ORENCIA 250mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

ORENCIA 250 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 250 mg Abatacept.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml 25 mg Abatacept.

Abatacept ist ein Fusionsprotein, das mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Ovarialzellen des

Chinesischen Hamsters gewonnen wird.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung0,375 mmol (8,625 mg) Natrium je Durchstechflasche

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das Pulver bildet einen weißen bis cremefarbenen kompletten oder zerbrochenen Klumpen.

ORENCIA ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur: Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven Rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen,die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehrerenkrankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs), einschließlich Methotrexat oder eines

Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha-Inhibitors ansprachen.

 Behandlung der hochaktiven und progressiven Rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, diezuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind.

Abatacept reduziert in Kombination mit Methotrexat die Progression der Gelenkschädigung undverbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

ORENCIA ist allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung deraktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) bei erwachsenen Patienten, die unzureichend auf vorangegangene

DMARDs einschließlich Methotrexat ansprachen und für die eine zusätzliche systemische Therapiefür psoriatische Hautläsionen nicht notwendig ist.

ORENCIA ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der mäßigen bis schwerenaktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA) bei pädiatrischen Patienten ab6 Jahren, wenn das Ansprechen auf eine vorherige DMARD Therapie, einschließlich MTX nichtausreichend war.

Orencia kann als Monotherapie angewendet werden, wenn eine Intoleranz gegenüber Methotrexatbesteht oder wenn eine Behandlung mit Methotrexat nicht angezeigt ist.

Die Behandlung soll von einem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der

Diagnose und Behandlung der Rheumatoiden Arthritis oder pJIA verfügt.

Wenn innerhalb von 6 Behandlungsmonaten kein Ansprechen auf Abatacept eintritt, muss die

Fortsetzung der Behandlung nochmals sorgfältig geprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).

Orencia wird als 30-minütige intravenöse Infusion in der in Tabelle 1 angegebenen Dosierungverabreicht. Nach der ersten Anwendung sollte ORENCIA 2 und 4 Wochen nach der ersten Infusionund anschließend alle 4 Wochen angewendet werden.

Tabelle 1: Dosierung von ORENCIAa

Körpergewicht des Anzahl der

Patienten Dosis Durchstechflaschenb< 60 kg 500 mg 2≥ 60 kg bis ≤ 100 kg 750 mg 3> 100 kg 1.000 mg 4a etwa 10 mg/kg.b Aus jeder Durchstechflasche erhält man 250 mg Abatacept für die Infusion.

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich bei Anwendung in Kombination mit anderen

DMARDs, Glucocorticoiden, Salicylaten, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs) oder Analgetika.

Orencia wird als 30-minütige intravenöse Infusion in der in Tabelle 1 angegebenen Dosierungverabreicht. Nach der ersten Anwendung sollte ORENCIA 2 und 4 Wochen nach der ersten Infusionund anschließend alle 4 Wochen angewendet werden.

Die empfohlene Dosis von ORENCIA für Patienten von 6 bis 17 Jahren mit polyartikulärer juvenileridiopathischer Arthritis, die weniger als 75 kg wiegen, beträgt 10 mg/kg, errechnet auf der Grundlagedes Körpergewichts des Patienten bei jeder Anwendung. Bei pädiatrischen Patienten, die 75 kg odermehr wiegen, sollte ORENCIA nach dem Dosierungsschema für Erwachsene verabreicht werden, umdie Maximaldosis von 1.000 mg nicht zu überschreiten. ORENCIA sollte als intravenöse Infusion über30 Minuten angewendet werden. Nach der erstmaligen Anwendung sollte ORENCIA 2 und 4 Wochennach der ersten Infusion angewendet werden und danach alle 4 Wochen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von intravenös angewendetem ORENCIA bei Kindern unter 6 Jahrenwurde nicht untersucht und daher wird die intravenöse Anwendung von ORENCIA bei Kindern unter6 Jahren nicht empfohlen.

Orencia Injektionslösung in einer Fertigspritze zur subkutanen Anwendung ist für Kinder ab 2 Jahrenzur Behandlung von pJIA erhältlich (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für die

ORENCIA Injektionslösung in einer Fertigspritze).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nieren- und Leberschäden

ORENCIA wurde bei diesen Patientengruppen nicht untersucht. Dosisempfehlungen können nichtgegeben werden.

Zur intravenösen Anwendung.

Die gesamte, vollständig verdünnte ORENCIA-Lösung sollte innerhalb von 30 Minuten infundiertwerden und muss mit Hilfe eines Infusionssets und eines sterilen, pyrogenfreien Filters mit geringer

Proteinbindung (Porengröße: 0,2 bis 1,2 μm) infundiert werden. Hinweise zur Rekonstitution und

Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwere und unkontrollierte Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen (siehe

Abschnitt 4.4).

Kombination mit TNF-Antagonisten

Zur Anwendung von Abatacept in Kombination mit TNF-Antagonisten liegen nur begrenzte

Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1). In placebokontrollierten klinischen Studien kam es bei

Patienten, die eine Kombination aus TNF-Antagonisten und Abatacept erhalten hatten, insgesamthäufiger zu Infektionen und zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten, die mit

TNF-Antagonisten und Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.5). Abatacept wird nicht zur

Anwendung in Kombination mit TNF-Antagonisten empfohlen.

Während der Umstellung von einer Therapie mit TNF-Antagonisten auf die Behandlung mit

ORENCIA sollten die Patienten auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 5.1,

Studie VII).

Gelegentlich wurden in klinischen Studien, in denen die Patienten nicht notwendigerweiseprophylaktisch gegen allergische Reaktionen vorbehandelt werden mussten, allergische Reaktionen im

Zusammenhang mit der Anwendung von Abatacept berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Anaphylaxie oderanaphylaktische Reaktionen können nach der ersten Infusion auftreten und lebensbedrohlich sein. Seitder Markteinführung wurde ein Fall einer tödlichen Anaphylaxie nach der ersten Infusion von

ORENCIA beobachtet. Wenn es zu einer schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen

Reaktion kommt, ist die Behandlung mit ORENCIA, intravenös oder subkutan, sofort abzubrechenund eine geeignete Therapie einzuleiten. Die Behandlung mit ORENCIA sollte in diesem Fall beendetwerden.

Auswirkungen auf das Immunsystem

Bei Arzneimitteln, die wie ORENCIA auf das Immunsystem wirken, kann die Immunabwehr gegen

Infektionen und Malignome geschwächt und die Impfantwort beeinträchtigt sein.

Die gleichzeitige Anwendung von ORENCIA und immunsuppressiven oder immunmodulatorischen

Biologika könnte die Wirkung von Abatacept auf das Immunsystem potenzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Schwerwiegende Infektionen, unter anderem Sepsis und Pneumonie, wurden im Zusammenhang mit

Abatacept berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Infektionen verliefen tödlich. Viele dieserschwerwiegenden Infektionen sind bei Patienten aufgetreten, die gleichzeitig mit Immunsuppressivabehandelt wurden, was zusätzlich zur Grunderkrankung die Anfälligkeit für Infektionen erhöht habenkann. Die Behandlung mit ORENCIA darf daher bei Patienten mit aktiven Infektionen erst eingeleitetwerden, wenn die Infektionen unter Kontrolle sind. Bei Patienten mit rezidivierenden Infekten oder

Grunderkrankungen in ihrer Krankengeschichte, die sie für Infektionen prädisponieren könnten, istbesondere Vorsicht angezeigt, wenn der Arzt die Anwendung von ORENCIA erwägt. Patienten, beidenen während der Behandlung mit ORENCIA ein neuer Infekt auftritt, müssen engmaschigüberwacht werden. Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ist die Anwendungvon ORENCIA abzubrechen.

In den placebokontrollierten Zulassungsstudien wurde kein vermehrtes Auftreten von Tuberkulosebeobachtet, allerdings wurden alle Patienten, die mit ORENCIA behandelt wurden, auf Tuberkulosegetestet. Die Sicherheit von ORENCIA bei Patienten mit latenter Tuberkulose ist nicht bekannt. Esgibt Berichte über Tuberkulose bei Patienten, die mit ORENCIA behandelt wurden (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sollten vor der Einleitung der ORENCIA-Therapie unbedingt auf latente

Tuberkulose untersucht werden. Auch die entsprechenden medizinischen Richtlinien sind hierbei zuberücksichtigen.

Antirheumatische Therapien wurden mit der Reaktivierung von Hepatitis B in Verbindung gebracht.

Daher muss vor Beginn der ORENCIA-Therapie eine Untersuchung auf Virushepatitis gemäß denveröffentlichten Richtlinien durchgeführt werden.

Fälle von PML wurden bei Patienten berichtet, die Abatacept, meist in Kombination mit anderenimmunsuppressiven Arzneimitteln, erhielten. PML kann tödlich verlaufen und ist beiimmunsupprimierten Patienten mit neu einsetzenden oder sich verschlechternden neurologischen,psychiatrischen und kognitiven Symptomen als Differentialdiagnose in Betracht zu ziehen. Wenn

Symptome, die auf PML schließen lassen, während der Behandlung mit ORENCIA auftreten, müssendie Behandlung mit ORENCIA abgebrochen und geeignete diagnostische Maßnahmen initiiertwerden.

Malignitäten

In den placebokontrollierten klinischen Studien traten Malignome bei 1,2 % der mit Abataceptbehandelten Patienten bzw. bei 0,9 % der Patienten unter Placebo auf (siehe Abschnitt 4.8). Patientenmit bekannten Malignomen wurden in diese klinischen Studien nicht aufgenommen. In Studien zur

Karzinogenität bei Mäusen wurde ein Anstieg an Lymphomen und Brusttumoren beobachtet. Dieklinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3). Ein möglicher

Zusammenhang von Abatacept mit der Entstehung von Malignomen, einschließlich Lymphomen,beim Menschen ist nicht bekannt. Es gibt Berichte von nicht-Melanom Hautkrebs-Fällen bei Patienten,die mit ORENCIA behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Regelmäßige Hautuntersuchungen sind füralle Patienten empfohlen, vor allem diejenigen mit Hautkrebs-Risikofaktoren.

Patienten, die mit ORENCIA behandelt werden, dürfen gleichzeitig Impfungen erhalten.

Ausgenommen sind Lebendimpfstoffe. Lebendvakzine sollten nicht gleichzeitig mit Abatacept oderinnerhalb von 3 Monaten nach dessen Absetzen gegeben werden. Arzneimittel, die wie Abatacept aufdas Immunsystem wirken, können die Wirksamkeit mancher Immunisierungen schwächen.

Es wird empfohlen, dass Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis vor Behandlungsbeginn mit

ORENCIA in Übereinstimmung mit den aktuellen Impfrichtlinien geimpft werden oder ihren

Impfschutz auffrischen lassen (siehe Abschnitt 4.5).

Insgesamt 404 Patienten im Alter ab 65, darunter 67 Patienten mit 75 Jahren oder älter, erhielten

Abatacept in placebokontrollierten klinischen Studien. Bei diesen Patienten wurde eine ähnliche

Wirksamkeit beobachtet wie bei jüngeren Patienten. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektenund Malignomen im Vergleich zu Placebo war bei mit Abatacept behandelten Patienten über 65 höherals bei denen unter 65. Da bei älteren Menschen generell eine höhere Inzidenz von Infektionen und

Malignomen besteht, ist bei der Behandlung von älteren Patienten Vorsicht geboten (siehe

Abschnitt 4.8).

Theoretisch könnte die Behandlung mit Abatacept das Risiko von Autoimmunprozessen bei

Erwachsenen und Kindern, z.B. Verschlechterung einer Multiplen Sklerose, erhöhen. In denplacebokontrollierten klinischen Studien führte die Behandlung mit Abatacept im Vergleich zur

Behandlung mit Placebo nicht zu einer erhöhten Bildung von Autoantikörpern wie antinukleären und

Anti-dsDNA-Antikörpern (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Blutzuckerbestimmung

Maltosehaltige parenterale Arzneimittel können die Messwerte von Blutzuckertestgeräten verfälschen,die Teststreifen auf der Basis von Glucose-Dehydrogenase-Pyrrolochinolinchinon (GDH-PQQ)verwenden. Testsysteme, die auf GDH-PQQ basieren, können mit der in ORENCIA enthaltenen

Maltose reagieren, so dass am Tag der Infusion fälschlicherweise erhöhte Blutzuckerwerte angezeigtwerden. Patienten, die mit ORENCIA behandelt werden und deren Blutzuckerspiegel überwachtwerden muss, sollten angewiesen werden, Methoden in Betracht zu ziehen, die nicht mit Maltosereagieren, wie zum Beispiel Testmethoden, die auf Glucose-Dehydrogenase-Nicotinadenindinucleotid(GDH-NAD), Glucose-Oxidase oder Glucose-Hexokinase basieren.

Patienten unter kontrollierter Natriumdiät

Dieses Arzneimittel enthält 34,5 mg Natrium pro Maximaldosis von 4 Durchstechflaschen (8,625 mg

Natrium pro Durchstechflasche); entsprechend 1,7 % der von der WHO für einen Erwachsenenempfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g Natrium.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Kombination mit TNF-Antagonisten

Die Erfahrungen in der Anwendung von Abatacept in Kombination mit TNF-Antagonisten sindbegrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Während TNF-Antagonisten in placebokontrollierten klinischen

Studien keinen Einfluss auf die Abatacept-Clearance zeigten, kam es bei Patienten, die gleichzeitigmit Abatacept und mit TNF-Antagonisten behandelt wurden, zu mehr Infektionen und zu mehrschwerwiegenden Infektionen als bei Patienten, die nur mit TNF-Antagonisten behandelt wurden.

Daher wird die gleichzeitige Behandlung mit Abatacept und einem TNF-Antagonisten nichtempfohlen.

Kombination mit anderen Arzneimitteln

Populationspharmakokinetische Untersuchungen zeigten keinen Einfluss von Methotrexat, NSARsund Kortikosteroiden auf die Abatacept-Clearance (siehe Abschnitt 5.2).

Bei der Anwendung von Abatacept in Kombination mit Sulfasalazin, Hydroxychloroquin oder

Leflunomid gab es keine größeren Sicherheitsbedenken.

Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das Immunsystem beeinträchtigen, und mit Impfungen

Die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und immunsuppressiven oder immunmodulatorischen

Biologika könnte die Wirkung von Abatacept auf das Immunsystem potenzieren. Es liegen nichtgenügend Daten vor, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept in Kombination mit Anakinraoder Rituximab zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.4).

Lebendvakzine sollten nicht gleichzeitig mit Abatacept oder innerhalb von 3 Monaten nach Absetzengegeben werden. Es liegen keine Daten hinsichtlich der Sekundärübertragung von Infektionen von

Personen, die Lebendvakzine erhalten, auf Patienten, die mit Abatacept behandelt werden, vor.

Arzneimittel, die wie Abatacept auf das Immunsystem wirken, können die Wirksamkeit mancher

Immunisierungen schwächen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Klinische Studien, in denen der Einfluss von Abatacept auf die Antikörper-Antwort auf Impfung beigesunden Probanden bzw. auf die Antikörper-Antwort auf Influenza- oder Pneumokokken-Impfstoffbei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) untersucht wurden, legen nahe, dass Abatacept zwardie Effektivität der Immunantwort abschwächen kann, aber die Fähigkeit, eine klinisch signifikanteoder positive Immunantwort zu entwickeln, nicht signifikant hemmt.

Abatacept wurde in einer offenen Studie mit RA-Patienten untersucht, die mit dem 23-valenten

Pneumokokken-Impfstoff geimpft wurden. Nach der Pneumokokken-Impfung konnten 62 der 112 mit

Abatacept behandelten Patienten eine adäquate Immunantwort von mindestens einer 2-fachen

Erhöhung des Antikörpertiters auf den Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff aufbauen.

Abatacept wurde in einer weiteren offenen Studie mit RA-Patienten untersucht, die mit demsaisonalen trivalenten Influenza-Impfstoff geimpft wurden. Nach der Influenza-Impfung konnten73 der 119 mit Abatacept behandelten Patienten, die vor der Impfung keine Schutz-bietenden

Antikörper-Spiegel aufwiesen, eine adäquate Immunantwort von mindestens einer 4-fachen Erhöhungdes Antikörpertiters auf den trivalenten Influenza-Impfstoff aufbauen.

Schwangerschaft und Frauen im gebärfähigen Alter

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Abatacept bei Schwangeren vor. Inpräklinischen Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden bei Dosierungen von bis zum 29-fachender Humandosis von 10 mg/kg basierend auf der AUC keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Ineiner Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurden bei Dosen, die bezogen auf die

AUC um das 11-fache höher waren als eine Humandosis von 10 mg/kg, begrenzte Veränderungen der

Immunfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

ORENCIA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine

Behandlung mit Abatacept aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Frauen imgebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 14 Wochen nach der letzten

Abatacept-Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Ein Übertritt über die Plazentaschranke von Abatacept in das Serum des Fötus kann bei Frauen, diewährend der Schwangerschaft mit Abatacept behandelt wurden, nicht ausgeschlossen werden.

Infolgedessen kann ein erhöhtes Infektionsrisiko für den Säugling bestehen. Die Sicherheit einer

Impfung mit Lebendvakzinen ist für den Säugling, der in utero mit Abatacept in Kontakt kam, nichtbekannt. Eine Impfung mit Lebendvakzinen der betreffenden Kinder wird bis zu 14 Wochen nach derletzten Behandlung der Mutter mit Abatacept während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Abatacept wurde in der Muttermilch von Ratten nachgewiesen.

Es ist nicht bekannt, ob Abatacept in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Behandlung mit ORENCIA und bis zu 14 Wochen nach der letzten

Abatacept-Dosis unterbrochen werden.

Es wurden keine Studien zu den potenziellen Auswirkungen von Abatacept auf die menschliche

Fertilität durchgeführt.

Bei Ratten zeigte Abatacept keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche

Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund des Wirkmechanismus ist zu erwarten, dass Abatacept keinen oder nur einenvernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen hat. Benommenheit und reduzierte Sehschärfe wurden jedoch als häufige bzw.gelegentliche Nebenwirkungen bei Patienten, die mit ORENCIA behandelt wurden, berichtet. Wenn

Patienten solche Symptome an sich beobachten, sollten sie die aktive Teilnahme am Straßenverkehroder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils bei Rheumatoider Arthritis

Abatacept wurde in placebokontrollierten klinischen Studien an Patienten mit aktiver Rheumatoider

Arthritis untersucht (2.653 Patienten mit Abatacept, 1.485 mit Placebo).

In placebokontrollierten klinischen Studien mit Abatacept wurden bei 49,4 % der mit Abataceptbehandelten Patienten und bei 45,8 % der mit Placebo behandelten Patienten unerwünschte

Arzneimittelwirkungen (UAWs) gemeldet. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten

Arzneimittelwirkungen (≥ 5 %) bei den mit Abatacept behandelten Patienten waren Kopfschmerzen,

Übelkeit und Infektionen der oberen Atemwege (einschließlich Sinusitis). Der Anteil der Patienten,die die Behandlung aufgrund von UAWs abbrachen, lag bei 3,0 % der mit Abatacept behandelten

Patienten und 2,0 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils bei Psoriasis-Arthritis

Abatacept wurde bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis in zwei placebokontrollierten klinischen

Studien untersucht (341 Patienten mit Abatacept, 253 Patienten mit Placebo) (siehe Abschnitt 5.1).

Während der 24-wöchigen placebokontrollierten Periode der größeren Studie PsA-II war der Anteilder Patienten mit unerwünschten Nebenwirkungen in der Abatacept- und der

Placebo-Behandlungsgruppe (15,5 % bzw. 11,4 %) ähnlich. Während der 24-wöchigenplacebokontrollierten Periode trat in keiner der Behandlungsgruppen eine der unerwünschten

Nebenwirkungen häufiger auf als ≥ 2 %. Das Gesamtsicherheitsprofil war zwischen den Studien PsA-Iund PsA-II vergleichbar und stimmte mit dem Sicherheitsprofil in der Rheumatoiden Arthritis überein(Tabelle 2).

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen

In Tabelle 2 werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien und seit der

Markteinführung beobachtet wurden, nach Organsystem und Häufigkeit sortiert und in die folgenden

Kategorien eingeteilt, aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege (einschließlich

Erkrankungen Tracheitis, Nasopharyngitis und Sinusitis)

Häufig Infektion der unteren Atemwege (einschließlich

Bronchitis), Harnwegsinfekt, Herpesinfektionen(einschließlich Herpes simplex, oralem Herpesund Herpes zoster), Pneumonie, Influenza

Gelegentlich Zahninfektion, Onychomykose, Sepsis,muskoskeletale Infektionen, Hautabszesse,

Pyelonephritis, Rhinitis, Infektion des Ohrs

Selten Tuberkulose, Bakteriämie, gastrointestinale

Infektion, Beckenentzündung

Gutartige, bösartige und Gelegentlich Basalzellkarzinom, Papillom der Hautunspezifische Neubildungen Selten Lymphom, bösartige Neubildung der Lunge,(einschl. Zysten und Polypen) Plattenepithelkarzinom

Erkrankungen des Blutes und Gelegentlich Thrombozytopenie, Leukopeniedes Lymphsystems

Erkrankungen des Gelegentlich Überempfindlichkeit

Immunsystems

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich Depression, Angstgefühl, Schlafstörung(einschließlich Schlaflosigkeit)

Erkrankungen des Häufig Kopfschmerzen, Benommenheit

Nervensystems

Gelegentlich Migräne, Parästhesie

Augenerkrankungen Gelegentlich Konjunktivitis, trockene Augen, reduzierte

Sehschärfe

Erkrankungen des Ohrs und des Gelegentlich Vertigo

Labyrinths

Herzerkrankungen Gelegentlich Herzklopfen, Tachykardie, Bradykardie

Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie, erhöhter Blutdruck

Gelegentlich Hypotonie, Hitzewallungen, Flush,Vaskulitis,erniedrigter Blutdruck

Erkrankungen der Atemwege, Häufig Hustendes Brustraums und Gelegentlich Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung

Mediastinums verschlimmert, Bronchospasmus, Giemen,

Dyspnoe, Engegefühl in der Kehle

Erkrankungen des Häufig Abdominalschmerzen, Diarrhöe, Übelkeit,

Gastrointestinaltrakts Dyspepsie, Geschwürbildung im Mundbereich,aphthöse Stomatitis, Erbrechen

Gelegentlich Gastritis

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Leberfunktionsstörung (einschließlich erhöhter

Transaminasen)

Erkrankungen der Haut und des Häufig Hautausschlag (einschließlich Dermatitis)

Unterhautzellgewebes Gelegentlich Erhöhte Neigung zu Blutergüssen, trockene Haut,

Alopezie, Pruritus, Urtikaria, Psoriasis, Akne,

Erythem, Hyperhidrosis

Skelettmuskulatur-, Gelegentlich Arthralgie, Schmerzen in den Gliedmaßen

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Gelegentlich Amenorrhoe, Menorrhagie

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Fatigue, Asthenie

Beschwerden am Gelegentlich Grippeähnliche Beschwerden, Gewichtszunahme

Verabreichungsort

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen

In den placebokontrollierten klinischen Studien mit Abatacept wurden bei 22,7 % der mit Abataceptbehandelten Patienten und bei 20,5 % der mit Placebo behandelten Patienten Infektionen gemeldet, diezumindest in einem möglichen Zusammenhang mit der Behandlung stehen.

Schwerwiegende Infektionen, die zumindest in einem möglichen Zusammenhang mit der Behandlungstehen, wurden bei 1,5 % der mit Abatacept behandelten Patienten und bei 1,1 % der mit Placebobehandelten Patienten gemeldet. Die Arten der schwerwiegenden Infektionen waren bei den mit

Abatacept behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Inzidenzrate (95 % CI) für schwerwiegende Infektionen war 3,0 (2,3; 3,8) pro 100 Patientenjahrebei den mit Abatacept behandelten Patienten und 2,3 (1,5; 3,3) pro 100 Patientenjahre bei den mit

Placebo behandelten Patienten in den Doppelblindstudien.

In der kumulativen Periode der klinischen Studien bei insgesamt 7.044 Patienten, die mit Abataceptbehandelt wurden, lag die Inzidenz von schwerwiegenden Infektionen in 20.510 Patientenjahren bei2,4 pro 100 Patientenjahre. Die auf das Jahr umgerechnete Inzidenz blieb stabil.

Malignitäten

Malignome wurden in placebokontrollierten klinischen Studien in 1,2 % (31/2.653) der mit Abataceptbehandelten Patienten und bei 0,9 % (14/1.485) der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die

Inzidenzrate für Malignitäten betrug 1,3 (0,9; 1,9) pro 100 Patientenjahre für die mit Abataceptbehandelten Patienten und 1,1 (0,6; 1,9) pro 100 Patientenjahre für die mit Placebo behandelten

Patienten.

In der kumulativen Periode der klinischen Studien bei insgesamt 7.044 Patienten, die mit Abataceptbehandelt wurden, lag die Inzidenz von Malignomen in 21.011 Patientenjahren (von denen über 1.000mit Abatacept über 5 Jahre behandelt wurden) bei 1,2 (1,1; 1,4) pro 100 Patientenjahre und die auf das

Jahr umgerechneten Inzidenzraten blieben stabil.

Die am häufigsten berichtete Malignität in den Placebo kontrollierten Studien warnicht-Melanom-Hautkrebs mit 0,6 (0,3; 1,0) pro 100 Patientenjahre für die mit Abatacept behandelten

Patienten, 0,4 (0,1; 0,9) pro 100 Patientenjahre für die mit Placebo behandelten Patienten und 0,5 (0,4;0,6) in der kumulativen Periode.

Der am häufigsten berichtete solide Tumor in den Placebo kontrollierten Studien war Lungenkrebs mit0,17 (0,05; 0,43) pro 100 Patientenjahre für die mit Abatacept behandelten Patienten, 0 für die mit

Placebo behandelten Patienten und 0,12 (0,08; 0,17) pro 100 Patientenjahre in der kumulativen

Periode. Der häufigste bösartige hämatologische Tumor war das Lymphom mit 0,04 (0; 0,24) pro100 Patientenjahre für die mit Abatacept behandelten Patienten, 0 für die mit Placebo behandelten

Patienten und 0,06 (0,03; 0,1) pro 100 Patientenjahre in der kumulativen Periode.

Akute infusionsbedingte Ereignisse (Ereignisse, die innerhalb 1 Stunde nach Infusionsbeginnauftreten) waren in sieben gepoolten intravenösen Studien (für die Studien II, III, IV und V siehe

Abschnitt 5.1) häufiger bei den mit Abatacept behandelten Patienten als bei den mit Placebobehandelten Patienten (5,2 % bei Abatacept, 3,7 % bei Placebo). Das am häufigsten mit Abataceptberichtete Ereignis (1-2 %) war Benommenheit.

Zu den akuten infusionsbedingten Ereignissen, die bei > 0,1 % bis ≤ 1 % der mit Abataceptbehandelten Patienten auftraten, zählten kardiopulmonale Symptome wie Hypotonie, verringerter

Blutdruck, Tachykardie, Bronchospasmus und Dyspnoe; weitere Symptome waren unter anderem

Myalgie, Übelkeit, Erythem, Flushing, Urtikaria, Überempfindlichkeit, Juckreiz, Engegefühl in der

Kehle, Brustkorbbeschwerden, Schüttelfrost, Extravasat an der Infusionsstelle, Schmerzen an der

Infusionsstelle, Schwellung an der Infusionsstelle, Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion und

Hautausschlag. Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mittelschwer.

Anaphylaxie trat während der doppelblinden und der kumulativen Periode selten auf.

Überempfindlichkeit wurde gelegentlich berichtet. Andere Reaktionen, die möglicherweise in

Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel stehen, wie Hypotonie,

Urtikaria und Dyspnoe, die innerhalb von 24 Stunden nach einer ORENCIA-Infusion auftraten, kamengelegentlich vor.

Zum Studienabbruch aufgrund einer akuten infusionsbedingten Reaktion kam es bei 0,3 % der

Patienten, die Abatacept erhielten, und bei 0,1 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) bei Patienten mit chronisch-obstruktiver

Lungenerkrankung (COPD)

In Studie IV wurden 37 Patienten mit COPD intravenös mit Abatacept und 17 Patienten mit Placebobehandelt. Bei den COPD-Patienten, die intravenös mit Abatacept behandelt wurden, entwickeltensich häufiger unerwünschte Arzneimittelwirkungen als bei denen, die mit Placebo behandelt wurden(51,4 % im Vergleich zu 47,1 %). Zu Erkrankungen der Atemwege kam es häufiger bei mit Abataceptbehandelten Patienten als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (10,8 % im Vergleich zu5,9 %); dazu zählten eine Verschlimmerung der COPD und Dyspnoe. Der Anteil der COPD-Patienten,bei denen sich eine schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung entwickelte, war höher beiden mit Abatacept behandelten Patienten als bei denen, die Placebo erhielten (5,4 % im Vergleich zu0 %). Dazu zählten eine Verschlimmerung der COPD (1 von 37 Patienten [2,7 %]) und Bronchitis(1 von 37 Patienten [2,7 %]).

Die Abatacept-Therapie führte im Vergleich zu Placebo nicht zu einer erhöhten Bildung von

Autoantikörpern, d.h. antinukleären und Anti-dsDNA-Antikörpern.

Die Inzidenz von Autoimmunerkrankungen in mit Abatacept behandelten Patienten war während derdoppelblinden Phase 8,8 (7,6; 10,1) pro 100 Patientenjahre Exposition und 9,6 (7,9; 11,5) pro100 Patientenjahre Exposition in den mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz in mit

Abatacept behandelten Patienten war 3,8 pro 100 Patientenjahre in der kumulativen Periode. Die amhäufigsten berichteten Autoimmunerkrankungen abgesehen von der untersuchten Indikation währendder kumulativen Periode waren Psoriasis, rheumatoide Knötchen und Sjögren-Syndrom.

Die Bestimmung von Antikörpern gegen das Abatacept-Molekül wurde mit Hilfe von ELISA-Testsbei 3.985 Patienten mit Rheumatoider Arthritis durchgeführt, die bis zu 8 Jahre lang mit Abataceptbehandelt wurden. Einhundertsiebenundachtzig von 3.877 (4,8 %) Patienten entwickelten während der

Behandlung Anti-Abatacept Antikörper. Bei Patienten, die nach Absetzen von Abatacept (> 42 Tagenach der letzten Dosis) auf Anti-Abatacept Antikörper getestet wurden, waren 103 von 1.888 (5,5 %)seropositiv.

Proben mit nachgewiesener Bindungsaktivität an CTLA-4 wurden auf neutralisierende Antikörperuntersucht. Bei zweiundzwanzig von 48 auswertbaren Patienten zeigte sich signifikanteneutralisierende Aktivität. Die potenzielle klinische Bedeutung der Bildung von neutralisierenden

Antikörpern ist nicht bekannt.

Insgesamt gab es keine offensichtliche Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern unddem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen. Allerdings war die Anzahl der Patienten,die Antikörper entwickelten, zu begrenzt für eine abschließende Bewertung. Da Untersuchungen der

Immunogenität produktspezifisch sind, sind Vergleiche von Antikörper-Raten mit denen von anderen

Produkten nicht aussagekräftig.

Sicherheitshinweis in Bezug auf die pharmakologische Klasse

Abatacept ist der erste selektive Costimulationsmodulator. Informationen zur relativen Sicherheit ineiner klinischen Studie im Vergleich zu Infliximab sind in Abschnitt 5.1 zusammengefasst.

Abatacept wurde bei Patienten mit pJIA in zwei klinischen Studien (pJIA SC-Studie undpJIA IV-Studie) untersucht. Die pJIA SC-Studie umfasste 46 Patienten in der Kohorte im Alter von2 bis 5 Jahren und 173 Patienten in der Kohorte im Alter von 6 bis 17 Jahren. Die pJIA IV-Studieumfasste 190 Patienten in der Kohorte im Alter von 6 bis 17 Jahren. Während der initialen4-monatigen Open-Label Behandlungsperiode war das gesamte Sicherheitsprofil bei diesen409 pJIA-Patienten ähnlich dem in der RA-Population, mit den folgenden Ausnahmen bei denpJIA-Patienten:

 Häufige Nebenwirkungen: Pyrexie Gelegentliche Nebenwirkungen: Hämaturie, Otitis (Media und Externa).

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Infektionen waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit pJIA. Die Artenvon Infektionen entsprachen denen, die im Allgemeinen bei ambulanten pädiatrischen Patientenbeobachtet wurden. Während der initialen 4-monatigen Behandlungsperiode mit intravenös undsubkutan angewendetem Abatacept bei 409 Patienten mit pJIA waren die häufigsten Nebenwirkungen

Nasopharyngitis (3,7 % Patienten) und Infektionen der oberen Atemwege (2,9 % Patienten). Zweischwerwiegende Infektionen (Varizellen und Sepsis) wurden während der 4-monatigen initialen

Behandlung mit Abatacept berichtet.

Von 190 Patienten mit pJIA, die intravenös mit ORENCIA behandelt wurden, brach ein Patient(0,5 %) die Therapie ab, auf Grund von nicht aufeinander folgenden Infusionsreaktionen, nämlich

Bronchospasmus und Urtikaria. Während der Phasen A, B, und C traten akute, infusionsbedingte

Reaktionen mit einer Häufigkeit von 4 %, 2 % bzw. 4 % auf und entsprachen den Arten von

Reaktionen, die bei Erwachsenen berichtet wurden.

Antikörper, die gegen das gesamte Abatacept-Molekül oder das CTLA-4 Segment gerichtet waren,wurden durch ELISA-Assays bei Patienten mit pJIA nach wiederholter Behandlung mit intravenösangewendetem ORENCIA bestimmt. Der Anteil der Seropositivität bei Patienten, die eine Therapiemit Abatacept erhielten war 0,5 % (1/189) während Phase A; 13,0 % (7/54) während Phase B und12,8 % (19/148) während Phase C. Für Patienten in Phase B, die in die Placebo-Gruppe randomisiertwurden (und daher bis zu 6 Monate nicht therapiert wurden) betrug der Anteil der Seropositivität40,7 % (22/54). Im Allgemeinen gab es vorübergehend Anti-Abatacept Antikörper mit niedrigem

Titer. Das Fehlen von gleichzeitig verabreichtem Methotrexat (MTX) schien nicht mit einem höheren

Anteil der Seropositivität bei den Placebo-Empfängern in Phase B assoziiert zu sein. Das

Vorhandensein von Antikörpern war weder mit unerwünschten Reaktionen oder Infusionsreaktionen,noch der Änderung der Wirksamkeit oder der Serumkonzentration von Abatacept assoziiert. Von den54 Patienten, bei denen ORENCIA während der doppelblinden Phase bis zu 6 Monaten nichtangewendet wurde, zeigte keiner eine Infusionsreaktion nach Wiederaufnahme der ORENCIA

Langzeit Extensionsphase

Während der Extensionsphase der pJIA-Studien (20 Monate in der pJIA-SC Studie und 5 Jahre in derpJIA-IV-Studie) war das Sicherheitsprofil bei den pJIA-Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mitdem bei erwachsenen Patienten vergleichbar. Bei einem Patienten wurde während der

Extensionsphase der pJIA IV-Studie Multiple Sklerose diagnostiziert. Eine schwerwiegende

Nebenwirkung einer Infektion (Extremitätenabszess) wurde in der Altersgruppe der 2- bis 5-Jährigenwährend der 20-monatigen Extensionsphase der pJIA SC-Studie berichtet.

Langzeitdaten zur Sicherheit in der Altersgruppe der 2 bis 5-Jährigen mit pJIA waren begrenzt, dochdie vorhandenen Erkenntnisse zeigten keine neuen Sicherheitsbedenken bei dieser jüngerenpädiatrischen Population. Während des 24-monatigen kumulativen Phase der pJIA SC-Studie(4-monatige Kurzzeitphase plus 20-monatiger Extensionsphase) wurde in der Altersgruppe der 2- bis5-Jährigen (87,0 %) eine höhere Infektionsrate gemeldet als in der Altersgruppe der 6- bis 17-Jährigen(68,2 %). Dies ist vor allem auf nicht schwerwiegende Infektionen der oberen Atemwege in der

Altersgruppe der 2 bis 5-Jährigen zurückzuführen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Dosierungen von bis zu 50 mg/kg wurden ohne eine offensichtliche toxische Wirkung angewendet. Im

Fall einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Therapie einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC-Code:

L04AA24

Abatacept ist ein Fusionsprotein aus der extrazellulären Domäne des humanen zytotoxischen

T-Lymphozyten-Antigens-4 (CTLA-4) gebunden an einen modifizierten Fc-Teil des humanen

Immunglobulins G1 (IgG1). Abatacept wird durch rekombinante DNA-Technologie aus Ovarialzellendes Chinesischen Hamsters gewonnen.

Abatacept moduliert selektiv ein wichtiges costimulatorisches Signal, das für die volle Aktivierung der

CD28 exprimierenden T-Lymphozyten benötigt wird. Für die volle Aktivierung von T-Lymphozytenbraucht es zwei Signale, die von antigenpräsentierenden Zellen ausgegeben werden: Das Erkenneneines spezifischen Antigens durch einen T-Zell-Rezeptor (Signal 1) und ein zweites, dascostimulatorische Signal. Ein wichtiger costimulatorischer Signalweg beinhaltet die Bindung von

CD80- und CD86-Molekülen auf der Oberfläche der antigenpräsentierenden Zellen an den

CD28-Rezeptor auf den T-Lymphozyten (Signal 2). Abatacept hemmt diesen costimulatorischen

Signalweg selektiv, indem es spezifisch an CD80 und CD86 bindet. Studien haben gezeigt, dass

Abatacept die Antwort von naiven T-Lymphozyten stärker beeinträchtigt als die von

T-Gedächtniszellen.

Im Rahmen von in-vitro-Studien und Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass Abatacept die

T-Lymphozyten-abhängige Immunantwort und Entzündung moduliert. In vitro schwächt Abataceptdie Aktivierung von humanen T-Lymphozyten, messbar als verminderte Proliferation und

Zytokin-Produktion. Abatacept verringert die antigenspezifische Produktion von TNFα, Interferon-γund Interleukin-2 durch T-Lymphozyten.

Unter Abatacept kam es zu einer dosisabhängigen Reduktion der Serumspiegel von löslichem

Interleukin-2-Rezeptor (einem Marker für die T-Lymphozyten-Aktivierung), von Serum-Interleukin-6(einem Produkt von aktivierten synovialen Makrophagen und fibroblastenähnlichen Synoviozyten beider Rheumatoiden Arthritis), von Rheumafaktor (einem durch Plasmazellen gebildeten

Autoantikörper) und von C-reaktivem Protein (einem akute-Phase-Reaktanten bei Entzündungen).

Darüber hinaus verringerten sich die Serumspiegel von Matrixmetalloproteinase-3, die Knorpelabbauund Gewebeveränderungen verursacht. Ebenfalls wurden verringerte Serumspiegel von TNFαbeobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen mit Rheumatoider Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenös angewendetem Abatacept wurde in randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit erwachsenen Patienten mit aktiver

Rheumatoider Arthritis untersucht, die gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology(ACR) diagnostiziert worden war. In den Studien I, II, III, V und VI mussten die Patienten bei der

Randomisierung mindestens 12 druckschmerzhafte und 10 geschwollene Gelenke aufweisen. Bei

Studie IV war keine bestimmte Anzahl an druckschmerzhaften oder geschwollenen Gelenkenvorgegeben.

In den Studien I, II und V wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept im Vergleich zu

Placebo bei Patienten beurteilt, die auf Methotrexat unzureichend ansprachen und weiterhin ihrestabile Dosis Methotrexat erhielten. In Studie V wurden zusätzlich die Sicherheit und die Wirksamkeitvon Abatacept oder Infliximab im Vergleich zu Placebo untersucht. In Studie III wurden die

Sicherheit und die Wirksamkeit von Abatacept bei Patienten beurteilt, die unzureichend auf einen

TNF-Antagonisten ansprachen, wobei der TNF-Antagonist vor der Randomisierung abgesetzt wurde;andere DMARDs waren zugelassen. In Studie IV wurde in erster Linie die Sicherheit bei Patienten mitaktiver Rheumatoider Arthritis beurteilt, bei denen trotz einer aktuellen Behandlung mit DMARDsund/oder Biologika eine zusätzliche Intervention erforderlich war; alle zum Zeitpunkt des

Studieneintritts angewendeten DMARDs/Biologika wurden weiterhin gegeben. In Studie VI wurde die

Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept an Methotrexat-naiven, Rheumafaktor (RF)- und/oderantizyklischen Citrullin-Peptid 2 (Anti-CCP2)-positiven Patienten untersucht. Diese Patienten hatteneine frühzeitige, erosive Rheumatoide Arthritis (≤ 2 Jahre Krankheitsdauer) und erhielten randomisiert

Abatacept und Methotrexat oder Methotrexat und Placebo. In Studie SC-II wurden die relative

Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept und Adalimumab untersucht, die beide subkutanverabreicht wurden, ohne intravenöse Aufsättigungsdosis (Loading-Dose) und mit MTX als

Begleitmedikation bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver Rheumatoider Arthritis und einemnicht ausreichendem Ansprechen auf eine vorangegangene Behandlung mit MTX. In Studie SC-IIIwurde Abatacept subkutan in Kombination mit Methotrexat (MTX) oder als Abatacept-Monotherapieuntersucht und mit einer MTX-Monotherapie im Hinblick auf die Induktion der Remission nach12-monatiger Therapie und die mögliche Erhaltung einer medikationsfreien Remission nach demvollständigen Absetzen der Arzneimittel verglichen. Bei den Patienten handelte es sich umerwachsene MTX-naive Patienten mit hochaktiver, früher Rheumatoider Arthritis (mittlerer

DAS28-CRP von 5,4, mittlere Symptomdauer weniger als 6,7 Monate) und schlechten

Prognosefaktoren für eine schnell fortschreitende Erkrankung (z.B. Antikörper gegen citrullinierte

Proteine [ACPA+], gemessen durch den Anti-CCP2-Assay, und/oder RF+ und Gelenkerosionen zu

Studienbeginn).

Die Patienten der Studie I erhielten randomisiert 12 Monate lang entweder 2 mg/kg Abatacept oder10 mg/kg Abatacept, oder Placebo. Die Patienten der Studien II, III, IV und VI erhielten randomisiertüber 12 Monate (Studien II, IV und VI) oder 6 Monate (Studie III) eine feste Dosis von etwa 10 mg/kg

Abatacept, oder Placebo. Die Abatacept-Dosis betrug 500 mg bei Patienten mit einem Körpergewichtunter 60 kg, 750 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht von 60 bis 100 kg, und 1.000 mg bei

Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg. Die Patienten der Studie V erhielten 6 Monate langrandomisiert entweder genau diese stabile Dosis Abatacept oder 3 mg/kg Infliximab, oder Placebo.

Studie V wurde nur mit der Abatacept- und der Infliximab-Gruppe noch 6 Monate lang weitergeführt.

In den Studien I, II, III, IV, V, VI, SC-II und SC-III wurden 339, 638, 389, 1.441, 431, 509, 646 und351 erwachsene Patienten untersucht.

ACR-Response

Der prozentuale Anteil der mit Abatacept behandelten Patienten, die eine ACR20-, ACR50- oder

ACR70-Response in Studie II (Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat), Studie III(Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-Antagonisten), und Studie VI(Methotrexat-naive Patienten) erreichten, ist in Tabelle 3 dargestellt.

Bei den mit Abatacept behandelten Patienten wurde in den Studien II und III nach der ersten Dosis(Tag 15) eine statistisch signifikante Verbesserung der ACR20-Response im Vergleich zu Placebobeobachtet und diese Verbesserung blieb über den Verlauf der Studien hinweg signifikant. In

Studie VI wurde nach 29 Tagen eine statistisch signifikante Verbesserung der ACR20-Response beimit Abatacept und Methotrexat behandelten Patienten gegenüber mit Methotrexat und Placebobehandelten Patienten beobachtet und während der Studiendauer beibehalten. In Studie II entwickelten43 % der Patienten, bei denen nach 6 Monaten keine ACR20-Response erreicht worden war, nach12 Monaten eine ACR20-Response.

Tabelle 3: Klinische Ansprechraten in kontrollierten Studien

Prozent Patienten

MTX-Naiv Unzureichendes Unzureichendes

Ansprechen auf MTX Ansprechen auf einen

TNF-Antagonisten

Studie VI Studie II Studie III

Abatacepta Placebo Abatacepta Placebo Abatacepta Placebo+ MTX + MTX + MTX + MTX + DMARDsb + DMARDsb

Ansprechrate n = 256 n = 253 n = 424 n = 214 n = 256 n = 133

ACR 20

Tag 15 24 % 18 % 23 %* 14 % 18 %** 5 %

Monat 3 64 %†† 53 % 62 %*** 37 % 46 %*** 18 %

Monat 6 75 %† 62 % 68 %*** 40 % 50 %*** 20 %

Monat 12 76 %‡ 62 % 73 %*** 40 % NAd NAd

ACR 50

Monat 3 40 %‡ 23 % 32 %*** 8 % 18 %** 6 %

Monat 6 53 %‡ 38 % 40 %*** 17 % 20 %*** 4 %

Monat 12 57 %‡ 42 % 48 %*** 18 % NAd NAd

ACR 70

Monat 3 19 %† 10 % 13 %*** 3 % 6 %†† 1 %

Monat 6 32 %† 20 % 20 %*** 7 % 10 %** 2 %

Monat 12 43 %‡ 27 % 29 %*** 6 % NAd NAd

Prozent Patienten

MTX-Naiv Unzureichendes Unzureichendes

Ansprechen auf MTX Ansprechen auf einen

TNF-Antagonisten

Studie VI Studie II Studie III

Abatacepta Placebo Abatacepta Placebo Abatacepta Placebo+ MTX + MTX + MTX + MTX + DMARDsb + DMARDsb

Ansprechrate n = 256 n = 253 n = 424 n = 214 n = 256 n = 133

Bedeutsamesklinisches 27 %‡ 12 % 14 %*** 2 % NAd NAd

Ansprechenc

DAS28-CRP

Remissione

Monat 6 28 %‡ 15 % NA NA NA NA

Monat 12 41 %‡ 23 % NA NA NA NA

* p < 0,05, Abatacept vs. Placebo.

** p < 0,01, Abatacept vs. Placebo.

*** p < 0,001, Abatacept vs. Placebo.† p < 0,01, Abatacept und MTX vs. MTX und Placebo‡ p < 0,001, Abatacept und MTX vs. MTX und Placebo†† p < 0,05, Abatacept und MTX vs. MTX und Placeboa Feste Dosis von etwa 10 mg/kg (siehe Abschnitt 4.2).b Zu den begleitend angewendeten DMARDs/Biologika zählten eines oder mehrere der Folgenden: Methotrexat,

Chloroquin/Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Leflunomid, Azathioprin, Gold und Anakinra.c Bedeutsames klinisches Ansprechen ist definiert als Erreichen einer ACR70-Response über einen kontinuierlichen Zeitraumvon 6 Monaten.d Nach 6 Monaten erhielten die Patienten die Gelegenheit, an einer offenen Studie teilzunehmen.e DAS28-CRP Remission ist definiert als ein DAS28-CRP Score < 2,6

In der offenen Fortsetzung der Studien I, II, III und VI wurde eine dauerhafte und anhaltende ACR20-,

ACR50- und ACR70-Response über 7 Jahre, 5 Jahre, 5 Jahre bzw. 2 Jahre der Abatacept-Therapiebeobachtet. In Studie I hatten nach 7 Jahren 43 Patienten eine ACR-Response mit 72 % ACR20-,58 % ACR50- und 44 % ACR70-Response. In Studie II wurde eine ACR-Response nach 5 Jahren bei270 Patienten ermittelt, mit 84 % ACR20-, 61 % ACR50- und 40 % ACR70-Response. In Studie IIIwurde eine ACR-Response nach 5 Jahren bei 91 Patienten ermittelt, mit 74 % ACR20-, 51 % ACR50-und 23 % ACR70-Response. In Studie VI wurde eine ACR-Response nach 2 Jahren bei 232 Patientenerreicht mit 85 % ACR20-, 74 % ACR50- und 54 % ACR70-Response.

Bei anderen klinischen Kriterien zur Beurteilung der Krankheitsaktivität der Rheumatoiden Arthritis,die nicht in den ACR-Kriterien enthalten sind, z. B. Morgensteifigkeit wurden größere

Verbesserungen mit Abatacept als mit Placebo beobachtet.

DAS28-Response

Die Krankheitsaktivität wurde außerdem mit dem Disease Activity Score 28 beurteilt. In den

Studien II, III, V und VI wurde eine signifikante Verbesserung des DAS28 im Vergleich zu Placebooder der Vergleichssubstanz beobachtet.

In Studie VI, in welche ausschließlich Erwachsene eingeschlossen worden sind, erreichte einsignifikant höherer Anteil der Patienten in der Abatacept und Methotrexat Gruppe (41 %) eine DAS28(CRP)-definierte Remission (Score < 2,6) gegenüber der Methotrexat und Placebo Gruppe (23 %)nach Jahr 1. Das Ansprechen nach Jahr 1 in der Abatacept Gruppe wurde in Jahr 2 beibehalten.

Patienten, die nach 2 Jahren eine Remission erreichten (DAS28 BSG < 2,6) und die mindestens ein

Jahr mit Abatacept in Studie VI behandelt wurden, waren für die Teilnahme an einer Substudiegeeignet. In der Substudie wurden 108 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und doppelblindentweder mit in etwa 10 mg/kg (ABA 10) oder 5 mg/kg (ABA 5) behandelt. Nach einem Jahr

Behandlung wurde die Remissionserhaltung anhand von Krankheitsschüben beurteilt. Die Zeit bis zueinem und der Anteil der Patienten mit einem Krankheitsschub waren in beiden Gruppen vergleichbar.

Studie V: Abatacept oder Infliximab versus Placebo

Eine randomisierte, doppelblinde Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von

Abatacept oder Infliximab im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf

Methotrexat zu beurteilen (Studie V). Der primäre Zielparameter war die mittlere Veränderung der

Krankheitsaktivität bei den mit Abatacept behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebobehandelten Patienten nach 6 Monaten, mit einer anschließenden doppelblinden Beurteilung der

Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept und Infliximab nach 12 Monaten. Im placebokontrollierten

Teil der Studie wurde nach sechs Monaten eine größere Verbesserung (p < 0,001) im DAS28 mit

Abatacept und mit Infliximab als mit Placebo festgestellt; die Ergebnisse der Abatacept- und der

Infliximab-Gruppe waren vergleichbar. Die ACR-Response-Raten in Studie V waren konsistent mitdem DAS28-Index. Eine weitere Verbesserung wurde nach 12 Monaten mit Abatacept beobachtet.

Nach 6 Monaten waren bei 48,1 % (75) der Patienten in der Abatacept-Gruppe, bei 52,1 % (86) in der

Infliximab-Gruppe und bei 51,8 % (57) in der Placebo-Gruppe Infektionen als Nebenwirkungenaufgetreten. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen betrug 1,3 % (2) in der

Abatacept-Gruppe, 4,2 % (7) in der Infliximab-Gruppe und 2,7 % (3) in der Placebo-Gruppe. Nach12 Monaten lag die Rate der Infektionen bei 59,6 % (93) in der Abatacept-Gruppe und bei 68,5 %(113) in der Infliximab-Gruppe und die Rate der schwerwiegenden Infektionen bei 1,9 % (3) in der

Abatacept-Gruppe und 8,5 % (14) in der Infliximab-Gruppe. Die offene Phase der Studie ermöglichteeine Beurteilung der Fähigkeit von Abatacept, die Wirksamkeit beizubehalten bei Patienten, dieursprünglich auf Abatacept randomisiert wurden und der Wirksamkeit bei denjenigen Patienten, dienach einer Behandlung mit Infliximab auf Abatacept umgestellt wurden. Die Verringerung vom

Ausgangswert beim mittleren DAS28 Score bei Tag 365 (-3,06) wurde bis Tag 729 (-3,34) bei den

Patienten beibehalten, die mit Abatacept weiterbehandelt wurden. Bei den Patienten, die zuerst

Infliximab erhielten und dann auf Abatacept umgestellt wurden, war die Verringerung im mittleren

DAS28 Score vom Ausgangswert 3,29 bei Tag 729 und 2,48 bei Tag 365.

Studie SC-II: Abatacept versus Adalimumab

Eine randomisierte, einfach verblindete (Prüfarzt) Nicht-Unterlegenheitsstudie wurde durchgeführt,um die Sicherheit und Wirksamkeit von 1-mal wöchentlich subkutan (SC) verabreichtem Abatacept -ohne intravenöse (IV) Aufsättigungsdosis (Loading-Dose) - mit einer alle zwei Wochen subkutanverabreichtem Adalimumab-Gabe zu vergleichen, jeweils mit MTX als Begleitmedikation, bei

Patienten mit einem nicht ausreichendem Ansprechen auf eine vorangegangene Behandlung mit MTX(Studie SC-II). Der primäre Endpunkt zeigte die Nicht-Unterlegenheit (vordefinierte Grenze von12 %) der ACR20-Response nach 12 Monaten Behandlung, 64,8 % (206/318) für die

Abatacept SC-Gruppe und 63,4 % (208/328) für die Adalimumab SC-Gruppe; der Unterschiedzwischen den Studienarmen der Behandlungen betrug 1,8 % [95 % Konfidenzintervall (confidenceinterval, CI): -5,6; 9,2]. Die Ansprechraten waren über die gesamten 24-Monate vergleichbar. Dieentsprechenden Werte für den ACR 20 nach 24 Monaten Behandlung betrugen 59,7 % (190/318) fürdie Abatacept SC-Gruppe und 60,1 % (197/328) für die Adalimumab SC-Gruppe. Die entsprechenden

Werte für ACR 50 und ACR 70 nach 12 Monaten und 24 Monaten waren konsistent und für Abataceptund Adalimumab vergleichbar. Die angepassten mittleren Änderungen (Standardfehler, engl. standarderror; SE) vom DAS28-CRP Ausgangswert waren nach 24 Monaten -2,35 (SE 0,08) [95 % CI: -2,51; -2,19] und -2,33 (SE 0,08) [95 % CI: -2,50; -2,17] in der Abatacept SC-Gruppe und in der

Adalimumab SC-Gruppe, mit vergleichbarer Veränderung über die Zeit. Nach 24 Monaten, erreichten50,6 % (127/251) [95 % CI: 44,4; 56,8] der Patienten in der Abatacept-Gruppe und 53,3 % (130/244)[95 % CI: 47,0; 59,5] der Patienten in der Adalimumab-Gruppe einen DAS 28 < 2,6. Die

Verbesserung vom Ausgangswert, gemessen anhand der Ergebnisse des HAQ-DI (Health Assessment

Questionnaire Disability Index) nach 24 Monaten und über die Zeit war vergleichbar zwischen

Abatacept SC und Adalimumab SC.

Die Beurteilung von Sicherheit und strukturellen Schäden wurde nach einem und nach zwei Jahrenvorgenommen. Das Gesamt-Sicherheitsprofil in Hinblick auf unerwünschte Ereignisse war über den

Zeitraum von 24 Monaten in beiden Gruppen vergleichbar. Nach 24 Monaten wurde vonunerwünschten Arzneimittelwirkungen bei 41,5 % (132/318) der mit Abatacept behandelten Patientenund bei 50 % (164/328) der mit Adalimumab behandelten Patienten berichtet. Schwerwiegendeunerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden von 3,5 % (11/318) und 6,1 % (20/328) der jeweiligen

Gruppe gemeldet. 20,8 % (66/318) der Abatacept-Patienten und 25,3 % (83/328) der

Adalimumab-Patienten haben die Studie vor Monat 24 beendet.

In der Studie SC-II wurde in 3,8 % (12/318) der wöchentlich mit Abatacept SC behandelten Patientenvon schwerwiegenden Infektionen berichtet, wovon keine zum Abbruch der Studie führte, und bei5,8 % (19/328) der Patienten, die alle zwei Wochen mit Adalimumab behandelt wurden, was in9 Fällen zum Abbruch der Studie während der 24-Monats-Periode führte.

Die Häufigkeit des Auftretens von Reaktionen an der Injektionsstelle betrug 3,8 % (12/318) und 9,1 %(30/328) nach 12 Monaten (p = 0.006) und 4,1 % (13/318) und 10,4 % (34/328) nach 24 Monatenjeweils für Abatacept SC und Adalimumab SC. Über den Studien-Zeitraum von zwei Jahrenberichteten 3,8 % (12/318) und 1,5 % (5/328) von den jeweils mit Abatacept SC und Adalimumab SCbehandelten Patienten von leichten bis mäßig schweren Autoimmunerkrankungen (z. B. Psoriasis,

Raynaud Syndrom, Erythema nodosum).

Studie SC-III: Induktion der Remission in Methotrexat-naiven RA-Patienten

Eine randomisierte und doppelblinde Studie untersuchte Abatacept SC in Kombination mit

Methotrexat (Abatacept + MTX), Abatacept SC-Monotherapie oder Methotrexat-Monotherapie(MTX-Gruppe) im Hinblick auf die Induktion der Remission nach 12-monatiger Therapie und die

Erhaltung einer medikationsfreien Remission nach dem vollständigen Absetzen der Arzneimittel, inerwachsenen MTX-naiven Patienten mit hochaktiver, früher Rheumatoider Arthritis und schlechten

Prognosefaktoren. Das vollständige Absetzen der Arzneimittel hatte in der Mehrheit der Patienten inallen drei Behandlungsarmen (Abatacept mit Methotrexat, Abatacept allein oder Methotrexat allein)einen Verlust der Remission zur Folge (Wiederauftreten der Krankheitsaktivität) (Tabelle 4).

Tabelle 4: Remissionsraten am Ende der medikamentösen Behandlung und in Phasen nach

Absetzen der Medikation in Studie SC-III

Abatacept SC + MTX MTX Abatacept SC

Patientenzahl n = 119 n = 116 n = 116

Anteil der randomisierten Patienten mit Remissionsinduktion nach 12 Monaten Behandlung

DAS28-Remissiona 60,9 % 45,2 % 42,5 %

Odds Ratio (95 % CI) vs. MTX 2,01 (1,18; 3,43) N/A 0,92 (0,55; 1,57)p-Wert 0,010 N/A N/A

SDAI klinische Remissionb 42,0 % 25,0 % 29,3 %

Geschätzte Differenz (95 % CI) vs. 17,02 (4,30; 29,73) N/A 4,31 (-7,98; 16,61)

MTX

Boolean klinische Remission 37,0 % 22,4 % 26,7 %

Geschätzte Differenz (95 % CI) vs. 14,56 (2,19; 26,94) N/A 4,31 (-7,62; 16,24)

MTX

Anteil der randomisierten Patienten in Remission nach 12 Monaten und nach 18 Monaten(6 Monate vollständiges Absetzen der Medikation)

DAS28-Remission a 14,8 % 7,8 % 12,4 %

Odds Ratio (95 % CI) vs. MTX 2,51 (1,02; 6,18) N/A 2,04 (0,81; 5,14)p-Wert 0,045 N/A N/Aa DAS28-definierte Remission (DAS28-CRP < 2,6)b SDAI Kriterium (SDAI ≤ 3,3)

In der SC-III-Studie war das Sicherheitsprofil aller drei Behandlungsgruppen insgesamt vergleichbar(Abatacept + MTX, Abatacept-Monotherapie, MTX-Gruppe). Während der 12-monatigen

Behandlungsperiode wurden in der jeweiligen Behandlungsgruppe in 44,5 % (53/119), 41,4 %(48/116) und 44,0 % (51/116) der Patienten unerwünschte Arzneimittelwirkungen gemeldet und in2,5 % (3/119), 2,6 % (3/116) und 0,9 % (1/116) der Patienten wurden schwerwiegende unerwünschte

Arzneimittelwirkungen gemeldet. Schwerwiegende Infektionen wurden in 0,8 % (1/119), 3,4 %(4/116) und 0 % (0/116) der Patienten gemeldet.

Radiologische Untersuchungen

Die strukturelle Gelenkschädigung wurde in den Studien II und VI radiologisch über einen Zeitraumvon zwei Jahren beurteilt. Die Ergebnisse wurden unter Verwendung des von Genant modifizierten

TSS (Total-Sharp-Score) und seiner Komponenten 'Ausmaß der Erosionen' und 'Ausmaß der

Verkleinerung des Gelenkspaltes (Joint space narrowing score, JSN)' ermittelt.

In Studie II war der mediane TSS zu Studienbeginn 31,7 bei den mit Abatacept behandelten Patientenund 33,4 bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Kombination Abatacept/Methotrexatverhinderte die Progression struktureller Schäden im Vergleich zu Placebo/Methotrexat nach12-monatiger Behandlung (siehe Tabelle 5). Die Progressionsrate struktureller Schäden in Jahr 2 warbei den Patienten, die randomisiert Abatacept erhalten hatten, signifikant geringer als die in Jahr 1(p < 0,0001). Patienten, die nach einem Jahr Behandlung in der doppelblinden Phase in die

Langzeitverlängerung aufgenommen wurden, wurden alle mit Abatacept behandelt und dieradiologische Progression wurde bis zum Jahr 5 untersucht. Die Daten wurden in einer'as-observed'-Auswertung analysiert unter Verwendung der mittleren Änderung beim Gesamt-Scoreder Untersuchung aus dem Vorjahr. Die mittlere Änderung war 0,41 und 0,74 von Jahr 1 zu Jahr 2(n = 290, 130), 0,37 und 0,68 von Jahr 2 zu Jahr 3 (n = 293, 130), 0,34 und 0,43 von Jahr 3 zu Jahr 4(n = 290, 128) und die Änderung war 0,26 und 0,29 (n = 233, 114) von Jahr 4 zu Jahr 5 für Patienten,die ursprünglich auf Abatacept plus MTX bzw. Placebo plus MTX randomisiert wurden.

Tabelle 5: Mittlere radiologische Veränderungen im Verlauf von 12 Monaten in Studie II

Abatacept/MTX Placebo/MTX

Parameter n = 391 n = 195 P-Werta

Total-Sharp-Score 1,21 2,32 0,012

Ausmaß der 0,63 1,14 0,029

Erosionen

JSN-Score 0,58 1,18 0,009a gemäß nicht-parametrischer Analyse.

In Studie VI war die mittlere Änderung des TSS nach 12 Monaten signifikant niedriger bei Patientendie mit Abatacept und Methotrexat behandelt wurden im Vergleich zu denen, die mit Methotrexat und

Placebo behandelt wurden. Nach 12 Monaten hatten 61 % (148/242) der Patienten, die mit Abataceptund Methotrexat behandelt wurden und 53 % (128/242) der Patienten, die mit Methotrexat und

Placebo behandelt wurden, keine Progression (TSS ≤ 0). Die radiologische Progression war geringerbei Patienten, die kontinuierlich mit Abatacept und Methotrexat behandelt wurden (über 24 Monate),verglichen mit Patienten, die zuerst Methotrexat und Placebo (über 12 Monate) erhielten und danachfür die nächsten 12 Monate auf Abatacept und Methotrexat umgestellt wurden. Unter den Patienten,die in die offene 12-monatige Phase aufgenommen wurden, hatten 59 % (125/213) der Patienten, diekontinuierlich mit Abatacept und Methotrexat behandelt wurden und 48 % (92/192) der Patienten diezuerst Methotrexat erhielten und dann auf die Kombination mit Abatacept umgestellt wurden, keine

Progression.

In Studie SC-III wurde eine strukturelle Gelenkschädigung mittels Magnet-Resonanz-Imaging (MRI)untersucht. Die Abatacept + MTX Gruppe zeigte ein geringeres Fortschreiten der strukturellen

Gelenkschädigung im Vergleich zur MTX-Gruppe wie anhand des mittleren Unterschieds zwischenden Behandlungsarmen von Abatacept + MTX Gruppe versus MTX-Gruppe beschrieben (Tabelle 6).

Tabelle 6: Strukturelle und inflammatorische MRI Untersuchung in Studie SC-III

Mittlerer Unterschied zwischen den Behandlungsarmen Abatacept SC + MTX vs. MTX nach12 Monaten (95 % CI)*

MRI Erosions-Score -1,22 (-2,20; -0,25)

MRI Osteitis/Knochenödem-Score -1,43 (-2,68; -0,18)

MRI Synovitis-Score -1,60 (-2,42; -0,78)

* n = 119 für Abatacept SC + MTX; n = 116 für MTX

Auswirkungen auf körperliche Funktionsfähigkeit

Die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit wurde anhand eines Fragebogens zur

Bewertung des Gesundheitsstatus [Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI)] inden Studien II, III, IV, V und VI und eines modifizierten HAQ-DI in Studie I ermittelt. Die Ergebnisseaus den Studien II, III und VI sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in kontrollierten Studien

Methotrexat-Naiv Unzureichendes Unzureichendes

Ansprechen auf Ansprechen auf einen

Methotrexat TNF-Antagonisten

Studie VI Studie II Studie III

Abatacepta Placebo Abatacepta Placebo Abatacepta Placebo

HAQc DI + MTX + MTX + MTX + MTX + DMARDsb + DMARDsb

Studienbeginn 1,7 1,7 1,69 1,69 1,83 1,82(Mittel) (n = 254) (n = 251) (n = 422) (n = 212) (n = 249) (n = 130)

Mittlere

Verbesserung im

Vergleich zu

Studienbeginn0,85 0,68 0,59*** 0,40 0,45*** 0,11

Monat 6(n = 250) (n = 249) (n = 420) (n = 211) (n = 249) (n = 130)0,96 0,76 0,66*** 0,37

Monat 12 NAe NAe(n = 254) (n = 251) (n = 422) (n = 212)

Anteil der Patientenmit einer klinischbedeutsamen

Verbesserungd

Monat 6 72 %† 63 % 61 %*** 45 % 47 %*** 23 %

Monat 12 72 %† 62 % 64 %*** 39 % NAe NAe

*** p < 0,001, Abatacept vs. Placebo.† p < 0,05, Abatacept und MTX vs. MTX und Placeboa Feste Dosis von etwa 10 mg/kg (siehe Abschnitt 4.2).b Zu den begleitend angewendeten DMARDs/Biologika zählten eines oder mehrere der Folgenden: Methotrexat,

Chloroquin/Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Leflunomid, Azathioprin, Gold und Anakinra.

c Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitszustand (Health Assessment Questionnaire); 0 = bester Gesundheitszustand3 = schlechtester Gesundheitszustand; 20 Fragen; 8 Domänen: Anziehen und Körperpflege, Aufstehen, Essen + Trinken,

Gehen, Hygiene, Erreichen von Gegenständen, Greifen und andere Tätigkeiten.d Verringerung im HAQ-DI von ≥ 0,3 Einheiten im Vergleich zu Studienbeginn.e Nach 6 Monaten erhielten die Patienten die Gelegenheit, an einer unverblindeten Studie teilzunehmen.

In der Studie II hielt bei 88 % der Patienten mit einer klinisch bedeutsamen Verbesserung in Monat 12die Wirkung in Monat 18 und bei 85 % auch in Monat 24 an. Während der offenen Phasen der

Studien I, II, III und VI blieb die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit über 7 Jahre,5 Jahre, 5 Jahre bzw. 2 Jahre bestehen.

In Studie SC-III war in Monat 12 der Anteil an Patienten mit einer HAQ-Response, welcher als

Maßstab für eine klinisch bedeutsame Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (Reduktiondes HAQ-D1-Score im Vergleich zu Studienbeginn von ≥ 0,3) dient, in der Abatacept + MTX Gruppegrößer im Vergleich zu der MTX-Gruppe (65,5 % im Vergleich zu 44,0 %; Unterschied zwischen den

Behandlungsarmen vs. MTX-Gruppe 21,6 % [95 % CI: 8,3; 34,9]).

Gesundheitszustand und Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des SF-36-Fragebogens nach 6 Monaten inden Studien I, II und III und nach 12 Monaten in den Studien I und II bewertet. In diesen Studienwurde in der Abatacept-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe in allen 8 Domänen des SF-36(4 physische Domänen: körperliche Funktion, körperliche Rollenerfüllung, Schmerz, allgemeine

Gesundheitswahrnehmung und 4 mentale Domänen: Vitalität, soziale Funktion, emotionale

Rollenerfüllung, psychisches Wohlbefinden) sowie in der Zusammenfassung der physischen Domänen(Physical Component Summary (PCS)) und in der Zusammenfassung der mentalen Domänen (Mental

Component Summary (MCS)) eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserungfestgestellt. In Studie VI wurde nach 12 Monaten in der Abatacept und Methotrexat Gruppe eine

Verbesserung sowohl bei PCS und MCS beobachtet und über 2 Jahre aufrechterhalten.

Studie VII: Sicherheit von Abatacept bei Patienten mit oder ohne Auswaschphase der vorherigen

Therapie mit TNF-blockierendem Wirkstoff

Eine Studie mit offen verabreichtem Abatacept und einer Begleitmedikation mit traditionellenkrankheitsmodifizierenden Antirheumatika wurde bei Patienten mit aktiver RA durchgeführt, dieunzureichend auf die vorherige (Auswaschphase über mindestens 2 Monate; n = 449) oder aktuelle(keine Auswaschphase; n = 597) Therapie mit TNF-Antagonisten (Studie VII) ansprachen. Derprimäre Zielparameter, das Auftreten von unerwünschten Ereignissen, schwerwiegendenunerwünschten Ereignissen und Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen währendder 6-monatigen Behandlung wie auch die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen war ähnlichzwischen denen, die bei Studienbeginn bereits mit TNF-Antagonisten behandelt worden waren oderaktuell noch behandelt wurden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen mit Psoriasis-Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept wurde in 2 randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten klinischen Studien (Studie PsA-I und Studie PsA-II) mit erwachsenen Patientenim Alter von 18 Jahren und älter untersucht. Die Patienten hatten eine aktive PsA (≥ 3 geschwollene

Gelenke und ≥ 3 druckschmerzhafte Gelenke) trotz vorangegangener DMARD-Therapie und siehatten eine kennzeichnende psoriatische Hautläsion von mindestens 2 cm Durchmesser.

In Studie PsA-I erhielten 170 Patienten Placebo oder Abatacept intravenös an den Tagen 1, 15, 29 unddann alle 28 Tage doppeltblind über 24 Wochen gefolgt von open-label Abatacept 10 mg/kgintravenös alle 28 Tage. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Placebo oder Abatacept3 mg/kg, 10 mg/kg oder zwei Dosen von je 30 mg/kg gefolgt von 10 mg/kg, für 24 Wochen ohnefrühzeitigen Ausstieg, gefolgt von open label Abatacept 10 mg/kg intravenös jeden Monat. Den

Patienten war es erlaubt während der Studie stabile Dosen von Methotrexat, niedrig dosierten

Kortikosteroiden (äquivalent zu ≤ 10 mg Prednison) und/oder NSAIDs als Begleitmedikation zuerhalten.

In Studie PsA-II wurden 424 Patienten 1:1 randomisiert um doppeltblind wöchentliche Dosensubkutanes Placebo oder Abatacept 125 mg ohne Aufsättigungsdosis (Loading-Dose) für 24 Wochenzu erhalten, gefolgt von open-label Abatacept 125 mg subkutan wöchentlich. Den Patienten war eserlaubt während der Studie stabile Dosen von Methotrexat, Sulfasalazin, Leflunomid,

Hydroxychloroquin, niedrig dosierten Kortikosteroiden (äquivalent zu ≤ 10 mg Prednison) und/oder

NSAIDs als Begleitmedikation zu erhalten. Patienten welche zu Woche 16 keine mindestens 20%ige

Verbesserung in der Anzahl ihrer geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke im Vergleich zu

Studienbeginn erreichten, wurden auf open-label Abatacept, wöchentlich 125 mg subkutan umgestellt.

Der primäre Endpunkt für beide Studien, PsA-I und PsA-II, war der Anteil an Patienten, welcher eine

ACR 20-Response nach 24 Wochen erreichte (Tag 169).

Der Prozentsatz an Patienten, der eine ACR 20-, 50-, oder 70-Response mit der empfohlenen

Abatacept-Dosis in den Studien PsA-I (10 mg/kg intravenös) und PsA-II (125 mg subkutan) erreichte,wird in Tabelle 8 präsentiert.

Tabelle 8: Anteil an Patienten mit ACR-Ansprechen zu Woche 24 in Studie PsA-I und

PsA-II

PsA-Ia PsA-IIb,c

Abatacept Placebo Schätzung der Abatacept Placebo Schätzung der10 mg/kg N = 42 Differenz 125 mg SC n = 211 Differenz

IV (95 % CI) n = 213 (95 % CI)

N = 40

ACR 20 47,5 %* 19,0 % 28,7 (9,4; 48,0) 39,4 %* 22,3 % 17,2 (8,7; 25,6)

ACR 50 25,0 % 2,4 % 22,7 (8,6; 36,9) 19,2 % 12,3 % 6,9 (0,1; 13,7)

ACR 70 12,5 % 0 % 12,5 (2,3; 22,7) 10,3 % 6,6 % 3,7 (-1,5; 8,9)

* p < 0,05 vs. Placebo, p-Werte nicht für ACR 50 und ACR 70 berechnet.a 37 % der Patienten waren mit TNF-Inhibitoren vorbehandelt.b 61 % der Patienten waren mit TNF-Inhibitoren vorbehandelt.c Patienten welche zu Woche 16 keine mindestens 20%ige Verbesserung in der Anzahl ihrer geschwollenen unddruckschmerzhaften Gelenke im Vergleich zu Studienbeginn erreichten, entsprachen den escape Kriterien und wurden als

Non-Responder angesehen.

Ein signifikant höherer Anteil an Patienten erreichte eine ACR 20-Response nach der Behandlung mit10 mg/kg Abatacept intravenös in PsA-I oder mit 125 mg Abatacept subkutan in PsA-II in Woche 24im Vergleich zu Placebo in der gesamten Studienpopulation. Unabhängig von der Vorbehandlung mit

TNF-Inhibitoren wurden mit Abatacept in beiden Studien höhere ACR 20-Responses verglichen mit

Placebo beobachtet. In der kleineren PsA-I-Studie betrugen die ACR 20-Responses mit Abatacept10 mg/kg intravenös vs. Placebo in TNF-Inhibitor-naiven Patienten 55,6 % vs. 20,0 %, und in

TNF-Inhibitor-vorbehandelten Patienten 30,8 % vs. 16,7 %. In Studie PsA-II betrugen die

ACR 20-Responses mit Abatacept 125 mg subkutan vs. Placebo in TNF-Inhibitor-naiven Patienten44,0 % vs. 22,2 % (Schätzung der Differenz [95 % CI] 21,9 [8,3; 35,6]) und in

TNF-Inhibitor-vorbehandelten Patienten 36,4 % vs. 22,3 % (Schätzung der Differenz [95 % CI] 14,0[3,3; 24,8]).

Höhere ACR 20-Responses wurden in Studie PsA-II mit Abatacept 125 mg subkutan im Vergleich zu

Placebo unabhängig von einer Begleitmedikation mit nicht biologischen DMARDs beobachtet. Die

ACR 20-Responses mit Abatacept 125 mg subkutan vs. Placebo in Patienten die keinenicht-biologischen DMARDs verwendeten, waren je 27,3 % vs. 12,1 %, (Schätzung der Differenz[95 % CI] 15,15 [1,83; 28,47]) und in Patienten welche nicht-biologische DMARDs verwendetenbetrugen sie je 44,9 % vs. 26,9 %, (Schätzung der Differenz [95 % CI] 18,00 [7,20; 28,81]). In den

Studien PsA-I und PsA-II blieben die klinischen Ansprechraten bis zu einem Jahr erhalten oderkonnten fortwährend verbessert werden.

Strukturelles Ansprechen

In der Studie PsA-II war der Anteil an Patienten mit radiologischer Nicht-Progredienz(≤ 0 Veränderung seit Studienbeginn) - ermittelt anhand von konventionellen Röntgenaufnahmenmithilfe des PsA-modifizierten SHS - in Woche 24 unter Abatacept (42,7 %) größer als unter Placebo(32,7 %) (Schätzung der Differenz [95 % CI) 10,0 [1,0; 19,1]).

Ansprechen der physikalischen Funktion

In Studie PsA-I war der Anteil an Patienten mit ≥ 0,30 Rückgang im HAQ-DI Score im Vergleich zu

Studienbeginn in Woche 24 45,0 % mit Abatacept intravenös vs. 19,0 % mit Placebo (Schätzung der

Differenz [95 % CI] 26,1 [6,8; 45,5]). In Studie PsA-II war der Anteil an Patienten mit wenigstens≥ 0,35 Rückgang im HAQ-DI im Vergleich zu Studienbeginn 31,0 % mit Abatacept vs. 23,7 % mit

Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 7,2 [-1,1; 15,6]). Die Verbesserung der HAQ-DI Scoreskonnte in beiden PsA-I und PsA-II-Studien, mit fortgeführter Abatacept-Behandlung bis zu einem Jahrerhalten oder verbessert werden.

Unter Abatacept-Behandlung wurden während der 24-wöchigen doppelblinden Periode keinesignifikanten Veränderungen in den PASI Scores beobachtet. Patienten in beiden PsA-Studien hatteneine leichte bis mäßige Psoriasis mit durchschnittlichen PASI Scores von 8,6 in PsA-I und 4,5 in

PsA-II. In Studie PsA-I war der Anteil an Patienten, der eine PASI 50-Response erreichte, 28,6 % mit

Abatacept vs. 14,3 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 14,3 [-15,3; 43,9]) und der

Anteil an Patienten der eine PASI 75-Response erreichte betrug 14,3 % mit Abatacept vs. 4,8 % mit

Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 9,5 [-13,0; 32,0]). In Studie PsA-II war der Anteil an

Patienten, die eine PASI 50-Response erreichten, 26,7 % mit Abatacept vs. 19,6 % mit Placebo(Schätzung der Differenz [95 % CI] 7,3 [-2,2; 16,7]) und der Anteil an Patienten, der eine

PASI 75-Response erreichte betrug 16,4 % mit Abatacept vs. 10,1 % mit Placebo (Schätzung der

Differenz [95 % CI] 6,4 [-1,3; 14,1]).

Kinder und Jugendliche mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis

Kinder und Heranwachsende mit mäßiger bis schwerer aktiver pJIA im Alter von 6 bis 17 Jahren mitunzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einem DMARD, zum

Teil möglicherweise einschließlich Biologika, wurden aufgenommen. Die Sicherheit und Wirksamkeitvon intravenös angewendetem Abatacept wurde in einer dreiteiligen Studie untersucht. Phase A wareine viermonatige initiale open-label Behandlungsphase, die konzipiert wurde, um eine

PedACR30-Response hervorzurufen. Patienten, die mindestens eine PedACR30-Response am Endevon Phase A erreicht hatten, wurden in der doppelblinden Phase (Phase B) über 6 Monate oder bis zueinem pJIA-Schub gemäß der Studiendefinition entweder auf Abatacept oder Placebo randomisiert.

Wenn sie nicht aus Gründen der Sicherheit die Therapie abbrechen mussten, wurde allen Patienten, diedie Phase B durchlaufen oder während dieser einen Schub hatten, oder die in Phase A nicht auf die

Behandlung angesprochen hatten, die Aufnahme in Phase C, der open-label Extensionsphase,angeboten, in der die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit bewertet wurden.

In Phase A erhielten alle Patienten 10 mg/kg Abatacept an den Tagen 1, 15, 29, 57 und 85 und wurdenam Tag 113 bewertet. Während der Phase A nahmen 74 % Methotrexat (mittlere Dosis bei

Studienbeginn, 13,2 mg/m2/Woche) ein, daher erhielten 26 % der Patienten Abatacept als

Monotherapie in Phase A. Von 190 Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, wurden 57(30 %) zuvor mit einer TNF-Antagonisten-Therapie behandelt.

PedACR30-Responder am Ende von Phase A wurden in der doppelblinden Phase B über 6 Monateoder bis zu einem JIA-Schub entweder auf Abatacept oder Placebo randomisiert.

Ein Schub wurde definiert als: ≥ 30 % Verschlechterung bei mindestens 3 der 6 pJIA-'core set'-Variablen, ≥ 30 % Verbesserung bei nicht mehr als 1 der 6 pJIA-'core set'-Variablen. ≥ 2 cm (möglich bis zu 10 cm) Verschlechterung musste gegeben sein, wenn die

Gesamteinschätzung durch den Arzt oder die Eltern zur Definition eines Schubs verwendetwurde.

 Eine Verschlechterung bei ≥ 2 Gelenken musste gegeben sein, wenn die Anzahl aktiver Gelenkeoder der Gelenke mit Bewegungseinschränkung zur Definition der Verschlechterung verwendetwurde.

Die in der Studie eingeschlossenen Patienten waren im Mittel 12,4 Jahre alt bei einer mittleren

Krankheitsdauer von 4,4 Jahren. Sie hatten eine aktive Erkrankung mit einer mittleren aktiven

Gelenkanzahl von 16 als Ausgangswert, einer mittleren Anzahl von Gelenken mit Bewegungsverlustvon 16, erhöhtem C-reaktivem Proteinspiegel (CRP) (3,2 mg/dl im Mittel) und erhöhter

Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) (32 mm/h im Mittel). Ihre pJIA-Subtypen bei

Krankheitsbeginn waren: oligoartikulär (16 %), polyartikulär (64 %, wobei 20 % hierbei einenpositiven Rheuma-Faktor hatten) und systemisch (20 %).

Von 190 eingeschlossenen Patienten durchliefen 170 die Phase A, 65 % (123/190) erreichten eine

PedACR30-Response, und 122 wurden in Phase B randomisiert. Die Ansprechraten waren in allen derfür pJIA untersuchten Subtypen und für Patienten mit oder ohne Anwendung von Methotrexat ähnlich.

Von den 133 (70 %) Patienten ohne vorherige TNF-Antagonisten-Therapie erreichten 101 (76 %)mindestens eine PedACR30-Response; von den 57 Patienten, die mit einer

TNF-Antagonisten-Therapie vorbehandelt waren, erreichten 22 (39 %) mindestens eine

PedACR30-Response.

Während Phase B war die Zeit bis zum Schub für Patienten, die in die Placebo-Gruppe randomisiertwurden, signifikant kürzer als für diejenigen, die in die Abatacept-Gruppe randomisiert wurden(primärer Endpunkt, p = 0,0002; log-rank test). Bei signifikant mehr Patienten der Placebo-Gruppeverschlechterte sich die Krankheit während Phase B (33/62; 53 %) vs. Patienten mit einer

Abatacept-Erhaltungsdosis (12/60; 20 % Chi-Quadrat p < 0,001). Das Risiko für einen Schub war für

Patienten, die mit Abatacept weiterbehandelt wurden, weniger als ein Drittel niedriger als für mit

Placebo behandelte Patienten (Risiko-Verhältnis-Abschätzung = 0,31; 95 % CI 0,16, 0,59).

Die meisten in Phase B randomisierten Patienten wurden in Phase C eingeschlossen (58/60 der

Abatacept-Gruppe in Phase B; 59/62 der Placebo-Gruppe in Phase B wie auch 36 der 47

Non-Responder aus Phase A (n = 153 Patienten insgesamt).

Die Ansprechraten zum Ende von Phase A, zum Ende von Phase B und nach 5 Jahren Exposition in

Phase C sind in Tabelle 9 zusammengefasst:

Tabelle 9: Anteil (%) der Polyartikulären JIA Patienten mit ACR-Response oder inaktiver

Krankheit

Ende von Ende von Phase Ba Phase Cb

Phase A (Tag 169) (Tag 1765)(Tag 113)

Abatacept Abatacept Placebo Abatacept Placebo Non-responder in

Gruppe in Gruppe in Phase A

Phase B Phase Bn = 190 n = 58 n = 59 n = 33 n = 30 n = 13

ACR30 65 85 68 97 87 69

ACR50 50 79 53 94 80 69

ACR70 28 55 31 79 63 54

ACR90 13 41 15 67 40 39

Inaktive Nicht 31 10 52 33 31

Krankheit bestimmta Tag 169 Last Observation Carried Forward (LOCF) für in Phase C behandelte Patientenb As observed

Phase C umfasste am Tag 1.765 33 der 58 Abatacept-Patienten aus Phase B, 30 der59 Placebo-Patienten aus Phase B und 13 der 36 Non-Responder aus Phase A. Die mittlere

Behandlungsdauer mit Abatacept in Phase C war 1.815 Tage (im Bereich zwischen 57 - 2.415 Tagen;fast 61 Monate). Einhundertundzwei (67 %) der Patienten hatten mindestens 1.080 Tage(~ 36 Monate) eine Behandlung mit Abatacept in Phase C erhalten. Alle Patienten hatten einevorherige open-label Behandlung mit Abatacept über mindestens 4 Monate in Phase A erhalten.

Abatacept wurde in der subkutanen Formulierung auch bei Kindern und Jugendlichen mit mäßiger bisschwerer aktiver pJIA im Alter von 2 bis 17 Jahren mit unzureichendem Ansprechen auf oder

Unverträglichkeit gegenüber mindestens einem DMARD, zum Teil möglicherweise einschließlich

Biologika, untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept in der laufenden SC-Studieentsprachen den Ergebnissen, die mit Abatacept in der IV-Studie erzielt wurden (siehe Abschnitt 5.1der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für ORENCIA Injektionslösung in einer

Fertigspritze für die vollständige Beschreibung der Studie und der Studienergebnisse).

Nach mehreren intravenösen Infusionen (an Tag 1, 15, 30 und anschließend alle 4 Wochen) zeigte sichin der Pharmakokinetik von Abatacept bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis proportional zur

Dosis ein Anstieg der Cmax und der AUC in einem Dosisbereich von 2 mg/kg bis 10 mg/kg. Bei10 mg/kg betrug die mittlere terminale Halbwertszeit 13,1 Tage (Bereich 8 bis 25 Tage). Das mittlere

Verteilungsvolumen (Vss) betrug 0,07 l/kg (Bereich 0,02 bis 0,13 l/kg). Die systemische Clearance lagbei ca. 0,22 ml/h/kg. Die mittleren Steady-State-Trough-Konzentrationen betrugen ca. 25 μg/ml, unddie mittleren Cmax-Konzentrationen lagen bei ca. 290 μg/ml. Es kam bei Patienten mit Rheumatoider

Arthritis zu keiner systemischen Akkumulation von Abatacept bei der fortgesetzten wiederholten

Anwendung von 10 mg/kg in monatlichen Abständen.

Populationspharmakokinetische Untersuchungen zeigten eine Tendenz zu einer höheren

Abatacept-Clearance mit steigendem Körpergewicht. Alter und Geschlecht (nach Korrektur für

Körpergewicht) hatten keine Auswirkungen auf die Clearance. Methotrexat, NSARs, Kortikosteroideund TNF-Antagonisten zeigten keinen Einfluss auf die Abatacept-Clearance. Studien zur

Untersuchung der Auswirkungen von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetikvon Abatacept wurden nicht durchgeführt.

In Studie PsA-I wurden Patienten randomisiert auf intravenös Placebo oder Abatacept 3 mg/kg(3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) oder zwei Dosen von je 30 mg/kg gefolgt von 10 mg/kg(30/10 mg/kg) an den Tagen 1, 15, 29 und dann alle 28 Tage. In dieser Studie waren die Steady-State

Konzentrationen von Abatacept abhängig von der Dosis. Das geometrische Mittel (CV%) von Cmin zu

Tag 169 betrug 7,8 μg/ml (56,3 %) für die 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8 %) für die 10/10 mg/kg und26,6 μg/ml (39,0 %) für die 30/10 mg/kg Regime.

In Studie PsA-II wurde nach wöchentlichen subkutanen Gaben von 125 mg Abatacept ein

Steady-State von Abatacept am Tag 57 erreicht mit einem geometrischen Mittelwert (CV%) des Cminvon 22,3 (54,2 %) bis 25,6 (47,7 %) μg/ml zwischen Tag 57 bis Tag 169.

Übereinstimmend mit den Beobachtungen bei RA-Patienten zeigten die pharmakokinetischen

Populationsanalysen für Abatacept in PsA-Patienten, dass es einen Trend hin zu einer höheren

Clearance (l/h) von Abatacept mit steigendem Körpergewicht gibt.

Populationspharmakokinetische Analysen der Daten zur Abatacept-Konzentration im Serum bei

Patienten mit pJIA im Alter von 6 bis 17 Jahren nach intravenöser Anwendung von Abatacept10 mg/kg zeigten, dass die geschätzte Clearance von Abatacept, bezogen auf das

Ausgangskörpergewicht, bei pJIA Patienten (0,4 ml/h/kg für ein Kind mit einem Gewicht von 40 kg)höher war gegenüber erwachsenen Patienten mit Rheumatoider Arthritis. Typische Schätzungen des

Verteilungsvolumens und der Eliminationshalbwertszeit waren 0,12 l/kg bzw. 11,4 Tage für ein Kindmit einem Gewicht von 40 kg. Als Ergebnis der höheren körpergewichtsbezogenen Clearance und des

Verteilungsvolumens bei pJIA Patienten war die vorhergesagte und beobachtete systemische

Exposition von Abatacept niedriger als die bei Erwachsenen beobachtete, so dass die beobachtetendurchschnittlichen Spitzen- und Minimalkonzentrationen (Bandbreite in Klammern) jeweils 204 (66bis 595) μg/ml und 10,6 (0,15 bis 44,2) μg/ml betrugen bei Patienten, die weniger als 40 kg wogen,und jeweils 229 (58 bis 700) μg/ml bzw. 13,1 (0,34 bis 44,6) μg/ml bei Patienten, die 40 kg oder mehrwogen.

In einer Reihe von in-vitro-Studien wurde keine Mutagenität oder Klastogenität von Abataceptbeobachtet. In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen kam es zu einer erhöhten Inzidenz von malignen

Lymphomen und Tumoren der Brustdrüse (bei Weibchen). Die erhöhte Inzidenz von Lymphomen und

Brusttumoren bei mit Abatacept behandelten Mäusen hängt möglicherweise mit der geringeren

Kontrolle über das murine Leukämievirus bzw. das murine Mammakarzinomvirus bei einerlangfristigen Immunmodulation zusammen. In einer einjährigen Toxizitätsstudie an Cynomolgusaffenwurde Abatacept nicht mit einer signifikanten Toxizität in Zusammenhang gebracht. Die reversiblenpharmakologischen Auswirkungen bestanden aus einer minimalen vorübergehenden Senkung des

Serum-IgG und einer minimalen bis schweren lymphatischen Depletion der Keimzentren in der Milzund/oder den Lymphknoten. Es wurden keine Hinweise auf Lymphome oder präneoplastischemorphologische Veränderungen beobachtet, obwohl das Lymphocryptovirus nachgewiesen wurde, ein

Virus, von dem man weiß, dass es bei immunsupprimierten Affen innerhalb des Zeitrahmens dieser

Studie solche Läsionen hervorruft. Die Relevanz dieser Ergebnisse für die klinische Anwendung von

Abatacept ist nicht bekannt.

Bei Ratten zeigte Abatacept keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche

Fertilität. Studien mit Abatacept zur embryofetalen Entwicklung wurden bei Mäusen, Ratten und

Kaninchen mit Dosierungen von bis zum 20- bis 30-fachen der Humandosis von 10 mg/kgdurchgeführt, und es wurden beim Nachwuchs keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Bei

Ratten und Kaninchen entsprach die Abatacept-Exposition bis zu 29 Mal der Humanexposition von10 mg/kg basierend auf der AUC. Abatacept erwies sich bei Ratten und Kaninchen als plazentagängig.

In einer Studie mit Abatacept zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden bei den

Jungtieren von Muttertieren, die Abatacept in Dosen von bis zu 45 mg/kg, entsprechend dem 3-fachender Humanexposition bei 10 mg/kg basierend auf der AUC, erhalten hatten, keine unerwünschten

Wirkungen beobachtet. Bei einer Dosis von 200 mg/kg, entsprechend dem 11-fachen der

Humanexposition bei 10 mg/kg basierend auf der AUC, wurden begrenzte Veränderungen der

Immunfunktion beobachtet (ein Anstieg um das 9-fache der mittleren T-Zell-abhängigen

Antikörperantwort bei weiblichen Jungtieren und eine Entzündung der Schilddrüse bei einemweiblichen Jungtier von den 10 männlichen und 10 weiblichen Jungtieren, die bei dieser Dosisbeurteilt wurden).

Präklinische relevante Studien für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Studien an Ratten, denen Abatacept verabreicht wurde, haben Anomalien des Immunsystems gezeigt,einschließlich einer niedrigen Inzidenz von Infektionen mit Todesfolge (juvenile Ratten). Außerdemwurde häufig eine Entzündung der Schild- und Bauchspeicheldrüse sowohl bei juvenilen als aucherwachsenen Ratten beobachtet, denen Abatacept verabreicht wurde. Juvenile Ratten schienenbezüglich der lymphozytären Entzündung der Schilddrüse empfindlicher zu sein. Studien beierwachsenen Mäusen und Affen haben keine ähnlichen Ergebnisse gezeigt. Es ist wahrscheinlich, dassdie erhöhte Empfänglichkeit für opportunistische Infektionen, die bei juvenilen Ratten beobachtetwurde, mit der Verabreichung von Abatacept vor Entstehung der 'Memory-Immunantwort' assoziiertist. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.

Maltose

Natriumdihydrogenphosphat x 1 H2O

Natriumchlorid

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden. ORENCIA darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln überdieselbe Infusionsleitung gegeben werden.

ORENCIA darf NICHT mit silikonisierten Spritzen verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für 24 Stunden bei2 °C - 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die rekonstituierte Lösung sofort zuverdünnen.

Nach der Verdünnung:

Sofern die rekonstituierte Lösung unverzüglich verdünnt wird, wurde die chemische und physikalische

Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nachgewiesen. Ausmikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen nach Auflösung und Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche (15 ml Glas Typ 1) mit einem Stopfen (Halobutylgummi) und Flip-Off-Verschluss(Aluminium).

Einzelpackung mit 1 Durchstechflasche und 1 Silikon-freien Spritze (Polyethylen) und

Mehrfachpackungen mit 2 oder 3 Durchstechflaschen und 2 oder 3 Silikon-freien Spritzen (2 oder3 Einzelpackungen).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Rekonstitution und Verdünnung sind gemäß den Richtlinien der guten Praxis durchzuführen,insbesondere im Hinblick auf aseptische Bedingungen.

Rekonstitution1. Bestimmen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten ORENCIA-Durchstechflaschen (siehe

Abschnitt 4.2).

2. Rekonstituieren Sie unter aseptischen Bedingungen jede Durchstechflasche mit Hilfe der mitjeder Durchstechflasche mitgelieferten Silikon-freien Einmalspritze (siehe Abschnitt 6.2)und einer 18- bis 21-G-Kanüle mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke.

- Nehmen Sie den Flip-Off-Verschluss von der Durchstechflasche ab und wischen Sie dieobere Fläche mit einem Alkoholtupfer ab.

- Führen Sie die Spritzenkanüle durch die Mitte des Gummistopfens in die

Durchstechflasche ein und richten Sie den Strahl des Wassers für Injektionszwecke gegendie Glaswand der Durchstechflasche.

- Die Durchstechflasche darf nicht verwendet werden, wenn kein Vakuum vorliegt.

- Entfernen Sie die Spritze und Kanüle, nachdem Sie 10 ml Wasser für Injektionszwecke indie Durchstechflasche injiziert haben.

- Um die Schaumbildung in den ORENCIA-Lösungen auf ein Minimum zu beschränken,sollten Sie die Durchstechflasche mit einer vorsichtigen Drehbewegung schwenken, bisder Inhalt vollständig gelöst ist. Nicht schütteln. Vermeiden Sie längeres oder heftiges

Schwenken.

- Wenn das Pulver vollständig aufgelöst ist, sollte die Durchstechflasche mit Hilfe einer

Kanüle belüftet werden, so dass eventuell entstandener Schaum zusammenfällt.

- Nach der Rekonstitution sollte die Lösung klar und farblos bis blassgelb sein. Sie dürfendie Lösung nicht verwenden, wenn undurchsichtige Partikel, eine Verfärbung oder andere

Fremdkörper vorhanden sind.

Verdünnung3. Unmittelbar nach der Rekonstitution muss das Konzentrat mit 0,9%-iger (9 mg/ml)

Natriumchloridlösung für Injektionszwecke auf 100 ml weiter verdünnt werden.

- Entnehmen Sie aus einem 100-ml-Infusionsbeutel oder einer Infusionsflasche die Menge0,9%-iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke, die dem Volumen derrekonstituierten Durchstechflaschen entspricht.

- Geben Sie langsam die rekonstituierte ORENCIA-Lösung aus jeder Durchstechflaschemit derselben mit jeder Durchstechflasche mitgelieferten Silikon-freien

Einmalspritze dem Infusionsbeutel bzw. der Infusionsflasche zu.

- Vorsichtig mischen. Die endgültige Konzentration von Abatacept im Beutel oder in der

Flasche hängt von der Menge des hinzugefügten Wirkstoffes ab, wird jedoch nicht10 mg/ml übersteigen.

- Nicht verwendete Restmengen in den Durchstechflaschen sind unverzüglich entsprechendden nationalen Anforderungen zu entsorgen.

4. Wenn die Rekonstitution und die Verdünnung unter aseptischen Bedingungen durchgeführtwurden, können Sie die ORENCIA-Infusionslösung entweder sofort oder auch innerhalb von24 Stunden anwenden, sofern sie kühl bei 2 °C bis 8 °C gelagert wird. Vor der Anwendungsollten Sie die ORENCIA-Lösung visuell auf Partikel und Verfärbung untersuchen. Wenn

Partikel oder eine Verfärbung entdeckt werden, müssen Sie die Lösung verwerfen.

- Verbliebene Restmengen der Infusionslösung nicht zur weiteren Verwendung aufheben.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irland

EU/1/07/389/001-003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Mai 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. Mai 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.