OPDUALAG 240mg / 80mg konzentrat zur herstellung einer infusionslösung merkblatt medikamente

Opdualag 240 mg/80 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 12 mg Nivolumab (nivolumab) und4 mg Relatlimab (relatlimab).

Eine Durchstechflasche mit 20 ml enthält 240 mg Nivolumab und 80 mg Relatlimab.

Nivolumab und Relatlimab sind humane Immunglobulin-G4-(IgG4) monoklonale Antikörper, diemittels rekombinanter DNA-Technologie aus Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters gewonnenwerden.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis opaleszierende, farblose bis leicht gelbe Flüssigkeit, die praktisch keine Schwebstoffeenthält.

Die Lösung hat einen pH-Wert von ca. 5,8 und eine Osmolalität von ca. 310 mOsm/kg.

Opdualag ist für die Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren odermetastasierten) Melanoms mit Tumorzell-PD-L1-Expression < 1 % bei Erwachsenen und

Jugendlichen im Alter ab 12 Jahren indiziert.

Die Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitetund überwacht werden.

Patienten, die mit Opdualag behandelt werden, ist die Patientenkarte auszuhändigen und sie müssenüber die Risiken von Opdualag informiert werden (siehe Packungsbeilage).

Patienten sollten basierend auf einer mittels validierten Tests bestätigten Tumor-PD-L1-Expression fürdie Behandlung mit Opdualag selektiert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche im Alter ab 12 Jahren beträgt 480 mg

Nivolumab und 160 mg Relatlimab alle 4 Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minutenverabreicht. Diese Dosis ist für jugendliche Patienten mit einem Gewicht von mindestens 30 kg belegt(siehe Abschnitt 5.2)

Die Behandlung mit Opdualag sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen bestehtoder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird. Eine Dosissteigerung oder

- reduktion wird nicht empfohlen. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit istmöglicherweise ein Aufschieben einer Dosis oder ein dauerhafter Abbruch der Behandlungerforderlich. Richtlinien zum dauerhaften Absetzen oder Aufschieben von Dosen werden in Tabelle 1beschrieben. Detaillierte Richtlinien zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen werden im

Abschnitt 4.4 beschrieben.

Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsmodifikationen für Opdualag

Immunvermittelte Schweregrad Behandlungsmodifikation

Nebenwirkung

Pneumonitis Grad 2 Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome

Immunvermittelte zurückgebildet haben, radiologisch erkennbare

Pneumonitis Veränderungen sich gebessert haben und die

Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist

Pneumonitis Grad 3 oder 4 Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Diarrhö oder Kolitis Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome

Grad 2 oder 3 zurückgebildet haben und die Behandlung mit

Immunvermittelte Corticosteroiden, falls erforderlich, beendet ist

Diarrhö oder Kolitis Grad 4 Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Erhöhung der

Aspartat-Aminotransferase(AST) oder

Alanin-Aminotransferase (ALT)auf das mehr als 3-Fache und Dosis(en) aufschieben bis die Laborwerte aufbis zu 5-Fache des oberen den Ausgangswert zurückgegangen sind und

Normalwertes (Upper Limit of die Behandlung mit Corticosteroiden, falls

Normal, ULN) erforderlich, beendet istoder

Erhöhung des Gesamtbilirubinsauf das mehr als 1,5-Fache undbis zu 3-Fache des ULN

Immunvermittelte

Hepatitis Erhöhung von AST oder ALTauf mehr als das 5-Fache des

ULN, unabhängig vom

Ausgangswertoder

Erhöhung des Gesamtbilirubinsauf mehr als das 3-Fache des Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

ULNoder

Gleichzeitige Erhöhung von

AST oder ALT auf mehr als das3-Fache des ULN und Erhöhungdes Gesamtbilirubins auf mehrals das 2-Fache des ULN

Immunvermittelte Kreatinin-Erhöhung Dosis(en) aufschieben bis das Kreatinin auf den

Nephritis und Grad 2 oder 3 Ausgangswert zurückgegangen ist und die

Nierenfunktionsstörung Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist

Kreatinin-Erhöhung Grad 4 Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Immunvermittelte Schweregrad Behandlungsmodifikation

Nebenwirkung

Symptomatische Grad 2 oder 3 Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome

Hypothyreose, Hyperthyreose, zurückgebildet haben und die Behandlung mit

Hypophysitis Corticosteroiden (falls nötig bei Symptomen

Grad 2 Nebenniereninsuffizienz akuter Entzündung) beendet ist. Die

Grad 3 Diabetes Behandlung mit Opdualag sollte begleitend zur

Immunvermittelte Hormonsubstitutionstherapiea fortgeführt

Endokrinopathien werden, sofern keine Symptome auftreten

Grad 4 Hypothyreose

Grad 4 Hyperthyreose

Grad 4 Hypophysitis

Grad 3 oder 4 Nebenniereninsuf Setzen Sie die Behandlung dauerhaft abfizienz

Grad 4 Diabetes

Ausschlag Grad 3 Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptomezurückgebildet haben und die Behandlung mit

Corticosteroiden beendet ist

Immunvermittelte Verdacht auf Dosis(en) aufschieben

Nebenwirkungen der Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)

Haut oder toxische epidermale

Nekrolyse (TEN)

Ausschlag Grad 4 Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab (siehe

Bestätigter Fall von SJS/TEN Abschnitt 4.4)

Grad 2 Myokarditis Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome

Immunvermittelte zurückgebildet haben und die Behandlung mit

Myokarditis Corticosteroiden beendet istb

Grad 3 oder 4 Myokarditis Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Grad 3 (erstes Auftreten) Dosis(en) aufschieben

Grad 4 oder wiederauftretender

Grad 3; persistierender Grad 2

Andere oder 3 trotzimmunvermittelte Behandlungsmodifikation;

Nebenwirkungen Fälle, in denen die Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Corticosteroiddosis nicht auf10 mg Prednison oder dasentsprechende Äquivalent pro

Tag reduziert werden kann

Hinweis: Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common

Terminology Criteria for Adverse Events), Version 5.0 (NCI-CTCAE v5).a Empfehlungen zur Anwendung von Hormonsubstitutionstherapie siehe Abschnitt 4.4.b Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Therapie mit Opdualag nach dem Auftreten einer immunvermittelten

Myokarditis ist unbekannt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Opdualag bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Abschnitt 5.2). Die Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind begrenzt undlassen keine Schlussfolgerungen für diese Population zu.

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Daten von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sindbegrenzt und lassen keine Schlussfolgerungen für diese Population zu.

Opdualag ist nur zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Es wird als intravenöse Infusion übereinen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht.

Opdualag darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion verabreicht werden.

Opdualag kann ohne Verdünnung angewendet werden oder kann mit einer

Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder einer Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml(5 %) verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Für Anweisungen zur Zubereitung und Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es ist wichtig, für die Beurteilung des PD-L1-Tumorstatus eine gut validierte und robuste Methode zuverwenden.

Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab können immunvermittelte Nebenwirkungenauftreten, die ein geeignetes Management erfordern, einschließlich Einleitung einer

Corticosteroid-Behandlung und Behandlungsmodifikationen (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte Nebenwirkungen, die mehr als ein Körpersystem betreffen, können gleichzeitigauftreten.

Patienten sollten engmaschig überwacht werden (mindestens bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis),da Nebenwirkungen unter Opdualag jederzeit während oder nach der Behandlung auftreten können.

Bei vermuteten immunvermittelten Nebenwirkungen sollte zur Bestätigung der Ätiologie oder zum

Ausschluss anderer Ursachen eine angemessene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeitvom Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Behandlung mit Opdualag aufgeschoben und den

Patienten Corticosteroide gegeben werden. Wenn eine Immunsuppression mit Corticosteroiden zur

Behandlung von Nebenwirkungen eingesetzt wird, sollte die Corticosteroidtherapie nach Besserungder Nebenwirkungen über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden. Ein zu schnelles

Ausschleichen kann zur Verschlechterung oder Wiederauftreten der Nebenwirkung führen. Wenn estrotz Corticosteroidanwendung zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, solltenzusätzlich nicht-steroidale Immunsuppressiva gegeben werden.

Die Behandlung mit Opdualag sollte nicht fortgesetzt werden, solange der Patient immunsuppressive

Dosen von Corticosteroiden oder andere Immunsuppressiva erhält. Prophylaktisch können Antibiotikagegeben werden, um opportunistische Infektionen bei Patienten zu verhindern, die immunsuppressivbehandelt werden.

Opdualag muss bei jeder schweren wiederauftretenden immunvermittelten Nebenwirkung und beijeder lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt werden.

Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurden schwere Pneumonitiden oder interstitielle

Lungenerkrankungen, einschließlich eines tödlichen Falls, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie beispielsweise radiologische

Veränderungen (z. B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, fleckige Infiltrate), Dyspnoe und

Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ursachen sollten ausgeschlossenwerden.

Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Opdualag dauerhaft abgesetzt und mit einer Behandlung mit

Corticosteroiden in einer Dosierung von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnenwerden.

Bei (symptomatischer) Pneumonitis Grad 2 sollte die Behandlung mit Opdualag aufgeschoben und miteiner Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 mg/kg/Tag

Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit

Opdualag nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der

Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollte die

Corticosteroid-Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden und

Opdualag muss dauerhaft abgesetzt werden.

Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurden schwere Diarrhö oder Kolitis beobachtet(siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Diarrhö und weitere Symptome einer Kolitis wie

Abdominalschmerzen und Schleim und/oder Blut im Stuhl überwacht werden. Cytomegalievirus(CMV)-Infektion/-Reaktivierung wurde bei Patienten mit Corticosteroid-refraktärerimmunvermittelter Kolitis berichtet. Infektiöse und andere Ursachen der Diarrhö sind deshalb durchgeeignete Labortests und zusätzliche Untersuchungen auszuschließen. Falls sich die Diagnose der

Corticosteroid-refraktären Kolitis bestätigt, sollte zusätzlich zu dem Corticosteroid ein anderes

Immunsuppressivum oder ein Austausch der Corticosteroidtherapie in Betracht gezogen werden.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden und es sollte eine

Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag

Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 sollte die Behandlung mit Opdualag aufgeschoben und eine

Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag

Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit

Opdualag nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der

Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, muss die

Behandlung mit Opdualag dauerhaft abgesetzt werden.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte die Behandlung mit Opdualag aufgeschoben werden. Beianhaltenden Beschwerden sollte mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag

Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit

Opdualag nach dem Ausschleichen der Corticosteroide bei Bedarf fortgesetzt werden. Wenn es trotzder Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, solltedie Corticosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden und

Opdualag muss dauerhaft abgesetzt werden.

Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurden schwere Hepatitiden beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie ein Anstieg der

Transaminasen und des Gesamtbilirubins überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte

Ursachen sind auszuschließen.

Bei Erhöhung von AST oder ALT unabhängig vom Ausgangswert auf mehr als das 5-Fache des ULN,

Erhöhung des Gesamtbilirubins auf mehr als das 3-Fache des ULN oder gleichzeitiger Erhöhung von

AST oder ALT auf mehr als das 3-Fache des ULN und Erhöhung des Gesamtbilirubins auf mehr alsdas 2-Fache des ULN muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden und es sollte eine Behandlung mit

Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnenwerden.

Bei Erhöhung von AST/ALT auf das mehr als 3-Fache und das bis zu 5-Fache des ULN oder

Erhöhung des Gesamtbilirubins auf das mehr als 1,5-Fache und das bis zu 3-Fache des ULN sollte die

Behandlung mit Opdualag aufgeschoben werden. Bei anhaltenden Erhöhungen dieser Laborwertesollte mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalentbehandelt werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Opdualag nach dem Ausschleichender Corticosteroide bei Bedarf fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroidenzu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollte die Corticosteroid-Dosis auf1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden und Opdualag muss dauerhaftabgesetzt werden.

Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurden schwere Nephritiden und

Nierenfunktionsstörungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und

Symptome einer Nephritis oder Nierenfunktionsstörung zu überwachen. Bei den meisten Patienten tritteine asymptomatische Kreatininerhöhung im Serum auf. Krankheitsbedingte Ursachen sindauszuschließen.

Bei einer Kreatininerhöhung im Serum Grad 4 muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden und essollte eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag

Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden.

Bei einer Kreatininerhöhung im Serum Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Opdualagaufgeschoben und eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag

Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit

Opdualag nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der

Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollte die

Corticosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden und

Opdualag muss dauerhaft abgesetzt werden.

Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurden schwere Endokrinopathien, einschließlich

Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundärer

Nebennierenrindeninsuffizienz), Hypophysitis (einschließlich Hypophyseninsuffizienz) und Diabetesmellitus beobachtet. Unter Nivolumab-Monotherapie wurden Fälle von diabetischer Ketoazidosebeobachtet und könnten möglicherweise auch unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimabauftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien und

Hyperglykämie und Veränderungen der Schilddrüsenfunktion überwacht werden (zu Beginn der

Behandlung, regelmäßig während der Behandlung und wenn es nach klinischer Beurteilung angezeigtist). Patienten können mit Ermüdung/Fatigue, Kopfschmerzen, psychischen Veränderungen,

Abdominalschmerzen, Veränderung der Stuhlgewohnheiten und Hypotonie oder unspezifischen

Symptomen vorstellig werden, die anderen Ursachen, wie etwa Gehirnmetastasen oder derzugrundeliegenden Erkrankung, ähneln können. Bis eine andere Ätiologie identifiziert worden ist,sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden.

Schilddrüsenfunktionsstörung

Bei symptomatischer Hypothyreose sollte die Behandlung mit Opdualag aufgeschoben und bei Bedarfmit einer Hormonsubstitutionstherapie begonnen werden. Bei symptomatischer Hyperthyreose solltedie Behandlung mit Opdualag aufgeschoben und bei Bedarf eine Behandlung mit Thyreostatikabegonnen werden. Bei Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse sollte auch eine

Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag

Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlungmit Opdualag nach dem Ausschleichen der Corticosteroide bei Bedarf fortgesetzt werden. Die

Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende

Hormonsubstitutionstherapie angewandt wird. Bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose oder

Hypothyreose muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden.

Bei schwerwiegender (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss

Opdualag dauerhaft abgesetzt werden. Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz Grad 2 sollte die

Behandlung mit Opdualag aufgeschoben und bei Bedarf mit einer physiologischen

Corticosteroid-Ersatztherapie begonnen werden. Die Nebennierenfunktion und Hormonspiegel solltenweiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Corticosteroid-Ersatztherapieangewandt wird.

Hypophysitis

Bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Hypophysitis muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden Beisymptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Opdualag aufgeschoben undbei Bedarf mit einer Hormonsubstitutionstherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute

Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei einer Besserungkann die Behandlung mit Opdualag nach dem Ausschleichen der Corticosteroide bei Bedarffortgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden,um sicherzustellen, dass die passende Hormonsubstitutionstherapie angewandt wird.

Diabetes mellitus

Bei symptomatischem Diabetes sollte die Behandlung mit Opdualag aufgeschoben und bei Bedarf miteiner Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwachtwerden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird. Beilebensbedrohlichem Diabetes muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden.

Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurden schwerer Ausschlag beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Opdualag sollte bei Ausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei

Ausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Ausschlag sollte mit hochdosiertem Corticosteroid ineiner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden.

Seltene Fälle von SJS und TEN, manche davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei einer

Nivolumab-Monotherapie beobachtet und könnten möglicherweise unter Nivolumab in Kombinationmit Relatlimab auftreten. Wenn ein Verdacht auf Symptome oder Anzeichen für SJS oder TENbesteht, sollte die Behandlung mit Opdualag aufgeschoben und der Patient an eine spezialisierte

Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wenn sich beim Patienten unter der

Anwendung von Opdualag SJS oder TEN bestätigt haben, wird die dauerhafte Absetzung der

Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsicht ist geboten, wenn für einen Patienten, der zuvor bei Behandlung mit anderenimmunstimulierenden Krebsmedikamenten eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion erlittenhat, die Anwendung von Opdualag erwogen wird.

Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurde schwere immunvermittelte Myokarditisbeobachtet. Die Diagnose einer Myokarditis erfordert ein hohes Maß an Aufmerksamkeit. Patientenmit kardialen oder kardiopulmonalen Symptomen sollten auf eine mögliche Myokarditis untersuchtwerden. Falls eine Myokarditis vermutet wird, sollte unverzüglich eine Hochdosistherapie mit

Steroiden (Prednison 1 bis 2 mg/kg/Tag oder Methylprednisolon 1 bis 2 mg/kg/Tag) eingeleitetwerden und unverzüglich eine kardiologische Untersuchung mit umfassender Diagnostik nachaktuellen klinischen Leitlinien veranlasst werden. Sobald die Diagnose einer Myokarditis gestelltwurde, sollte die Behandlung mit Opdualag aufgeschoben oder dauerhaft abgesetzt werden, wie untenbeschrieben.

Bei Myokarditis Grad 3 oder 4 muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden und es sollte eine

Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 2 bis 4 mg/kg/Tag

Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Myokarditis Grad 2 sollte die Behandlung mit Opdualag aufgeschoben und eine Behandlung mit

Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnenwerden. Bei einer Besserung kann eine Fortsetzung der Behandlung mit Opdualag nach dem

Ausschleichen der Corticosteroide erwogen werden. Wenn es trotz der Behandlung mit

Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollte die

Corticosteroid-Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden und

Opdualag muss dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die folgenden klinisch signifikanten immunvermittelten Nebenwirkungen wurden bei Patienten, diemit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, selten berichtet: Uveitis,

Pankreatitis, Guillain-Barré-Syndrom, Myositis/Rhabdomyolyse, Enzephalitis, hämolytische Anämie,

Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom (VKH).

Die folgenden zusätzlichen klinisch signifikanten immunvermittelten Nebenwirkungen wurden bei

Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit anderen zugelassenen Wirkstoffenselten berichtet: Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv‑ und

Abduzensparese), Myasthenia gravis, myasthenes Syndrom, aseptische Meningitis, Gastritis,

Sarkoidose, Duodenitis, Hypoparathyreoidismus und nicht-infektiöse Zystitis.

Bei vermuteten immunvermittelten Nebenwirkungen sollte zur Bestätigung der Ätiologie oder zum

Ausschluss anderer Ursachen eine angemessene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeitvom Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Behandlung mit Opdualag aufgeschoben und den

Patienten Corticosteroide gegeben werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Opdualagnach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden. Opdualag muss bei jeder schwerenwiederauftretenden immunvermittelten Nebenwirkung und bei jeder lebensbedrohlichenimmunvermittelten Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt werden.

Weitere wichtige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, einschließlich Klasseneffekten

Bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten wurde nach Markteinführung eine Abstoßung vonsoliden Organtransplantaten berichtet. Die Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimabkann das Abstoßungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patientensollte der Nutzen der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab gegen das Risikoeiner möglichen Organabstoßung abgewogen werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) wurde unter Nivolumab als Monotherapie,

Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und Nivolumab in Kombination mit anderen Wirkstoffenbeobachtet. Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurde ein Todesfall berichtet. Vorsichtist geboten, wenn Nivolumab in Kombination mit Relatlimab gegeben wird. Wenn HLH bestätigtwird, sollte die Gabe von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab abgebrochen und die

HLH-Behandlung begonnen werden.

Bei Patienten, die vor oder nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT)mit Nivolumab behandelt wurden, wurde über rasch einsetzende und schwere

Transplantat-Wirt-Reaktionen (Graft-versus-Host-Krankheit, Graft-versus-Host disease [GvHD]),einige davon mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit

Relatlimab kann das Risiko schwerer GvHD und Todesfälle bei Patienten erhöhen, die zuvor eineallogene HSZT hatten, vor allem bei Patienten mit GvHD in der Vorgeschichte. Bei diesen Patientensollte der Nutzen der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab gegen das mögliche

Risiko abgewogen werden.

In klinischen Studien mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurden schwere

Infusionsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls eine schwere oder lebensbedrohliche

Infusionsreaktion auftritt, muss die Infusion von Opdualag abgebrochen und eine geeignetemedizinische Behandlung eingeleitet werden. Patienten mit leichter oder mäßiger Infusionsreaktionkönnen Opdualag unter engmaschiger Überwachung und präventiver Behandlung gemäß lokaler

Richtlinien zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen erhalten.

Patienten, die aus der pivotalen klinischen Studie bei fortgeschrittenem Melanom ausgeschlossenwaren

Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Erkrankungen, die eine systemische Behandlung mitmittel- oder hochdosierten Corticosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln erfordern, mituvealem Melanom, aktiven oder unbehandelten Hirn- oder leptomeningealen Metastasen sowie

Patienten mit Myokarditis in der Vorgeschichte, mit auf das > 2-Fache des ULN erhöhten

Troponinwerten oder ECOG‑Performance‑Status ≥ 2 waren von der pivotalen klinischen Studie zu

Nivolumab in Kombination mit Relatlimab ausgeschlossen. Ohne weitere Daten sollte Nivolumab in

Kombination mit Relatlimab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger

Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Patientenkarte

Jeder Arzt, der Opdualag verschreibt, muss die Risiken der Behandlung mit Opdualag mit dem

Patienten besprechen. Der Patient erhält die Patientenkarte und wird angewiesen, die Karte stets beisich zu tragen.

Sowohl Nivolumab als auch Relatlimab sind humane monoklonale Antikörper und daher wurdenkeine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht von

Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) oder anderen Enzymen des Wirkstoffmetabolismus abgebautwerden, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Relatlimab oder Nivolumab durch die

Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel beeinflusstwird.

Es ist nicht zu erwarten, dass Nivolumab und Relatlimab die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffebeeinflussen, die von CYP-Enzymen metabolisiert werden, da Nivolumab und Relatlimab keinesignifikante Modulation von Zytokinen bewirken und daher keine Auswirkungen auf die Expressionvon Cytochrom-P450-Enzymen haben.

Systemische Immunsuppression

Vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab sollte die Anwendungsystemischer Corticosteroide und anderer Immunsuppressiva wegen der potenziellen Beeinflussungder pharmakodynamischen Aktivität vermieden werden. Nach Beginn der Behandlung mit Nivolumabin Kombination mit Relatlimab können jedoch systemische Corticosteroide und andere

Immunsuppressiva zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen angewendet werden.

Die Anwendung von Opdualag bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nichtempfohlen, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko. Zuverlässige

Verhütungsmethoden sind für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe von Opdualag anzuwenden.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nivolumab in Kombination mit

Relatlimab bei Schwangeren vor. Basierend auf dem Wirkmechanismus und den Daten austierexperimentellen Studien kann Nivolumab in Kombination mit Relatlimab bei einer schwangeren

Frau den Fötus schädigen. Bei tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit Nivolumab wurdeembryofetale Toxizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Humanes IgG4 passiert die Plazentaschrankeund Nivolumab und Relatlimab sind IgG4; daher können Nivolumab und Relatlimab potenziell vonder Mutter auf den wachsenden Fetus übertragen werden. Die Anwendung von Opdualag während der

Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, essei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko.

Es ist nicht bekannt, ob Nivolumab und/oder Relatlimab in die Muttermilch übergehen. Es ist bekannt,dass Human-IgGs in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen; bald daraufnehmen diese auf niedrige Konzentrationen ab. Daher kann ein Risiko für den gestillten Säugling indiesem kurzen Zeitraum nicht ausgeschlossen werden. Anschließend kann Opdualag während der

Stillzeit angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist.

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung von Nivolumab und/oder Relatlimab aufdie Fertilität zu untersuchen. Daher ist die Auswirkung von Nivolumab und/oder Relatlimab auf diemännliche oder weibliche Fertilität unbekannt.

Opdualag hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Aufgrund potenzieller Nebenwirkungen wie Ermüdung/Fatigue und Schwindelgefühl(siehe Abschnitt 4.8) sollten Patienten angewiesen werden, beim Autofahren oder beim Bedienen von

Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, nicht durch Opdualag beeinträchtigt zu werden.

Nivolumab in Kombination mit Relatlimab ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert(siehe unten 'Beschreibung einzelner Nebenwirkungen“). Die Behandlungsrichtlinien für diese

Nebenwirkungen werden im Abschnitt 4.4 beschrieben.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Ermüdung/Fatigue (41 %), Muskel- und Skelettschmerzen(32 %), Ausschlag (29 %), Arthralgie (26 %), Diarrhö (26 %), Pruritus (26 %), Kopfschmerzen(20 %), Übelkeit (19 %), Husten (16 %), verminderter Appetit (16 %), Hypothyreose (16 %),

Abdominalschmerzen (14 %), Vitiligo (13 %), Fieber (12 %), Obstipation (11 %), Harnwegsinfektion(11 %), Dyspnoe (10 %) und Erbrechen (10 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind Nebenniereninsuffizienz (1,4 %), Anämie(1,4 %), Rückenschmerzen (1,1 %), Kolitis (1,1 %), Diarrhö (1,1 %), Myokarditis (1,1 %), Pneumonie(1,1 %) und Harnwegsinfektion (1,1 %). Die Inzidenz von Grad-3-5-Nebenwirkungen bei Patientenmit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom betrug 43 % für mit

Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und 35 % für mit Nivolumab behandelte Patienten.

Die Sicherheit von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurde bei 355 Patienten mitfortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom untersucht (Studie CA224047).

In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die im Datensatz für Patienten, die mit Nivolumabin Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von19,94 Monaten berichtet wurden. Die oben und in Tabelle 2 aufgeführten Häufigkeiten basieren aufder Häufigkeit von Nebenwirkungen jeglicher Ursache. Diese Nebenwirkungen sind nach

Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehrhäufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000);sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2: Nebenwirkungen in klinischen Studien

Sehr häufig Harnwegsinfektion

Häufig Infektion der oberen Atemwege

Gelegentlich Follikulitis

Sehr häufig Anämiea, Lymphopeniea, Neutropeniea, Leukopeniea

Häufig Thrombozytopeniea, Eosinophilie

Gelegentlich Hämolytische Anämie

Sehr häufig Hypothyreose

Häufig Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyroiditis

Gelegentlich Hypophyseninsuffizienz, Hypogonadismus

Sehr häufig Verminderter Appetit

Häufig Diabetes mellitus, Hypoglykämiea, Gewichtsverlust, Hyperurikämie, Hypoalbuminämie,

Häufig Verwirrtheitszustand

Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Dysgeusie

Gelegentlich Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndrom, Optikusneuritis

Häufig Uveitis, Sehverschlechterung, trockene Augen, vermehrte Tränensekretion

Gelegentlich Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, okuläre Hyperämie

Häufig Myokarditis

Gelegentlich Perikarderguss

Häufig Phlebitis

Sehr häufig Dyspnoe, Husten

Häufig Pneumonitisb, Nasenverstopfung

Gelegentlich Asthma, Pleuraerguss

Sehr häufig Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Obstipation

Häufig Kolitis, Pankreatitis, Gastritis, Dysphagie, Stomatitis, trockener Mund

Gelegentlich Ösophagitis

Selten Exokrine Pankreasinsuffizienz

Nicht bekannt Zöliakie

Häufig Hepatitis

Gelegentlich Cholangitis

Sehr häufig Ausschlag, Vitiligo, Pruritus

Häufig Alopezie, lichenoide Keratose, Lichtempfindlichkeitsreaktion, trockene Haut

Gelegentlich Pemphigoid, Psoriasis, Urtikaria

Sehr häufig Muskel- und Skelettschmerzen, Arthralgie

Häufig Arthritis, Muskelspasmen, muskuläre Schwäche

Gelegentlich Myositis, Sjögren-Syndrom, Polymyalgia rheumatica, rheumatoide Arthritis, systemischer

Lupus erythematodes

Häufig Nierenversagen, Proteinurie

Gelegentlich Nephritis

Gelegentlich Azoospermie

Sehr häufig Ermüdung/Fatigue, Fieber

Häufig Ödeme, grippeähnliche Erkrankungen, Schüttelfrost

Selten Serositis

Untersuchungen

Sehr häufig AST-Anstiega, ALT-Anstiega, Hyponatriämiea, Kreatinin-Anstiega, Anstieg der alkalischen

Phosphatasea, Hyperkaliämiea, Hypokalziämiea, Hypomagnesiämiea, Hyperkalziämiea,

Hypokaliämiea

Häufig Bilirubin-Anstiega, Hypernatriämiea, Hypermagnesiämiea, Troponin-Anstieg, Anstieg der

Gamma-Glutamyltransferase, Anstieg der Laktatdehydrogenase im Blut, Lipase-Anstieg,

Amylase-Anstieg

Gelegentlich Anstieg des C-reaktiven Proteins, Anstieg der Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig Infusionsbedingte Reaktiona Die Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer

Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist.

b Ein Todesfall wurde in der klinischen Studie berichtet.

Unter der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab trat bei 5,1 % der Patienten

Pneumonitis, einschließlich einer interstitiellen Lungenerkrankung und Lungeninfiltration, auf. Die

Inzidenz von Grad-3/4-Ereignissen betrug 0,8 %. Bei 0,28 % der Patienten traten Todesfälle auf. Diemediane Zeit bis zum Auftreten betrug 28 Wochen (Spanne: 3,6-94,4). Bei 83,3 % der Patienten kames zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 12,0 Wochen (Spanne: 2,1-29,7+). Bei 1,7 %der Patienten führte eine immunvermittelte Pneumonitis zu einem dauerhaften Absetzen von

Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und bei 55,6 % der Patienten mit einer immunvermittelten

Pneumonitis waren hochdosierte Corticosteroide (Prednison ≥ 40 mg pro Tag oder Äquivalent)erforderlich.

Unter der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab traten bei 15,8 % der Patienten

Diarrhö, Kolitis oder vermehrter Stuhlgang auf. Die Inzidenz von Grad-3/4-Ereignissen betrug 2,0 %.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 14 Wochen (Spanne: 0,1-95,6). Bei 92,7 % der Patientenkam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 3,9 Wochen (Spanne: 0,1-136,9+). Bei2,0 % der Patienten führte eine immunvermittelte Kolitis zu einem dauerhaften Absetzen von

Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und bei 33,9 % der Patienten mit einer immunvermittelten

Kolitis waren hochdosierte Corticosteroide (Prednison ≥ 40 mg pro Tag oder Äquivalent) erforderlich.

Unter der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab traten bei 13,2 % der Patienten

Anomalien bei Leberfunktionstests auf. Die Inzidenz von Grad-3/4-Ereignissen betrug 3,9 %. Diemediane Zeit bis zum Auftreten betrug 11 Wochen (Spanne: 2,0-144,9). Bei 78,7 % der Patienten kames zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Spanne: 1,0-88,1+). Bei 2,0 % der

Patienten führte eine immunvermittelte Hepatitis zu einem dauerhaften Absetzen von Nivolumab in

Kombination mit Relatlimab und bei 38,3 % der Patienten mit einer immunvermittelten Hepatitiswaren hochdosierte Corticosteroide erforderlich.

Unter der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab trat bei 4,5 % der Patienten eine

Nephritis oder Nierenfunktionsstörung auf. Die Inzidenz von Grad-3/4-Ereignissen betrug 1,4 %. Diemediane Zeit bis zum Auftreten betrug 21 Wochen (Spanne: 1,9-127,9). Bei 81,3 % der Patienten kames zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 8,1 Wochen (Spanne: 0,9-91,6+). Bei 1,1 % der

Patienten führten eine immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung zum dauerhaften

Absetzen von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und bei 25,0 % der Patienten mit einerimmunvermittelten Nephritis und Nierenfunktionsstörung waren hochdosierte Corticosteroide(Prednison ≥ 40 mg pro Tag oder Äquivalent) erforderlich.

Unter der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab traten bei 26 % der Patienten

Endokrinopathien auf.

Schilddrüsenerkrankungen, einschließlich Hypothyreose oder Hyperthyreose, traten bei 20,8 % der

Patienten auf. Es traten keine Grad-3/4-Schilddrüsenerkrankungen auf. Nebenniereninsuffizienz(einschließlich akuter Nebennierenrindeninsuffizienz) wurde bei 4,8 % der Patienten berichtet. Die

Inzidenz von Grad-3/4-Ereignissen einer Nebenniereninsuffizienz war 1,4 %. Es trat keine

Grad-3/4-Hypophyseninsuffizienz auf. Hypophysitis trat bei 1,1 % der Patienten auf. Die Inzidenz von

Grad-3/4-Hypophysitis betrug 0,3 %. Diabetes mellitus (einschließlich Diabetes mellitus Typ 1) tratbei 0,3 % der Patienten auf. Die Inzidenz von Grad-3/4-Diabetes mellitus betrug 0,3 %.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 13 Wochen (Spanne: 1,0-73,0).

Bei 27,7 % der Patienten kam es zu einer Rückbildung. Die Zeit bis zur Rückbildung betrug0,4 bis 176,0+ Wochen. Bei 1,1 % der Patienten führten immunvermittelte Endokrinopathien zumdauerhaften Absetzen von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und bei 7,4 % der Patienten mitimmunvermittelten Endokrinopathien waren hochdosierte Corticosteroide (Prednison ≥ 40 mg pro Tagoder Äquivalent) erforderlich.

Unter der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab trat bei 45,1 % der Patienten

Ausschlag, einschließlich Pruritis und Vitiligo, auf. Die Inzidenz von Grad-3/4-Ereignissen betrug1,4 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8 Wochen (Spanne: 0,1-116,4). Bei 47,5 % der

Patienten kam es zu einer Rückbildung. Die Zeit bis zum Auftreten der Rückbildung betrug0,1-166,9+ Wochen. Bei 0,3 % der Patienten führten immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut zueinem dauerhaften Absetzen von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und bei 3,8 % der

Patienten mit immunvermittelten Nebenwirkungen der Haut waren hochdosierte Corticosteroide(Prednison ≥ 40 mg pro Tag oder Äquivalent) erforderlich.

Unter der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab trat bei 1,4 % der Patienten eine

Myokarditis auf. Die Inzidenz von Grad-3/4-Ereignissen betrug 0,6 %. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten betrug 4,14 Wochen (Spanne: 2,1-6,3). Bei 100 % der Patienten kam es zu einer

Rückbildung nach einer medianen Zeit von 3 Wochen (Spanne: 1,9-14,0). Bei 1,4 % der Patientenführte eine Myokarditis zum dauerhaften Absetzen von Nivolumab in Kombination mit Relatlimabund bei 100 % der Patienten mit einer immunvermittelten Myokarditis waren hochdosierte

Corticosteroide (Prednison ≥ 40 mg pro Tag oder Äquivalent) erforderlich.

Unter der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab traten bei 6,8 % der Patienten

Überempfindlichkeits-/Infusionsreaktionen auf. Alle Ereignisse waren vom Grad 1/2.

Laborwertanomalien

Der Anteil der Patienten, bei denen es unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab zu einer

Veränderung der Laborwerte auf eine Grad-3- oder 4-Anomalie gegenüber dem Ausgangswert kam,war 3,6 % für Anämie 5,2 % für Lymphopenie, 0,3 % für Neutropenie, 0,6 % für Anstieg deralkalischen Phosphatase, 2,9 % für AST-Anstieg, 3,5 % für ALT-Anstieg, 0,3 % für Anstieg des

Gesamtbilirubins, 0,9 % für Kreatinin-Anstieg, 1,5 % für Hyponatriämie, 1,8 % für Hyperkaliämie,0,3 % für Hypokaliämie, 0,9 % für Hyperkalziämie, 0,6 % für Hypokalziämie, 0,9 % für

Hypermagnesiämie und 0,6 % für Hypomagnesiämie.

In der Studie CA224047 lag bei den Patienten, deren Daten hinsichtlich des Auftretens von Anti-

Wirkstoff-Antikörpern auswertbar waren, die Inzidenz der während der Behandlung aufgetretenen

Antikörper gegen Relatlimab bzw. der neutralisierenden Antikörper gegen Relatlimab in der

Opdualag-Gruppe bei 5,6 % (17/301) bzw. 0,3 % (1/301). Die Inzidenz von während der Behandlungaufgetretenen Antikörpern gegen Nivolumab bzw. neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab inder Opdualag-Gruppe betrug 4,0 % (12/299) bzw. 0,3 % (1/299), ähnlich den in der

Nivolumab-Gruppe beobachteten Inzidenzen von 6,7 % (19/283) bzw. 0,4 % (1/283). Es gab keine

Hinweise auf eine Veränderung von Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheitsprofil bei

Entstehung von Antikörpern gegen Nivolumab oder Relatlimab.

Insgesamt wurden in Bezug auf die Sicherheit keine Unterschiede zwischen älteren (≥ 65 Jahre) undjüngeren Patienten berichtet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Überdosierung müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen beobachtet und es muss unverzüglich eine adäquate symptomatische Behandlungeingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper,

ATC-Code: L01FY02.

Opdualag ist eine Fix-Dosis-Kombination (Fixed Dose Combination, FDC) aus Nivolumab, einem

Inhibitor des 'Programmed Cell Death“-1-(PD-1)-Rezeptors (Anti-PD-1) und Relatlimab, einem

Lymphozyten-Aktivierungsgen-3-Inhibitor (Anti-LAG-3).

Die Bindung der PD-1-Liganden, PD-L1 und PD-L2, an den PD-1-Rezeptor, der sich auf T-Zellenbefindet, hemmt die T-Zellproliferation und Zytokinausschüttung. Bei einigen Tumoren tritt eine

Hochregulierung von PD-1-Liganden auf, und die Signalübertragung über diesen Signalweg kann zur

Hemmung der aktiven T-Zell-Immunüberwachung von Tumoren beitragen. Nivolumab ist einhumaner monoklonaler IgG4-Antikörper, der an den PD-1-Rezeptor bindet, die Interaktion mit seinen

Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert und die über den PD-1-Signalweg vermittelte Hemmung der

Immunantwort, einschließlich der Anti-Tumor-Immunantwort, reduziert. In genidentischen

Mausmodellen führte eine Blockade der PD-1-Aktivität zu einer Verringerung des Tumorwachstums.

Relatlimab ist ein humaner monoklonaler IgG4-Antikörper, der an den LAG-3-Rezeptor bindet, seine

Interaktion mit Liganden, einschließlich MHC II, blockiert und die über den LAG-3-Signalwegvermittelte Hemmung der Immunantwort reduziert. Die Antagonisierung dieses Signalwegs fördert die

T-Zellproliferation und Zytokinausschüttung.

Die Kombination von Nivolumab (Anti-PD-1) und Relatlimab (Anti-LAG-3) führt zu einer erhöhten

T-Zell-Aktivierung im Vergleich zur Aktivität eines der beiden Antikörper allein. In genidentischen

Mausmodellen verstärkt die LAG-3-Blockade die Anti-Tumoraktivität einer PD-1-Blockade undhemmt damit das Tumorwachstum und fördert die Tumorregression.

Randomisierte Phase-II/III-Studie mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab vs. Nivolumab bei

Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom (CA224047)

Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab zur Behandlung von

Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom wurden in einerrandomisierten, doppelblinden Phase-II/III-Studie (CA224047) untersucht. In die Studie wurden

Patienten mit einem ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1 und histologisch bestätigtem Melanomim Stadium III (nicht resezierbar) oder Stadium IV gemäß American Joint Committee on Cancer(AJCC) Klassifikation, Version 8, eingeschlossen. Die Patienten durften zuvor eine adjuvante oderneoadjuvante Melanomtherapie erhalten haben (Anti-PD-1-, Anti-CTLA-4- oder

BRAF-MEK-Therapie waren erlaubt, solange zwischen der letzten Dosis der Therapie und dem

Datum des Rezidivs mindestens 6 Monate vergangen waren; eine Interferontherapie war erlaubt,solange die letzte Dosis mindestens 6 Wochen vor der Randomisierung verabreicht wurde). Patientenmit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Myokarditis in der Vorgeschichte, mit einem auf das> 2-Fache des ULN erhöhten Troponinwertes oder einem ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, Patientenmit Erkrankungen, die eine systemische Behandlung mit mittel- oder hochdosierten Corticosteroidenoder immunsuppressiven Arzneimitteln erfordern, Patienten mit uvealem Melanom und aktiven oderunbehandelten Hirn- oder leptomeningealen Metastasen wurden aus der Studie ausgeschlossen (siehe

Abschnitt 4.4).

Insgesamt wurden 714 Patienten randomisiert und erhielten entweder Nivolumab in Kombination mit

Relatlimab (n = 355) oder Nivolumab (n = 359). Die Patienten im Kombinations-Arm erhielten480 mg Nivolumab/160 mg Relatlimab über 60 Minuten alle 4 Wochen. Die Patienten im

Nivolumab-Arm erhielten 480 mg Nivolumab alle 4 Wochen. Die Randomisierung wurde stratifiziertnach Tumor-PD-L1-Expression (≥ 1 % vs. < 1) unter Verwendung des PD-L1-IHC28-8 pharmDx-Assays und der LAG-3-Expression (≥ 1 % vs. < 1), bestimmt mithilfe eines analytischvalidierten LAG-3-IHC-Assays, dem BRAF-V600-Mutationsstatus sowie dem M-Stadium gemäß

Version 8 der AJCC-Klassifikation (M0/M1any[0] vs. M1any[1]). Die Patienten wurden bis zur

Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität behandelt.

Tumorbeurteilungen wurden gemäß der 'Response Evaluation Criteria in Solid Tumours“ (RECIST),

Version 1.1, zum ersten Mal 12 Wochen nach Randomisierung und dann bis zu 52 Wochen alle8 Wochen und anschließend alle 12 Wochen bis zur Progression der Erkrankung oder der Beendigungder Therapie, je nachdem, was später erfolgte, durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium wardas progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS), das von einem unabhängigenzentralen Komitee (Blinded Independent Central Review, BICR) bestimmt wurde. Die sekundären

Wirksamkeitskriterien waren das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und die

Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) gemäß BICR. Die hierarchische Reihenfolge derstatistischen Tests war PFS, gefolgt von OS und dann ORR. Die primären und sekundären

Wirksamkeitskriterien wurden in der Gesamtpopulation (Intention to treat, ITT) beurteilt. Es wurdekeine formale Prüfung der ORR durchgeführt, da der formale Vergleich des OS statistisch nichtsignifikant war.

Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren in der ITT-Population etwa gleich. Das mediane Alter war63 Jahre (Spanne: 20-94), darunter 47 % ≥ 65 Jahre und 19 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patientenwar weiß (97 %) und männlich (58 %). Der ECOG-Performance-Status zu Beginn war 0 (67 %) oder1 (33 %). Die Mehrheit der Patienten hatte eine Erkrankung im Stadium IV gemäß AJCC (92 %);38,9 % hatten ein Stadium M1c, 2,4 % hatten eine Erkrankung im Stadium M1d, 8,7 % hattenvorherige systemische Therapien, 36 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen

LDH-Ausgangswert über dem ULN. 39 % der Patienten hatten ein BRAF-Mutations-positives

Melanom, 75 % hatten LAG-3 ≥ 1 % und 41 % der Patienten hatten eine PD-L1-Tumorzell-

Expression von ≥ 1 %. Die Patienten mit quantifizierbarer Tumor-PD-L1-Expression warengleichmäßig auf die zwei Behandlungsgruppen verteilt. Im Allgemeinen waren die demografischen

Daten und die medizinischen Ausgangsmerkmale bei Patienten mit PD-L1-Expression < 1 % in den

Behandlungsarmen vergleichbar.

Bei der Primäranalyse in der ITT-Population mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von13,21 Monaten (Spanne: 0-33,1 Monate) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFSbeobachtet, mit einem medianen PFS von 10,12 Monaten in der Gruppe von Patienten, die mit

Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, im Vergleich zu 4,63 Monaten in der

Nivolumab-Gruppe (HR = 0,75; 95 % CI: 0,62; 0,92; p = 0,0055). Zum Zeitpunkt der präspezifiziertenfinalen OS-Analyse in der ITT-Population mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von19,3 Monaten war das OS nicht statistisch signifikant (HR = 0,80; 95 % CI: 0,64; 1,01).

Präspezifizierte Subgruppenanalyse nach PD-L1-Expression < 1 %

Die Hauptwirksamkeitsergebnisse für die Subgruppe von Patienten mit Tumor-PD-L1-Expression< 1 % aus einer explorativen Analyse mit medianer Nachbeobachtung von 17,78 Monaten (Spanne:0,26-40,64 Monate) sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression < 1 %(CA224047)

Nivolumab + Relatlimab Nivolumab(n = 209) (n = 212)

Progressionsfreies Überleben

Hazard-Ratio (95 % CI)a 0,68 (0,53; 0,86)

Median in Monaten 6,7 3,0(95 % CI) (4,7; 12,0) (2,8; 4,5)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 42,3 26,9(35,1; 49,4) (20,9; 33,3)

Gesamtüberlebenb

Hazard-Ratio (95 % CI)a 0,78 (0,59; 1,04)

Median in Monaten NR 27,0(95 % CI) (27,4; NR) (17,1; NR)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 73,9 67,4(67,4; 79,4) (60,6; 73,3)

Rate (95 % CI) nach 24 Monaten 59,6 53,1(52,2; 66,2) (45,8; 59,9)

Gesamtansprechen (%) 36,4 24,1(95 % CI) (29,8; 43,3) (18,5; 30,4)

Vollständiges Ansprechen (%) 25 (12,0) 20 (9,4)

Teilweises Ansprechen (%) 51 (24,4) 31 (14,6)

Stabile Krankheit (%) 41 (19,6) 31 (14,6)a Hazard-Ratio mit einem unstratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.b Die OS-Ergebnisse sind noch nicht reif.

Mediane Nachbeobachtungszeit: 17,78 Monate.

NR = nicht erreicht (not reached).

Die Kaplan-Meier-Kurven des PFS und OS bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression < 1 %sind in den Abbildungen 1 bzw. 2 dargestellt.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven des PFS bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression< 1 % (CA224047)

Progressionsfreies Überleben nach BICR (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab/Relatlimab209 122 99 80 65 53 44 36 33 30 27 9 2 0

Nivolumab212 98 71 57 41 34 27 24 22 20 14 8 2 0 Nivolumab/Relatlimab (Ereignisse: 124/209), Median (95 % CI): 6,67 Monate (4,67; 11,99)

- - -- - - Nivolumab (Ereignisse: 155/212), Median (95 % CI): 2,96 Monate (2,79; 4,50)

Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebensnach BICR

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven des OS bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression< 1 % (CA224047)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab/Relatlimab209 195 177 164 147 128 114 98 85 83 80 68 29 6 0

Nivolumab212 189 168 155 132 106 94 82 72 68 63 56 27 6 0 Nivolumab/Relatlimab (Ereignisse: 89/209), Median (95 % CI): NR (27,43; NR)

- - -- - - Nivolumab (Ereignisse: 104/212), Median (95 % CI): 27,04 Monate (17,12; NR)

Die Pharmakokinetik (PK) von Relatlimab nach der Verabreichung von Nivolumab in Kombinationmit Relatlimab wurde bei Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen charakterisiert, die

Relatlimab-Dosen von 20 bis 800 mg alle 2 Wochen und 160 bis 1440 mg alle 4 Wochen entweder als

Monotherapie oder in Kombination mit Nivolumab-Dosen von 80 oder 240 mg alle 2 Wochen oder480 mg alle 4 Wochen erhielten.

Steady-State Konzentrationen von Relatlimab wurden nach 16 Wochen mit 4-wöchentlichem

Behandlungsregime erreicht, und die systemische Akkumulation betrug das 1,9-Fache. Diedurchschnittliche Relatlimab-Konzentration (Cavg) nach der ersten Dosis stieg bei Dosen ≥ 160 mg alle4 Wochen proportional zur Dosis an.

Tabelle 4: Geometrischer Mittelwert (CV %) der Steady-State-Expositionen von Nivolumabund Relatlimab nach einer Fix-Dosiskombination von 480 mg Nivolumab und160 mg Relatlimab alle 4 Wochen

Cmax (μg/ml) Cmin (μg/ml) Cavg (μg/ml)

Relatlimab 62,2 (30,1) 15,3 (64,3) 28,8 (44,8)

Nivolumab 187 (32,9) 59,7 (58,6) 94,4 (43,3)

Basierend auf Populations-PK-Analysen wurde prognostiziert, dass eine Infusionsdauer von 30 minund 60 min der Nivolumab- und Relatlimab-FDC zu ähnlichen (< 1 % abweichenden) Expositionenvon Nivolumab und Relatlimab führt.

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

In der Studie CA224047 war der geometrische Mittelwert Cmin für Nivolumab im Steady-State im

Behandlungsarm mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab mit einem geometrischen Mittelwert-

Verhältnis von 0,931 (95 % CI: 0,855-1,013) ähnlich wie im Nivolumab-Arm.

Der geometrische Mittelwert (CV %) für das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt für

Nivolumab 6,65 l (19,2 %) und für Relatlimab 6,65 l (19,8 %).

Nivolumab und Relatlimab sind therapeutische monoklonale IgG4 Antikörper, die voraussichtlichdurch Lysosomen oder Rezeptor-vermittelte Endozytose zu kleinen Peptiden, Aminosäuren undkleinen Kohlenhydraten katabolisiert werden.

Die Nivolumab-Clearance ist im Steady-State um 21,1 % niedriger [geometrischer Mittelwert (CV %),7,57 ml/h (40,1 %)] als nach der ersten Dosis [9,59 ml/h (40,3 %)] und die terminale Halbwertszeit(t1/2) beträgt 26,5 Tage (36,4 %).

Die Relatlimab-Clearance ist im Steady-State um 9,7 % niedriger [geometrischer Mittelwert (CV %),5,48 ml/h (41,3 %)] als nach der ersten Dosis [6,06 ml/h (38,9 %)]. Nach Verabreichung von

Relatlimab 160 mg und Nivolumab 480 mg alle 4 Wochen beträgt der geometrische Mittelwert(CV %) der effektiven Halbwertszeit (t1/2) von Relatlimab 26,2 Tage (37 %).

Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass die folgenden Faktoren keinen klinisch relevanten Einflussauf die Clearance von Nivolumab und Relatlimab hatten: Alter (Spanne: 17 bis 92 Jahre), Geschlecht,[männlich (1056) und weiblich (657)] oder ethnische Herkunft [kaukasisch (1655), afroamerikanisch(167) und asiatisch (41)]. Das Körpergewicht (Spanne: 37 bis 170 kg) war eine signifikante Kovariatefür die Nivolumab- und Relatlimab-PK. Es gibt jedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen aufdie Expositions-Wirkungs-Analyse.

Begrenzte Daten legen nahe, dass die Clearance und das Verteilungsvolumen von Nivolumab beijugendlichen Patienten mit soliden Tumoren um 36 % bzw. 16 % geringer waren als bei erwachsenen

Referenzpatienten. Es ist nicht bekannt, ob das Gleiche für Melanompatienten gilt und ob die

Clearance und das Verteilungsvolumen von Relatlimab bei Jugendlichen hier ebenfalls geringer sindals bei Erwachsenen. Bei gleicher empfohlener Dosis wird jedoch basierend auf

Populations-PK-Simulationen erwartet, dass die Nivolumab- und Relatlimab-Exposition bei

Jugendlichen mit einem Gewicht von mindestens 30 kg zu einer ähnlichen Sicherheit und

Wirksamkeit wie bei Erwachsenen führt.

Die Auswirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Clearance von Nivolumab und

Relatlimab wurde in einer Populations-PK-Analyse bei Patienten mit leichter oder mäßiger

Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion untersucht. Es wurdenkeine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Nivolumab oder Relatlimab zwischen

Patienten mit Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt.

Die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Clearance von Nivolumab und

Relatlimab wurde in einer Populations-PK-Analyse bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung(Gesamtbilirubin [total bilirubin, TB] kleiner oder gleich dem oberen Normalwert [upper limit ofnormal, ULN] und AST größer als ULN oder TB größer als das 1- bis 1,5-Fache des ULN undbeliebige AST) oder mäßiger Leberfunktionsstörung (TB größer als das 1,5- bis 3-Fache des ULN undbeliebige AST) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Es wurden keineklinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Nivolumab oder Relatlimab zwischen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt.

Die beobachtete niedrige Inzidenzrate des Auftretens behandlungsbedingter

Anti-Nivolumab-Antikörper und behandlungsbedingter Anti-Relatlimab-Antikörper hatte keine

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Nivolumab und Relatlimab.

Nivolumab in Kombination mit Relatlimab

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zu Nivolumab in Kombination mit Relatlimabdurchgeführt, um das kanzerogene Potential, die Genotoxizität oder Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität zu beurteilen.

In einer 1-monatigen Studie an Affen, die mit Nivolumab und Relatlimab behandelt wurden, wurden

Entzündungen im zentralen Nervensystem (Plexus choroideus, Gefäßsystem, Hirnhäute, Rückenmark)und im Reproduktionstrakt (Nebenhoden, Samenblasen und Hoden) beobachtet. Obwohl für diese

Auswirkungen mit der Kombination keine Sicherheitsgrenzen festgelegt wurden, traten sie bei Dosenauf, die signifikant höhere Expositionen (13-fach für Nivolumab und 97-fach für Relatlimab) alsdasjenige annehmen, was bei Patienten erreicht wird.

Relatlimab

Es liegen keine Daten aus tierexperimentellen Studien zur Wirkung von Relatlimab auf die

Schwangerschaft und Reproduktion vor. In einer Studie zur embryofötalen Toxizität bei Mäusen unter

Verwendung von murinen Anti-LAG3-Antikörpern wurden keine Wirkungen auf die Mütter oder die

Entwicklung beobachtet. Die Auswirkungen von Relatlimab auf die pränatale und postnatale

Entwicklung wurden nicht untersucht; basierend auf dem Wirkmechanismus kann die Blockade von

LAG-3 durch Relatlimab jedoch eine ähnlich negative Wirkung auf die Schwangerschaft haben wie

Nivolumab. Fertilitätsstudien wurden mit Relatlimab nicht durchgeführt.

Nivolumab

In Mausmodellen zur Schwangerschaft wurde gezeigt, dass durch eine Blockade des

PD-1/PD-L1-Signalwegs die Toleranz gegenüber dem Fötus gestört wird und die Abortrate steigt. Die

Wirkungen von Nivolumab auf die prä- und postnatale Entwicklung wurden in einer Studie an Affenuntersucht, die Nivolumab nach Einsetzen der Organogenese im ersten Trimester bis zur Geburtzweimal wöchentlich in 8- oder 35-facher Exposition desjenigen erhielten, was mit der klinischen

Dosierung von 3 mg/kg Nivolumab beobachtet wird (AUC). Mit Beginn des dritten Trimesters trateine dosisabhängige Steigerung der Abortrate und der neonatalen Sterblichkeit auf.

Die anderen Nachkommen der mit Nivolumab behandelten Weibchen überlebten bis zur geplanten

Termination ohne mit der Behandlung in Zusammenhang stehende klinische Symptome,

Abweichungen von der normalen Entwicklung, Auswirkung auf das Organgewicht oder makro- odermikroskopische pathologische Veränderungen. Die Ergebnisse für Wachstumsindizes sowieteratogene, verhaltensneurologische, immunologische und klinisch-pathologische Parameter waren imgesamten postnatalen Zeitraum von 6 Monaten mit denen der Kontrollgruppe vergleichbar. Basierendauf dem Wirkmechanismus könnte eine Exposition des Fötus mit Nivolumab und ähnlich mit

Relatlimab jedoch das Risiko für die Entwicklung immunvermittelter Erkrankungen erhöhen oder dienormale Immunantwort verändern. Bei PD-1- und PD-1/LAG-3-Knockout-Mäusen sindimmunvermittelte Erkrankungen berichtet worden. Fertilitätsstudien wurden für Nivolumab nichtdurchgeführt.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Diethylentriaminpentaessigsäure (Pentetsäure)

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden. Opdualag sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln überdieselbe intravenöse Infusionsleitung infundiert werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Die chemische und physikalische Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung ab dem Zeitpunkt der

Zubereitung hat sich folgendermaßen dargestellt (die Zeiten verstehen sich inklusive der

Anwendungsdauer):

Chemische und physikalische Haltbarkeit der gebrauchsfertigen

Lösung

Zubereitung der Infusion Lichtgeschützte Aufbewahrung bei Raumtemperatur

Aufbewahrung bei 2 °C (≤25 °C) und Raumbeleuchtungbis 8 °C

Unverdünnt oder verdünnt mit

Natriumchlorid-Injektionslösung 30 Tage 24 Stunden (von insgesamt 30 Tagen9 mg/ml (0,9 %) Aufbewahrung)

Verdünnt mit

Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml 7 Tage 24 Stunden (von insgesamt 7 Tagen(5 %) Aufbewahrung)

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Infusionslösung, unabhängig vom

Verdünnungsmittel, sofort verwendet werden. Hinsichtlich einer nicht sofortigen Anwendung liegt die

Verantwortung über die Aufbewahrungsdauer und die Aufbewahrungsbedingungen dergebrauchsfertigen Lösung beim Anwender und sollte 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten,es sei denn, die Zubereitung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungendurchgeführt (siehe Abschnitt 6.6).

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die ungeöffneten Durchstechflaschen können bis zu 72 Stunden bei kontrollierter Raumtemperatur(bis zu 25 °C) gelagert werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Zubereitung der Infusion, siehe Abschnitt 6.3.

Packung mit einer 25-ml-Durchstechflasche (Glas Typ 1), mit einem Stopfen (beschichtetes

Butylgummi) und gelbem Flip-Off-Verschluss aus Aluminium. Jedes Fläschchen ist mit 21,3 ml

Lösung gefüllt, was eine Überfüllung von 1,3 ml umfasst.

Opdualag wird als Einzeldosis-Durchstechflasche geliefert und enthält keine Konservierungsmittel.

Die Zubereitung muss von geschultem Personal nach den Regeln bewährter Verfahren, insbesonderehinsichtlich Asepsis, durchgeführt werden.

Opdualag kann für die intravenöse Verabreichung verwendet werden, entweder: ohne Verdünnung, nach der Überführung in ein Infusionsbehältnis mittels einer geeignetensterilen Spritze; oder nach Verdünnung gemäß der nachfolgenden Anleitung:

 Die Endkonzentration der Infusion sollte zwischen 3 mg/ml Nivolumab und 1 mg/ml

Relatlimab und bis zu 12 mg/ml Nivolumab und 4 mg/ml Relatlimab liegen.

 Das Gesamtvolumen der Infusion darf 160 ml nicht übersteigen. Für Patienten, dieweniger als 40 kg wiegen, darf das Gesamtvolumen der Infusion 4 ml pro Kilogramm

Körpergewicht des Patienten nicht übersteigen.

Um das Opdualag-Konzentrat zu verdünnen, verwenden Sie entweder: Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %); oder Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml (5 %).

Zubereitung der Infusion: Untersuchen Sie das Opdualag-Konzentrat auf Schwebstoffteilchen oder Verfärbung.

Durchstechflasche nicht schütteln. Opdualag ist eine klare bis opaleszierende, farblose bis leichtgelbe Lösung. Verwerfen Sie die Durchstechflasche, wenn die Lösung trüb ist, Verfärbungenaufweist oder Fremdschwebstoffe enthält.

 Entnehmen Sie die benötigte Menge Opdualag-Konzentrat mit einer geeigneten sterilen Spritzeund überführen Sie das Konzentrat in einen sterilen Behälter zur intravenösen Gabe(Ethylvinylacetat [EVA], Polyvinylchlorid [PVC] oder Polyolefin).

 Verdünnen Sie die Opdualag-Lösung gegebenenfalls mit der benötigten Menge

Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml(5 %). Um das Zubereiten der Infusionslösung zu erleichtern, kann das Konzentrat auch direktin einen vorgefüllten Infusionsbeutel, der die entsprechende Menge

Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml(5 %) enthält, gegeben werden.

 Infusion vorsichtig durch manuelle Drehung mischen. Nicht schütteln.

Die Opdualag-Infusion darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion verabreicht werden.

Verabreichen Sie die Opdualag-Infusion intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten.

Die Verwendung eines Infusionssets und eines sterilen, pyrogenfreien In-Line- oder Zusatzfilters mitgeringer Proteinbindung (Porengröße: 0,2 bis 1,2 μm) wird empfohlen.

Die Opdualag-Infusion ist kompatibel mit EVA-, PVC- und Polyolefin-Behältern, PVC-Infusionssetsund In-Line-Filtern mit Polyethersulfon (PES)-, Nylon- und Polyvinylidenfluorid (PVDF)-Membranenmit einer Porengröße von 0,2 bis 1,2 μm.

Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig über dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.

Spülen Sie die Infusionsleitung am Ende der Opdualag-Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml (5 %).

Verbliebene Restmengen der Infusionslösung nicht zur weiteren Verwendung aufheben. Nichtverwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irland

EU/1/22/1679/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. September 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.