Prospect OPDUALAG 240mg / 80mg concentrat soluție perfuzabilă

Opdualag 240 mg/80 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține nivolumab 12 mg și relatlimab 4 mg.

Un flacon a 20 ml conține nivolumab 240 mg și relatlimab 80 mg.

Nivolumab și relatlimab sunt anticorpi monoclonali umani de tip imunoglobulină G4 (IgG4) produși în celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).

Soluție limpede până la opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie, care practic nu conține particule.

Soluția are un pH de aproximativ 5,8 și osmolalitate de aproximativ 310 mOsm/kg.

Opdualag este indicat pentru tratamentul de primă linie al melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu expresie a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale < 1%.

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de medici cu experiență în tratamentul cancerului.

Pacienților tratați cu Opdualag trebuie să li se înmâneze cardul pentru pacient și să li se aducă la cunoștință riscurile administrării Opdualag (vezi, de asemenea, prospectul).

Pacienții trebuie selectați pentru tratamentul cu Opdualag pe baza expresiei tumorale a PD-L1, confirmată printr-un test validat (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Doza recomandată pentru adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste este nivolumab 480 mg și relatlimab 160 mg, la interval de 4 săptămâni, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă pe o durată de 30 minute. Această doză este stabilită pentru pacienți adolescenți cu greutatea de cel puțin 30 kg (vezi pct. 5.2).

Tratamentul cu Opdualag trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Nu se recomandă creșterea sau scăderea dozelor. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate. Recomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor sunt prezentate în Tabelul 1. Recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacțiilor adverse mediate imun sunt prezentate la pct. 4.4.

Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului cu Opdualag

Reacție adversă Severitate Modificarea tratamentului mediată imun

Pneumonită de grad 2 Se întrerupe temporar administrarea dozei/dozelor până la rezoluția simptomelor,

Pneumonită mediată până la îmbunătățirea modificărilor radiologice imun și până la încheierea corticoterapiei

Pneumonită de grad 3 sau 4 Se oprește definitiv tratamentul

Diaree sau colită de grad 2 sau 3 Se întrerupe temporar administrarea dozei/dozelor până la rezoluția simptomelor și

Colită mediată imun până la încheierea corticoterapiei, dacă a fost necesară

Diaree sau colită de grad 4 Se oprește definitiv tratamentul

Creșteri ale valorilor serice ale aspartat aminotransferazei (AST) sau alanin aminotransferazei (ALT) de mai mult de 3 ori și de Se întrerupe temporar administrarea până la 5 ori limita superioară a dozei/dozelor până la revenirea la nivelul inițial valorilor normale (LSVN) a valorilor testelor de laborator și până la sau încheierea corticoterapiei, dacă a fost necesară

Creștere a valorii bilirubinemiei totale de mai mult de 1,5 ori și de până la 3 ori LSVN

Hepatită mediată Creșteri ale valorilor serice ale imun AST sau ALT de mai mult de 5 ori

LSVN, indiferent de valoarea inițială. sau

Creștere a valorii bilirubinemiei totale de mai mult de 3 ori LSVN Se oprește definitiv tratamentul sau

Creșteri simultane ale valorilor serice ale AST sau ALT de mai mult de 3 ori LSVN și ale valorii bilirubinemiei totale de mai mult de 2 ori LSVN

Creștere de grad 2 sau 3 a Se întrerupe temporar administrarea creatininemiei dozei/dozelor până la revenirea creatininemiei

Nefrită și disfuncție la nivelul inițial și până la încheierea renală mediate imun corticoterapiei

Creștere de grad 4 a creatininemiei Se oprește definitiv tratamentul

Reacție adversă Severitate Modificarea tratamentului mediată imun

Hipotiroidism, hipertiroidism, Se întrerupe temporar administrarea hipofizită simptomatice de dozei/dozelor până la rezoluția simptomelor și grad 2 sau 3 până la încheierea corticoterapiei (dacă a fost

Insuficiență suprarenală de grad 2 necesară pentru ameliorarea simptomelor

Diabet zaharat de grad 3 inflamației acute). Tratamentul trebuie continuat concomitent cu terapia de substituție

Endocrinopatii hormonalăa în condițiile absenței simptomelor mediate imun

Hipotiroidism de grad 4

Hipertiroidism de grad 4

Hipofizită de grad 4

Insuficiență suprarenală de Se oprește definitiv tratamentul grad 3 sau 4

Diabet zaharat de grad 4

Erupții cutanate tranzitorii de Se întrerupe temporar administrarea grad 3 dozei/dozelor până la rezoluția simptomelor și până la încheierea corticoterapiei

Reacții adverse Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) Se întrerupe temporar administrarea cutanate mediate sau necroliză epidermică toxică dozei/dozelor imun (NET) suspectat(ă)

Erupții cutanate tranzitorii de Se oprește definitiv tratamentul (vezi pct. 4.4) grad 4

SSJ/NET confirmat(ă)

Miocardită de grad 2 Se întrerupe temporar administrarea

Miocardită mediată dozei/dozelor până la rezoluția simptomelor și imun până la încheierea corticoterapieib

Miocardită de grad 3 sau 4 Se oprește definitiv tratamentul

De grad 3 (primul eveniment) Se întrerupe temporar administrarea dozei/dozelor

De grad 4 sau recurente de grad 3;

Alte reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în mediate imun pofida modificării tratamentului; imposibilitatea scăderii dozei de Se oprește definitiv tratamentul corticosteroid la 10 mg prednison sau echivalent pe zi

Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente

Adverse ale Institutului Național de Cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for

Adverse Events) Versiunea 5.0 (NCI-CTCAE v5). a Recomandarea pentru utilizarea terapiei de substituție hormonală este prezentată la pct. 4.4. b Siguranța reinițierii tratamentului cu Opdualag la pacienții care au avut anterior miocardită mediată imun nu este cunoscută.

Siguranța și eficacitatea Opdualag la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (≥ 65 ani) (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.

Opdualag este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă, pe o durată de 30 minute.

Opdualag nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.

Opdualag poate fi utilizat fără diluare sau poate fi diluat cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile (vezi pct. 6.6).

Pentru instrucțiuni privind pregătirea și manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

La evaluarea statusului PD-L1 al tumorii, este important să se utilizeze o metodologie bine validată și riguroasă.

Pot să apară reacții adverse mediate imun la tratamentul cu nivolumab în combinație cu relatlimab, care necesită o conduită terapeutică adecvată, inclusiv inițierea corticoterapiei și modificarea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.

Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze), deoarece o reacție adversă la tratamentul cu Opdualag poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.

Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu

Opdualag trebuie întrerupt temporar și trebuie administrați corticosteroizi. În cazul în care pentru tratamentul unei reacții adverse se utilizează corticoterapie cu rol imunosupresor, după ameliorarea reacției adverse se va iniția întreruperea treptată a corticoterapiei timp de cel puțin o lună. Întreruperea rapidă poate duce la agravarea sau recurența reacției adverse. Se va adăuga terapie imunosupresoare fără corticosteroizi dacă reacțiile adverse se agravează sau nu se ameliorează, în pofida utilizării corticosteroizilor.

Tratamentul cu Opdualag nu trebuie reluat în timpul imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. La pacienții la care se administrează terapie imunosupresoare se poate utiliza profilaxia cu antibiotice pentru a preveni infecțiile oportuniste.

Tratamentul cu Opdualag trebuie oprit definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediate imun severe, cât și în cazul oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.

În cazul tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau boală pulmonară interstițială, inclusiv un deces (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.

În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu Opdualag trebuie oprit definitiv și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 2-4 mg/kg și zi de metilprednisolon.

În cazul pneumonitei de grad 2 (simptomatice), tratamentul cu Opdualag trebuie întrerupt temporar și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea Opdualag, după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare, în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 2-4 mg/kg și zi de metilprednisolon și tratamentul cu Opdualag trebuie oprit definitiv.

În cazul tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareii și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus și/sau sânge în materiile fecale. A fost raportată reactivare/infecție cu citomegalovirus (CMV) la pacienții cu colită mediată imun refractară la corticoterapie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și alte tipuri de cauze ale diareii, prin urmare trebuie efectuate teste de laborator adecvate și examinări suplimentare. Dacă se confirmă diagnosticul de colită mediată imun refractară la corticoterapie, trebuie avută în vedere asocierea altui medicament imunosupresor la corticoterapie sau înlocuirea corticoterapiei.

În cazul diareii sau colitei de grad 4, tratamentul cu Opdualag trebuie oprit definitiv și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon.

În cazul diareii sau colitei de grad 3, tratamentul cu Opdualag trebuie întrerupt temporar și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea Opdualag, după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare, în pofida inițierii corticoterapiei, tratamentul cu

Opdualag trebuie oprit definitiv.

În cazul diareii sau colitei de grad 2, tratamentul cu Opdualag trebuie întrerupt temporar. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea Opdualag, după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă este necesar. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare, în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon și tratamentul cu Opdualag trebuie oprit definitiv.

În cazul tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab, s-au observat cazuri severe de hepatită (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.

În cazul creșterilor valorilor serice ale AST sau ALT de mai mult de 5 ori LSVN, indiferent de valoarea inițială, al creșterilor valorii bilirubinemiei totale de mai mult de 3 ori LSVN sau al creșterii simultane a valorilor serice ale AST sau ALT de mai mult de 3 ori LSVN și a valorii bilirubinemiei totale de mai mult de 2 ori LSVN, tratamentul cu Opdualag trebuie oprit definitiv și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon.

În cazul creșterilor valorilor serice ale AST/ALT de mai mult de 3 ori și de până la 5 ori LSVN sau al creșterilor valorii bilirubinemiei totale de mai mult de 1,5 ori și de până la 3 ori LSVN, tratamentul cu

Opdualag trebuie întrerupt temporar. În cazul unor creșteri persistente ale acestor valori de laborator, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea Opdualag, după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă este necesar. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare, în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon și tratamentul cu Opdualag trebuie oprit definitiv.

Nefrită și disfuncție renală mediate imun

În cazul tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab, s-au observat cazuri severe de nefrită și de disfuncție renală (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită sau disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

În cazul creșterilor de grad 4 ale concentrațiilor serice ale creatininei, tratamentul cu Opdualag trebuie oprit definitiv și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon.

În cazul creșterilor de grad 2 sau 3 ale concentrațiilor serice ale creatininei, tratamentul cu Opdualag trebuie întrerupt temporar și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea Opdualag, după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare, în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon și tratamentul cu Opdualag trebuie oprit definitiv.

În cazul tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenală (inclusiv insuficiență corticosuprarenală secundară), hipofizită (inclusiv hipopituritarism) și diabet zaharat. Cazuri de cetoacidoză diabetică s-au observat în cazul tratamentului cu nivolumab în monoterapie și pot apărea în cazul tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor endocrinopatiilor și a hiperglicemiei, dar și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și așa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, durere abdominală, modificări ale tranzitului intestinal și hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi atribuite altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune preexistentă. Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate a fi mediate imun, cu excepția cazului în care a fost identificată o altă etiologie.

Disfuncție tiroidiană

În cazul hipotiroidismului simptomatic, tratamentul cu Opdualag trebuie întrerupt temporar și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. În cazul hipertiroidismului simptomatic, tratamentul cu Opdualag trebuie întrerupt temporar și trebuie inițiat tratamentul cu medicamente antitiroidiene, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea Opdualag, după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă este necesar. Monitorizarea funcției tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală. Tratamentul cu Opdualag trebuie oprit definitiv în cazul hipertiroidismului sau hipotiroidismului care pune viața în pericol (de grad 4).

Tratamentul cu Opdualag trebuie oprit definitiv în cazul insuficienței suprarenale severe (de grad 3) sau care pune viața în pericol (de grad 4). În cazul insuficienței suprarenale simptomatice de grad 2, tratamentul cu Opdualag trebuie întrerupt temporar și trebuie inițiată corticoterapia de substituție fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcției glandelor suprarenale și a concentrațiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție cu corticosteroizi.

Tratamentul cu Opdualag trebuie oprit definitiv în cazul hipofizitei care pune viața în pericol (de grad 4). În cazul hipofizitei simptomatice de grad 2 sau 3, tratamentul cu Opdualag trebuie întrerupt temporar și trebuie inițiată terapia de substituție hormonală, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea Opdualag, după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă este necesar. Monitorizarea funcției hipofizare și a concentrațiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală.

În cazul diabetului zaharat simptomatic, tratamentul cu Opdualag trebuie întrerupt temporar și trebuie inițiată terapia de substituție cu insulină, după cum este necesar. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție cu insulină. Tratamentul cu

Opdualag trebuie oprit definitiv în cazul diabetului zaharat care pune viața în pericol.

În cazul tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab, s-au observat cazuri severe de erupții cutanate tranzitorii (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu Opdualag trebuie întrerupt temporar în cazul erupțiilor cutanate tranzitorii de grad 3, iar în cazul erupțiilor cutanate tranzitorii de grad 4 tratamentul trebuie oprit. În cazul erupțiilor cutanate tranzitorii severe, conduita terapeutică necesită administrarea corticoterapiei în doze mari, echivalente cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon.

S-au observat cazuri rare de SSJ și NET, unele dintre acestea cu evoluție letală, în cazul tratamentului cu nivolumab în monoterapie și pot apărea în cazul tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab. Dacă se suspectează simptome sau semne de SSJ sau NET, tratamentul cu Opdualag trebuie întrerupt temporar și pacientul trebuie direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul are SSJ sau NET confirmat la utilizarea Opdualag, se recomandă oprirea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.2).

Este necesară precauție atunci când se ia în considerare utilizarea Opdualag la un pacient care a avut anterior o reacție adversă cutanată severă sau care a pus viața în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.

În cazul tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab, s-au observat cazuri severe de miocardită mediată imun. Diagnosticul miocarditei necesită un grad înalt de suspiciune. Pacienții cu simptome cardiace sau cardio-pulmonare trebuie evaluați pentru posibila apariție a miocarditei. În cazul în care se suspectează miocardita, trebuie inițiată imediat terapia cu o doză mare de steroizi (prednison 1-2 mg/kg și zi sau metilprednisolon 1-2 mg/kg și zi) și trebuie efectuat cu promptitudine un consult cardiologic, cu teste de diagnostic în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. Odată stabilit diagnosticul de miocardită, tratamentul cu Opdualag trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv, astfel cum se descrie mai jos.

În cazul miocarditei de grad 3 sau 4, tratamentul cu Opdualag trebuie oprit definitiv și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 2-4 mg/kg și zi de metilprednisolon (vezi pct. 4.2).

În cazul miocarditei de grad 2, tratamentul cu Opdualag trebuie întrerupt temporar și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate lua în considerare reluarea administrării Opdualag, după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare, în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 2-4 mg/kg și zi de metilprednisolon și tratamentul cu Opdualag trebuie oprit definitiv (vezi pct. 4.2).

Următoarele reacții adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, au fost raportate rar la pacienți tratați cu nivolumab în combinație cu relatlimab: uveită, pancreatită, sindrom

Guillain-Barré, miozită/rabdomioliză, encefalită, anemie hemolitică, sindrom Vogt-Koyanagi-Harada (VKH).

Următoarele reacții adverse mediate imun suplimentare, semnificative din punct de vedere clinic, au fost raportate rar în cazul tratamentului cu nivolumab în monoterapie sau al tratamentului cu nivolumab în asociere cu alte medicamente autorizate: demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), miastenia gravis, sindrom miastenic, meningită aseptică, gastrită, sarcoidoză, duodenită, hipoparatiroidism și cistită non-infecțioasă.

Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu

Opdualag trebuie întrerupt temporar și trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorare, se poate relua administrarea Opdualag, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu Opdualag trebuie oprit definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediate imun severe, cât și în cazul oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.

Ulterior punerii pe piață, a fost raportat rejetul de transplant de organ solid la pacienții tratați cu inhibitori ai PD-1. Tratamentul cu nivolumab în combinație cu relatlimab poate crește riscul de rejet la pacienții cu transplant de organ solid. La acești pacienți trebuie analizat beneficiul tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab, raportat la riscul posibil de rejet de organ.

Limfohistiocitoza hemofagocitară (LHH) a fost observată în relație cu utilizarea de nivolumab în monoterapie, nivolumab în combinație cu relatlimab și cu utilizarea de nivolumab în asociere cu alte medicamente; s-a raportat un eveniment letal în cazul tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab. Se recomandă precauție în cazul în care nivolumabul este administrat în combinație cu relatlimab. Dacă LHH este confirmată, trebuie întreruptă administrarea de nivolumab în combinație cu relatlimab și trebuie început tratamentul pentru LHH.

S-au raportat cazuri de boală grefă contra gazdă (BGCG) severe și cu debut rapid, unele cu evoluție letală, la pacienții tratați cu nivolumab înainte sau după transplantul alogen de celule stem hematopoietice (TACSH). Tratamentul cu nivolumab în combinație cu relatlimab poate crește riscul de BGCG severă și de deces la pacienți la care s-a efectuat anterior TACSH, în special la cei cu

BGCG în antecedente. La acești pacienți trebuie analizat beneficiul tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab, raportat la riscul posibil.

În studiile clinice efectuate cu nivolumab în combinație cu relatlimab, au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8). În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legată de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu Opdualag și administrat tratamentul medical adecvat. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate legate de administrarea perfuziei pot fi tratați cu Opdualag sub supraveghere atentă și tratament preventiv, conform cu ghidul local pentru profilaxia reacțiilor legate de administrarea perfuziei.

Pacienții cu boală autoimună activă, afecțiuni medicale care necesită tratament sistemic cu corticosteroizi în doză moderată sau mare sau cu medicamente imunosupresoare, melanom uveal, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active sau netratate și pacienții cu antecedente de miocardită, niveluri crescute de troponină > 2 ori LSVN sau scor de performanță ECOG ≥ 2 au fost excluși din studiul clinic pivot efectuat cu nivolumab în combinație cu relatlimab. În absența datelor, nivolumab în combinație cu relatlimab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Medicul prescriptor trebuie să discute cu pacientul riscurile terapiei cu Opdualag. Pacientului i se va înmâna cardul pentru pacient și va fi instruit să poarte cardul în orice moment.

Nivolumab și relatlimab sunt anticorpi monoclonali umani și, ca atare, nu au fost efectuate studii privind interacțiunile. Deoarece anticorpii monoclonali nu sunt metabolizați de enzimele citocromului

P450 (CYP) sau de alte enzime cu rol în metabolizarea substanțelor active, nu se anticipează ca efectul inhibitor sau inductor asupra acestor enzime al medicamentelor administrate concomitent să influențeze profilul farmacocinetic al relatlimab sau nivolumab.

Nu se așteaptă ca nivolumab și relatlimab să influențeze profilul farmacocinetic al altor substanțe active care sunt metabolizate de enzimele CYP, având în vedere lipsa unei modulații semnificative a citokinelor de către nivolumab și relatlimab și, prin urmare, lipsa efectului asupra exprimării enzimelor citocromului P450.

Trebuie evitată utilizarea corticoterapiei sistemice și a altor terapii imunosupresoare la momentul inițial, înaintea inițierii tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab, din cauza posibilei interferențe cu activitatea farmacodinamică. Cu toate acestea, corticoterapia sistemică și alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab, în scopul tratării reacțiilor adverse mediate imun.

Opdualag nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, cu excepția cazului în care beneficiul clinic depășește riscul potențial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze de Opdualag.

Există un volum limitat de date privind utilizarea nivolumab în combinație cu relatlimab la femeile gravide. Pe baza mecanismului său de acțiune și a datelor din studiile la animale, nivolumab în combinație cu relatlimab poate dăuna fătului atunci când este administrat la o femeie gravidă. Studiile la animale cărora li s-a administrat nivolumab au evidențiat efecte toxice embriofetale (vezi pct. 5.3).

Se știe că IgG4 umană traversează placenta, iar nivolumab și relatlimab sunt IgG4; prin urmare, există posibilitatea ca nivolumab și relatlimab să fie transferați de la mamă la fătul aflat în dezvoltare.

Opdualag nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, cu excepția cazului în care beneficiul clinic depășește riscul potențial.

Nu se cunoaște dacă nivolumab și/sau relatlimab se excretă în laptele uman. Se cunoaște că IgG umane se excretă în laptele matern în primele zile după naștere, care scad la concentrații scăzute la scurt timp după aceea; în consecință, nu se poate exclude riscul pentru sugarul alăptat în această perioadă scurtă. Ulterior, Opdualag poate fi utilizat în timpul alăptării, dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Nu s-au efectuat studii privind efectul nivolumab și/sau relatlimab asupra fertilității. Astfel, nu se cunoaște efectul tratamentului cu nivolumab și/sau relatlimab asupra fertilității la cele două sexe.

Opdualag are o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Din cauza reacțiilor adverse potențiale, cum sunt fatigabilitatea și amețelile (vezi pct. 4.8), pacienților trebuie să li se recomande precauție atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu Opdualag nu îi afectează negativ.

Tratamentul cu nivolumab în combinație cu relatlimab este asociat cu reacții adverse mediate imun (vezi mai jos 'Descrierea reacțiilor adverse selectate”). Recomandările privind conduita terapeutică pentru aceste reacții adverse sunt descrise la pct. 4.4.

Cele mai frecvente reacții adverse sunt fatigabilitatea (41%), durerea musculo-scheletică (32%), erupțiile cutanate tranzitorii (29%), artralgia (26%), diareea (26%), pruritul (26%), cefaleea (20%), greața (19%), tusea (16%), scăderea apetitului alimentar (16%), hipotiroidismul (16%), durerea abdominală (14%), vitiligo (13%), febra (12%), constipația (11%), infecțiile tractului urinar (11%), dispneea (10%) și vărsăturile (10%).

Cele mai frecvente reacții adverse grave sunt insuficiența suprarenală (1,4%), anemia (1,4%), dorsalgia (1,1%), colita (1,1%), diareea (1,1%), miocardita (1,1%), pneumonia (1,1%) și infecțiile tractului urinar (1,1%). Incidența reacțiilor adverse de grad 3-5 la pacienți cu melanom în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) a fost de 43% în cazul tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab și de 35% în cazul pacienților tratați cu nivolumab.

Siguranța nivolumab în combinație cu relatlimab a fost evaluată la 355 pacienți cu melanom în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) (studiul CA224047). Reacțiile adverse raportate în setul de date pentru pacienți tratați cu nivolumab în combinație cu relatlimab, cu o perioadă mediană de monitorizare de 19,94 luni, sunt prezentate în Tabelul 2. Frecvențele incluse mai sus și în Tabelul 2 se bazează pe frecvențele evenimentelor adverse din toate cauzele. Aceste reacții sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Frecvența este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Reacții adverse în cadrul studiilor clinice

Foarte frecvente infecții ale tractului urinar

Frecvente infecții ale tractului respirator superior

Mai puțin foliculită frecvente

Foarte frecvente anemiea, limfopeniea, neutropeniea, leucopeniea

Frecvente trombocitopeniea, eozinofilie

Mai puțin anemie hemolitică frecvente

Foarte frecvente hipotiroidism

Frecvente insuficiență suprarenală, hipofizită, hipertiroidism, tiroidită

Mai puțin hipopituitarism, hipogonadism frecvente

Tulburări metabolice și de nutriție

Foarte frecvente scădere a apetitului alimentar

Frecvente diabet zaharat, hipoglicemiea, scădere în greutate, hiperuricemie, hipoalbuminemie, deshidratare

Frecvente stare de confuzie

Foarte frecvente cefalee

Frecvente neuropatie periferică, amețeli, disgeuzie

Mai puțin encefalită, sindrom Guillain-Barré, nevrită optică frecvente

Frecvente uveită, tulburări de vedere, xeroftalmie, hipersecreție lacrimală

Mai puțin boală Vogt-Koyanagi-Harada, hiperemie oculară frecvente

Frecvente miocardită

Mai puțin revărsat pericardic frecvente

Frecvente flebită

Foarte frecvente dispnee, tuse

Frecvente pneumonităb, congestie nazală

Mai puțin astm bronșic frecvente

Foarte frecvente diaree, vărsături, greață, durere abdominală, constipație

Frecvente colită, pancreatită, gastrită, disfagie, stomatită, xerostomie

Mai puțin esofagită frecvente

Rare insuficiență pancreatică exocrină

Cu frecvență boală celiacă necunoscută

Frecvente hepatită

Mai puțin colangită frecvente

Foarte frecvente erupții cutanate tranzitorii, vitiligo, prurit

Frecvente alopecie, keratoză lichenoidă, reacție de fotosensibilitate, xerodermie

Mai puțin pemfigoid, psoriazis, urticarie frecvente

Foarte frecvente durere musculo-scheletică, artralgie

Frecvente artrită, spasme musculare, slăbiciune musculară

Mai puțin miozită, sindrom Sjogren, polimialgie reumatică, poliartrită reumatoidă, lupus eritematos frecvente sistemic

Frecvente insuficiență renală, proteinurie

Mai puțin nefrită frecvente

Mai puțin azoospermie frecvente

Foarte frecvente fatigabilitate, febră

Frecvente edem, boală asemănătoare gripei, frisoane

Foarte frecvente creștere a valorii serice a ASTa, creștere a valorii serice a ALTa, hiponatremiea, creștere a valorii creatininemieia, creștere a valorii fosfatazei alcalinea, hiperpotasemiea, hipocalcemiea, hipomagneziemiea, hipercalcemiea, hipopotasemiea

Frecvente creștere a valorii bilirubinemieia, hipernatremiea, hipermagneziemiea, creștere a valorii troponinei, creștere a valorii serice a gama-glutamil transferazei, creștere a valorii lactat dehidrogenazei din sânge, creștere a valorii lipazemiei, creștere a valorii amilazemiei

Mai puțin creștere a valorii proteinei C-reactive, creștere a vitezei de sedimentare a hematiilor frecvente

Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate

Frecvente reacție legată de administrarea perfuziei a Frecvențele termenilor care redau rezultatele de laborator reflectă procentul de pacienți care a prezentat o agravare față de momentul inițial a valorilor parametrilor de laborator.

b A fost raportat un caz letal în studiul clinic.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în combinație cu relatlimab, pneumonita, inclusiv boala pulmonară interstițială și infiltratul pulmonar, a survenit la 5,1% dintre pacienți. Incidența evenimentelor de grad 3/4 a fost de 0,8%. Evenimentele letale au survenit la 0,28% dintre pacienți.

Intervalul median până la debut a fost de 28 săptămâni (interval: 3,6-94,4). Rezoluția s-a obținut la 83,3% dintre pacienți, intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 12,0 săptămâni (interval: 2,1-29,7+). Pneumonita mediată imun a condus la oprirea definitivă a tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab la 1,7% dintre pacienți și a necesitat corticoterapie în doze mari (prednison ≥ 40 mg pe zi sau echivalent) la 55,6% dintre pacienții cu pneumonită mediată imun.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în combinație cu relatlimab, diareea, colita sau defecațiile frecvente au survenit la 15,8% dintre pacienți. Incidența evenimentelor de grad 3/4 a fost de 2,0%. Intervalul median până la debut a fost de 14 săptămâni (interval: 0,1-95,6). Rezoluția s-a obținut la 92,7% dintre pacienți, intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 3,9 săptămâni (interval: 0,1-136,9+). Colita mediată imun a condus la oprirea definitivă a tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab la 2,0% dintre pacienți și a necesitat corticoterapie în doze mari (prednison ≥ 40 mg pe zi sau echivalent) la 33,9% dintre pacienții cu colită mediată imun.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în combinație cu relatlimab, rezultatele anormale ale testelor funcției hepatice au survenit la 13,2% dintre pacienți. Incidența evenimentelor de grad 3/4 a fost de 3,9%. Intervalul median până la debut a fost de 11 săptămâni (interval: 2,0-144,9). Rezoluția s-a obținut la 78,7% dintre pacienți, intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 6,1 săptămâni (interval: 1,0-88,1+). Hepatita mediată imun a condus la oprirea definitivă a tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab la 2,0% dintre pacienți și a necesitat corticoterapie în doze mari la 38,3% dintre pacienții cu hepatită mediată imun.

Nefrită și disfuncție renală mediate imun

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în combinație cu relatlimab, nefrita sau disfuncția renală au survenit la 4,5% dintre pacienți. Incidența evenimentelor de grad 3/4 a fost de 1,4%.

Intervalul median până la debut a fost de 21 săptămâni (interval: 1,9-127,9). Rezoluția s-a obținut la 81,3% dintre pacienți, intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 8,1 săptămâni (interval: 0,9-91,6+). Nefrita și disfuncția renală mediate imun au condus la oprirea definitivă a tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab la 1,1% dintre pacienți și au necesitat corticoterapie în doze mari (prednison ≥ 40 mg pe zi sau echivalent) la 25,0% dintre pacienții cu nefrită și disfuncție renală mediate imun.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în combinație cu relatlimab, endocrinopatiile au survenit la 26% dintre pacienți.

Tulburările tiroidiene, inclusiv hipotiroidismul sau hipertiroidismul, au survenit la 20,8% dintre pacienți. Nu au existat cazuri de tulburare tiroidiană de grad 3/4. Insuficiența suprarenală (inclusiv insuficiența corticosuprarenală acută) a survenit la 4,8% dintre pacienți. Incidența evenimentelor de insuficiență suprarenală de grad 3/4 a fost de 1,4%. Nu au existat cazuri de hipopituitarism de grad 3/4. Hipofizita a survenit la 1,1% dintre pacienți. Incidența hipofizitei de grad 3/4 a fost de 0,3%.

Diabetul zaharat (inclusiv diabetul zaharat de tip 1) a survenit la 0,3% dintre pacienți. Incidența diabetului zaharat de grad 3/4 a fost de 0,3%.

Intervalul median până la debutul acestor endocrinopatii a fost de 13 săptămâni (interval: 1,0-73,0).

Rezoluția s-a obținut la 27,7% dintre pacienți. Intervalul de timp până la obținerea rezoluției a variat între 0,4 și 176,0+ săptămâni. Endocrinopatiile mediate imun au condus la oprirea definitivă a tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab la 1,1% dintre pacienți și au necesitat corticoterapie în doze mari (prednison ≥ 40 mg pe zi sau echivalent) la 7,4% dintre pacienții cu endocrinopatii mediate imun.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în combinație cu relatlimab, erupțiile cutanate tranzitorii, inclusiv pruritul și vitiligo, au survenit la 45,1% dintre pacienți. Incidența evenimentelor de grad 3/4 a fost de 1,4%. Intervalul median până la debut a fost de 8 săptămâni (interval: 0,1-116,4).

Rezoluția s-a obținut la 47,5% dintre pacienți. Intervalul de timp până la obținerea rezoluției a variat între 0,1 și 166,9+ săptămâni. Reacțiile adverse cutanate mediate imun au condus la oprirea definitivă a tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab la 0,3% dintre pacienți și au necesitat corticoterapie în doze mari (prednison ≥ 40 mg pe zi sau echivalent) la 3,8% dintre pacienții cu reacții adverse cutanate mediate imun.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în combinație cu relatlimab, miocardita a survenit la 1,4% dintre pacienți. Incidența evenimentelor de grad 3/4 a fost de 0,6%. Intervalul median până la debut a fost de 4,14 săptămâni (interval: 2,1-6,3). Rezoluția s-a obținut la 100% dintre pacienți, intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 3 săptămâni (1,9-14,0). Miocardita a condus la oprirea definitivă a tratamentului cu nivolumab în combinație cu relatlimab la 1,4% dintre pacienți și a necesitat corticoterapie în doze mari (prednison ≥ 40 mg pe zi sau echivalent) la 100% dintre pacienții cu miocardită mediată imun.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în combinație cu relatlimab, reacțiile de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei au survenit la 6,8% dintre pacienți. Toate incidentele au fost de grad 1/2.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în combinație cu relatlimab, procentul de pacienți care a prezentat o modificare față de momentul inițial a rezultatelor testelor de laborator până la anomalii de grad 3 sau 4 a fost după cum urmează: 3,6% pentru anemie, 5,2% pentru limfopenie, 0,3% pentru neutropenie, 0,6% pentru creșterea valorii fosfatazei alcaline, 2,9% pentru creșterea valorii serice a

AST, 3,5% pentru creșterea valorii serice a ALT, 0,3% pentru creșterea valorii bilirubinemiei totale, 0,9% pentru creșterea valorii creatininemiei, 1,5% pentru hiponatremie, 1,8% pentru hiperpotasemie, 0,3% pentru hipopotasemie, 0,9% pentru hipercalcemie, 0,6% pentru hipocalcemie, 0,9% pentru hipermagneziemie și 0,6% pentru hipomagneziemie.

În studiul CA224047, dintre pacienții evaluabili pentru anticorpi anti-medicament, incidența anticorpilor anti-relatlimab și a anticorpilor neutralizanți împotriva relatlimab asociați tratamentului în grupul de tratament cu Opdualag a fost de 5,6% (17/301) și, respectiv, de 0,3% (1/301). Incidența anticorpilor anti-nivolumab și a anticorpilor neutralizanți împotriva nivolumab asociați tratamentului în grupul de tratament cu Opdualag a fost de 4,0% (12/299) și, respectiv, de 0,3% (1/299), similară cu cea observată în grupul de tratament cu nivolumab de 6,7% (19/283) și, respectiv, de 0,4% (1/283). Nu a existat nicio dovadă de modificare a profilului FC, a eficacității sau a siguranței în cazul dezvoltării anticorpilor anti-nivolumab sau anti-relatlimab.

În general, nu au fost raportate diferențe privind siguranța între pacienții vârstnici (≥ 65 ani) și cei mai tineri (vezi pct. 5.1).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor sau simptomelor de reacții adverse și se va institui imediat tratamentul simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, codul

ATC: L01FY02.

Opdualag este o combinație cu doză fixă (CDF) de nivolumab, un inhibitor al morții celulare programate-1 (anti-PD-1), și de relatlimab, un inhibitor al genei de activare a limfocitelor-3 (anti-LAG-3).

Legarea liganzilor PD-1, PD-L1 și PDL-L2 la receptorul PD-1 regăsit pe celulele T, inhibă proliferarea celulelor T și producerea de citokine. Reglarea în sens pozitiv a liganzilor PD-1 are loc în unele tumori, iar semnalizarea prin această cale poate contribui la inhibarea supravegherii imune de către celulele T active asupra tumorilor. Nivolumab este un anticorp monoclonal uman de tip IgG4 care se leagă de receptorul PD-1, blochează interacțiunea cu liganzii săi PD-L1 și PD-L2 și reduce inhibarea răspunsului imun mediată de calea PD-1, inclusiv a răspunsului imun antitumoral. În modelele tumorale murine singenice, blocarea activității PD-1 a dus la reducerea creșterii tumorale.

Relatlimab este un anticorp monoclonal uman de tip IgG4 care se leagă de receptorul LAG-3, blochează interacțiunea acestuia cu liganzii, inclusiv MHC II, și reduce inhibarea răspunsului imun mediată de calea LAG-3. Antagonismul acestei căi promovează proliferarea celulelor T și secreția de citokine.

Combinația de nivolumab (anti-PD-1) cu relatlimab (anti-LAG-3) are ca rezultat intensificarea activării celulelor T, în comparație cu activitatea fiecărui anticorp în monoterapie. În modelele tumorale murine singenice, blocarea LAG-3 potențează activitatea antitumorală a blocării PD-1, inhibând creșterea tumorală și promovând regresia tumorală.

Studiu randomizat de fază 2/3 efectuat cu nivolumab în combinație cu relatlimab, comparativ cu nivolumab, la pacienți cu melanom nerezecabil sau metastazat, netratat anterior (CA224047)

Siguranța și eficacitatea nivolumab în combinație cu relatlimab pentru tratamentul pacienților cu melanom nerezecabil sau metastazat, netratat anterior au fost evaluate într-un studiu de fază 2/3, randomizat, dublu-orb (CA224047). Studiul a înrolat pacienți cu scor de performanță ECOG de 0 sau 1 și melanom confirmat histologic, în stadiul III (nerezecabil) sau în stadiul IV conform sistemului de stadializare AJCC (American Joint Committee on Cancer, Comitetul American Comun pentru Cancer) versiunea 8. Pacienților li s-a permis utilizarea anterioară de tratament adjuvant sau neoadjuvant pentru melanom (terapia anti-PD-1, anti-CTLA-4 sau BRAF-MEK a fost permisă, atât timp cât au existat cel puțin 6 luni între ultima doză a terapiei și data recurenței; terapia cu interferon a fost permisă, atât timp cât ultima doză a fost administrată cu cel puțin 6 săptămâni înainte de randomizare).

Pacienții cu boală autoimună activă, antecedente de miocardită, niveluri crescute de troponină > 2 ori

LSVN sau scor de performanță ECOG ≥ 2, afecțiuni medicale care necesită tratament sistemic cu corticosteroizi în doză moderată sau mare sau cu medicamente imunosupresoare, melanom uveal și cei cu metastaze cerebrale sau leptomeningeale active sau netratate au fost excluși din studiu (vezi pct. 4.4).

În total, 714 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab în combinație cu relatlimab (n = 355), fie nivolumab (n = 359). Pacienților din brațul de tratament cu terapie cu combinația în doză fixă li s-a administrat nivolumab 480 mg/relatlimab 160 mg pe o durată de 60 minute la interval de 4 săptămâni. Pacienților din brațul de tratament cu nivolumab li s-a administrat nivolumab 480 mg la interval de 4 săptămâni. Randomizarea a fost stratificată în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii (≥ 1% comparativ cu < 1), determinată prin testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx și expresia LAG-3 (≥ 1% comparativ cu < 1), determinată prin un test LAG-3 IHC validat analitic, de statusul mutației BRAF V600 și de stadiul M conform sistemului de stadializare

AJCC versiunea 8 (M0/M1any[0] comparativ cu M1any[1]). Pacienții au fost tratați până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Evaluările tumorii, conform Criteriilor pentru Evaluarea Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), versiunea 1.1, au fost efectuate la 12 săptămâni după randomizare și continuate la interval de 8 săptămâni până la 52 săptămâni și apoi la interval de 12 săptămâni până la progresia bolii sau oprirea tratamentului, oricare dintre acestea a survenit mai târziu. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără progresia bolii determinată de către Blinded Independent Central Review (BICR,

Analiză Centrală Independentă Oarbă). Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost supraviețuirea generală (SG) și rata generală de răspuns (RRO) conform evaluării de către BICR.

Ordinea ierarhică a analizei statistice a fost SFP, urmată de SG și apoi RRO. Criteriile principale și secundare de evaluare a rezultatelor au fost evaluate în cadrul populației cu intenție de tratament (ITT). Nu a fost efectuată nicio analiză oficială a RRO, deoarece comparația oficială a SG nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.

Caracteristicile inițiale ale populației ITT au fost echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 63 ani (interval: 20-94), 47% având vârsta ≥ 65 ani și 19% ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost caucazieni (97%) și de sex masculin (58%). Scorul de performanță ECOG inițial a fost 0 (67%) sau 1 (33%). Majoritatea pacienților au avut boală în stadiul IV AJCC (92%); 38,9% au avut boală

M1c, 2,4% au avut boală M1d, 8,7% au primit anterior terapii sistemice, 36% au avut un nivel inițial al LDH mai mare decât LSVN la înscrierea în studiu. Un procent de 39% dintre pacienți au avut melanom cu mutație BRAF; 75% au avut LAG-3 ≥ 1% și 41% dintre pacienți au avut expresie a

PD-L1 la nivelul membranei celulelor tumorale ≥ 1%. Distribuția pacienților cu expresie a PD-L1 la nivelul tumorii cuantificabilă a fost echilibrată între cele două grupuri de tratament. Caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial la pacienții cu expresie a PD-L1 < 1% au fost în general echilibrate între brațele de tratament.

La analiza primară în cadrul populației ITT, cu o perioadă mediană de monitorizare de 13,21 luni (interval: 0-33,1 luni), s-a observat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SFP, cu o SFP mediană de 10,12 luni în grupul tratat cu nivolumab în combinație cu relatlimab, comparativ cu 4,63 luni în grupul tratat cu nivolumab (RR = 0,75, IÎ 95%: 0,62, 0,92; p = 0,0055). La momentul analizei finale a SG predefinite, în cadrul populației ITT, cu o perioadă mediană de monitorizare de 19,3 luni, SG nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (RR = 0,80, IÎ 95%: 0,64, 1,01).

Analiză pe subgrup predefinit în funcție de expresia PD-L1 < 1%

Rezultatele cheie privind eficacitatea pentru subgrupul de pacienți cu expresie a PD-L1 la nivelul tumorii < 1%, dintr-o analiză exploratorie cu o perioadă mediană de monitorizare de 17,78 luni (interval: 0,26-40,64 luni), sunt rezumate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu expresie a PD-L1 < 1% la nivelul celulelor tumorale (CA224047) nivolumab + relatlimab nivolumab (n = 209) (n = 212)

Supraviețuirea fără progresia bolii Riscul relativ (IÎ 95%)a 0,68 (0,53, 0,86) Valoarea mediană în luni 6,7 3,0 (IÎ 95%) (4,7, 12,0) (2,8, 4,5) Rata (IÎ 95%) la 12 luni 42,3 26,9 (35,1, 49,4) (20,9, 33,3)

Supraviețuirea generalăb Riscul relativ (IÎ 95%)a 0,78 (0,59, 1,04) Valoarea mediană în luni NR 27,0 (IÎ 95%) (27,4, NR) (17,1, NR) Rata (IÎ 95%) la 12 luni 73,9 67,4 (67,4, 79,4) (60,6, 73,3) Rata (IÎ 95%) la 24 luni 59,6 53,1 (52,2, 66,2) (45,8, 59,9)

Rata generală de răspuns (%) 36,4 24,1 (IÎ 95%) (29,8, 43,3) (18,5, 30,4) Rata de răspuns complet (%) 25 (12,0) 20 (9,4) Rata de răspuns parțial (%) 51 (24,4) 31 (14,6) Rata de boală stabilă (%) 41 (19,6) 31 (14,6) a Risc relativ bazat pe modelul nestratificat de riscuri proporționale Cox. b Rezultatele privind SG nu sunt concludente încă.

Perioada mediană de monitorizare: 17,78 luni.

NR = nu a fost atinsă.

Curbele Kaplan-Meier pentru SFP și SG la pacienții cu expresie a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale < 1% sunt prezentate în Figura 1 și, respectiv, Figura 2.

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier pentru SFP la pacienții cu expresie a PD-L1 < 1% la nivelul celulelor tumorale (CA224047)

Supraviețuire fără progresia bolii conform evaluării de către BICR (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab/relatlimab 209 122 99 80 65 53 44 36 33 30 27 9 2 0

Nivolumab 212 98 71 57 41 34 27 24 22 20 14 8 2 0  Nivolumab/relatlimab (evenimente: 124/209), valoare mediană (IÎ 95%): 6,67 luni (4,67, 11,99)

- - -- - - Nivolumab (evenimente: 155/212), valoare mediană (IÎ 95%): 2,96 luni (2,79, 4,50)

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii conform evaluării de către BICR

Figura 2: Curbele Kaplan-Meier pentru SG la pacienții cu expresie a PD-L1 < 1% la nivelul celulelor tumorale (CA224047)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab/relatlimab 209 195 177 164 147 128 114 98 85 83 80 68 29 6 0

Nivolumab 212 189 168 155 132 106 94 82 72 68 63 56 27 6 0  Nivolumab/relatlimab (evenimente: 89/209), valoare mediană (IÎ 95%): nedisponibil (27,43, nedisponibil)

- - -- - - Nivolumab (evenimente: 104/212), valoare mediană (IÎ 95%): 27,04 luni (17,12, nedisponibil)

A fost caracterizat profilul farmacocinetic (FC) al relatlimab după administrarea nivolumab în combinație cu relatlimab la pacienți cu diferite tipuri de cancer cărora li s-au administrat doze de relatlimab de 20 până la 800 mg la interval de 2 săptămâni și de 160 până la 1440 mg la interval de 4 săptămâni, fie în monoterapie, fie în combinație cu doze de nivolumab de 80 sau 240 mg la interval de 2 săptămâni sau de 480 mg la interval de 4 săptămâni.

Concentrațiile de relatlimab la starea de echilibru au fost atinse după 16 săptămâni cu o schemă terapeutică cu administrare la interval de 4 săptămâni, iar acumularea sistemică a fost de 1,9 ori.

Concentrația plasmatică medie (Cmedie) de relatlimab după prima doză a crescut proporțional cu doza, la doze ≥ 160 mg administrate la interval de 4 săptămâni.

Tabelul 4: Media geometrică (CV%) a expunerilor la starea de echilibru pentru nivolumab și relatlimab în urma terapiei cu combinația cu doză fixă de nivolumab 480 mg și relatlimab 160 mg administrată la interval de 4 săptămâni Cmax (μg/ml) Cmin (μg/ml) Cmedie (μg/ml)

Relatlimab 62,2 (30,1) 15,3 (64,3) 28,8 (44,8)

Nivolumab 187 (32,9) 59,7 (58,6) 94,4 (43,3)

Pe baza analizelor de FC populațională, s-a estimat că durata perfuziei CDF de nivolumab și relatlimab de 30 min și 60 min va produce expuneri similare (diferență < 1%) la nivolumab și relatlimab.

Probabilitatea de supraviețuire generală

În studiul CA224047, media geometrică a Cmin pentru nivolumab la starea de echilibru în brațul de tratament cu nivolumab în combinație cu relatlimab a fost similară cu brațul de tratament cu nivolumab, cu un raport al mediei geometrice de 0,931 (IÎ 95%: 0,855-1,013).

Valoarea mediei geometrice (CV%) a volumului de distribuție pentru nivolumab la starea de echilibru este de 6,65 l (19,2%) și pentru relatlimab este de 6,65 l (19,8%).

Nivolumab și relatlimab sunt mAb de tip IgG4 terapeutici, care se așteaptă să fie catabolizați în peptide mici, aminoacizi și carbohidrați mici prin sistemul lizozomal sau endocitoză mediată de receptor.

Clearance-ul nivolumab este cu 21,1% mai mic [media geometrică (CV%), 7,57 ml/oră (40,1%)] la starea de echilibru, comparativ cu cel de după prima doză [9,59 ml/oră (40,3%)] și timpul de înjumătățire plasmatică terminal (t1/2) este de 26,5 zile (36,4%).

Clearance-ul relatlimab este cu 9,7% mai mic [media geometrică (CV%), 5,48 ml/oră (41,3%)] la starea de echilibru, comparativ cu cel de după prima doză [6,06 ml/oră (38,9%)]. După administrarea relatlimab 160 mg și nivolumab 480 mg la interval de 4 săptămâni, media geometrică (CV%) a timpului de înjumătățire plasmatică efectiv (t1/2) pentru relatlimab este de 26,2 zile (37%).

O analiză de FC populațională a sugerat că următorii factori nu au avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra clearance-ului nivolumab și relatlimab: vârstă (interval: 17 până la 92 ani), sex, [bărbați (1056) și femei (657)] sau rasă [caucaziană (1655), afro-americană (167) și asiatică (41)]. Greutatea corporală (interval: 37 până la 170 kg) a fost o covariabilă importantă pentru profilul FC al nivolumab și al relatlimab; cu toate acestea, nu există niciun impact relevant din punct de clinic pe baza analizei expunere-răspuns.

Datele limitate sugerează că clearance-ul și volumul de distribuție ale nivolumab la subiecți adolescenți cu tumori solide au fost cu 36% și, respectiv, cu 16% mai mici decât la pacienții adulți din grupul de referință. Nu se cunoaște dacă acest aspect este valabil și pentru pacienții cu melanom și dacă clearance-ul și volumul de distribuție ale relatlimab sunt, de asemenea, mai mici la adolescenți decât la adulți. Cu toate acestea, pe baza simulărilor de FC populațională, este preconizat ca expunerea la nivolumab și relatlimab în cazul adolescenților cu greutatea de cel puțin 30 kg să aibă ca rezultat un profil de siguranță și eficacitate similar cu cel al pacienților adulți cu aceeași greutate, la aceeași doză recomandată.

Efectul insuficienței renale asupra clearance-ului nivolumab și relatlimab a fost evaluat printr-o analiză de FC populațională la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată, comparativ cu pacienți cu funcție renală normală. Nu s-au identificat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește clearance-ul nivolumab sau relatlimab între pacienții cu insuficiență renală și cei cu funcție renală normală.

Efectul insuficienței hepatice asupra clearance-ului nivolumab și relatlimab a fost evaluat prin analiză de FC populațională la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (valoarea bilirubinemiei totale [BT] mai mică sau egală cu limita superioară a valorilor normale [LSVN] și valori serice ale AST mai mari decât LSVN sau valoarea BT mai mare de 1 până la 1,5 ori LSVN și orice valoare serică a AST) sau cu insuficiență hepatică moderată (valoarea BT mai mare de 1,5 până la 3 ori LSVN și orice valoare serică a AST), comparativ cu pacienți cu funcție hepatică normală. Nu s-au identificat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește clearance-ul nivolumab sau relatlimab între pacienții cu insuficiență hepatică și cei cu funcție hepatică normală.

Rata scăzută de incidență observată a anticorpilor anti-nivolumab asociați tratamentului și a anticorpilor anti-relatlimab asociați tratamentului nu a avut niciun efect asupra profilului FC al nivolumab și al relatlimab.

Nivolumab în combinație cu relatlimab

Nu s-au efectuat studii la animale cu nivolumab în combinație cu relatlimab pentru a evalua potențialul de carcinogenitate, genotoxicitate sau toxicitate asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

În cadrul unui studiu de 1 lună efectuat la maimuțe cărora li s-a administrat nivolumab și relatlimab, s-au observat inflamații la nivelul sistemului nervos central (plexul coroid, vascularizație, meninge, măduva spinării) și al aparatului reproducător (epididim, vezicule seminale și testicule). Deși nu au fost stabilite marje de siguranță pentru aceste efecte survenite în cazul administrării în combinație, efectele au survenit în cazul unor doze care presupun niveluri de expunere semnificativ mai mari (de 13 ori pentru nivolumab și de 97 de ori pentru relatlimab) decât cele atinse în cazul pacienților.

Relatlimab

Nu există date disponibile la animale cu privire la efectul relatlimab asupra sarcinii și funcției de reproducere. În cadrul unui studiu privind toxicitatea embrio-fetală efectuat la șoareci prin utilizarea de anticorpi anti-LAG-3 murini, nu s-au observat efecte asupra femelelor sau asupra dezvoltării.

Efectele relatlimab asupra dezvoltării prenatale și postnatale nu au fost evaluate; cu toate acestea, pe baza mecanismului de acțiune, blocarea LAG-3 cu relatlimab poate avea un efect negativ similar cu cel al nivolumab asupra sarcinii. Nu au fost efectuate studii privind efectul relatlimab asupra fertilității.

Nivolumab

S-a demonstrat în modele gestaționale murine că blocarea căii PD-1/PD-L1 afectează toleranța față de fetus și crește incidența cazurilor de pierdere fetală. Efectele nivolumab asupra dezvoltării prenatale și postnatale au fost evaluate la maimuțe tratate cu nivolumab de două ori pe săptămână de la începutul organogenezei în primul trimestru până la naștere, la niveluri de expunere de 8 sau 35 ori mai mari decât cele observate pentru doza clinică de 3 mg/kg de nivolumab (pe baza ASC). S-a observat o creștere dependentă de doză a pierderilor fetale și mortalitate neonatală crescută începând cu al treilea trimestru.

Restul puilor născuți de femelele tratate cu nivolumab au supraviețuit până la eutanasia programată, fără semne clinice, afectare a dezvoltării normale, efecte asupra greutății organelor sau modificări patologice macroscopice și microscopice asociate tratamentului. Rezultatele privind indicii de creștere, dar și parametrii teratogeni, neurocomportamentali, imunologici și patologici clinici, pe durata perioadei postnatale de 6 luni, au fost comparabile cu grupul de control. Cu toate acestea, pe baza mecanismului de acțiune, expunerea fetală la nivolumab și, în mod similar, la relatlimab poate crește riscul de apariție a tulburărilor mediate imun sau de modificare a răspunsului imun normal și tulburări mediate imun au fost raportate la șoarecii la care gena care codifică PD-1 și PD-1/LAG-3 a fost inactivată. Nu s-au efectuat studii privind efectul nivolumab asupra fertilității.

Histidină

Clorhidrat de histidină monohidrat

Acid pentetic (acid dietilentriaminopentaacetic)

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Opdualag nu trebuie perfuzat concomitent prin aceeași linie intravenoasă cu alte medicamente.

Flacon nedeschis 3 ani

După pregătirea soluției perfuzabile

Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării, din momentul pregătirii, a fost demonstrată după cum urmează (intervalele de timp includ perioada de administrare):

Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării

Pregătirea soluției perfuzabile Păstrare la 2 °C până la Păstrare la temperatura camerei 8 °C, protejat de lumină (≤ 25 °C) și în condițiile de iluminare a camerei

Nediluată sau diluată cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) 30 zile 24 ore (din totalul de 30 zile de pentru preparate injectabile păstrare)

Diluată cu soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile 7 zile 24 ore (din totalul de 7 zile de păstrare)

Din punct de vedere microbiologic, soluția perfuzabilă pregătită, indiferent de solventul utilizat, trebuie administrată imediat. Dacă nu poate fi administrată imediat, intervalele de timp și condițiile de păstrare în timpul utilizării, înainte de administrare, sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să fie mai mari de 24 ore la 2 °C până la 8 °C, cu excepția cazului în care pregătirea a fost efectuată în condiții aseptice controlate și validate (vezi pct. 6.6).

A se păstra la frigider (2 °C-8 °C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină.

Flacoanele nedeschise pot fi păstrate la o temperatură controlată a camerei (de până la 25 °C) timp de până la 72 ore.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după pregătirea soluției perfuzabile, vezi pct. 6.3.

Cutie cu un flacon de 25 ml (sticlă de tip I), cu un dop (butil-cauciuc) și un capac de siguranță detașabil din aluminiu, de culoare galbenă. Fiecare flacon este umplut cu 21,3 ml de soluție, care include o supraumplere de 1,3 ml.

Opdualag este furnizat ca flacon cu doză unică și nu conține conservanți. Pregătirea trebuie efectuată de personal instruit, în conformitate cu regulile de bună practică, în special în ceea ce privește asepsia.

Opdualag poate fi utilizat pentru administrare intravenoasă:  fără diluare, după transferul într-un recipient pentru perfuzare, folosind o seringă sterilă adecvată; sau  după diluare, conform instrucțiunilor următoare:

 concentrația finală a soluției perfuzabile trebuie să fie cuprinsă între 3 mg/ml de nivolumab și 1 mg/ml de relatlimab până la 12 mg/ml de nivolumab și 4 mg/ml de relatlimab  volumul total al soluției perfuzabile nu trebuie să depășească 160 ml. În cazul pacienților cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, volumul total al soluției perfuzabile nu trebuie să depășească 4 ml pe kilogram de greutate corporală a pacientului.

Concentratul Opdualag poate fi diluat cu:  soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile; sau  soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.

Pregătirea soluției perfuzabile  Inspectați concentratul Opdualag pentru depistarea particulelor sau a modificărilor de culoare.

Nu agitați flaconul. Opdualag este o soluție limpede până la opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie. Eliminați flaconul dacă soluția este tulbure, prezintă modificări de culoare sau conține particule străine.

 Extrageți volumul necesar de concentrat Opdualag folosind o seringă sterilă adecvată și transferați concentratul într-un recipient steril pentru soluție intravenoasă [din acetat de etilvinil (EVA), clorură de polivinil (PVC) sau poliolefină].

 Dacă este cazul, diluați soluția de Opdualag cu volumul necesar de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile. Pentru ușurința preparării, concentratul poate fi transferat direct într-o pungă preumplută care conține volumul adecvat de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.

 Amestecați încet soluția perfuzabilă, prin mișcări manuale de rotație. Nu agitați.

Perfuzia cu Opdualag nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus.

Perfuzia cu Opdualag se administrează intravenos pe o durată de 30 minute.

Se recomandă utilizarea unui set perfuzabil și a unui filtru încorporat sau atașabil, steril, apirogen, cu legare redusă de proteine (dimensiune a porilor între 0,2 μm și 1,2 μm).

Soluția perfuzabilă de Opdualag este compatibilă cu recipiente din EVA, PVC și poliolefină, seturi pentru perfuzie din PVC și filtre încorporate cu membrane din polietersulfonă (PES), nailon și fluorură de poliviniliden (PVDF) cu dimensiune a porilor între 0,2 μm și 1,2 µm.

Nu administrați concomitent alte medicamente prin aceeași linie de perfuzie.

După administrarea dozei de Opdualag, spălați linia cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.

Nu păstrați în vederea reutilizării cantitățile neutilizate de soluție perfuzabilă. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

EU/1/22/1679/001

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.