Packungsbeilage OPZELURA 15mg / g Creme

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Dermatika, Mittel zur Behandlung der atopischen

Dermatitis, exklusive Corticosteroide, ATC-Code: D11AH09

Ruxolitinib ist ein Janus-Kinase (JAK)-Hemmer mit Selektivität für die Isoformen JAK1 und JAK2.

Die intrazelluläre JAK-Signalgebung umfasst die Rekrutierung von STATs (Signal Transducers and

Activators of Transcription) an Zytokinrezeptoren und die anschließende Modulation der

Genexpression.

Es wird angenommen, dass autoimmune, IFNγ-produzierende zytotoxische T-Lymphozyten direkt fürdie Zerstörung von Melanozyten bei der Vitiligo beim Menschen verantwortlich sind. Die

Rekrutierung zytotoxischer Lymphozyten in die Hautläsionen wird durch IFNγ-abhängige Chemokinewie CXCL10 vermittelt. Die nachgeschaltete Signalgebung von IFNγ ist JAK1/2-abhängig und die

Behandlung mit Ruxolitinib senkt die CXCL10-Spiegel bei Vitiligo-Patienten.

Mehrere entzündungsfördernde und pruritogene Zytokine, die an der Pathogenese der atopischen

Dermatitis beteiligt sind, wie IL-4, IL-5, IL-13, IL-22, IL-31 und thymisches stromales

Lymphopoietin (TSLP), erfordern die Aktivierung des JAK/STAT-Signalwegs für ihre nachgelagertebiologische Aktivität.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Vitiligo

Es wurden insgesamt 674 Patienten mit Vitiligo im Gesicht und einer Gesamtkörper-Vitiligofläche(Gesicht und außerhalb des Gesichts) von nicht mehr als 10 % der Körperoberfläche mit einem

Krankheitsausmaß zu Beginn von 3,2 % bis 10,1 % der Körperoberfläche, im Alter von 12 Jahren undälter (10,7 % der Patienten waren 12 bis 17 Jahre alt und 6,7 % waren 65 Jahre oder älter) in zweiidentisch angelegte doppelblinde, randomisierte, vehikelkontrollierte Studien (TRuE-V1 und

TRuE-V2) aufgenommen. 53,1 % der Patienten waren weiblich, 81,9 % der Patienten waren weiß,4,7 % waren schwarz und 4,2 % asiatisch. Die Mehrheit der Patienten hatte die Fitzpatrick-Hauttypen

III, IV, V oder VI (67,5 %).

In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 24 Wochen langzweimal täglich entweder Ruxolitinib-Creme oder Vehikel, wenn ihre betroffene Körperoberflächenicht mehr als 10 % betrug, gefolgt von einer zusätzlichen 28 Wochen langen, zweimal täglichen

Behandlung mit Ruxolitinib-Creme für alle Patienten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der

Anteil der Patienten, die in Woche 24 eine 75 %ige Repigmentierung des Vitiligo Area Scoring Index(F-VASI75) im Gesicht erreicht hatten. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten der

Anteil der Patienten, bei denen eine 90 %ige Repigmentierung im F-VASI (F-VASI90), eine 50 %ige

Verbesserung des Gesamtkörper-Vitiligo-Area-Scoring-Index (T-VASI50) und ein Vitiligo

Noticeability Scale (VNS)-Score von 4 oder 5 (Vitiligo 'deutlich unauffälliger“ oder 'nicht mehrwahrnehmbar“) erreicht wurde.

In beiden Studien wurden eine Repigmentierung der behandelten Vitiligo-Läsionen und eine

Überlegenheit der Ruxolitinib-Creme gegenüber der Vehikel-Creme beobachtet, was durch statistischsignifikante Unterschiede in den Ansprechraten für F-VASI75/90, T-VASI50 und VNS-Score von 4oder 5 in Woche 24 belegt wurde (Tabelle 2).

Der Unterschied zwischen den Behandlungseffekten und dem Vehikel zeigt sich numerisch bereits in

Woche 12. Eine anhaltende Repigmentierung, die anhand der VASI- und VNS-Scores bewertet wurde,wurde bis Woche 52 bei den Patienten beobachtet, die Ruxolitinib-Creme von Beginn ankontinuierlich zweimal täglich angewendet hatten. Der Anteil der Patienten, die während des52-wöchigen Behandlungszeitraums in den gepoolten Daten der Studien TRuE-V1 und TRuE-V2 den

F-VASI75 erreichten, ist in Abbildung 1 dargestellt.

Ein ähnliches Ansprechen auf die Behandlung zeigte sich in Woche 52 bei den Patienten, die von der

Vehikeltherapie auf Ruxolitinib umgestellt wurden (Abbildung 1).

Tabelle 2: Prozentualer Anteil der Patienten mit Vitiligo, die die primären und wichtigensekundären Endpunkte in Woche 24 erreichten (Intent-to-treat)a

TRuE-V1 TRuE-V2

Opzelura Vehikel Opzelura Vehikel(n = 221) (n = 109) (n = 222) (n = 109)

F-VASI75 (%) 29,8 7,4 30,9 11,4

Unterschied in der 22,3b - 19,5c -

Ansprechrate (14,214, 30,471) (10,537, 28,420)(95 % KI)

F-VASI90 (%) 15,3 2,2 16,3 1,3

Unterschied in der 13,2d - 15,0e -

Ansprechrate (7,497, 18,839) (9,250, 20,702)(95 % KI)

T-VASI50 (%) 20,6 5,1 23,9 6,8

Unterschied in der 15,5d - 17,1c -

Ansprechrate (8,339, 22,592) (9,538, 24,721)(95 % KI)

VNS 4 oder 5 (%) 24,5 3,3 20,5 4,9

Unterschied in der 21,2c - 15,5d -

Ansprechrate (14,271, 28,143) (8,515, 22,561)(95 % KI)a Die primären und wichtigen sekundären Ergebnisse wurden mit der Methode der multiplen Imputationkorrigiert.b p-Wert < 0,0001c p-Wert < 0,001d p-Wert < 0,005e p-Wert < 0,01

Abbildung 1: Anteil der Patienten, die während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums

F-VASI75 erreichen (intent-to-treat) - gepoolte Daten der Studien TRuE-V1 und

TRuE-V2

In Woche 52 betrug die beobachtete Ansprechrate für F-VASI90, T-VASI50 und VNS 30,3 %, 51,1 %bzw. 36,3 % für die gepoolte ITT-Population.

Dauerhaftigkeit des Ansprechens

An einer doppelblinden, vehikelkontrollierten, randomisierten Absetz- und Verlängerungsstudie der

Phase 3 (withdrawal and extension study), in der zweimal täglich Ruxolitinib-Creme aufgetragenwurde, nahmen 458 geeignete Vitiligo-Patienten teil, die eine der beiden Hauptstudien mit Ruxolitinib(TRuE-V1 und TRuE-V2; Woche 52) durchlaufen hatten. Die Patienten wurden entweder Kohorte Aoder Kohorte B mit einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 104 Wochen zugeordnet.

Kohorte A umfasste 116 Patienten, die in Woche 52 der Hauptstudie ≥ F-VASI90 erreicht hatten.

Diese Patienten wurden erneut entweder auf Ruxolitinib oder Vehikelcreme (d. h. Absetzen)randomisiert, um die Rezidivrate zu untersuchen (< F-VASI75). Ein Rezidiv trat bei 15 % der

Patienten in der Ruxolitinib-Gruppe und bei 29 % der Patienten in der Vehikelgruppe auf. In derletztgenannten Gruppe traten die meisten Rezidive (9/16) in den ersten 4 Monaten nach Absetzen der

Ruxolitinib-Creme auf. Bei den 16 Patienten in der Vehikelgruppe, die ein Rezidiv erlitten und erneutbehandelt wurden, führte die erneute Behandlung bei 12 (75 %) Patienten im Mittel nach 12 Wochenwieder zu einem F-VASI75 und bei 11 (69 %) Patienten im Mittel nach 15 Wochen wieder zu einem

F-VASI90.

Kohorte B umfasste 342 Patienten, die in Woche 52 der Hauptstudie < F-VASI90 erreicht hatten.

Diese Patienten setzten die offene Ruxolitinib-Behandlung fort; unter den Patienten, die ursprünglichauf zweimal täglich mit Ruxolitinib-Creme randomisiert wurden, erreichten bis Woche 104 66% einen

F-VASI75 und 34 % erreichten F-VASI90.

Sicherheit

Die Sicherheit in der Langzeitverlängerungsstudie über bis zu insgesamt 104 Wochen entsprach demin den Hauptstudien bis zu 52 Wochen berichteten Profil.

Klinische Wirksamkeit bei atopischer Dermatitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib-Creme wurde in einer pivotalen, doppelblinden,randomisierten, vehikelkontrollierten Studie (TRuE-AD4) bei erwachsenen Patienten mitmittelschwerer atopischer Dermatitis untersucht, die unzureichend auf topische Kortikosteroide undtopische Calcineurin-Inhibitoren ansprachen, diese nicht vertrugen oder bei denen eine

Kontraindikation vorlag.

An der zulassungsrelevanten, doppelblinden, randomisierten, vehikelkontrollierten Studie (TRuE-

AD4) nahmen insgesamt 241 Patienten im Alter von 18 Jahren und älter mit mittelschwerer atopischer

Dermatitis teil. Diese war definiert durch einen Eczema Area and Severity Index (EASI)-Wert > 7,einen Investigator’s Global Assessment (IGA)-Wert von 3, einer betroffenen Körperoberfläche (Body

Surface Area; BSA) von 10 - 20 % (ohne Kopfhaut), einem Itch Numeric Rating Scale (Itch NRS)-

Wert von ≥ 4 und einem Dermatology Life Quality Index (DLQI)-Wert > 10. Die aufgenommenen

Patienten hatten ein dokumentiertes unzureichendes Ansprechen auf topische Kortikosteroide undtopische Calcineurin-Inhibitoren, vertrugen diese nicht oder hatten eine Kontraindikation für deren

Anwendung. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 8 Wochen langzweimal täglich entweder Ruxolitinib-1,5%-Creme oder eine Vehikelcreme, gefolgt von einer 16-wöchigen, vehikelkontrollierten, doppelblinden Verlängerungsphase für Patienten mit einemadäquaten Ansprechen (mindestens EASI50 gegenüber dem Ausgangswert) sowie einem offenen

Escape-Arm. Während der doppelblinden, vehikelkontrollierten Verlängerungsphase trugen die

Patienten das Studienmedikament nur auf aktive Läsionen auf.

Endpunkte

In der Studie TRuE-AD4 waren die koprimären Wirksamkeitsendpunkte der Anteil der Patienten, dieein EASI75-Ansprechen erreichten (definiert als eine Verbesserung des EASI-Wertes um ≥ 75 %gegenüber dem Ausgangswert), und der Anteil der Patienten, die in Woche 8 einen IGA-

Behandlungserfolg (IGA-TS; definiert als einen IGA-Wert von 0 [keine Erkrankung] oder 1 [nahezukeine Erkrankung] und eine Verbesserung um ≥ 2 Grade gegenüber dem Ausgangswert) erzielten. Zuden wichtigsten sekundären Endpunkten gehörte der Anteil der Patienten, die in Woche 8, an Tag 7,an Tag 3 und an Tag 2 ITCH4 erreichten (definiert als eine Verbesserung des Itch-NRS-Wertes um≥ 4 Punkte gegenüber dem Ausgangswert). Zu den weiteren klinisch relevanten sekundären

Endpunkten gehörten der Anteil der Patienten, die bei jedem Besuch nach Studienbeginn einen IGA-

TS, ein EASI75-Ansprechen und ein ITCH4-Ansprechen erreichten, sowie eine Veränderung des

DLQI, des Patient-Oriented Eczema Measure (POEM), des Patient-Reported Outcomes Measurement

Information System (PROMIS).

Ausgangsmerkmale

In der Studie TRuE-AD4 betrug das mittlere Alter 39 Jahre, und 7,9 % der Patienten waren 65 Jahrealt oder älter. Frauen machten 54 % der Patienten aus, 81 % der Patienten waren weißer Hautfarbe,5,8 % waren schwarzer Hautfarbe und 10 % waren asiatischer Herkunft. Die Patienten litten vor

Studieneintritt seit im Mittel 20 Jahren an atopischer Dermatitis. Zu den kürzlich (innerhalb dervergangenen 12 Monate) erfolgten Vorbehandlungen der atopischen Dermatitis gehörten topische

Kortikosteroide (96 %) und topische Calcineurin-Inhibitoren (81 %) sowie systemische Therapien(30 %) und Phototherapie (8,7 %). Der mittlere EASI-Wert betrug 13, der mittlere Itch-NRS-Wert 7,4und der mittlere prozentuale Anteil der betroffenen Körperoberfläche 15 %. Der mittlere DLQI-Scorebetrug 19, der mittlere POEM-Score 20 (wobei kein Patient einen POEM-Wert von 0 - 2 aufwies) unddie mittleren PROMIS-8a- und PROMIS-8b-Werte lagen bei 22 bzw. 24. Die Ausgangsmerkmalewaren in den Behandlungsgruppen im Allgemeinen ähnlich.

In der Studie TRuE-AD4 war die Ruxolitinib-Creme in Woche 8 hinsichtlich der koprimären

Endpunkte EASI75 (Tabelle 3 und Abbildung 2) und IGA-TS (Tabelle 3) sowie aller wichtigensekundären Endpunkte - ITCH4 in Woche 8 (Tabelle 3 und Abbildung 3), sowie ITCH4 an Tag 7, 3und 2 - statistisch signifikant der Vehikelcreme überlegen, wobei sich die Behandlungsgruppen mit

Ruxolitinib-Creme und Vehikelcreme bereits an Tag 1 voneinander abgrenzten (Abbildung 3).

Der Anteil der Patienten, die ein IGA-TS-Ansprechen erreichten, stieg während des doppelblinden,vehikelkontrollierten Zeitraums gegenüber dem Ausgangswert an (Tabelle 3), wobei sich die

Behandlungsgruppen mit Ruxolitinib-Creme und Vehikelcreme in Woche 2 (29 % bzw. 2,5 %) und

Woche 4 (49 % bzw. 9,9 %) voneinander abgrenzten.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse der Ruxolitinib-Creme, koprimäre und ausgewähltewichtige sekundäre Endpunkte in Woche 8

TRuE-AD4(intent-to-treat)

Ruxolitinib-Creme Vehikel(n = 160) (n = 81)

EASI75 (%) 70,0 18,5

Unterschied in der Ansprechrate 51,4 (40,48, 62,24)a -(95 % KI)

IGA-TS (%) 61,3 13,6

Unterschied in der Ansprechrate 47,6 (36,98, 58,20)a -(95 % KI)

ITCH4 (%) 62,5 19,8

Unterschied in der Ansprechrate 42,8 (31,44, 54,21)a -(95 % KI)a p-Wert < 0,0001

Abbildung 2: Anteil der Patienten, die bei jedem Besuch während des vehikelkontrollierten

Zeitraums in der Studie TRuE-AD4 (Intent-to-treat) EASI75 erreichten

Behandlungsgruppe:  Vehikel 2x tgl.  1,5% 2x tgl.

70,061,343,818,520 12,33,7

WOCHE 2 WOCHE 4 WOCHE 8

Vehikel 2x tgl. 3/81 10/81 15/811,5% 2x tgl. 70/160 98/160 112/160

Anteil der Patienten, die EASI75 [%] erreichten

Abbildung 3: Liniendiagramm der ITCH4-Ansprechrate von Tag 1 bis Tag 7 - TRuE-AD4(Intent-to-treat-Population)

Behandlungsgruppe: Vehike 2x tgl. 1,5% 2x tgl.

51,72 51,2044,03 46,6340 35,0929,7519,3020 16,0813,67 14,9713,868,70 9,88 10,15

Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Tag 6 Tag 7p-Wert < 0,0001 an Tag 7 und Tag 3; p-Wert = 0,0072 an Tag 2.

Nominaler p-Wert = 0,0374 an Tag 1, nominaler p-Wert < 0,0001 an den Tagen 4, 5 und 6.

Dauerhaftigkeit des Ansprechens

Während der doppelblinden, vehikelkontrollierten Verlängerungsphase von Woche 8 bis Woche 24, inder die Patienten das Studienmedikament nur auf aktive Läsionen auftrugen, blieb der Anteil der

Patienten in der Gruppe mit Ruxolitinib-Creme, die ein EASI75-, IGA-TS- und ITCH4-Ansprechenerreichten, höher als in Woche 8.

Lebensqualität/patientenberichtete Ergebnisse

In der Studie TRuE-AD4 zeigten Patienten, die mit Ruxolitinib-Creme behandelt wurden, in Woche 8klinisch bedeutsame Verbesserungen bei den von den Patienten berichteten Symptomen und den

Auswirkungen der atopischen Dermatitis auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität, gemessenanhand des DLQI und des POEM, sowie auf den Schlaf, gemessen anhand der PROMISschlafbezogenen Beeinträchtigungen (8a) und der Schlafstörungen (8b).

In Woche 8 waren die DLQI-Werte (Mittelwert [Standardabweichung]) gegenüber dem Ausgangswertin den Behandlungsgruppen mit 1,5 % Ruxolitinib-Creme und Vehikelcreme, die zweimal täglichangewendet wurden, um 15 (6,4) bzw. 8,4 (7,7) gesunken. Der Anteil der Patienten, die eine

Verringerung des DLQI-Wertes um 4 Punkte erreichten, betrug 97 % in der Behandlungsgruppe mit1,5 % Ruxolitinib-Creme und 78 % in der Behandlungsgruppe mit Vehikelcreme.

In Woche 8 waren die POEM-Werte (Mittelwert [Standardabweichung]) gegenüber dem

Ausgangswert in der Behandlungsgruppe mit 1,5 % Ruxolitinib-Creme um 15 (8,1) und in der

Behandlungsgruppe mit Vehikelcreme um 6,4 (7,5) gesunken. Der Anteil der Patienten, die einen

POEM-Wert von 0 bis 2 erreichten, stieg in der Behandlungsgruppe mit 1,5 % Ruxolitinib-Creme auf40 % und in der Gruppe mit der Vehikelcreme auf 8,6 %.

In Woche 8 zeigten die PROMIS (8a)-Werte für schlafbezogene Beeinträchtigungen und die PROMIS(8b)-Werte für Schlafstörungen in der Gruppe mit der 1,5 % Ruxolitinib-Creme numerisch größere

Verbesserungen im Vergleich zur Gruppe mit der Vehikelcreme.

ITCH4-Ansprechrate mit Ml

Vitiligo

Insgesamt wurden 72 Jugendliche (12 bis < 18 Jahre; n = 55 Ruxolitinib-Creme, n = 17 Vehikel) in die

Zulassungsstudien aufgenommen. Jugendliche zeigten bei der Behandlung mit Ruxolitinib nach24 Wochen die gleichen Ansprechraten bei primären und wichtigen sekundären Endpunkten wie

Erwachsene im Alter von 18 bis 65 Jahren.

Insgesamt 130 Jugendliche (12 bis < 18 Jahre; n = 87 Ruxolitinib-1,5-%-Creme; n = 43 Vehikel) mitleichter bis mittelschwerer atopischer Dermatitis wurden in eine gepoolte Analyse von zwei Phase-3-

Studien (TRuE-AD1 und TRuE-AD2) einbezogen. 1,5 % Ruxolitinib-Creme wies in Woche 8 einehöhere Ansprechrate als das Vehikel auf, sowohl im Hinblick auf den primären Endpunkt EASI75(61 % gegenüber 35 %) als auch im Hinblick auf die wichtigsten sekundären Endpunkte IGA-TS(51 % gegenüber 14 %) und ITCH4 (52 % gegenüber 17 %) (siehe Abschnitt 4.2).

Die Sicherheit von 1,5% Ruxolitinib-Creme der zwei pädiatrischen Phase-1-Studien (INCB 18424-102 [39 Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren mit leichter bis schwerer atopischer Dermatitis] und

INCB 18424-103 [21 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit leichter bis schwerer atopischer

Dermatitis]) entsprach dem in der Phase-3-Studie TRuE-AD4 bei Erwachsenen mit mittelschwereratopischer Dermatitis berichteten Profil.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Opzelura eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei der Behandlung von Vitiligo und atopischer Dermatitis ineiner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).