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat) este prezentat în Tabelul 3.

La pacienţii trataţi cu abatacept în studiile II şi III, îmbunătăţirea semnificativă statistic la răspunsurile

ACR 20 comparativ cu placebo a fost observată după administrarea primei doze (ziua 15), şi această îmbunătăţire a rămas semnificativă pe întreaga durată a studiilor. În studiul VI, îmbunătăţirea semnificativă statistic a răspunsului ACR 20 la pacienţii trataţi cu abatacept plus metotrexat comparativ cu pacienţii la care s-a administrat metotrexat plus placebo, a fost observată la 29 zile, şi s-a menţinut pe toată durata studiului. În studiul II, 43% dintre pacienţii care nu au avut un răspuns

ACR 20 la 6 luni au obţinut un răspuns ACR 20 la 12 luni.

Tabelul 3: Răspunsurile clinice în studiile controlate Procentul de pacienţi Netrataţi anterior cu Răspuns inadecvat la Răspuns inadecvat la un

MTX MTX inhibitor al TNF

Studiul VI Studiul II Studiul III

Abatacepta Placebo Abatacepta Placebo Abatacepta Placebo +MTX +MTX +MTX +MTX +MAMBb +MAMBb

Rată de răspuns n = 256 n = 253 n = 424 n = 214 n = 256 n = 133

ACR 20 Ziua 15 24% 18% 23%* 14% 18%** 5% Luna 3 64%†† 53% 62%*** 37% 46%*** 18% Luna 6 75%† 62% 68%*** 40% 50%*** 20% Luna 12 76%‡ 62% 73%*** 40% NAd NAd

ACR 50 Luna 3 40%‡ 23% 32%*** 8% 18%** 6% Luna 6 53%‡ 38% 40%*** 17% 20%*** 4% Luna 12 57%‡ 42% 48%*** 18% NAd NAd

ACR 70 Luna 3 19%† 10% 13%*** 3% 6%†† 1% Luna 6 32%† 20% 20%*** 7% 10%** 2% Luna 12 43%‡ 27% 29%*** 6% NAd NAd

Răspuns clinic ‡majorc 27% 12% 14%*** 2% NAd NAd

Remisiune

SAA28-PCRe Luna 6 28%‡ 15% NA NA NA NA Luna 12 41%‡ 23% NA NA NA NA

* p < 0,05, abatacept comparativ cu placebo

** p < 0,01, abatacept comparativ cu placebo

*** p < 0,001, abatacept comparativ cu placebo † p < 0,01, abatacept plus MTX comparativ cu MTX plus placebo ‡ p < 0,001, abatacept plus MTX comparativ cu MTX plus placebo ‡ p < 0,05, abatacept plus MTX comparativ cu MTX plus placebo a Doză fixă de aproximativ 10 mg/kg (vezi pct. 4.2). b Administrarea concomitentă a MAMB a inclus una sau mai multe din următoarele: metotrexat, clorochină/hidroxiclorochină, sulfasalazină, leflunomidă, azatioprină, aur şi anakinră. c Un răspuns clinic major este definit prin obţinerea unui răspuns ACR 70 într-o perioadă continuă de 6 luni. d După 6 luni, pacienţii au avut oportunitatea de a intra într-un studiu deschis. e Remisiunea SAA28-PCR este definită ca un scor SAA28-PCR < 2,6

Într-o extensie deschisă a studiilor I, II, III şi VI, au fost observate răspunsuri durabile şi susţinute

ACR 20, 50 şi 70 la 7 ani, 5 ani, 5 ani şi, respectiv, 2 ani de tratament cu abatacept. În studiul I, răspunsurile ACR au fost evaluate la 7 ani la 43 pacienţi, cu 72% răspunsuri ACR 20, 58% răspunsuri

ACR 50 şi 44% răspunsuri ACR 70. În studiul II, răspunsurile ACR au fost evaluate la 5 ani la 270 pacienţi, cu 84% răspunsuri ACR 20, 61% răspunsuri ACR 50 şi 40% răspunsuri ACR 70. În studiul III, răspunsurile ACR au fost evaluate la 5 ani la 91 pacienţi, cu 74% răspunsuri ACR 20, 51% răspunsuri ACR 50 şi 23% răspunsuri ACR 70. În studiul VI, răspunsurile ACR au fost evaluate la 2 ani la 232 pacienţi, cu 85% răspunsuri ACR 20, 74% răspunsuri ACR 50 şi 54% răspunsuri ACR 70.

Au fost observate îmbunătăţiri mai importante în cazul tratamentului cu abatacept comparativ cu administrarea de placebo în alte evaluări ale activităţii poliartritei reumatoide neincluse în criteriile răspunsurilor ACR, cum este rigiditatea matinală.

Răspuns SAA28

De asemenea, activitatea afecţiunii a fost evaluată utilizând Scorul Activităţii Afecţiunii 28. În studiile II, III, V şi VI, s-a observat o îmbunătăţire semnificativă a SAA comparativ cu placebo sau medicamentul comparator.

În studiul VI, care a inclus numai adulţi, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi din grupul tratat cu abatacept plus metotrexat (41%) a obţinut remisiune (scor < 2,6) definită prin SAA28 (PCR) comparativ cu grupul la care s-a administrat metotrexat plus placebo (23%) în anul 1. Răspunsul la 1 an în grupul tratat cu abatacept s-a menţinut pe durata anului 2.

În sub-studiul studiului VI, pacienţii care au obţinut remisiunea la 2 ani (SAA28 VSH < 2,6) şi după cel puţin 1 an de tratament cu abatacept în studiul VI au fost eligibili să fie incluşi în sub-studiu. În sub-studiu, au fost randomizaţi 108 subiecţi în raport de 1:1, prin metoda dublu-orb să fie trataţi cu abatacept în doze de aproximativ 10 mg/kg (ABA 10) sau 5 mg/kg (ABA 5). După 1 an de tratament, menţinerea remisiunii a fost evaluată prin recidiva bolii. Timpul până la şi numărul de pacienţi cu recidivă a bolii observate între cele două grupe au fost similare.

Studiul V: abatacept sau infliximab comparativ cu placebo

Un studiu randomizat, dublu-orb a fost efectuat pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu abatacept sau infliximab comparativ cu administrarea de placebo la pacienţii cu răspuns inadecvat la metotrexat (studiul V). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea medie a activităţii bolii la pacienţii trataţi cu abatacept comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, la momentul de evaluare de la 6 luni, cu o evaluare ulterioară în regim dublu-orb a siguranţei şi eficacităţii tratamentului cu abatacept şi infliximab la 12 luni. Îmbunătăţiri mai importante (p < 0,001) în SAA28 au fost observate în cazul tratamentului cu abatacept şi infliximab comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni în grupul controlat cu placebo al studiului; rezultatele în grupurile de tratament cu abatacept şi infliximab au fost similare. Răspunsurile ACR din studiul V au fost concordante cu scorul

SAA28. În continuare, s-au observat îmbunătăţiri la 12 luni de tratament cu abatacept. La 6 luni, incidenţa evenimentelor adverse infecţioase a fost de 48,1% (75), 52,1% (86) şi 51,8% (57), iar incidenţa evenimentelor adverse infecţioase grave a fost de 1,3% (2), 4,2% (7) şi 2,7% (3) pentru grupurile la care s-a administrat abatacept, infliximab şi, respectiv, placebo. După 12 luni, incidenţa evenimentelor adverse infecţioase a fost de 59,6% (93), 68,5% (113), iar incidenţa evenimentelor adverse infecţioase grave a fost de 1,9% (3) şi 8,5% (14) pentru grupurile tratate cu abatacept şi, respectiv, infliximab. Perioada deschisă a studiului a furnizat o evaluare a capacităţii abatacept de a menţine eficacitatea la subiecţii randomizaţi iniţial în grupul de tratament cu abatacept şi a răspunsului cu privire la eficacitate la subiecţii trecuţi la terapia cu abatacept după tratamentul cu infliximab.

Scăderea faţă de momentul iniţial a scorului mediu SAA28 în ziua 365 (-3,06) s-a menţinut până în ziua 729 (-3,34) la pacienţii care au continuat tratamentul cu abatacept. La pacienţii trataţi iniţial cu infliximab şi care au fost trecuţi ulterior la terapia cu abatacept, scăderea faţă de momentul iniţial a scorului mediu SAA28 a fost de 3,29 în ziua 729 şi de 2,48 în ziua 365.

Studiul SC-II: abatacept comparativ cu adalimumab

Un studiu randomizat, simplu-orb (investigator), de non-inferioritate a fost efectuat la pacienţi cu răspuns inadecvat la terapia cu metotrexat (studiul SC-II), pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea abatacept administrat subcutanat (s.c.) săptămânal, fără o doză de încărcare cu abatacept administrat intravenos (i.v.), comparativ cu adalimumab administrat subcutanat o dată la două săptămâni, ambele medicamente fiind administrate suplimentar tratamentului de fond cu MTX. Criteriul final principal de evaluare a arătat non-inferioritate (marjă prespecificată de 12%) cu privire la răspunsul ACR 20 după 12 luni de tratament, 64,8% (206/318) pentru grupul tratat cu abatacept administrat s.c. şi 63,4% (208/328) pentru grupul tratat cu adalimumab administrat s.c.; diferenţa observată între tratamentul cu abatacept, comparativ cu adalimumab, a fost de 1,8% [interval de încredere (IÎ) 95%: 5,6, 9,2], cu răspunsuri comparabile pe tot parcursul perioadei de 24 luni. Valorile corespunzătoare pentru ACR 20 la 24 luni au fost de 59,7% (190/318) pentru grupul tratat cu abatacept administrat s.c. şi de 60,1% (197/328) pentru grupul tratat cu adalimumab administrat s.c. Valorile corespunzătoare pentru ACR 50 şi pentru ACR 70 la 12 luni şi la 24 luni au fost concordante şi similare pentru abatacept şi adalimumab. Modificările medii ajustate (eroare standard, ES) ale SAA28-PCR faţă de valorile iniţiale au fost de -2,35 (ES 0,08) [IÎ 95%: -2,51, -2,19] şi -2,33 (ES 0,08) [IÎ 95%: -2,50, -2,17] pentru grupul tratat cu abatacept administrat s.c. şi, respectiv, pentru grupul tratat cu adalimumab, la 24 luni, cu modificări similare de-a lungul timpului. La 24 luni, 50,6% (127/251) [IÎ 95%: 44,4, 56,8] dintre pacienţii din grupul tratat cu abatacept şi 53,3% (130/244) [IÎ 95%: 47,0, 59,5] dintre pacienţii din grupul tratat cu adalimumab au atins SAA28 < 2,6.

Îmbunătăţirea faţă de valoarea iniţială măsurată prin HAQ-DI la 24 luni şi de-a lungul timpului a fost, de asemenea, similară între abatacept administrat s.c. şi adalimumab administrat s.c.

Evaluările siguranţei şi leziunilor structurale au fost efectuate la un an şi la doi ani. Profilul general de siguranţă privind reacţiile adverse a fost similar între cele două grupuri pe parcursul perioadei de 24 luni. După 24 luni, reacţiile adverse au fost raportate la 41,5% (132/318) dintre pacienţii trataţi cu abatacept şi la 50% (164/328) dintre cei trataţi cu adalimumab. Reacţii adverse grave au fost raportate la 3,5% (11/318) şi la 6,1% (20/328) dintre pacienţii din grupul corespunzător. La 24 luni, 20,8% (66/318) dintre pacienţii trataţi cu abatacept şi 25,3% (83/328) dintre pacienţii trataţi cu adalimumab au întrerupt tratamentul.

În studiul SC-II, au fost raportate infecţii grave la 3,8% (12/318) dintre pacienţii trataţi cu abatacept administrat s.c. săptămânal, dintre care niciuna nu a dus la întreruperea tratamentului, şi la 5,8% (19/328) dintre pacienţii trataţi cu adalimumab administrat s.c. o dată la două săptămâni, ceea ce a dus la 9 cazuri de întrerupere a tratamentului pe parcursul perioadei de 24 luni.

Frecvenţa reacţiilor la locul de injectare a fost de 3,8% (12/318) şi, respectiv, 9,1% (30/328) la 12 luni (p = 0,006) şi de 4,1% (13/318), respectiv 10,4% (34/328) la 24 luni pentru grupurile tratate cu abatacept administrat s.c. şi, respectiv, adalimumab administrat s.c. Pe parcursul perioadei de 2 ani a studiului, 3,8% (12/318) şi 1,5% (5/328) dintre pacienţii trataţi cu abatacept administrat s.c. şi, respectiv, adalimumab administrat s.c. au raportat tulburări autoimune de severitate uşoară până la moderată (de exemplu psoriazis, fenomen Raynaud, eritem nodos).

Studiul SC-III: Inducerea remisiunii la pacienții cu PAR netratați anterior cu metotrexat

Un studiu randomizat și dublu-orb a evaluat abatacept s.c. în asociere cu metotrexat (abatacept+MTX), abatacept s.c. în monoterapie sau metotrexat în monoterapie (grupul MTX) în inducerea remisiunii după 12 luni de tratament și menținerea remisiunii după întreruperea completă a medicamentului, la pacienți adulți cu poliartrită reumatoidă precoce cu activitate ridicată a bolii cu factori de prognostic nefavorabili. Întreruperea completă a medicamentului a dus la pierderea remisiunii (reapariţia activităţii bolii) în toate cele trei brațe de tratament (abatacept cu metotrexat, abatacept sau metotrexat în monoterapie) la majoritatea pacienților (Tabelul 4).

Tabelul 4: Ratele de remisiune la ffârșitul tratamentului și fazele întreruperii medicamentului în studiul SC-III

Abatacept s.c+ MTX MTX Abatacept s.c

Număr de pacienți n = 119 n = 116 n = 116

Proporția pacienților randomizați cu inducerea remisiei după 12 luni de tratament

SAA28-Remisiunea 60,9% 45,2% 42,5%

Risc relativ estimat (IÎ 95%) vs. 2,01 (1,18; 3,43) N/A 0,92 (0,55; 1,57)

MTX

Valoarea P 0,010 N/A N/A

Remisiune Clinică SDAIb 42,0% 25,0% 29,3%

Diferența estimativă (IÎ 95%) vs. 17,02 (4,30; 29,73) N/A 4,31 (-7,98; 16,61)

MTX

Remisiunea Clinică analiza 37,0% 22,4% 26,7%

Booleană 14,56 (2,19; 26,94) N/A 4,31 (-7,62; 16,24)

Diferența estimativă (IÎ 95%) vs.

MTX

Proporția pacienților randomizați aflaţi în remisiune la 12 luni și la 18 luni (6 luni de întrerupere completă a medicamentului)

SAA28-Remisiunea 14,8% 7,8% 12,4%

Risc relativ estimat (IÎ 95%) vs. 2,51 (1,02; 6,18) N/A 2,04 (0,81; 5,14)

MTX

Valoarea P 0,045 N/A N/A a SAA28 - definiţia remisiunii (SAA28-PCR < 2,6) b criteriu SDAI (Indicele simplificat de activitate a bolii) (SDAI ≤ 3,3)

În studiul SC-III profilul de siguranță pentru toate cele trei grupe de tratament (abatacept + MTX, abatacept în monoterapie, grupul MTX) au fost evaluate ca fiind similare. În timpul perioadei de tratament de 12 luni, reacțiile adverse au fost raportate la 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) și respectiv 44,0% (51/116) iar, reacțiile adverse grave au fost raportate la 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) și 0,9% (1/116) dintre pacienții tratați în cele trei grupuri de tratament. Infecții grave au fost raportate la 0,8% (1/119); 3,4% (4/116) și 0% (0/116) pacienți.

Răspunsul la tratament evaluat radiografic

Leziunile structurale ale articulaţiilor au fost evaluate radiografic pe parcursul unei perioade de doi ani în studiile II şi VI. Rezultatele au fost cuantificate utilizând scorul total Sharp modificat de Genant (total Sharp score - TSS) şi componentele acestuia, scorul de eroziune şi scorul privind îngustarea spaţiului articular (joint space narrowing - JSN).

În studiul II, valoarea mediană a TSS la ziua 0 a fost de 31,7 la pacienţii trataţi cu abatacept şi de 33,4 la pacienţii la care s-a administrat placebo. Asocierea abatacept/metotrexat a scăzut rata de progresie a leziunilor structurale comparativ cu asocierea placebo/metotrexat după 12 luni de tratament, aşa cum este prezentat în Tabelul 5. Rata de progresie a leziunilor structurale în al 2-lea an a fost semnificativ mai scăzută decât cea din primul an la pacienţii randomizaţi în grupul de tratament cu abatacept (p < 0,0001). Tuturor subiecţilor incluşi în extensia pe termen lung după 1 an de tratament dublu-orb li s-a administrat tratament cu abatacept iar progresia confirmată radiografic a fost investigată până în anul 5. Datele au fost prelucrate ca analiză observată, folosind modificarea medie a scorului total comparativ cu vizita anuală anterioară. Modificarea medie a fost de 0,41 şi 0,74 din anul 1 până în anul 2 (n = 290, 130), 0,37 şi 0,68 din anul 2 până în anul 3 (n = 293, 130), 0,34 şi 0,43 din anul 3 până în anul 4 (n = 290, 128) şi modificarea a fost 0,26 şi 0,29 (n = 233, 114) din anul 4 până în anul 5 pentru pacienţii randomizaţi iniţial la abatacept plus MTX şi respectiv la placebo plus MTX.

Tabelul 5: Modificări radiografice medii după 12 luni în studiul II

Abatacept/MTX Placebo/MTX

Parametru n = 391 n = 195 Valoare Pa

Scorul total Sharp 1,2,32 0,012

Scor de eroziune 0,63 1,14 0,029

Scor JSN 0,58 1,18 0,009 a Pe baza analizelor neparametrice.

În studiul VI, modificarea medie a TSS la 12 luni a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu abatacept plus metotrexat comparativ cu cei la care s-a administrat metotrexat plus placebo. La 12 luni, 61% (148/242) dintre pacienţii trataţi cu abatacept plus metotrexat şi 53% (128/242) dintre pacienţii la care s-a administrat metotrexat plus placebo nu au prezentat progresie (TSS ≤ 0). Progresia leziunilor structurale a fost mai scăzută la pacienţii trataţi continuu cu abatacept plus metotrexat (timp de 24 de luni) comparativ cu pacienţii la care s-a administrat iniţial metotrexat plus placebo (timp de 12 luni) şi care au fost trecuţi la tratamentul cu abatacept plus metotrexat pentru următoarele 12 luni.

Dintre pacienţii incluşi în perioada deschisă cu durata de 12 luni, 59% (125/213) dintre pacienţii la care s-a administrat tratament continuu cu abatacept plus metotrexat şi 48% (92/192) dintre pacienţii la care s-a administrat iniţial metotrexat şi au fost trecuţi ulterior la terapia asociată cu abatacept nu au avut progresie.

În studiul SC-III, deteriorarea structurală articulară a fost evaluată prin RMN. Grupul tratat cu abatacept + MTX a prezentat progresie mai scăzută a leziunilor structurale comparativ cu grupul tratat cu MTX, așa cum este evidenţiat prin diferența medie de tratament din grupul tratat cu abatacept + MTX comparativ cu grupul tratat cu MTX (Tabelul 6).

Tabelul 6: Evaluarea RMN structurală și inflamatorie în studiul SC-III

Diferența Medie de Tratament dintre Abatacept s.c+MTX comparative cu MTX la 12 Luni (ÎI 95%)*

RMN Scor Eroziune -1,22 (-2,20; -0,25)

RMN Osteită/Scor Edem osos -1,43 (-2,68; -0,18)

RMN Scor Sinovită -1,60 (-2,42; -0,78)

* n = 119 pentru Abatacept s.c + MTX; n = 116 pentru MTX

Răspunsul la tratament evaluat din punct de vedere al funcţiei fizice

Îmbunătăţirea funcţiei fizice a fost măsurată prin Chestionarul de Evaluare a Sănătăţii, Indexul de

Dizabilitate (HAQ-DI) în studiile II, III, IV, V şi VI şi prin HAQ-DI modificat în Studiul I. Rezultatele din studiile II, III şi VI sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7: Îmbunătăţirea funcţiei fizice în studiile controlate Netrataţi cu Răspuns inadecvat la Răspuns Inadecvat la metotrexat Metotrexat un inhibitor al TNF Studiul VI Studiul II Studiul III

Index de Abatacepta Placebo Abatacepta Placebo Abatacepta+ Placebo

Dizabilitate HAQc +MTX +MTX +MTX +MTX MAMBb +MAMBb

Moment iniţial 1,7 1,7 1,69 1,69 1,83 1,82 (media) (n = 254) (n = 251) (n = 422) (n = 212) (n = 249) (n = 130)

Îmbunătăţire medie faţă de momentul iniţial 0,85 0,68 0,59*** 0,40 0,45*** 0,11 Luna 6 (n = 250) (n = 249) (n = 420) (n = 211) (n = 249) (n = 130) 0,96 0,76 0,66*** 0,37 Luna 12 NAe NAe (n = 254) (n = 251) (n = 422) (n = 212)

Procentul pacienţilor cu o îmbunătăţire clinică semnificativăd Luna 6 72%† 63% 61%*** 45% 47%*** 23% Luna 12 72%† 62% 64%*** 39% NAe NAe

*** p < 0,001, abatacept comparativ cu placebo. † p < 0,05, abatacept plus MTX comparativ cu MTX plus placebo a Doză fixă de aproximativ 10 mg/kg (vezi pct. 4.2). b Administrarea concomitentă a MAMB a inclus una sau mai multe din următoarele: metotrexat, clorochină/hidroxiclorochină, sulfasalazină, leflunomidă, azatioprină, aur şi anakinră. c Chestionar de Evaluare a Sănătăţii; 0 = excelent, 3 = foarte rău; 20 întrebări; 8 categorii: îmbrăcatul şi îngrijirea, ridicatul din pat, mâncatul, mersul, igiena, capacitatea de a atinge, de a apuca şi activităţile. d Scăderea în HAQ-DI cu ≥ 0,3 unităţi faţă de ziua 0. e După 6 luni, pacienţii au avut oportunitatea de a intra într-un studiu deschis.

În studiul II, dintre pacienţii cu îmbunătăţire clinică semnificativă la luna 12, 88% au menţinut răspunsul şi în luna 18, iar 85% au menţinut răspunsul în luna 24. Pe durata perioadelor deschise în studiile I, II, III şi VI, îmbunătăţirea funcţiei fizice a fost menţinută timp de 7 ani, 5 ani, 5 ani şi, respectiv, 2 ani.

În studiul SC-III, proporția subiecților cu răspuns HAQ ca măsură de îmbunătățire semnificativă clinic a funcției fizice (reducere faţă de valoarea iniţială a scorului HAQ-D1 ≥ 0,3) a fost mai mare la grupul tratat cu abatacept + MTX comparativ cu grupul tratat cu MTX în Luna 12 (65,5% respectiv 44,0%; diferența de tratament comparativ cu grupul tratat cu MTX de 21,6% [ÎI 95%: 8,3; 34,9]).

Rezultate cu privire la starea de sănatate şi calitatea vieţii

Calitatea vieţii asociată sănătăţii a fost evaluată prin chestionarul SF-36 la 6 luni în studiile I, II şi III şi la 12 luni în Studiile I şi II. În aceste studii, au fost observate îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere clinic şi statistic la grupul tratat cu abatacept comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo în toate cele 8 domenii ale SF-36 (4 domenii fizice: funcţia fizică, rolul fizic, dureri ale corpului, starea generală de sănătate şi 4 domenii mintale: vitalitate, funcţie socială, rol emoţional, sănătate mintală), precum şi Sumarul Componentei Fizice (SCF) şi Sumarul Componentei Mentale (SCM). În studiul VI, îmbunătăţirea a fost observată la 12 luni în grupul tratat cu abatacept plus metotrexat comparativ cu grupul la care s-a administrat metotrexat plus placebo atât pentru SCF cât şi pentru SCM şi a fost menţinută timp de 2 ani.

Studiul VII: Siguranţa administrării abatacept la pacienţi la care a existat sau nu o perioadă de eliminare a tratamentului anterior cu un inhibitor al TNF

Un studiu cu abatacept administrat în manieră deschisă suplimentar terapiei nebiologice de fond cu

MAMB a fost efectuat la pacienţi cu PAR activă cu răspuns inadecvat la tratamentul anterior (perioadă de eliminare de cel puţin 2 luni; n = 449) sau curent (fără perioadă de eliminare; n = 597) cu medicament inhibitor al TNF (studiul VII). Rezultatul primar - incidenţa EA, EAG şi a întreruperilor cauzate de EA pe durata a 6 luni de tratament, precum şi frecvenţa infecţiilor grave - a fost similar între pacienţii trataţi anterior sau curent cu un inhibitor al TNF în momentul includerii în studiu.

Eficacitate şi siguranţă clinică în artrita psoriazică la adulți

Eficacitatea şi siguranţa clinică pentru abatacept au fost evaluate în două studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate (studiile PsA-I şi PsA-II) la pacienţi adulţi, cu vărsta de 18 ani şi peste.

Pacienţii au avut APs (≥ 3 articulaţii tumefiate şi ≥ 3 articulaţii sensibile) în pofida tratamentului anterior cu MAMB şi au avut o leziune cutanată încadrată ca fiind psoriazică şi cu diametrul de minimum 2 cm.

În studiul PsA-I, la 170 pacienţi s-a administrat placebo sau abatacept pe cale intravenoasă (i.v.) în ziua 1, 15, 29 şi, ulterior, la interval de 28 zile, în manieră dublu-orb, timp de 24 săptămâni, urmat de administrarea în manieră deschisă de abatacept în doză de 10 mg/kg administrat intravenos la interval de 28 zile. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo sau abatacept 3 mg/kg, 10 mg/kg sau două doze a 30 mg/kg urmate de 10 mg/kg, fără întreruperea terapiei timp de 24 săptămâni, urmată de administrarea în manieră deschisă de abatacept 10 mg/kg lunar, administrat intravenos, în fiecare lună. Pacienţilor li s-a permis administrarea concomitentă a dozelor de întreţinere de metotrexat, dozei mici de corticosteroizi (echivalentul a ≤ 10 mg predinon) şi/sau AINS pe durata studiului clinic.

În studiul PsA-II, 424 pacienţi au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra subcutanat, în manieră dublu-orb, doze săptămânale de placebo sau abatacept 125 mg, fără doză de încărcare timp de 24 săptămâni, urmată de administrarea subcutanată, în manieră deschisă, săptămânală, de abatacept în doză de 125 mg administrat subcutanat. Pacienţilor li s-a permis administrarea concomitentă a dozelor de întreţinere de metotrexat, sulfasalazină, leflunomidă, hidroxiclorochină, dozei mici de corticosteroizi (echivalentul a ≤ 10 mg prednison) şi/sau AINS pe durata studiului clinic. Pacienţii care nu au obţinut o îmbunătăţire de cel puţin 20% în ceea ce priveşte numărul de articulaţii tumefiate şi sensibile până în săptămâna 16, comparativ cu momentul iniţial, au întrerupt tratamentul administrat în manieră deschisă, săptămânal, pe cale s.c. de abatacept în doză de 125 mg.

Criteriul principal pentru ambele studii, PsA-I şi PsA-II, a fost procentul de pacienţi care au obţinut răspuns ACR 20 în săptămâna 24 (ziua 169).

Procentul de pacienţi care au obţinut răspunsuri ACR 20, 50 sau 70 la doza recomandată de abatacept în studiile PsA-I (10 mg/kg i.v.) şi PsA-II (125 mg s.c.) sunt prezentate mai jos, în Tabelul 8.

Tabelul 8: Procentul de pacienţi cu răspunsuri ACR în săptămâna 24 în studiile PsA-I şi

PsA-II PsA-Ia PsA-IIb,c Abatacept Placebo Diferenţă Abatacept Placebo Diferenţă 10 mg/kg N = 42 estimativă 125 mg s.c. N = 211 estimativă i.v. (IÎ 95%) N = 213 (IÎ 95%)

N = 40

ACR 20 47,5%* 19,0% 28,7 (9,4; 48,0) 39,4%* 22,3% 17,2 (8,7; 25,6)

ACR 50 25,0% 2,4% 22,7 (8,6; 36,9) 19,2% 12,3% 6,9 (0,1; 13,7)

ACR 70 12,5% 0% 12,5 (2,3; 22,7) 10,3% 6,6% 3,7 (-1,5; 8,9)

* p < 0,05 comparativ cu placebo, valorile p nu au fost evaluate pentru ACR 50 şi ACR 70. a 37% dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu inhibitor TNF. b 61% dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu inhibitor TNF. c Pacienţii care au avut o îmbunătăţire mai mică de 20% în ceea ce priveşte numărul de articulaţii tumefiate sau sensibile în săptămâna 16 au întrunit criteriile de întrerupere a terapiei şi s-a considerat că nu au avut răspuns.

Un procent semnificativ mai mare de pacienţi au obţinut un răspuns ACR 20 după tratamentul cu abatacept 10 mg/kg i.v. în studiul PsA-I sau în studiul PsA-II cu administrare subcutanată a dozei de 125 mg, comparativ cu placebo în săptămâna 24, la populaţia generală din studiu. Au fost observate răspunsuri ACR 20 mai bune cu abatacept, comparativ cu placebo indiferent de tratamentul anterior cu inhibitor TNF în ambele studii. În studiul PsA-I mai puţin amplu, răspunsurile ACR 20 obţinute cu abatacept 10 mg/kg administrat intravenos comparativ cu placebo la pacienţi netrataţi anterior cu inhibitor TNF au fost de 55,6%, comparativ cu 20,0%, iar la pacienţii trataţi anterior cu inhibitor TNF au fost de 30,8%, comparativ cu 16,7%. În studiul PsA-II, răspunsurile ACR 20 obţinute cu abatacept 125 mg administrat subcutanat comparativ cu placebo la pacienţi netrataţi anterior cu inhibitor TNF au fost de 44,0%, comparativ cu 22,2% (21,9 [8,3; 35,6], diferenţă estimativă [IÎ 95%]), iar la pacienţii trataţi anterior cu inhibitor TNF au fost de 36,4% comparativ cu 22,3% (14,0 [3,3; 24,8], diferenţă estimativă [IÎ 95%]).

Au fost observate răspunsuri ACR 20 mai bune cu abatacept 125 mg administrat subcutanat în studiul

PsA-II. comparativ cu placebo, indiferent de tratamentul cu MAMB non-biologic administrat concomitent. Răspunsurile ACR 20 obţinute cu abatacept 125 mg administrat subcutanat, comparativ cu placebo, la pacienţi cărora nu li s-au administrat MAMB non-biologice au fost de 27,3% versus 12,1% (15,15 [1,83; 28,47], diferenţă estimativă [IÎ 95%]), iar la pacienţii cărora li s-au administrat

MAMB non-biologice au fost de 44,9% versus 26,9% (18,00 [7,20; 28,81], diferenţă estimativă [IÎ 95%]). Răspunsurile clinice au fost menţinute sau continuate până la un an în studiile PsA-I şi

PsA-II.

Răspuns structural

În studiul PsA-II, procentul pacienţilor care nu au avut progresie radiografică (≤ 0 modificare comparativ cu momentul iniţial) a scorului SHS modificat total privind APs pe radiografii în săptămâna 24 a fost mai mare în cazul abatacept 125 mg s.c. (42,7%) decât în cazul placebo (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] diferenţă estimativă [IÎ 95%]).

Răspunsul la tratament evaluat din punct de vedere al funcţiei fizice

În studiul PsA-I, procentul pacienţilor care au avut o scădere ≥ 0,30 a scorului HAQ-DI comparativ cu momentul iniţial a fost de 45,0% cu abatacept i.v. versus 19,0% cu placebo (26,1 [6,8; 45,5], diferenţă estimativă [IÎ 95%]) în săptămâna 24. În studiul PsA-II, procentul pacienţilor care au avut o scădere de cel puţin ≥ 0,35 a scorului HAQ-DI comparativ cu momentul iniţial a fost de 31,0% cu abatacept versus 23,7% cu placebo (7,2 [-1,1; 15,6], diferenţă estimativă [IÎ 95%]). Îmbunătăţirea scorurilor

HAQ-DI a fost menţinută sau a crescut până la 1 an continuând tratamentul cu abatacept în ambele studii, PsA-I şi PsA-II.

Nu au fost observate modificări semnificative ale scorurilor PASI cu tratamentul cu abatacept pe durata perioadei dublu-orb de 24 săptămâni. Pacienţii înrolaţi în cele două studii PsA au avut psoriazis uşor până la moderat, cu valori mediane ale scorurilor PASI de 8,6 în PsA-I şi de 4,5 în PsA-II. În studiul PsA-I, proporția pacienţilor care au obţinut răspuns PASI 50 a fost de 28,6%, în grupul de tratament cu abatacept, comparativ cu 14,3% în grupul cu administrare de placebo (14,3 [-15,3; 43,9], diferenţă estimativă [IÎ 95%]), iar procentul de pacienţi care au obţinut răspuns PASI 75 a fost de 14,3% cu abatacept versus 4,8% cu placebo (9,5 [-13,0; 32,0], diferenţă estimativă [IÎ 95%]). În studiul PsA-II, procentul pacienţilor care au obţinut răspuns PASI 50 a fost de 26,7% cu abatacept versus 19,6% cu placebo (7,3 [-2,2; 16,7], diferenţă estimativă [IÎ 95%]), iar procentul pacienţilor care au obţinut răspuns PASI 75 a fost de 16,4% cu abatacept versus 10,1% cu placebo (6,4 [-1,3; 14,1], diferenţă estimativă [IÎ 95%]).

Copiii şi adolescenţii cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară

Au fost incluşi copii şi adolescenţii cu pAIJ activă, moderată până la severă, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, cu răspuns inadecvat sau intoleranţă la cel puţin un MAMB, care putea să includă şi medicamente biologice. Siguranţa şi eficacitatea abatacept administrat intravenos au fost evaluate într-un studiu format din trei părţi. Perioada A a fost concepută ca o perioadă de iniţiere de 4 luni, în manieră deschisă, pentru inducerea unui răspuns ACR Pedi 30. Pacienţii care au obţinut cel puţin un răspuns ACR Pedi 30 la sfârşitul Perioadei A au fost randomizaţi într-o fază dublu-orb, de întrerupere (Perioada B), în care au fost trataţi fie cu abatacept fie li s-a administrat placebo timp de 6 luni sau până la reactivarea pAIJ, conform studiului. Cu excepţia situaţiei în care au întrerupt studiul din motive de siguranţă, toţi pacienţii care au finalizat sau au prezentat o reactivare în cursul Perioadei B sau care nu au obţinut un răspuns în Perioada A au avut posibilitatea de a intra în Perioada C, extensia deschisă, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea pe termen lung.

În Perioada A, toţi pacienţii au fost trataţi cu abatacept 10 mg/kg în zilele 1, 15, 29, 57 şi 85 şi au fost evaluaţi în ziua 113. În cursul perioadei A, 74% urmau tratament cu metotrexat (doza medie la includerea în studiu, 13,2 mg/m2 şi săptămână), astfel încât 26% dintre pacienţi au fost trataţi cu abatacept în monoterapie în Perioada A. Din cei 190 pacienţi incluşi în studiu, 57 (30%) au fost trataţi anterior cu un inhibitor al TNF.

Pacienţii care au obţinut un răspuns ACR Pedi 30 la finalul Perioadei A au fost randomizaţi în

Perioada B, faza dublu-orb, de întrerupere, pentru a li se administra fie abatacept fie placebo timp de 6 luni sau până la reactivarea AIJ.

Reactivarea a fost definită ca:  agravarea cu ≥ 30% a cel puţin 3 din cele 6 seturi principale de variabile din pAIJ  îmbunătăţirea cu ≥ 30% a nu mai mult de 1 din cele 6 seturi principale de variabile din pAIJ  agravarea cu ≥ 2 cm (posibil până la 10 cm) trebuia să fi fost prezentă, dacă pentru definiţia reactivării s-a folosit Evaluarea Globală a Medicului sau a Părintelui  agravarea în ≥ 2 articulaţii trebuie să fi fost prezentă, dacă pentru definiţia reactivării s-a folosit numărul de articulaţii active sau de articulaţii cu limitare a mişcării

Vârsta medie a pacienţilor incluşi în studiu a fost de 12,4 ani, iar durata medie de evoluţie a bolii de 4,4 ani. Pacienţii aveau boală activă, cu un număr mediu de 16 articulaţii active la momentul iniţial şi un număr mediu de 16 articulaţii cu scădere a mobilităţii şi concentraţii plasmatice crescute ale proteinei C reactive (PCR) (media, 3,2 mg/dl) şi ale valorilor VSH (media, 32 mm/oră). Subtipurile de pAIJ la debutul bolii au fost: oligoarticulară (16%), poliarticulară (64%; 20% din total au avut factor reumatoid pozitiv) şi sistemică (20%).

Din cei 190 pacienţi incluşi, 170 au finalizat Perioada A, 65% (123/190) au obţinut un răspuns

ACR Pedi 30, iar 122 au fost randomizaţi în Perioada B. Răspunsurile au fost similare pentru toate subtipurile de pAIJ studiate, precum şi la pacienţii trataţi sau nu cu metotrexat. Din cei 133 (70%) pacienţi fără terapie anterioară cu inhibitor TNF, 101 (76%) au obţinut cel puţin un răspuns

ACR Pedi 30; din cei 57 pacienţi trataţi anterior cu inhibitor TNF, 22 (39%) au obţinut cel puţin un răspuns ACR Pedi 30.

În cursul Perioadei B, intervalul de timp până la reactivarea bolii la pacienţii randomizaţi în grupul la care s-a administrat placebo a fost semnificativ mai mic decât la cei randomizaţi în grupul de tratament cu abatacept (criteriul de evaluare final principal, p = 0,0002, testul log-rank). Semnificativ mai mulţi pacienţi la care s-a administrat placebo au prezentat reactivare în cursul Perioadei B (33/62; 53%) comparativ cu cei la care s-a menţinut tratamentul cu abatacept (12/60; 20%; p conform testului chi pătrat < 0,001). Riscul de reactivare a bolii la pacienţii care au continuat terapia cu abatacept a fost mai mic de o treime, comparativ cu cel al pacienţilor la care s-a administrat placebo (estimarea riscului relativ = 0,31; IÎ 95% 0,16, 0,59).

Majoritatea pacienţilor randomizaţi în Perioada B au intrat în Perioada C (58/60 pacienţi la care s-a administrat abatacept în Perioada B; 59/62 pacienţi la care s-a administrat placebo în Perioada B), la fel şi 36 din cei 47 pacienţi care nu au răspuns în Perioada A (n = 153 pacienţi în total).

Ratele de răspuns la finele Perioadei A, la finele Perioadei B şi după 5 ani de expunere în Perioada C sunt rezumate în Tabelul 9:

Tabelul 9: Proporţia (%) de pacienţi cu AIJ poliarticulară cu răspunsuri ACR sau boală inactivă Finalul Finalul Perioadei Ba Perioada Cb (ziua 1765)

Perioadei (ziua 169)

A (ziua 113) Abatacept Abatacept Placebo Grupul la care Grupul la care Pacienţi care nu s-a administrat s-a au răspuns în abatacept în administrat Perioada A

Perioada B placebo în

Perioada B n = 190 n = 58 n = 59 n = 33 n = 30 n = 13

ACR30 65 85 68 97 87 69

ACR50 50 79 53 94 80 69

ACR70 28 55 31 79 63 54

ACR90 13 45 67 40 39

Boală Neevaluat 30 52 33 31 inactivă a Ziua 169 LOCF (ultima observaţie extrapolată) pentru pacienţii trataţi în Perioada C b Aşa cum s-a observat

Pacienţii care au participat la Perioada C în ziua 1765 au inclus 33 dintre cei 58 pacienţi trataţi cu abatacept în cursul Perioadei B, 30 dintre cei 59 pacienţi la care s-a administrat placebo în cursul

Perioadei B şi 13 dintre cei 36 pacienţi care nu au răspuns în Perioada A. Durata mediană a tratamentului cu abatacept în Perioada C a fost de 1815 zile (interval 57-2415 zile; aproximativ 61 luni). O sută doi (67%) dintre subiecţi au urmat cel puţin 1080 zile (aproximativ 36 luni) de terapie cu abatacept în Perioada C. Toţi pacienţii au beneficiat de minimum 4 luni de terapie anterioară cu abatacept, administrat în manieră deschisă în Perioada A.

La pacienții cu pAIJ, abatacept a fost, de asemenea, studiat cu formularea subcutanată la copii și adolescenți, cu vârste cuprinse între 2 și 17 ani, cu pAIJ activă moderată până la severă, cu un răspuns inadecvat sau intoleranță la cel puțin un MAMB, care ar putea să includă şi medicamente biologice.

Siguranța și eficacitatea abatacept în studiul SC în curs de desfăşurare au fost în concordanță cu rezultatele observate cu abatacept în cadrul studiului IV (vezi pct. 5.1 al RCP ORENCIA soluţie injectabilă în seringă preumplută pentru descrierea completă a studiului și rezultatelor acestuia).

Adulţi cu poliartrită reumatoidă

După administrarea mai multor perfuzii intravenoase (ziua 1, 15, 30 şi ulterior la interval de 4 săptămâni), proprietăţile farmacocinetice ale abatacept la pacienţii cu poliartrită reumatoidă au arătat creşteri proporţionale cu doza ale Cmax şi ASC, pentru intervalul de doze cuprinse între 2 mg/kg şi 10 mg/kg. În cazul administrării dozei de 10 mg/kg, valoarea medie pentru timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de 13,1 zile, cu valori cuprinse în intervalul de la 8 până la 25 zile. Volumul mediu de distribuţie (Vse) a fost de 0,07 l/kg, cu valori cuprinse în intervalul de la 0,02 până la 0,13 l/kg. Clearance-ul sistemic a fost de aproximativ 0,22 ml/oră şi kg. La starea de echilibru, media concentraţiilor plasmatice minime a fost de aproximativ 25 mcg/ml, iar media concentraţiilor Cmax a fost de aproximativ 290 mcg/ml. Nu s-au produs acumulări sistemice de abatacept în cazul tratamentului continuu, cu administrare de doze repetate de 10 mg/kg la intervale lunare la pacienţii cu poliartrită reumatoidă.

Analizele de farmacocinetică populaţională au relevat că a existat o tendinţă de creştere a clearance-ului abatacept odată cu creşterea ponderală. Vârsta şi sexul (când s-au făcut corecţii pentru greutatea corporală) nu au influenţat clearance-ul. Nu s-a descoperit influenţarea de către metotrexat,

AINS, corticosteroizi şi medicamentele inhibitoare ale TNF a clearance-ului abatacept. Nu au fost efectuate studii care să cerceteze efectele insuficienţei funcţiei renale ori hepatice asupra farmacocineticii abatacept.

Adulţi cu artrită psoriazică

În studiul PsA-I, pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze, pe cale intravenoasă, placebo sau abatacept 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) sau două doze a 30 mg/kg urmate de 10 mg/kg (30/10 mg/kg) în zilele 1, 15, 29 şi ulterior la interval de 28 zile. În acest studiu, concentraţiile plasmatice de abatacept la starea de echilibru au fost în funcţie de doză. Valorile mediei geometrice (CV%) pentru cmin în ziua 169 au fost, în funcţie de schemele terapeutice, de 7,8 mcg/ml (56,3%) pentru 3/3 mg/kg, 24,3 mcg/ml (40,8%) pentru 10/10 mg/kg şi de 26,6 mcg/ml (39,0%) pentru 30/10 mg/kg.

În studiul PsA-II, după administrarea săptămânală pe cale subcutanată de abatacept 125 mg, starea de echilibru pentru abatacept a fost atinsă la ziua 57 cu valori ale mediei geometrice (CV%) pentru Cmin variind de la 22,3 (54,2%) la 25,6 (47,7%) μg/ml în zilele 57 până la 169.

În concordanţă cu rezultatele observate anterior la pacienţii cu PAR, analizele de farmacocinetică populaţională au arătat pentru abatacept, la pacienţii cu APs, faptul că există o tendinţă spre un clearance mai mare (l/oră) al abatacept în funcție de creşterea greutăţii corporale.

Analiza de farmacocinetică populaţională a concentraţiilor plasmatice de abatacept la pacienţii cu pAIJ cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani după administrarea intravenoasă de abatacept în doză de 10 mg/kg a relevat că estimarea clearance-ului pentru abatacept, normalizat în funcţie de greutatea corporală la includerea în studiu, a fost mai mare la pacienţii cu pAIJ (0,4 ml/oră şi kg la un copil cu greutate de 40 kg) faţă de pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă. Estimările tipice ale volumului de distribuţie şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost 0,12 l/kg şi, respectiv, 11,4 zile pentru un copil cu greutate de 40 kg. La pacienţii cu pAIJ, ca urmare a valorilor mai mari ale clearance-ului normalizat în funcţie de greutatea corporală şi ale volumului de distribuţie, expunerile sistemice previzionate şi observate la abatacept au fost mai scăzute decât cele observate la adulţi, astfel încât concentraţile plasmatice medii (interval) maxime şi minime au fost de 204 (66-595) mcg/ml şi, respectiv, de 10,6 (0,15-44,2) mcg/ml la pacienţii cu greutate mai mică de 40 kg şi de 229 (58-700) mcg/ml, respectiv de 13,1 (0,34-44,6) mcg/ml la pacienţii cu greutate de 40 kg sau peste.

Nu s-a observat mutagenitate ori clastogenitate la abatacept într-o serie de studii in vitro. Într-un studiu privind carcinogenitatea efectuat la şoareci, s-au observat creşteri ale incidenţei de apariţie a limfoamelor maligne şi tumorilor glandelor mamare (la femele). Incidenţa crescută a limfoamelor şi tumorilor mamare observate la şoarecii trataţi cu abatacept poate fi asociată cu controlul scăzut al virusului leucemiei murine şi, respectiv, virusului tumorii mamare la şoareci, în prezenţa imunomodulării de lungă durată. Într-un studiu de toxicitate cu durata de un an efectuat la maimuţele cynomolgus, abatacept nu a fost asociat cu o toxicitate semnificativă. Efectele farmacologice reversibile au constat în scăderi minime tranzitorii ale IgG seric şi depleţie limfoidă minimă până la severă a celulelor germinative din splină şi/sau ganglioni limfatici. Nu s-au observat dovezi ale limfoamelor sau modificărilor morfologice preneoplazice, în pofida prezenţei unui virus, limfocriptovirus, ce este cunoscut a cauza astfel de leziuni la maimuţele cu imunosupresie, pe durata studiului. Relevanţa acestor rezultate în utilizarea clinică a abatacept nu este cunoscută.

La şobolani, abatacept nu a prezentat reacţii adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor. S-au desfăşurat studii de dezvoltare embrio-fetală la şoareci, şobolani şi iepuri cărora li s-au administrat doze de 20 ori până la 30 de ori mai mari decât doza recomandată la om de 10 mg/kg şi nu s-au observat reacţii adverse la pui. La şobolani şi iepuri, expunerea la abatacept a fost de până la 29 de ori mai mare decât cea obţinută în cazul administrării la om a dozei de 10 mg/kg, expunerea fiind bazată pe ASC. La şobolani şi iepuri s-a demonstrat că abatacept traversează bariera hematoplacentară. Într-un studiu de dezvoltare pre- şi postnatală efectuat la şobolani, nu s-au constatat efecte nedorite asupra puilor ale căror mame au fost tratate cu abatacept la doze de până la 45 mg/kg, reprezentând o expunere de 3 ori mai mare decât cea obţinută în cazul administrării la om a dozei de 10 mg/kg, expunerea fiind bazată pe ASC. La o doză de 200 mg/kg, reprezentând o expunere de 11 ori mai mare decât cea obţinută în cazul administrării la om a dozei de 10 mg/kg, bazată pe ASC, s-au observat modificări limitate ale funcţiei imunitare (o creştere de 9 ori a valorii medii a răspunsului anticorpilor dependenţi de celula T la puii femele şi inflamarea tiroidei la 1 pui femelă provenind dintr-un lot care a inclus 10 pui masculi şi 10 pui femele evaluaţi cu această doză).

Studii non-clinice relevante pentru administrarea la copii şi adolescenţi

Studiile la şobolanii expuşi la abatacept au arătat anomalii ale sistemului imunitar, inclusiv o incidenţă scăzută a infecţiilor cauzatoare de deces (şobolani tineri). În plus, inflamaţia tiroidei şi a pancreasului au fost frecvent observate, atât la şobolanii tineri cât şi la cei adulţi expuşi la abatacept. Şobolanii tineri par a fi mai sensibili la inflamaţia limfocitară a tiroidei. Studiile efectuate la şoareci adulţi şi la maimuţe adulte nu au demonstrat rezultate similare. Probabil că susceptibilitatea crescută la infecţii oportuniste observată la şobolanii tineri este asociată cu expunerea la abatacept înaintea apariţiei răspunsului mediat de limfocitele T cu memorie. Relevanţa acestor rezultate pentru subiecţii umani nu este cunoscută.

Maltoză

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Clorură de sodiu

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

ORENCIA nu trebuie perfuzat în aceeaşi linie venoasă concomitent cu alte medicamente.

ORENCIA NU trebuie utilizat cu seringi care conţin silicon (vezi secţiune 6.6).

Flacon nedeschis 3 ani

Stabilitatea fizico-chimică pentru soluţia în uz a fost demonstrată pentru 24 ore la temperatura de 2 °C - 8 °C. Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită trebuie diluată imediat.

Când soluţia reconstituită este diluată imediat, stabilitatea fizico-chimică pentru soluţia perfuzabilă diluată în uz a fost demonstrată pentru 24 ore la temperatura de 2 °C - 8 °C. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon (15 ml, din sticlă de tip 1) cu dop (cauciuc de tip halobutil) şi sigiliu detaşabil (aluminiu).

Cutii cu 1 flacon şi 1 seringă din material care nu conţine silicon (polietilenă), şi ambalaje multiple ce conţin 2 sau 3 flacoane şi 2 sau 3 seringi din material care nu conţine silicon (2 sau 3 cutii a câte 1).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Reconstituirea şi diluarea trebuie efectuate în conformitate cu regulile de bună practică, fiind utilizate în special măsuri de asepsie.

Reconstituirea 1. Se determină doza şi numărul de flacoane de ORENCIA necesare (vezi pct. 4.2).

2. În condiţii aseptice, se reconstituie fiecare flacon cu 10 ml apă pentru preparate injectabile, utilizând seringa de unică folosinţă din material care nu conţine silicon furnizată cu fiecare flacon (vezi pct. 6.2) şi un ac de calibru 18-21.

- Se îndepărtează sigiliul flaconului şi se şterge suprafaţa cu un tampon cu alcool.

- Se introduce acul seringii în flacon prin partea centrală a dopului din cauciuc şi se îndreaptă jetul de apă pentru preparate injectabile direct către peretele flaconului din sticlă.

- Nu se utilizează flaconul dacă nu este vidat.

- Se îndepărtează seringa şi acul după ce cei 10 ml de apă pentru preparate injectabile au fost introduşi în flacon.

- Pentru a reduce formarea spumei în soluţia de ORENCIA, flaconul trebuie să fie rotit printr-o agitare uşoară până ce conţinutul este dizolvat complet. A nu se agita flaconul.

Se evită agitarea energică sau prelungită.

- După dizolvarea completă a pulberii, flaconul trebuie perforat cu acul, pentru a disipa spuma ce poate să se producă.

- După reconstituire, soluţia trebuie să fie limpede şi incoloră până la galben deschis. Nu se utilizează soluţia dacă prezintă particule opace, modificări de culoare sau alte particule străine.

Diluarea 3. Imediat după reconstituire, concentratul trebuie diluat până la 100 ml cu o soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

- Din flaconul sau punga pentru perfuzie de 100 ml se extrage un volum de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), egal cu volumul flacoanelor reconstituite.

- Se adaugă uşor soluţia ORENCIA reconstituită din fiecare flacon în flaconul sau punga pentru perfuzie, utilizând aceeaşi seringă de unică folosinţă din material care nu conţine silicon furnizată cu fiecare flacon.

- Se agită uşor. Concentraţia finală de abatacept din flaconul sau punga pentru perfuzie va depinde de cantitatea de substanţă activă adăugată, însă nu va depăşi 10 mg/ml.

- Orice soluţie rămasă neutilizată în flacoane trebuie aruncată imediat în conformitate cu reglementările locale.

4. Atunci când reconstituirea şi diluarea sunt efectuate în condiţii aseptice, soluţia perfuzabilă

ORENCIA poate fi utilizată imediat sau în decurs de 24 ore dacă este păstrată la frigider la temperaturi de 2 °C până la 8 °C. Înainte de administrare, soluţia ORENCIA trebuie verificată vizual dacă prezintă precipitate sau modificări de culoare. A se arunca soluţia dacă se observă precipitate sau modificări de culoare.

- A nu se păstra niciun rest de soluţie perfuzabilă în vederea reutilizării.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

EU/1/07/389/001-003

Data primei autorizări: 21 mai 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 mai 2012

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.