OPZELURA 15mg / g creme merkblatt medikamente

Opzelura 15 mg/g Creme

Ein Gramm der Creme enthält 15 mg Ruxolitinib (als Phosphat).

Propylenglykol (E1520), 150 mg/g der Creme

Cetylalkohol (Ph.Eur.), 30 mg/g der Creme

Stearylalkohol (Ph.Eur.), 17,5 mg/g der Creme

Methyl-4-hydroxybenzoat (E218), 1 mg/g der Creme

Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur), 0,5 mg/g der Creme

Butylhydroxytoluol (als Antioxidationsmittel in weißem Vaselin) (E321)

Polysorbat 20 (E432)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Creme

Weiß bis cremefarben.

Opzelura wird angewendet zur Behandlung von nichtsegmentaler Vitiligo mit Beteiligung des

Gesichts bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter ab 12 Jahren.

Die Behandlung von Opzelura sollte von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung mitder Diagnose und Behandlung von nichtsegmentaler Vitiligo haben.

Die empfohlene Dosis ist eine dünne Schicht Creme, die zweimal täglich auf die depigmentierten

Hautbereiche bis zu höchstens 10 % der Körperoberfläche aufgetragen wird, wobei zwischen zwei

Anwendungen von Ruxolitinib-Creme mindestens 8 Stunden liegen müssen. 10 % der

Körperoberfläche entsprechen einer Fläche des 10-Fachen einer Handfläche mit den 5 Fingern.

Ruxolitinib-Creme sollte auf der kleinstmöglichen Hautfläche angewendet werden.

Es sollten nicht mehr als zwei 100 g Tuben pro Monat angewendet werden.

Für eine zufriedenstellende Repigmentierung kann eine Behandlung über 24 Wochen hinauserforderlich sein. Wenn in der 52. Woche weniger als 25 % der behandelten Bereiche repigmentiertsind, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Sobald eine zufriedenstellende Repigmentierung erreicht ist, kann die Behandlung in diesen Bereichenbeendet werden. Tritt nach Absetzen der Behandlung eine erneute Depigmentierung ein, kann die

Behandlung an den betroffenen Stellen wieder aufgenommen werden.

Die Behandlung muss nicht ausgeschlichen werden.

Es wurden keine Studien mit Ruxolitinib-Creme bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktiondurchgeführt. Aufgrund der begrenzten systemischen Exposition ist eine Dosisanpassung bei Patientenmit eingeschränkter Leberfunktion jedoch nicht erforderlich.

Es wurden keine Studien mit Ruxolitinib-Creme bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktiondurchgeführt. Aufgrund der begrenzten systemischen Exposition ist eine Dosisanpassung bei Patientenmit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich. Als Vorsichtsmaßnahme sollte Ruxolitinib-

Creme nicht von Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium angewendet werden, da keine Datenzur Sicherheit vorliegen.

Eine begrenzte Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber wurde zur Feststellung, obsie anders als jüngere Patienten reagieren, in die klinischen Studien mit Opzelura bei Vitiligoaufgenommen (siehe Abschnitt 5.1). Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahrenerforderlich.

Für Jugendliche (12-17 Jahre) gilt die gleiche Dosierung wie für Erwachsene.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ruxolitinib-Creme bei Kindern im Alter unter 12 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Creme ist nur zur Anwendung auf der Haut bestimmt.

Die behandelten Hautstellen sollten mindestens 2 Stunden nach der Anwendung von Ruxolitinib-

Creme nicht gewaschen werden.

Die Creme sollte nicht auf die Lippen aufgetragen werden, damit sie nicht verschluckt wird.

Die Patienten sollten angewiesen werden, sich nach dem Auftragen der Creme die Hände zu waschen,es sei denn, die Hände selbst werden behandelt. Wenn eine andere Person dem Patienten die Cremeaufträgt, sollte diese sich nach dem Auftragen die Hände waschen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Die Creme ist nicht zur Anwendung am Auge, zur Einnahme oder intravaginalen Anwendungbestimmt (siehe Abschnitt 4.2). Bei versehentlichem Kontakt mit den Augen oder Schleimhäutensollte die Creme gründlich abgewischt und/oder mit Wasser abgespült werden.

Nichtmelanozytärer Hautkrebs

Bei Patienten, die mit topischem Ruxolitinib behandelt wurden, wurde weißer Hautkrebs(nichtmelanozytärer Hautkrebs, NMSC), vor allem Basalzellkarzinome, berichtet. Die meisten dieser

Patienten wiesen Risikofaktoren auf, wie z. B. eine frühere Phototherapie oder weißer Hautkrebs inder Vorgeschichte. Ein ursächlicher Zusammenhang mit topischem Ruxolitinib wurde nichtnachgewiesen. Regelmäßige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, insbesonderefür diejenigen mit Risikofaktoren für Hautkrebs.

Dieses Arzneimittel enthält 150 mg Propylenglycol (E1520) pro Gramm Creme, was Hautreizungenhervorrufen kann.

Cetylalkohol und Stearylalkohol

Dieses Arzneimittel enthält Cetylalkohol (Ph.Eur.) und Stearylalkohol (Ph.Eur.), die örtlich begrenzt

Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis) hervorrufen können.

Parahydroxybenzoate

Dieses Arzneimittel enthält Methyl-4-hydroxybenzoat (E218) und Propyl-4-hydroxybenzoat, dieallergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen können.

Butylhydroxytoluol

Dieses Arzneimittel enthält Butylhydroxytoluol (E321), das örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B.

Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen kann.

Dieses Arzneimittel enthält Polysorbat 20 (E432), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit topisch angewendetem

Ruxolitinib durchgeführt.

Das Potenzial für Wechselwirkungen mit Ruxolitinib wird aufgrund der begrenzten systemischen

Exposition nach topischer Anwendung als gering eingeschätzt.

Basierend auf In vitro Daten wird Ruxolitinib vorwiegend durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)verstoffwechselt. Das Potenzial für Wechselwirkungen mit oral angewendetem Ruxolitinib wurde inspeziellen klinischen Pharmakologiestudien untersucht, in denen gleichzeitig starke oder mäßige

CYP3A4-Hemmer oder eine starker Induktor gegeben wurden. Die Plasma-AUC wird beigleichzeitiger Anwendung eines starken CYP3A4-Hemmers ungefähr verdoppelt, während beigleichzeitiger Anwendung eines mäßigen CYP3A4-Hemmers nur ein geringer Anstieg beobachtetwurde.

Die Anwendung von Ruxolitinib-Creme in Kombination mit anderen topischen Arzneimitteln zur

Behandlung von Vitiligo wurde nicht untersucht, und die gleichzeitige Anwendung auf denselben

Hautstellen wird nicht empfohlen. Die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination aus Ruxolitinib-

Creme und einer Schmalband-Ultraviolett-B (NB-UVB)-Therapie wurde nicht nachgewiesen; es kannkeine Empfehlung ausgesprochen werden.

Andere topische Arzneimittel, die zur Behandlung anderer Erkrankungen auf denselben Hautstellenangewendet werden, sollten mit einem Mindestabstand von 2 Stunden nach der Anwendung von

Ruxolitinib-Creme angewendet werden. Dies gilt auch für die Verwendung von Sonnenschutzmittelnoder Emollienzien.

Verhütung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 4 Wochen nach

Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ruxolitinib bei

Schwangeren vor. Es liegen keine Daten zur systemischen Absorption von topischem Ruxolitinibwährend der Schwangerschaft vor. Auch individuelle Faktoren (z. B. beschädigte Hautbarriere,übermäßiger Gebrauch) können zu einer erhöhten systemischen Exposition beitragen.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Ruxolitinib nach oraler Verabreichung embryotoxischund fötotoxisch ist. Bei Ratten und Kaninchen wurde keine Teratogenität beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3). Opzelura ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Ruxolitinib in der Muttermilch, die Auswirkungenauf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion nach einer topischen

Anwendung von Opzelura vor. Nach der oralen Verabreichung von Ruxolitinib an säugende Rattenlag die Konzentration von Ruxolitinib bzw. dessen Metaboliten in der Milch um das 13-Fache höherals die maternale Plasmakonzentration. In Studien mit juvenilen Ratten führte die orale Verabreichungvon Ruxolitinib zu Auswirkungen auf das Wachstum und die Knochenmaße (siehe Abschnitt 5.3).

Opzelura ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und die Behandlung muss etwa4 Wochen vor Beginn der Stillzeit abgesetzt werden.

Es liegen keine Informationen hinsichtlich der Wirkung von Ruxolitinib auf die Fertilität beim

Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen von oralem Ruxolitinibauf die Fertilität beobachtet.

Ruxolitinib-Creme hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigste Nebenwirkung ist Akne an der Applikationsstelle (5,8 %).

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten an erster Stelle stehen, undzwar entsprechend der folgenden Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Allgemeine Erkrankungen Häufig Akne an der Applikationsstelleund Beschwerden am

Verabreichungsort

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung nach Anwendung auf der Haut ist unwahrscheinlich. Wenn zu viel Cremeaufgetragen wurde, kann der Überschuss abgewischt werden.

Bei versehentlichem Kontakt mit den Augen, der Mundschleimhaut oder der Vagina sollte die Cremegründlich abgewischt und/oder mit Wasser abgespült werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Dermatika, Mittel zur Behandlung der atopischen

Dermatitis, exklusive Corticosteroide, ATC-Code: D11AH09

Ruxolitinib ist ein Janus-Kinase (JAK)-Hemmer mit Selektivität für die Isoformen JAK1 und JAK2.

Die intrazelluläre JAK-Signalgebung umfasst die Rekrutierung von STATs (Signal Transducers and

Activators of Transcription) an Zytokinrezeptoren und die anschließende Modulation der

Genexpression. Es wird angenommen, dass autoimmune, IFNγ-produzierende zytotoxische

T-Lymphozyten direkt für die Zerstörung von Melanozyten bei der Vitiligo beim Menschenverantwortlich sind. Die Rekrutierung zytotoxischer Lymphozyten in die Hautläsionen wird durch

IFNγ-abhängige Chemokine wie CXCL10 vermittelt. Die nachgeschaltete Signalgebung von IFNγ ist

JAK1/2-abhängig und die Behandlung mit Ruxolitinib senkt die CXCL10-Spiegel bei

Vitiligo-Patienten.

Es wurden insgesamt 674 Patienten mit Vitiligo im Gesicht und einer Gesamtkörper-Vitiligofläche(Gesicht und außerhalb des Gesichts) von nicht mehr als 10 % der Körperoberfläche mit einem

Krankheitsausmaß zu Beginn von 3,2 % bis 10,1 % der Körperoberfläche, im Alter von 12 Jahren undälter (10,7 % der Patienten waren 12 bis 17 Jahre alt und 6,7 % waren 65 Jahre oder älter) in zweiidentisch angelegte doppelblinde, randomisierte, vehikelkontrollierte Studien (TRuE-V1 und

TRuE-V2) aufgenommen. 53,1 % der Patienten waren weiblich, 81,9 % der Patienten waren weiß,4,7 % waren schwarz und 4,2 % asiatisch. Die Mehrheit der Patienten hatte die Fitzpatrick-Hauttypen

III, IV, V oder VI (67,5 %).

In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 24 Wochen langzweimal täglich entweder Ruxolitinib-Creme oder Vehikel, wenn ihre betroffene Körperoberflächenicht mehr als 10 % betrug, gefolgt von einer zusätzlichen 28 Wochen langen, zweimal täglichen

Behandlung mit Ruxolitinib-Creme für alle Patienten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der

Anteil der Patienten, die in Woche 24 eine 75 %ige Repigmentierung des Vitiligo Area Scoring Index(F-VASI75) im Gesicht erreicht hatten. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten der

Anteil der Patienten, bei denen eine 90 %ige Repigmentierung im F-VASI (F-VASI90), eine 50 %ige

Verbesserung des Gesamtkörper-Vitiligo-Area-Scoring-Index (T-VASI50) und ein Vitiligo

Noticeability Scale (VNS)-Score von 4 oder 5 (Vitiligo 'deutlich unauffälliger“ oder 'nicht mehrwahrnehmbar“) erreicht wurde.

In beiden Studien wurden eine Repigmentierung der behandelten Vitiligo-Läsionen und eine

Überlegenheit der Ruxolitinib-Creme gegenüber der Vehikel-Creme beobachtet, was durch statistischsignifikante Unterschiede in den Ansprechraten für F-VASI75/90, T-VASI50 und VNS-Score von 4oder 5 in Woche 24 belegt wurde (Tabelle 2).

Der Unterschied zwischen den Behandlungseffekten und dem Vehikel zeigt sich numerisch bereits in

Woche 12. Eine anhaltende Repigmentierung, die anhand der VASI- und VNS-Scores bewertet wurde,wurde bis Woche 52 bei den Patienten beobachtet, die Ruxolitinib-Creme von Beginn ankontinuierlich zweimal täglich angewendet hatten. Der Anteil der Patienten, die während des52-wöchigen Behandlungszeitraums in den gepoolten Daten der Studien TRuE-V1 und TRuE-V2 den

F-VASI75 erreichten, ist in Abbildung 1 dargestellt.

Ein ähnliches Ansprechen auf die Behandlung zeigte sich in Woche 52 bei den Patienten, die von der

Vehikeltherapie auf Ruxolitinib umgestellt wurden (Abbildung 1).

Tabelle 2: Prozentualer Anteil der Patienten mit Vitiligo, die die primären und wichtigensekundären Endpunkte in Woche 24 erreichten (intent-to-treat)a

TRuE-V1 TRuE-V2

Opzelura Vehikel Opzelura Vehikel(n = 221) (n = 109) (n = 222) (n = 109)

F-VASI75 (%) 29,8 7,4 30,9 11,4

Unterschied in der 22,3b - 19,5c -

Ansprechrate (14,214, 30,471) (10,537, 28,420)(95 % KI)

F-VASI90 (%) 15,3 2,2 16,3 1,3

Unterschied in der 13,2d - 15,0e -

Ansprechrate (7,497, 18,839) (9,250, 20,702)(95 % KI)

T-VASI50 (%) 20,6 5,1 23,9 6,8

Unterschied in der 15,5d - 17,1c -

Ansprechrate (8,339, 22,592) (9,538, 24,721)(95 % KI)

VNS 4 oder 5 (%) 24,5 3,3 20,5 4,9

Unterschied in der 21,2c - 15,5d -

Ansprechrate (14,271, 28,143) (8,515, 22,561)(95 % KI)a Die primären und wichtigen sekundären Ergebnisse wurden mit der Methode der multiplen Imputationkorrigiert.b p-Wert < 0,0001c p-Wert < 0,001d p-Wert < 0,005e p-Wert < 0,01

Abbildung 1: Anteil der Patienten, die während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums

F-VASI75 erreichen (Intent-to-treat) - gepoolte Daten der Studien TRuE-V1 und

TRuE-V2

In Woche 52 betrug die beobachtete Ansprechrate für F-VASI90, T-VASI50 und VNS 30,3 %, 51,1 %bzw. 36,3 % für die gepoolte ITT-Population.

Langanhaltendes Ansprechen

An einer doppelblinden, vehikelkontrollierten, randomisierten Absetz- und Verlängerungsstudie der

Phase 3 (withdrawal and extension study), in der zweimal täglich Ruxolitinib-Creme aufgetragenwurde, nahmen 458 geeignete Vitiligo-Patienten teil, die eine der beiden Hauptstudien mit Ruxolitinib(TRuE-V1 und TRuE-V2; Woche 52) durchlaufen hatten. Die Patienten wurden entweder Kohorte Aoder Kohorte B mit einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 104 Wochen zugeordnet.

Kohorte A umfasste 116 Patienten, die in Woche 52 der Hauptstudie ≥ F-VASI90 erreicht hatten.

Diese Patienten wurden erneut entweder auf Ruxolitinib oder Vehikelcreme (d. h. Absetzen)randomisiert, um die Rezidivrate zu untersuchen (< F-VASI75). Ein Rezidiv trat bei 15 % der

Patienten in der Ruxolitinib-Gruppe und bei 29 % der Patienten in der Vehikelgruppe auf. In derletztgenannten Gruppe traten die meisten Rezidive (9/16) in den ersten 4 Monaten nach Absetzen der

Ruxolitinib-Creme auf. Bei den 16 Patienten in der Vehikelgruppe, die ein Rezidiv erlitten und erneutbehandelt wurden, führte die erneute Behandlung bei 12 (75 %) Patienten im Mittel nach 12 Wochenwieder zu einem F-VASI75 und bei 11 (69 %) Patienten im Mittel nach 15 Wochen wieder zu einem

F-VASI90.

Kohorte B umfasste 342 Patienten, die in Woche 52 der Hauptstudie < F-VASI90 erreicht hatten.

Diese Patienten setzten die offene Ruxolitinib-Behandlung fort; unter den Patienten, die ursprünglichauf zweimal täglich mit Ruxolitinib-Creme randomisiert wurden, erreichten bis Woche 104 66% einen

F-VASI75 und 34 % erreichten F-VASI90.

Sicherheit

Die Sicherheit in der Langzeitverlängerungsstudie über bis zu insgesamt 104 Wochen entsprach demin den Hauptstudien bis zu 52 Wochen berichteten Profil.

Insgesamt wurden 72 Jugendliche (12 bis < 18 Jahre; n = 55 Ruxolitinib-Creme, n = 17 Vehikel) in die

Zulassungsstudien aufgenommen. Jugendliche zeigten bei der Behandlung mit Ruxolitinib nach24 Wochen die gleichen Ansprechraten bei primären und wichtigen sekundären Endpunkten wie

Erwachsene im Alter von 18 bis 65 Jahren.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Opzelura eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei der Behandlung von Vitiligo in einer oder mehrerenpädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Ruxolitinib-Creme wurde bei 429 Patienten mit Vitiligo im Alter von12 Jahren und älter (12,6 % waren 12-17 Jahre alt) mit einer mittleren betroffenen ±

Standardkörperoberfläche von 7,31 ± 2,02 % (Bereich 3,2 % bis 10,0 %) untersucht. Die Patiententrugen 24 Wochen lang zweimal täglich ca. 1,58 mg/cm2 Ruxolitinib-Creme auf dieselben Hautstellenauf (der Dosisbereich lag zwischen ca. 0,18 g und 8,4 g Ruxolitinib-Creme pro Anwendung).

Die mittlere ± Standard-Steady-State-Trog-Plasmakonzentration betrug 56,9 ± 62,6 nM mit einerprojizierten AUC0-12h von 683 ± 751 h*nM, was etwa 25 % der beobachteten mittleren AUC0-12h im

Steady-State (2716 h*nM) nach zweimal täglicher oraler Gabe von 15 mg bei gesunden Teilnehmernentspricht. Die mittlere (geometrisches Mittel) topische Bioverfügbarkeit von Ruxolitinib-Creme bei

Vitiligo-Teilnehmern in den gepoolten Daten der beiden Phase-3-Studien betrug 9,72 % (5,78 %).

In einer In vitro Studie wurde festgestellt, dass Ruxolitinib zu 97 % an menschliche Plasmaproteine,hauptsächlich an Albumin, gebunden ist.

Ruxolitinib wird durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP2C9 metabolisiert.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von oral verabreichtem Ruxolitinib beträgt etwa 3 Stunden. Diemittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von Ruxolitinib nach topischer Anwendung von Opzelurawurde bei 9 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit einer Beteiligung von ≥ 25 % der

Körperoberfläche mit atopischer Dermatitis geschätzt und beträgt etwa 116 Stunden, was eher dielangsame Resorptionsrate als die Eliminationsrate des Arzneimittels widerspiegelt.

Die geschätzte AUC, die um die pharmakologische Aktivität von Ruxolitinib und den Metabolitenbereinigt ist, steigt im Falle einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) um etwa das Zweifache.

Als Vorsichtsmaßnahme sollte Opzelura nicht von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienzangewendet werden, da keine Daten zur Sicherheit vorliegen.

Obwohl die AUC nach oraler Verabreichung von Ruxolitinib bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen erhöht war, gab es keinen klaren Zusammenhang zwischen dem

Schweregrad der eingeschränkten Leberfunktion und dem Anstieg der AUC. Eine

Dosierungsempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist nicht erforderlich.

Ruxolitinib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Karzinogenität nach oraler Verabreichung untersucht.

Weitere Studien wurden nach dermaler Verabreichung an Minischweinen und Mäusen durchgeführt.

Zu den Zielorganen, die mit der pharmakologischen Wirkung von Ruxolitinib in Studien mitwiederholter oraler Gabe in Verbindung gebracht werden, gehören Knochenmark, peripheres Blut undlymphatisches Gewebe. Bei Hunden wurden Infektionen beobachtet, die im Allgemeinen mit einer

Immunsuppression in Verbindung gebracht werden. Die Sicherheitsspannen (basierend auf derungebundenen AUC) bei nicht schädlichen Konzentrationen in chronischen Toxizitätsstudien lagenbei männlichen und weiblichen Ratten bei etwa dem 6- bzw. 200-Fachen und bei Hunden beim10-Fachen, bezogen auf die systemische Exposition, die bei Patienten mit Vitiligo beobachtet wurde,die zweimal täglich die 1,5 %ige Ruxolitinib-Creme auftrugen. In einer Telemetriestudie an Hundenwurde eine unerwünschte Senkung des Blutdrucks zusammen mit einem Anstieg der Herzfrequenzbeobachtet, und in einer Atemwegsstudie an Ratten wurde eine unerwünschte Senkung des

Atemminutenvolumens festgestellt. Die Sicherheitsabstände (basierend auf dem ungebundenen Cmax)bei nicht schädlichen Konzentrationen lagen in den Studien bei Hunden und Ratten bei etwa dem300-Fachen bzw. 100-Fachen, bezogen auf die systemische Exposition, die bei Patienten mit Vitiligobeobachtet wurde, die zweimal täglich die 1,5 %ige Ruxolitinib-Creme auftrugen. Im Rahmen einer

Bewertung der neuropharmakologischen Wirkungen von Ruxolitinib bei Ratten wurden keineadversen Effekte festgestellt.

Eine 3-monatige Studie mit wiederholter Verabreichung über die Haut ergab eine verringerte

Lymphozytenzahl bei Mäusen. Die Sicherheitsabstände (basierend auf der ungebundenen AUC) beinicht schädlichen Konzentrationen lagen bei männlichen Mäusen bei etwa dem 10-Fachen und beiweiblichen Mäusen bei etwa dem 24-Fachen, bezogen auf die systemische Exposition, die bei

Patienten mit Vitiligo beobachtet wurde, die zweimal täglich die 1,5 %ige Ruxolitinib-Cremeauftrugen. In einer 9-monatigen Studie zur dermalen Toxizität wurde bei Minischweinen ebenfallskeine adverse Verringerung der peripheren Lymphozytenzahl festgestellt. Die Sicherheitsabstände(basierend auf der ungebundenen AUC) lagen bei nicht schädlichen Konzentrationen bei

Minischweinen bei etwa dem 3-Fachen, bezogen auf die systemische Exposition, die bei Patienten mit

Vitiligo beobachtet wurde, die zweimal täglich die 1,5 % ige Ruxolitinib-Creme auftrugen. Diese

Auswirkung wurde in einer 3-monatigen Studie zur dermalen Toxizität bei Minischweinen nichtbeobachtet. Nach der topischen Verabreichung einer 1,5 %igen Ruxolitinib-Cremeformulierungzweimal täglich über einen Zeitraum von bis zu 9 Monaten wurden bei Göttingen Minischweinenkeine Anzeichen systemischer Toxizität beobachtet.

In Studien an juvenilen Ratten hatte die orale Verabreichung von Ruxolitinib Auswirkungen auf

Wachstum und Knochenmaße. Ein vermindertes Knochenwachstum wurde bei Dosen ≥ 5 mg/kg/Tagbeobachtet, wenn die Behandlung am Tag 7 nach der Geburt begann (vergleichbar mit einem

Neugeborenen), und bei ≥ 15 mg/kg/Tag, wenn die Behandlung an den Tagen 14 oder 21 nach der

Geburt begann (vergleichbar mit einem Kind von 1 bis 3 Jahren). Frakturen und ein vorzeitiges

Absterben der Ratten wurden bei Dosen ≥ 30 mg/kg/Tag beobachtet, wenn die Behandlung am Tag 7nach der Geburt begonnen wurde. Auf der Grundlage der ungebundenen AUC betrug die Expositionbeim NOAEL (no observed adverse effect level) bei jungen Ratten, die bereits an Tag 7 nach der

Geburt behandelt wurden, etwa das 20-Fache der Exposition von erwachsenen Patienten mit Vitiligo,während ein vermindertes Knochenwachstum und Frakturen bei Expositionen auftraten, die dem 22-bzw. 150-Fachen der Exposition von erwachsenen Patienten mit Vitiligo entsprachen. Die

Auswirkungen waren im Allgemeinen bei männlichen Tieren stärker und traten auf, wenn die

Verabreichung früher nach der Geburt begann. Abgesehen von der Knochenentwicklung waren die

Auswirkungen von Ruxolitinib auf juvenile Ratten ähnlich wie bei adulten Ratten. Juvenile Rattenreagieren empfindlicher auf die Toxizität von Ruxolitinib als adulte Ratten.

In Studien zur embryofetalen Entwicklung führte die orale Verabreichung von Ruxolitinib an Rattenund Kaninchen während der Trächtigkeit zu einem verringertem Gewicht des Fötus und erhöhtem

Postimplantationsverlust bei Dosen, die mit maternaler Toxizität in Verbindung gebracht werden. Bei

Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Die Sicherheitsabstände(basierend auf der ungebundenen AUC) lagen bei nicht schädlichen Konzentrationen für die

Entwicklungstoxizität bei Ratten bei etwa dem 25-Fachen, bezogen auf die systemische Exposition,die bei Patienten mit Vitiligo beobachtet wurde, die zweimal täglich die 1,5 %ige Ruxolitinib-Cremeauftrugen. Es wurden keine Auswirkungen von oral verabreichtem Ruxolitinib auf die Fertilität vonmännlichen oder weiblichen Ratten festgestellt. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungwurden eine leicht verlängerte Trächtigkeitsdauer, eine geringere Anzahl an Einnistungsstellen undeine geringere Anzahl an geborenen Rattenjungen beobachtet. Bei den Rattenjungen wurden eingeringeres mittleres Ausgangskörpergewicht und eine kurzzeitig geringere mittlere

Körpergewichtszunahme beobachtet. Bei laktierenden Ratten wurden Ruxolitinib bzw. dessen

Metabolite in einer Konzentration in die Milch ausgeschieden, die 13-mal höher war als diemütterliche Plasmakonzentration. Ruxolitinib war weder mutagen noch klastogen. Ruxolitinib zeigtenach topischer Verabreichung bei Mäusen oder nach oraler Verabreichung bei Sprague-Dawley-Rattenund Tg.rasH2-Mäusen kein karzinogenes Potenzial.

Butylhydroxytoluol (als Antioxidationsmittel in weißem Vaselin) (E321)

Cetylalkohol (Ph.Eur.)

Dimeticon (E900)

Natriumedetat (Ph.Eur.) (E385)

Glycerolstearate SE

Macrogol

Mittelkettige Triglyceride

Methyl-4-hydroxybenzoat (E218)

Dünnflüssiges Paraffin (E905)weißes Vaselin (E905)

Phenoxyethanol (Ph.Eur.)

Phosphorsäure (E338)

Polysorbat 20 (E432)

Propylenglycol (E1520)

Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.)

Gereinigtes Wasser

Stearylalkohol (Ph.Eur.)

Xanthangummi (E415)

Nicht zutreffend

21 Monate

Nach dem ersten Öffnen: 6 Monate.

Nicht über 30°C lagern.

Verbundstofftube mit Innenbeschichtung aus Polyethylen niedriger und hoher Dichte, mit einem

Deckel aus Polypropylen, oder Aluminiumtube mit Innenlackierung und Schutzkappe mit

Durchstechdorn aus Polypropylen.

Tube mit 100 g. Eine Tube pro Karton.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 251105 BP Amsterdam

Niederlande

EU/1/23/1726/001

EU/1/23/1726/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. April 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.