OPZELURA 15mg / g cremă prospect medicament

Opzelura 15 mg/g cremă

Un gram de cremă conține ruxolitinib 15 mg (sub formă de fosfat).

Propilenglicol (E1520), 150 mg/g de cremă

Alcool cetilic, 30 mg/g de cremă

Alcool stearilic, 17,5 mg/g de cremă

Metilhidroxibenzoat (E218), 1 mg/g de cremă

Propilhidroxibenzoat, 0,5 mg/g de cremă

Butilhidroxitoluen (sub formă de antioxidant în parafină, alb moale) (E321)

Polisorbat 20 (E432)

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Cremă

Cremă de culoare albă până la aproape albă.

Opzelura este indicat pentru tratamentul vitiligoului nesegmentat cu implicare facială la adulți și adolescenți începând cu vârsta de 12 ani.

Administrarea Opzelura trebuie inițiată și supravegheată de medici cu experiență în diagnosticul și tratamentul vitiligoului nesegmentat.

Doza recomandată este un strat subțire de cremă aplicat de două ori pe zi pe zonele cu piele depigmentată până la cel mult 10% din aria suprafeței corporale (ASC), cu un interval de minim 8 ore între două aplicări de ruxolitinib cremă. ASC 10% reprezintă o suprafață de 10 ori mai mare decât palma unei mâini împreună cu cele 5 degete. Ruxolitinibul cremă trebuie utilizat pe o suprafață cutanată cât mai mică posibil.

Nu trebuie să se utilizeze mai mult de două tuburi de 100 grame pe lună.

Repigmentarea satisfăcătoare poate necesita un tratament cu durata de peste 24 săptămâni. Dacă în săptămâna 52 repigmentarea pe suprafețele tratate este sub 25%, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Odată ce se obține repigmentarea satisfăcătoare, tratamentul pe suprafețele respective poate fi oprit.

Dacă depigmentarea reapare după încetarea tratamentului, terapia poate fi reinițiată pe suprafețele afectate.

Nu este necesar să se aibă în vedere reducerea treptată a dozei de tratament.

Nu au fost efectuate studii cu ruxolitinib cremă la pacienții cu insuficiență hepatică. Cu toate acestea, ținând cont de expunerea sistemică limitată, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.

Nu au fost efectuate studii cu ruxolitinib cremă la pacienții cu insuficiență renală. Cu toate acestea, ținând cont de expunerea sistemică limitată, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Ca măsură de precauție, ruxolitinib cremă nu trebuie utilizat de către pacienții cu boală renală în stadiu terminal, din cauza lipsei datelor privind siguranța.

Un număr limitat de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste au fost înrolați în studiile clinice efectuate cu

Opzelura pentru vitiligo pentru a se stabili dacă aceștia răspund diferit față de subiecții mai tineri (vezi pct. 5.1). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste.

Pentru adolescenți (12-17 ani), dozele sunt aceleași ca pentru adulți.

Siguranța și eficacitatea ruxolitinibului cremă la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Crema este indicată numai pentru administrare cutanată.

Trebuie evitată spălarea pielii tratate timp de cel puțin 2 ore după aplicarea ruxolitinibului cremă.

Crema nu trebuie aplicată pe buze, pentru a evita ingerarea.

Pacienții trebuie instruiți să se spele pe mâini după ce aplică crema, exceptând cazul în care zona tratată este pe mâini. Dacă altă persoană îi aplică pacientului crema, după aplicare aceasta trebuie să se spele pe mâini.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Sarcina și alăptarea (vezi pct. 4.6).

Crema nu este indicată administrării oftalmice, orale sau intravaginale (vezi pct. 4.2). În caz de expunere accidentală la nivelul ochilor saumucoaselor, crema trebuie ștearsă și/sau spălată cu apă.

La pacienții cărora li s-a adminstrat topic ruxolitinib s-a raportat neoplasm cutanat non-melanocitar (CCNM), predominant carcinom cu celule bazale. Majoritatea acestor pacienți prezentau factori de risc, de exemplu fototerapie anterioară sau CCNM în antecedente. Nu a fost stabilită o relație cauzală cu ruxolitinibul adminstrat topic. Se recomandă examinarea cutanată periodică la toți pacienții, mai ales la cei care prezintă factori de risc de neoplasm cutanat.

Acest medicament conține 150 mg propilenglicol (E1520) per fiecare gram de cremă, care poate determina iritație cutanată.

Alcool cetilic și alcool stearilic

Acest medicament conține alcool cetilic și alcool stearilic, care pot provoca reacții adverse cutanate localizate (de exemplu, dermatită de contact).

Parahidroxibenzoați

Acest medicament conține metilhidroxibenzoat (E218) și propilhidroxibenzoat, care pot provoca reacții alergice (chiar întârziate).

Butilhidroxitoluen

Acest medicament conține butilhidroxitoluen (E321), care poate provoca reacții adverse cutanate localizate (de exemplu dermatită de contact) sau iritație a ochilor sau mucoaselor.

Polisorbat 20

Acest medicament conține polisorbat 20 (E432) care poate provoca reacții alergice.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu ruxolitinib administrat topic.

Potențialul de interacțiune cu ruxolitinibul se consideră a fi scăzut datorită expunerii sistemice limitate după administrarea topică.

Pe baza datelor in vitro, ruxolitinibul este în principal metabolizat prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Potențialul de interacțiune a fost evaluat pentru ruxolitinibul administrat oral în studii de farmacologie clinică dedicate care au inclus administrarea concomitentă a unor inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 sau a unui inductor puternic. ASC plasmatică devine aproape dublă în cazul administrării concomitente a unui inhibitor puternic al CYP3A4, în timp ce, în cazul administrării concomitente a unui inhibitor moderat al CYP3A4, s-a observat numai o creștere modestă.

Utilizarea ruxolitinib cremă în asociere cu alte medicamente administrate topic, utilizate în tratamentul vitiligoului, nu a fost evaluată, iar aplicarea concomitentă pe aceleași suprafețe de piele nu este recomandată. Eficacitatea și siguranța asocierii dintre ruxolitinib cremă și fototerapie cu ultraviolete B cu bandă îngustă (NB-UVB) nu au fost stabilite; nu se poate face nicio recomandare.

Alte medicamente cu administrare topic utilizate pentru tratarea altor afecțiuni pe aceleași suprafețe cutanate trebuie aplicate cu cel puțin 2 ore după aplicarea ruxolitinib cremă. Acest lucru este valabil și pentru utilizarea cremelor cu factor de protecție solară sau a emolientelor.

Contracepția la femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 4 săptămâni după întreruperea tratamentului.

Datele provenite din utilizarea ruxolitinibului la femeile gravide lipsesc sau sunt limitate. Datele privind absorbția sistemică a ruxolitinibului cu administrare topică în timpul sarcinii lipsesc. De asemenea, pot exista factori individuali (de exemplu, barieră cutanată deteriorată, utilizare excesivă) care contribuie la creșterea expunerii sistemice.

Studiile la animale au evidențiat că ruxolitinibul este embriotoxic și fetotoxic în urma administrării orale. Nu s-a observat teratogenitate la șobolan sau iepure (vezi pct. 5.3). Opzelura este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu sunt disponibile date cu privire la prezența ruxolitinibului în laptele uman, privind efectele asupra sugarilor sau efectele asupra lactației după aplicarea topică a Opzelura. După administrarea orală a ruxolitinib la femele de șobolan care alăptau, ruxolitinibul și/sau metaboliții acestuia au fost prezenți în lapte într-o concentrație de 13 ori mai mare decât concentrația plasmatică maternă. În studiile efectuate cu exemplare tinere de șobolan, administrarea orală a ruxolitinib a dus la efecte asupra creșterii și valorilor parametrilor osoși (vezi pct. 5.3). Opzelura este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3) și tratamentul trebuie întrerupt cu aproximativ 4 săptămâni înainte de începerea alăptării.

Nu există date privind efectul ruxolitinibului asupra fertilității la om. În studiile la animale nu s-a observat niciun efect al ruxolitinibului administrat pe cale orală privind fertilitatea.

Ruxolitinib cremă nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cea mai frecventă reacție adversă este acneea la nivelul locului de aplicare (5,8%).

Reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență, cea mai frecventă fiind prima, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Reacții adverse

Clasificarea pe aparate, Frecvență Reacție adversă sisteme și organe

Tulburări generale și la Frecvente Acnee la nivelul locului de nivelul locului de aplicare administrare

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Supradozajul după administrarea cutanată este puțin probabil. Dacă s-a aplicat o cantitate prea mare de cremă, excesul poate fi îndepărtat prin ștergere.

În caz de expunere accidentală la nivel oftalmic, al mucoasei bucale sau intravaginal, crema trebuie îndepărtată prin ștergere și/sau spălare cu apă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate de uz dermatologic, medicamente pentru dermatită, cu excepția corticosteroizilor, codul ATC: D11AH09

Ruxolitinibul este un inhibitor al kinazei Janus (JAK) cu selectivitate pentru izoformele JAK1 și

JAK2. Semnalul JAK intracelular implică recrutarea de STAT (traductori de semnal și activatori de transcripție) pentru receptorii de citokine și modularea ulterioară a expresiei genetice. Se consideră că limfocitele T citotoxice autoimune care produc IFNγ sunt direct responsabile pentru distrugerea melanocitelor în vitiligo la om. Recrutarea limfocitelor citotoxice la nivelul leziunii cutanate este mediată prin intermediul citokinelor chemotactice dependente de IFNγ, de exemplu CXCL10.

Semnalizarea IFNγ în aval depinde de JAK1/2, iar tratamentul cu ruxolitinib reduce valorile CXCL10 la pacienții cu vitiligo.

Două studii în regim dublu-orb, randomizate, controlate cu substanță vehicul, cu design identic (TRuE-V1 și TRuE-V2) au înrolat în total 674 pacienți cu vitiligo la nivelul feței, iar suprafața totală a corpului afectată de vitiligo (facială și non-facială) nu depășea 10% BSA, cu o extensie a bolii la inițierea studiilor variind între 3,2% și 10,1% din BSA, cu pacienți cu vârsta de cel puțin 12 ani (10,7% dintre pacienți aveau vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani și 6,7% aveau 65 ani sau peste).

Femeile au reprezentat 53,1% dintre pacienți, 81,9% dintre pacienți erau de rasă caucaziană, 4,7% de rasă neagră și 4,2% origine asiatică. Majoritatea pacienților aveau fototip cutanat de tip III, IV, V sau

VI (67,5%) conform clasificării Fitzpatrick.

În ambele studii, pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru tratament cu ruxolitinib cremă sau substanță vehicul de două ori pe zi timp de 24 săptămâni, BSA afectată nedepășind 10%, perioadă urmată de încă 28 săptămâni de tratament cu ruxolitinib cremă de două ori pe zi la toți pacienții.

Criteriul final principal de eficacitate l-a constituit proporția de pacienți care au atins un nivel de repigmentare de 75%, evaluat prin Indexul scorului suprafeței cu vitiligo (F-VASI75) în săptămâna 24. Principalele criterii finale secundare au inclus proporția de pacienți care au atins un nivel de repigmentare de 90%, evaluat prin F-VASI (F-VASI90), o îmbunătățire cu 50% a indexului scorului suprafeței cu vitiligo la nivelul întregului corp (T-VASI50) și un scor pe scala nivelului de observare al vitiligoului (VNS) de 4 sau 5 (vitiligo 'mult mai puțin observabil” sau 'nu mai este observabil”).

Repigmentarea leziunilor de vitiligo tratate și superioritatea ruxolitinibului cremă față de crema cu substanță vehicul au fost observate în ambele studii, după cum s-a demonstrat prin diferențele semnificative statistic dintre ratele de răspuns pentru F-VASI75/90, T-VASI50 și scorul VNS de 4 sau 5 în săptămâna 24 (Tabelul 2).

Diferența dintre efectele tratamentului față de substanța vehicul se observă numeric încă din săptămâna 12. Continuarea repigmentării, evaluată prin scorurile VASI și VNS, s-a observat până în săptămâna 52 la pacienții care au aplicat continuu ruxolitinib cremă de două ori pe zi de la momentul inițial. Proporția de pacienți care au atins F-VASI75 în decursul perioadei de tratament de 52 săptămâni în datele cumulate din studiile TRuE-V1 și TRuE-V2 este prezentată în Figura 1.

S-au observat răspunsuri similare la tratament în săptămâna 52 pentru persoanele care au efectuat conversia de la substanță vehicul la ruxolitinib (Figura 1).

Tabelul 2: Procent de pacienți cu vitiligo care au îndeplinit criteriile finale principale și secundare importante în săptămâna 24 (intenție de tratament)a TRuE-V1 TRuE-V2

Opzelura Substanță Opzelura Substanță vehicul vehicul (N = 221) (N = 109) (N = 222) (N = 109)

F-VASI75 (%) 29,8 7,4 30,9 11,4

Diferența dintre ratele 22,3b - 19,5c - de răspuns (IÎ 95%) (14,214; 30,471) (10,537; 28,420)

F-VASI90 (%) 15,3 2,2 16,3 1,3

Diferența dintre ratele 13,2d - 15,0e - de răspuns (IÎ 95%) (7,497; 18,839) (9,250; 20,702)

T-VASI50 (%) 20,6 5,3,9 6,8

Diferența dintre ratele 15,5d - 17,1c - de răspuns (IÎ 95%) (8,339; 22,592) (9,538; 24,721)

VNS 4 sau 5 (%) 24,5 3,3 20,5 4,9

Diferența dintre ratele 21,2c - 15,5d - de răspuns (IÎ 95%) (14,271; 28,143) (8,515; 22,561) a Rezultatele cheie principale și secundare au fost corectate prin metoda imputării multiple. b Valoarea p < 0,0001 c Valoarea p < 0,001 d Valoarea p < 0,005 e Valoarea p < 0,01

Figura 1: Proporția de pacienți care au atins F-VASI75 pe parcursul perioadei de tratament de 52 săptămâni (intenție de tratament) - date cumulate din studiile

TRuE-V1 și TRuE-V2

În săptămâna 52, rata de răspuns observată pentru F-VASI90, T-VASI50 și VNS a fost 30,3%, 51,1%, respectiv 36,3% pentru populația ITT cumulată.

Durabilitatea răspunsului

Un studiu de fază 3, în regim dublu-orb, controlat cu substanță vehicul, randomizat, de retragere și de extensie a tratamentului cu ruxolitinib cremă de două ori pe zi a inclus 458 de pacienți eligibili cu vitiligo care au finalizat oricare dintre studiile principale în care se administra ruxolitinib (TruE-V1 și

TruE-V2; săptămâna 52); pacienții au fost repartizați fie în cohorta A, fie în cohorta B, cu o urmărire de până la 104 săptămâni.

Cohorta A a cuprins 116 pacienți care au obținut ≥ F-VASI90 în săptămâna 52 a studiului principal.

Acești pacienți au fost randomizați din nou fie la ruxolitinib, fie la substanța vehicul (adică retragerea tratamentului) pentru a studia recidiva (< F-VASI75). Recidiva a apărut la 15% dintre pacienții din grupul cu ruxolitinib și la 29% dintre pacienții din grupul cu substanța vehicul. În acest din urmă grup, majoritatea recidivelor (9/16) au apărut în primele 4 luni după oprirea administrării ruxolitinibului cremă. Dintre cei 16 pacienți din grupul cu substanța vehicul care au recidivat și au fost retratați, reluarea tratamentului a dus la reobținerea răspunsului F-VASI75 la 12 (75%) pacienți, cu o durată mediană de 12 săptămâni, iar F-VASI90 a fost reobținut de 11 (69%) pacienți, cu o durată mediană de 15 săptămâni.

Cohorta B a cuprins 342 de pacienți care au obținut < F-VASI90 în săptămâna 52 a studiului principal.

Acești pacienți au continuat tratamentul cu ruxolitinib în regim deschis; în săptămâna 104, dintre pacienții randomizați inițial la ruxolitinib cremă de două ori pe zi, 66% au obținut F-VASI75 și 34% au obținut F-VASI90.

Siguranță

Siguranța în studiul de extensie pe termen lung, cu durata de până la 104 săptămâni cumulativ, a fost în concordanță cu profilul raportat în cadrul studiilor principale cu durata de până la 52 săptămâni.

În studiile pivot au fost incluși în total 72 adolescenți (între 12 și < 18 ani; n = 55 ruxolitinib cremă, n = 17 substanță vehicul). Adolescenții au demonstrat rate egale de răspuns în ceea ce privește criteriile finale principale și secundare importante la 24 săptămâni atunci când au fost tratați cu ruxolitinib, comparativ cu adulții cu vârsta cuprinsă între 18 și 65 ani.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Opzelura la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul vitiligoului (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Parametrii farmacocinetici ai ruxolitinibului cremă au fost investigați la 429 subiecți cu vitiligo cu vârsta de 12 ani și peste (12,6% aveau vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani) cu o implicare medie a STD

BSA (BSA standard) ± de 7,31 ± 2,02% (interval 3,2%-10,0%). Subiecții au aplicat aproximativ 1,58 mg/cm2 de ruxolitinib cremă (intervalul de doze s-a situat aproximativ între 0,18 grame și 8,4 grame de ruxolitinib cremă per aplicare) pe aceleași suprafețe de piele de două ori pe zi timp de 24 săptămâni.

Concentrația plasmatică minimă medie ± STD la starea de echilibru a fost de 56,9 ± 62,6 nM cu o

ASC0-12h proiectată la 683 ± 751 h*nM, ceea ce înseamnă aproximativ 25% din ASC0-12h medie observată la starea de echilibru (2716 h*nM) după administrarea orală a 15 mg de două ori pe zi la participanții sănătoși. Biodisponibilitatea topică medie (media geometrică) pentru ruxolitinib cremă la participanții cu vitiligo în datele cumulate provenite din cele două studii de fază 3 a fost 9,72% (5,78%).

Pe baza unui studiu in vitro, ruxolitinibul se leagă de proteinele plasmatice umane, în principal de albumină, în proporție de 97%.

Ruxolitinibul este metabolizat prin intermediul CYP3A4 și într-o măsură mai mică prin intermediul

CYP2C9.

Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al ruxolitinibului administrat oral este de aproximativ 3 ore. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică terminal aparent al ruxolitinibului după aplicarea topică de Opzelura a fost estimat la 9 pacienți adulți și adolescenți cu implicare BSA ≥ 25% cu dermatită atopică și este de aproximativ 116 ore, ceea ce reflectă rata mică de absorbție a medicamentului și nu rata de eliminare a medicamentului.

ASC estimată, ajustată pentru activitatea farmacologică a ruxolitinibului plus metaboliții acestuia, crește de aproximativ două ori în caz de boală renală în stadiu terminal (BRST). Ca măsură de precauție, Opzelura nu trebuie utilizat la pacienți cu BRST, din cauza absenței datelor privind siguranța.

Cu toate că ASC a crescut după administrarea orală de ruxolitinib la pacienți cu insuficiență hepatică, nu a existat o relație clară între severitatea insuficienței hepatice și creșterea ASC. Nu este necesară o recomandare de administrare la pacienții cu insuficiență hepatică.

Ruxolitinibul a fost evaluat în studii farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și carcinogenitatea după administrarea orală. Au fost efectuate studii suplimentare după administrarea dermică la miniporci și șoareci. Organele țintă asociate cu acțiunea farmacologică a ruxolitinibului în studiile cu doze repetate administrate oral includ măduva osoasă, sângele periferic și țesuturile limfoide. La câini au fost observate infecții asociate în general cu imunosupresia. Limitele expunerii (pe baza ASC nelegate) la valori ale dozei fără reacții adverse în studiile de toxicitate cronică au fost de aproximativ 6 și 200 ori mai mari la masculii și femelele de șobolan și de 10 ori mai mari la câini, în raport cu expunerea sistemică observată la pacienții cu vitiligo care au aplicat ruxolitinib cremă 1,5% de două ori pe zi. Au fost observate scăderi ale tensiunii arteriale, asociate cu creșteri ale frecvenței cardiace, într-un studiu de telemetrie efectuat la câini și a fost observată o scădere a minut-volumului într-un studiu respirator efectuat la șobolani. Limitele expunerii (pe baza Cmax nelegată) la valori ale dozei fără reacții adverse în studiile efectuate la câini și șobolani au fost de aproximativ 300 ori, respectiv 100 ori mai mari decât expunerea sistemică observată la pacienții cu vitiligo care au aplicat ruxolitinib cremă 1,5% de două ori pe zi. Nu au fost observate reacții adverse în cadrul unei evaluări a efectelor neurofarmacologice ale ruxolitinibului la șobolani.

Un studiu cu doze repetate administrate dermic, cu durata de 3 luni, a evidențiat scăderea numărului de limfocite la șoareci. Limitele expunerii (pe baza ASC nelegate) la valori ale dozei fără reacții adverse au fost de aproximativ 10 ori mai mari la masculii de șoarece și de 24 ori mai mari la femelele de șoarece în raport cu expunerea sistemică observată la pacienții cu vitiligo care au aplicat ruxolitinib cremă 1,5% de două ori pe zi. De asemenea, în cadrul unui studiu de toxicitate dermică, cu durata de 9 luni, efectuat la porci miniaturali s-a observat scăderea fără reacții adverse a numărului de limfocite periferice. Limitele expunerii (pe baza ASC nelegate) la valori ale dozei fără reacții adverse la miniporci au fost de aproximativ 3 ori mai mari în raport cu expunerea sistemică observată la pacienții cu vitiligo care au aplicat ruxolitinib cremă 1,5% de două ori pe zi. Acest efect nu a fost observat în cadrul unui studiu de toxicitate dermică, cu durata de 3 luni, efectuat la miniporci. Nu s-au observat semne de toxicitate sistemică la porcii miniaturali Gottingen după administrarea topică a formulei ruxolitinib cremă 1,5% de două ori pe zi timp de până la 9 luni.

În studiile efectuate cu exemplare tinere de șobolan, administrarea orală de ruxolitinib a determinat apariția de efecte asupra creșterii șiparametrilor osoși. S-a observat reducerea creșterii osoase la doze ≥ 5 mg/kg și zi atunci când tratamentul a fost inițiat în ziua postnatală 7 (comparabil cu un nou-născut uman) și la doze de ≥ 15 mg/kg și zi atunci când tratamentul a fost inițiat în ziua postnatală 14 sau 21 (comparabil cu un sugar uman, 1-3 ani). S-au observat fracturi și eutanasiere prematură a șobolanilor la doze ≥ 30 mg/kg și zi atunci când tratamentul a fost inițiat în ziua postnatală 7. Pe baza ASC nelegate, expunerea la NOAEL (valori ale dozei fără reacții adverse observate) la exemplarele tinere de șobolan începând chiar din ziua postnatală 7 a fost de aproximativ 20 ori mai mare decât cea a pacienților adulți cu vitiligo, în timp ce reducerea creșterii osoase și fracturile au survenit la expuneri de 22 ori, respectiv 150 ori mai mari decât cea a pacienților adulți cu vitiligo. În general, efectele au fost mai severe la masculi și atunci când administrarea a fost inițiată mai devreme în perioada postnatală. În afară de efectele asupra dezvoltării osoase, efectele ruxolitinibului la exemplarele tinere de șobolan au fost similare cu cele la exemplarele adulte de șobolan. Exemplarele tinere de șobolan sunt mai sensibile decât cele adulte la toxicitatea ruxolitinibului.

În studiile de dezvoltare embriofetală, administrarea orală de ruxolitinib la șobolani și iepuri în perioada de gestație a determinat o scădere a greutății fetale și o creștere a pierderii post-implantare la doze asociate cu toxicitate maternă. Nu au existat dovezi de efecte teratogene la șobolani și iepuri.

Limitele expunerii (pe baza ASC nelegate) la valori ale dozei fără reacții adverse pentru toxicitatea asupra dezvoltării la șobolani au fost de aproximativ 25 ori mai mari decât expunerea sistemică observată la pacienții cu vitiligo care au aplicat ruxolitinib cremă 1,5% de două ori pe zi. Nu au fost observate efecte ale ruxolitinibului administrat pe cale orală asupra fertilității la masculii sau femelele de șobolan. În cadrul unui studiu de dezvoltare prenatală și postnatală s-a observat o ușoară prelungire a perioadei de gestație, reducerea numărului de locuri de implantare și reducerea numărului de pui născuți. La pui s-a observat scăderea greutății corporale inițiale medii și o perioadă scurtă de diminuare a creșterii medii în greutate. La femelele de șobolan care alăptau, ruxolitinibul și/sau metaboliții acestuia s-au excretat în lapte la o concentrație de 13 ori mai mare decât concentrația plasmatică maternă. Ruxolitinibul nu a fost mutagen sau clastogen. Ruxolinitibul nu a manifestat potențial carcinogen după administrarea topică la șoareci sau după administrarea orală la șobolani

Sprague-Dawley și la șoareci Tg.rasH2.

Butilhidroxitoluen (sub formă de antioxidant în parafină, alb moale) (E321)

Alcool cetilic

Dimeticonă (E900)

Edetat disodic (E385)

Gliceril stearat autoemulsifiant

Macrogol

Trigliceride cu lanț mediu

Metilhidroxibenzoat (E218)

Parafină (E905), lichid ușor

Parafină (E905), alb moale

Fenoxietanol

Acid fosforic (E338)

Polisorbat 20 (E432)

Propilenglicol (E1520)

Propilhidroxibenzoat

Apă purificată

Alcool stearilic

Gumă xantan (E415)

Nu este cazul

21 luni

După prima deschidere: 6 luni.

A nu se păstra la temperaturi peste 30 ºC.

Tub laminat cu un strat interior din polietilenă de joasă densitate și de înaltă densitate, prevăzut cu capac din polipropilenă, sau tub din aluminiu cu înveliș interior din lac, cu capac fără filet din polipropilenă pentru perforare.

Tub de 100 g. Un tub per cutie.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam

Olanda

EU/1/23/1726/001

EU/1/23/1726/002

Data primei autorizări: 19 aprilie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.