OPDIVO 600mg soluție injectabilă prospect medicament

OPDIVO 600 mg soluţie injectabilă.

Fiecare ml de soluţie injectabilă conţine nivolumab 120 mg.

Un flacon a 5 ml conţine nivolumab 600 mg.

Nivolumab este produs în celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Soluție limpede până la opalescentă, incoloră până la galbenă, practic lipsită de particule vizibile.

Soluţia are un pH de 5,5-6,5 și osmolalitate de 296-444 mOsm/kg.

OPDIVO este indicat în monoterapie sau în asociere cu ipilimumab pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) la adulţi (vezi pct. 4.2).

În comparație cu monoterapia cu nivolumab, o creștere a supraviețuirii fără progresia bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale (SG) pentru asocierea nivolumab cu ipilimumab este stabilită numai la pacienții cu expresie tumorală redusă a PD-L1 (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al melanomului în stadiul IIB sau

IIC sau al melanomului extins la ganglionii limfatici sau metastazat, la adulții la care s-a efectuat rezecție completă (vezi pct. 5.1).

OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulţi.

OPDIVO este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulți.

OPDIVO în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului renal avansat cu prognostic intermediar/nefavorabil, la adulți (vezi pct. 4.2 și 5.1).

OPDIVO în asociere cu cabozantinib este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului renal avansat, la adulți (vezi pct. 5.1).

OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap şi gât recurent sau metastazat, la adulţi la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1).

OPDIVO în asociere cu cisplatină și gemcitabină este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului urotelial nerezecabil sau metastazat, la adulți (vezi pct. 4.2 și 5.1).

OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial nerezecabil local avansat sau metastazat, la adulţi, după eşecul terapiei anterioare pe bază de săruri de platină.

OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulți cu risc crescut de recidivă după efectuarea rezecției radicale a CUIM (vezi pct. 5.1).

Cancer colorectal (CRC, colorectal cancer) cu deficiență de reparare a nepotrivirii ADN-ului (dMMR, mismatch repair deficient) sau cu instabilitate microsatelitară de grad înalt (MSI-H, microsatellite instability-high)

OPDIVO în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul cancerului colorectal cu deficiență de reparare a nepotrivirii ADN-ului sau cu instabilitate microsatelitară de grad înalt, la adulți, în următoarele situații:

- tratamentul de primă linie al cancerului colorectal nerezecabil sau metastazat (vezi pct. 4.2 și 5.1);

- tratamentul cancerului colorectal metastazat, după chimioterapie anterioară pe bază de asocieri de fluoropirimidine (vezi pct. 4.2 și 5.1).

OPDIVO în asociere cu chimioterapie combinată pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulți.

OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, după chimioterapie anterioară pe bază de fluoropirimidine în asociere cu săruri de platină, la adulți.

Tratament adjuvant al cancerului esofagian sau de joncțiune eso-gastrică (OC, oesophageal cancer sau

GEJC, gastro-oesophageal junction cancer)

OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al cancerului esofagian sau de joncțiune eso-gastrică, la pacienții adulți care prezintă boală patologică reziduală după tratament neoadjuvant anterior cu chimioradioterapie (vezi pct. 5.1).

OPDIVO în asociere cu chimioterapie combinată pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului gastric, de joncțiune eso-gastrică sau esofagian, avansat sau metastazat, HER2-negativ, la pacienții adulți ale căror tumori prezintă expresie

PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) ≥ 5.

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în tratamentul cancerului.

Pacienții cărora li se administrează în mod curent nivolumab pe cale intravenoasă, în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie sau cu cabozantinib, pot trece la tratamentul cu OPDIVO soluție injectabilă.

Dacă este specificat în indicație, selectarea pacientului pentru tratamentul cu OPDIVO pe baza expresiei tumorale a PD-L1 trebuie evaluată prin testare cu ajutorul unui dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (DIV) cu marcaj CE. Dacă nu este disponibil dispozitivul pentru DIV cu marcaj

CE, trebuie utilizat un test validat alternativ (vezi pct. 4.1, pct. 4.4 și 5.1).

Testare MSI/MMR

Dacă este specificat în indicație, selectarea pacientului pentru tratamentul cu OPDIVO pe baza statusului tumoral MSI-H/dMMR trebuie evaluată cu ajutorul unui dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (DIV) cu marcaj CE, cu scopul prevăzut corespunzător. Dacă nu este disponibil dispozitivul pentru DIV cu marcaj CE, trebuie utilizat un test validat alternativ (vezi pct. 4.1, pct. 4.4 și 5.1).

Doza recomandată de OPDIVO soluție injectabilă este fie de 600 mg nivolumab la fiecare 2 săptămâni sau de 1200 mg la fiecare 4 săptămâni (vezi pct. 5.1).

Dacă pacienții trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 600 mg la fiecare 2 săptămâni la doza de tratament de 1200 mg la fiecare 4 săptămâni, prima doză de 1200 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 600 mg. În schimb, dacă pacienții trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 1200 mg la fiecare 4 săptămâni la doza de 600 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 600 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 1200 mg.

* Administrare intravenoasă - faza de administrare de OPDIVO în tratament asociat

Doza recomandată de OPDIVO soluție perfuzabilă este nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg, administrată intravenos, pe durata a 30 minute, la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze.

* Administrare subcutanată - faza de administrare de OPDIVO în monoterapie

Doza recomandată de OPDIVO soluție injectabilă este fie de 600 mg la fiecare 2 săptămâni sau de 1200 mg la fiecare 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:  La interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, administrată intravenos, dacă se utilizează doza de 600 mg la fiecare 2 săptămâni; sau  La interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, administrată intravenos, dacă se utilizează doza de 1200 mg la fiecare 4 săptămâni.

* Administrare intravenoasă - faza de administrare de OPDIVO în tratament asociat

Doza recomandată de OPDIVO soluție perfuzabilă este nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrată intravenos, pe durata a 30 minute, la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze.

* Administrare subcutanată - faza de administrare de OPDIVO în monoterapie

Doza recomandată de OPDIVO soluție injectabilă este fie de 600 mg la fiecare 2 săptămâni sau de 1200 mg la fiecare 4 săptămâni. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:  La interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, administrată intravenos, dacă se utilizează doza de 600 mg la fiecare 2 săptămâni; sau  La interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, administrată intravenos, dacă se utilizează doza de 1200 mg la fiecare 4 săptămâni.

Tratament de primă linie al CRC dMMR sau MSI-H

* Administrare intravenoasă - faza de administrare de OPDIVO în tratament asociat

Doza recomandată este de nivolumab 240 mg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru maximum 4 doze.

* Administrare subcutanată - faza de administrare de OPDIVO în monoterapie

Doza recomandată de OPDIVO soluție injectabilă este de 600 mg la fiecare 2 săptămâni sau de 1200 mg la fiecare 4 săptămâni. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, administrată intravenos. Tratamentul cu nivolumab este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.

Tratamentul CRC dMMR sau MSI-H după chimioterapie anterioară în prima linie pe bază de asocieri de fluoropirimidine

* Administrare intravenoasă - faza de administrare de OPDIVO în tratament asociat

Doza recomandată este de nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze.

* Administrare subcutanată - faza de administrare de OPDIVO în monoterapie

Doza recomandată de OPDIVO soluție injectabilă este fie de 600 mg la fiecare 2 săptămâni sau de 1200 mg la fiecare 4 săptămâni. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, administrată intravenos.

Doza recomandată de OPDIVO soluţie injectabilă este fie de 600 mg la fiecare 2 săptămâni sau de 1200 mg la fiecare 4 săptămâni, în asociere cu cabozantinib 40 mg în fiecare zi, administrat pe cale orală.

Doza recomandată de OPDIVO soluţie injectabilă este fie de 600 mg la fiecare 2 săptămâni sau de 1200 mg la fiecare 4 săptămâni, administrată în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu nivolumab este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.

Doza recomandată de OPDIVO soluție injectabilă este de 600 mg în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină administrată la fiecare 2 săptămâni (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu nivolumab este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.

Tratament de primă linie al carcinomului urotelial nerezecabil sau metastazat

* Administrare intravenoasă - faza de administrare de OPDIVO în tratament asociat

Doza recomandată de OPDIVO soluție perfuzabilă este de 360 mg, administrată intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu cisplatină și gemcitabină, la fiecare 3 săptămâni timp de până la 6 cicluri.

* Administrare subcutanată - faza de administrare de OPDIVO în monoterapie

Doza recomandată de OPDIVO soluție injectabilă este de 600 mg la fiecare 2 săptămâni sau de 1200 mg la fiecare 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu nivolumab este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă, sau timp de până la 24 luni de la prima doză, oricare dintre acestea apare prima.

Tratamentul cu OPDIVO, fie sub formă de monoterapie sau în asociere cu alte medicamente, trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient (și până la durata maximă a terapiei, dacă este specificată pentru o indicație).

În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu OPDIVO este de 12 luni.

În cazul administrării de OPDIVO în asociere cu cabozantinib, tratamentul cu OPDIVO trebuie continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii. Tratamentul cu cabozantinib trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru cabozantinib.

S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, până la confirmarea progresiei bolii.

Nu se recomandă creşterea sau scăderea dozelor pentru OPDIVO administrat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. Recomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor sunt prezentate în Tabelul 1. Recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun sunt prezentate la pct. 4.4. Atunci când nivolumab este administrat în asociere cu alte medicamente, se va consulta RCP-ul acestor alte medicamente administrate în asociere pentru informații privind dozele.

Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului cu OPDIVO sau cu OPDIVO în asociere

Reacţie adversă Severitate Modificarea tratamentului mediată imun

Pneumonită de grad 2 Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la rezoluția simptomelor, până la îmbunătăţirea

Pneumonită mediată modificărilor radiologice şi până la imun încheierea corticoterapiei

Pneumonită de grad 3 sau 4 Se oprește definitiv tratamentul

Reacţie adversă Severitate Modificarea tratamentului mediată imun

Diaree sau colită de grad 2 Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la rezoluția simptomelor şi până la încheierea corticoterapiei, dacă a fost necesară

Diaree sau colită de grad 3

- OPDIVO în monoterapie Se întrerupe/întrerup temporar

Colită mediată imun doza/dozele până la rezoluția simptomelor şi până la încheierea corticoterapiei

- OPDIVO+ipilimumaba Se oprește definitiv tratamentul

Diaree sau colită de grad 4 Se oprește definitiv tratamentul

Hepatită mediată imun Creştere de grad 2 a aspartat Se întrerupe/întrerup temporar aminotransferazei (AST), alanin doza/dozele până la revenirea la nivelul

NOTĂ: pentru pacienții aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei iniţial a valorilor testelor de laborator şi cu RCC tratați totale până la încheierea corticoterapiei, dacă cu OPDIVO în a fost necesară asociere cu cabozantinib, care Creştere de grad 3 sau 4 a AST, ALT Se oprește definitiv tratamentul prezintă creșteri ale sau bilirubinei totale valorilor serice ale enzimelor hepatice, vezi recomandările privind dozele în continuarea acestui tabel.

Creştere de grad 2 sau 3 a creatininei Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la revenirea

Nefrită şi disfuncţie creatininei la nivelul iniţial şi până la renală mediate imun încheierea corticoterapiei

Creştere de grad 4 a creatininei Se oprește definitiv tratamentul

Hipotiroidism, hipertiroidism, Se întrerupe/întrerup temporar hipofizită, simptomatice de grad 2 sau 3 doza/dozele până la rezoluția

Insuficienţă suprarenală de grad 2 simptomelor şi până la încheierea

Diabet zaharat de grad 3 corticoterapiei (dacă a fost necesară pentru ameliorarea simptomelor inflamaţiei acute). Tratamentul trebuie

Endocrinopatii mediate continuat concomitent cu terapia de imun substituţie hormonalăb în condiţiile absenţei simptomelor

Hipotiroidism de grad 4

Hipertiroidism de grad 4

Hipofizită de grad 4 Se oprește definitiv tratamentul

Insuficiență suprarenală de grad 3 sau 4

Diabet zaharat de grad 4

Erupții cutanate tranzitorii de grad 3 Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la rezoluția simptomelor şi până la încheierea corticoterapiei

Reacții adverse cutanate mediate imun Erupții cutanate tranzitorii de grad 4 Se oprește definitiv tratamentul

Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau Se oprește definitiv tratamentul (vezi necroliză epidermică toxică (NET) pct. 4.4)

Reacţie adversă Severitate Modificarea tratamentului mediată imun

Miocardită de grad 2 Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la rezoluția

Miocardită mediată simptomelor și până la încheierea imun corticoterapieic

Miocardită de grad 3 sau 4 Se oprește definitiv tratamentul

De grad 3 (primul eveniment) Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele

Alte reacţii adverse De grad 4 sau recurente de grad 3; de mediate imun grad 2 sau 3 persistente în pofida modificării tratamentului; imposibilitatea scăderii dozei de Se oprește definitiv tratamentul corticosteroid la 10 mg prednison sau echivalent pe zi

Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale

Institutului Naţional de Cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Versiunea 4.0 (NCI-CTCAE v4). a În timpul administrării celei de-a doua faze de tratament (monoterapie cu nivolumab) în urma tratamentului asociat, se oprește definitiv tratamentul în cazul în care survin diaree sau colită de grad 3. b Recomandarea pentru utilizarea terapiei de substituție hormonală este prezentată la pct. 4.4. c Siguranța reinițierii tratamentului cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab la pacienții care au avut anterior miocardită mediată imun nu este cunoscută.

Tratamentul cu OPDIVO în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente trebuie oprit definitiv în caz de:

* Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3;

* Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice.

Pacienților tratați cu OPDIVO trebuie să li se înmâneze Cardul de atenționare pentru pacient și să li se aducă la cunoştinţă riscurile administrării OPDIVO (vezi, de asemenea, prospectul).

Atunci când OPDIVO este administrat intravenos în asociere cu ipilimumab, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar şi administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului intravenos asociat sau a OPDIVO în monoterapie, administrat intravenos sau subcutanat, pe baza evaluării individuale a pacientului.

Atunci când OPDIVO este administrat în asociere cu chimioterapie, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată pentru informații privind dozele. Dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre medicamente, se poate continua administrarea celorlalte medicamente. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat, a OPDIVO în monoterapie sau a tratamentului numai cu chimioterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului.

Atunci când OPDIVO este utilizat în asociere cu cabozantinib, modificările tratamentului prezentate mai sus în Tabelul 1 se aplică, de asemenea, și pentru OPDIVO ca parte a tratamentului. În plus, în cazul creșterii valorilor serice ale enzimelor hepatice, la pacienții cu RCC cărora li se administrează

* Dacă ALT sau AST > 3 ori LSVN, însă ≤ 10 ori LSVN, fără o creștere concomitentă a bilirubinei totale de ≥ 2 ori LSVN, atât tratamentul cu OPDIVO cât și cel cu cabozantinib trebuie întrerupte, până când aceste reacții adverse se remediază până la gradele 0-1. Poate fi luată în considerare corticoterapia. După remediere, poate fi luată în considerare reluarea administrării unui singur medicament sau reluarea administrării ambelor medicamente. Dacă se reia administrarea cabozantinib, se va consulta RCP-ul pentru cabozantinib.

* Dacă ALT sau AST > 10 ori LSVN sau > 3 ori LSVN, cu o creștere concomitentă a bilirubinei totale de ≥ 2 ori LSVN, atât tratamentul cu OPDIVO cât și cel cu cabozantinib trebuie oprite definitiv și poate fi luată în considerare corticoterapia.

Siguranța și eficacitatea OPDIVO soluție injectabilă la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani).

Pe baza rezultatelor de farmacocinetică (FC) populaţională privind administrarea de nivolumab pe cale intravenoasă, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.

Pe baza rezultatelor de FC populaţională privind administrarea de nivolumab pe cale intravenoasă, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2). Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. OPDIVO trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 × până la 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a AST).

OPDIVO soluție injectabilă este pentru administrare subcutanată

Este important să fie verificate etichetele flacoanelor pentru a fi siguri că pacientului i se administrează forma farmaceutică adecvată (pentru administrare intravenoasă sau subcutanată) și doza adecvată, conform prescripției.

OPDIVO soluție injectabilă nu este destinat administrării pe cale intravenoasă și trebuie administrat numai prin injecție subcutanată, utilizând dozele specificate. Pentru administrarea dozei totale la un pacient, poate fi necesar mai mult de un flacon de OPDIVO soluţie injectabilă. Pentru instrucțiuni privind utilizarea și manipularea OPDIVO soluție injectabilă înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

A se administra întregul conținut al seringii de OPDIVO soluție injectabilă în țesutul subcutanat de la nivelul abdomenului sau al coapsei, pe durata a 3 până la 5 minute. A nu se împărți doza în două seringi sau în două locuri de administrare. A se alterna locurile de injectare pentru injecțiile succesive.

A nu se injecta în zone în care pielea este sensibilă, roșie sau învinețită sau în zone în care există cicatrici sau alunițe. Dacă administrarea OPDIVO soluție injectabilă este întreruptă, aceasta poate fi continuată în același loc sau într-un loc alternativ.

Pe parcursul tratamentului cu OPDIVO soluție injectabilă, alte medicamente pentru administrare subcutanată trebuie să fie injectate, de preferință, în locuri diferite.

OPDIVO soluție perfuzabilă (forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă)

Trebuie să se consulte Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru OPDIVO concentrat pentru soluție perfuzabilă pentru informații privind instrucțiunile de dozare și modul de administrare.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

La evaluarea statusului PD-L1 al tumorii, este important să fie utilizată o metodologie bine validată și robustă.

Evaluarea statusului MSI/MMR

La evaluarea statusului MSI-H și dMMR al tumorii, este important să fie utilizată o metodologie bine validată și robustă.

Atunci când nivolumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de iniţierea tratamentului. Reacţiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvenţă mai mare atunci când nivolumab a fost administrat în asociere cu ipilimumab, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie. Reacţiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvenţă similară atunci când OPDIVO a fost administrat în asociere cu cabozantinib, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie. Prin urmare, recomandările de mai jos privind reacțiile adverse mediate imun sunt aplicabile pentru OPDIVO ca parte a tratamentului în asociere, cu excepția cazurilor în care se menționează specific. Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun s-au ameliorat sau au ajuns la rezoluție prin conduită terapeutică adecvată, inclusiv iniţierea corticoterapiei şi modificarea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.

În cazul terapiei asociate s-au raportat, de asemenea, reacţii adverse cardiace şi pulmonare, inclusiv embolie pulmonară. Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu pentru depistarea reacţiilor adverse cardiace şi pulmonare, dar şi a semnelor clinice, simptomelor şi rezultatelor anormale ale testelor de laborator sugestive pentru dezechilibre electrolitice şi deshidratare înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe durata acestuia. Tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit în cazul reacțiilor adverse cardiace și pulmonare care pun viața în pericol sau al reacțiilor severe recurente (vezi pct. 4.2).

Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.

Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi. În cazul în care pentru tratamentul unei reacţii adverse se utilizează corticoterapie cu rol imunosupresor, după ameliorarea reacţiei adverse se va iniţia întreruperea treptată a corticoterapiei timp de cel puţin o lună. Întreruperea rapidă poate duce la agravarea sau recurența reacţiei adverse. Se va adăuga terapie imunosupresoare fără corticosteroizi dacă reacțiile adverse se agravează sau nu se ameliorează în pofida utilizării corticosteroizilor.

La pacienții cu boală autoimună (BAI) preexistentă, datele din studiile observaționale sugerează că riscul de reacții adverse mediate imun în urma tratamentului cu inhibitori ai punctelor de control ale sistemului imunitar poate fi crescut, în comparație cu riscul la pacienții fără BAI preexistentă. În plus, exacerbările BAI preexistente au fost frecvente, dar majoritatea au fost de intensitate ușoară și au putut fi abordate terapeutic.

Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab nu trebuie reluat în timpul imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare, se va utiliza profilaxia cu antibiotice pentru a preveni infecţiile oportuniste.

Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii adverse mediată imun severe, cât şi în cazul oricărei reacţii adverse mediată imun care pune viaţa în pericol.

În cazul tratamentului cu nivolumab în monoterapie sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau boală pulmonară interstiţială, inclusiv decese (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 2-4 mg/kg și zi de metilprednisolon.

În cazul pneumonitei de grad 2 (simptomatice), administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie întreruptă temporar şi iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 2-4 mg/kg și zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv.

În cazul tratamentului cu nivolumab în monoterapie sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. A fost raportată reactivare/infecție cu citomegalovirus (CMV) la pacienții cu colită mediată imun refractară la corticoterapie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și alte tipuri de cauze ale diareei, prin urmare trebuie efectuate teste de laborator adecvate și examinări suplimentare. Dacă se confirmă diagnosticul de colită mediată imun refractară la corticoterapie, trebuie avută în vedere asocierea altui medicament imunosupresor la corticoterapie sau înlocuirea corticoterapiei.

În cazul diareei sau colitei de grad 4, trebuie oprit definitiv tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon.

În cazul diareei sau colitei de grad 3, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab în monoterapie şi iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab în monoterapie după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, monoterapia cu nivolumab trebuie oprită definitiv. În cazul diareei sau colitei de grad 3 observată în asociere cu tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, trebuie oprit definitiv tratamentul şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon.

În cazul diareei sau colitei de grad 2, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv.

În cazul tratamentului cu nivolumab în monoterapie sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, s-au observat cazuri de hepatită severă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

În cazul creşterilor de grad 3 sau 4 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon.

În cazul creşterilor de grad 2 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab. În cazul unor creșteri persistente ale acestor valori de laborator, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv.

În cazul tratamentului cu nivolumab în monoterapie sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, s-au observat cazuri de nefrită severă şi de disfuncţie renală severă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită sau disfuncţie renală.

Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei.

Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

În cazul creşterilor de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon.

În cazul creşterilor de grad 2 sau 3 ale concentraţiilor serice ale creatininei, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv.

În cazul tratamentului cu nivolumab în monoterapie sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenală (inclusiv insuficienţă corticosuprarenală secundară), hipofizită (inclusiv hipopituritarism), diabet zaharat şi cetoacidoză diabetică (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru apariţia semnelor și simptomelor endocrinopatiilor şi a hiperglicemiei, dar și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, durere abdominală, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau boală subiacentă. Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie.

În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu medicație antitiroidiană, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală.

Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul hipertiroidismului sau al hipotiroidismului care pune viața în pericol.

În cazul insuficienţei suprarenale simptomatice de grad 2, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată corticoterapia de substituţie fiziologică, după cum este necesar. Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul insuficienței suprarenale severe (grad 3) sau care pune viața în pericol (grad 4). Monitorizarea funcţiei glandelor suprarenale şi a concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu corticosteroizi.

În cazul hipofizitei simptomatice de grad 2 sau 3, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie hormonală, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul hipofizitei care pune viața în pericol (grad 4). Monitorizarea funcţiei hipofizare şi a concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală.

În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu insulină, după cum este necesar. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu insulină. Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul diabetului zaharat care pune viața în pericol.

În cazul tratamentului cu nivolumab în asociere cu ipilimumab şi, mai puţin frecvent, în cazul tratamentului cu nivolumab în monoterapie, s-au observat cazuri severe de erupții cutanate tranzitorii (vezi pct. 4.8). Administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie întreruptă temporar în cazul erupțiilor cutanate tranzitorii de grad 3, iar în cazul erupțiilor cutanate tranzitorii de grad 4 administrarea trebuie oprită. În cazul erupțiilor cutanate tranzitorii severe, conduita terapeutică necesită administrarea corticoterapiei în doze mari, echivalente cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon.

S-au observat cazuri rare de SSJ și NET, unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne de SSJ sau NET, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit și pacientul trebuie direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament.

Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET la utilizarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab, se recomandă oprirea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.2).

Este necesară precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la un pacient care a avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.

Următoarele reacții adverse mediate imun au fost raportate la mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu diferite doze de nivolumab în monoterapie sau de nivolumab în asociere cu ipilimumab în studiile clinice pentru multiple tipuri de tumori: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré, miastenia gravis, sindrom miastenic, meningită aseptică, encefalită, gastrită, sarcoidoză, duodenită, miozită, miocardită, rabdomioliză şi mielită. După punerea pe piață, au fost raportate cazuri de sindrom

Vogt-Koyanagi-Harada, hipoparatiroidism și cistită non-infecțioasă (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii adverse mediată imun severe, cât și în cazul oricărei reacţii adverse mediată imun care pune viaţa în pericol.

Au fost raportate cazuri de miotoxicitate (miozită, miocardită și rabdomioliză), unele cu evoluție letală, la tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab. Dacă pacientul prezintă semne și simptome de miotoxicitate, trebuie efectuată o monitorizare atentă și pacientul trebuie direcționat fără întârziere către un medic specialist pentru evaluare și tratament. În funcție de severitatea miotoxicității, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie întrerupt temporar sau oprit (vezi pct. 4.2) și trebuie instituit un tratament adecvat.

Diagnosticul miocarditei necesită un grad înalt de suspiciune. Pacienții cu simptome cardiace sau cardio-pulmonare trebuie evaluați pentru posibila apariție a miocarditei. În cazul în care se suspectează miocardita, trebuie iniţiată imediat o doză mare de steroizi (prednison 1-2 mg/kg și zi sau metilprednisolon 1-2 mg/kg și zi) și trebuie efectuat cu promptitudine un consult cardiologic cu teste de diagnostic în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. După stabilirea unui diagnostic de miocardită, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv (vezi pct. 4.2).

Ulterior punerii pe piață, a fost raportat rejetul de transplant de organ solid la pacienții tratați cu inhibitori ai PD-1. Tratamentul cu nivolumab poate crește riscul de rejet la primitorii de transplant de organ solid. La acești pacienți trebuie analizat beneficiul tratamentului cu nivolumab, raportat la riscul posibil de rejet de organ.

Limfohistiocitoza hemofagocitară (HLH) a fost observată în relație cu utilizarea de nivolumab în monoterapie și cu utilizarea de nivolumab în asociere cu ipilimumab. Se recomandă precauție în cazul în care nivolumabul este administrat în monoterapie sau în asociere cu ipilimumab. Dacă HLH este confirmată, trebuie întreruptă administrarea de nivolumab sau de nivolumab în asociere cu ipilimumab și trebuie început tratamentul pentru HLH.

Din monitorizarea pacienților cu limfom Hodgkin clasic la care s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice (TACSH) după expunerea anterioară la nivolumab administrat pe cale intravenoasă, s-au observat cazuri de maladie acută grefă contra gazdă (MGCGa) și mortalitate asociată transplantului (MAT). Trebuie să se facă o analiză atentă a potențialelor beneficii ale TCSH și posibilului risc crescut de complicații asociate transplantului de la caz la caz. După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu nivolumab administrat pe cale intravenoasă după TACSH a fost raportată instalarea rapidă a MGCG şi cazuri severe de MGCG, unele cu evoluţie letală. Tratamentul cu nivolumab poate creşte riscul de MGCG severă şi de deces la pacienţi la care s-a efectuat anterior TACSH, în special la cei cu MGCG în antecedente. La aceşti pacienţi trebuie analizat beneficiul tratamentului cu nivolumab comparativ cu riscul posibil.

Reacții legate de administrarea perfuziei (forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă)

În studiile clinice efectuate cu nivolumab administrat pe cale intravenoasă sau cu nivolumab administrat pe cale intravenoasă în asociere cu ipilimumab, au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8). În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legată de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab administrat pe cale intravenoasă sau cu nivolumab administrat pe cale intravenoasă în asociere cu ipilimumab și administrat tratamentul medical adecvat. Pacienții cu reacții adverse uşoare sau moderate legate de administrarea perfuziei pot fi trataţi cu nivolumab administrat pe cale intravenoasă sau cu nivolumab administrat pe cale intravenoasă în asociere cu ipilimumab sub supraveghere atentă şi utilizarea de premedicație conform cu ghidul local pentru profilaxia reacțiilor legate de administrarea perfuziei.

Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale active sau metastaze leptomeningeale, boală autoimună şi pacienţii cărora li s-a administrat sistemic terapie imunosupresoare înainte de înrolarea în studiu au fost excluşi din studiile clinice pivot efectuate cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab (vezi pct. 4.5 și 5.1). Pacienții cu melanom ocular/uveal au fost excluși din studiile clinice pivot efectuate pe melanom. În plus, din studiul CA209037 au fost excluşi pacienţii care au prezentat o reacţie adversă de grad 4 corelată cu tratamentul anti-CTLA-4 (vezi pct. 5.1).

Pacienții cu scor inițial de performanță egal cu 2, care au fost tratați pentru metastaze leptomeningeale, pacienții cu melanom ocular/uveal, boală autoimună și pacienții care au prezentat o reacție adversă de grad 3-4 corelată cu tratamentul anti-CTLA-4 anterior au fost incluși în studiul CA209172 (vezi pct. 5.1). În absența datelor pentru pacienții cărora li s-a administrat sistemic terapie imunosupresoare înainte de înrolarea în studiu și pentru pacienții cu metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

În comparație cu monoterapia cu nivolumab, o creștere a SFP pentru asocierea nivolumab cu ipilimumab este stabilită numai la pacienții cu expresie tumorală redusă a PD-L1. Îmbunătăţirea SG a fost similară între braţul tratat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab şi cel tratat cu nivolumab în monoterapie la pacienţii cu nivel înalt de expresie a PD-L1 (PD-L1 ≥ 1%). Înainte de iniţierea tratamentului asociat, medicii sunt sfătuiţi să evalueze cu atenție caracteristicile individuale ale pacientului şi ale tumorii, luând în considerare beneficiile observate și toxicitatea terapiei asociate comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Medicii trebuie să ia în considerare debutul întârziat al efectului nivolumab, înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu afecțiune care progresează rapid (vezi pct. 5.1).

Nu există date referitoare la tratamentul adjuvant la pacienții cu melanom care prezintă următorii factori de risc (vezi pct. 4.5 și 5.1):

* pacienți cu antecedente de boală autoimună sau orice afecțiune ce necesită tratament sistemic fie cu corticosteroizi (≥ 10 mg prednison zilnic sau echivalent) sau cu altă medicație imunosupresoare,

* pacienți tratați anterior pentru melanom (cu excepția pacienților care au fost supuși intervenției chirurgicale, celor care au fost tratați cu radioterapie adjuvantă după rezecția neurochirurgicală a leziunilor sistemului nervos central și celor care au încheiat un tratament adjuvant cu interferon cu cel puțin 6 luni înainte de randomizare),

* pacienți cărora li s-a administrat anterior terapie cu anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 sau anti-CTLA-4 (inclusiv ipilimumab sau orice alt anticorp sau medicament care acționează specific asupra co-stimulării celulelor T sau pe calea punctelor de control),

* subiecți cu vârsta sub 18 ani.

În absența datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale active sau boală autoimună, boală pulmonară interstiţială simptomatică şi pacienții cărora li s-a administrat sistemic terapie imunosupresoare înainte de înrolarea în studiu au fost excluşi din studiile clinice pivot efectuate pe

NSCLC (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). Pacienții cu scor inițial de performanță egal cu 2 au fost incluși în studiul

CA209171 (vezi pct. 5.1). În absența datelor pentru pacienții cu boală autoimună, boală pulmonară interstițială simptomatică, metastaze cerebrale active și pacienții cărora li s-a administrat sistemic terapie imunosupresoare înainte de înrolarea în studiu, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Medicii trebuie să ia în considerare debutul întârziat al efectului nivolumab, înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu factori de prognostic mai rezervat și/sau cu boală agresivă. În cazul

NSCLC non-scuamos, a fost observat un număr mai mare de decese în primele 3 luni în cazul tratamentului cu nivolumab, comparativ cu terapia cu docetaxel. Factorii asociați cu decesele timpurii au fost factorii de prognostic mai rezervat și/sau boala mai agresivă, asociate cu prezența scăzută sau absența expresiei tumorale a PD-L1 (vezi pct. 5.1).

Pacienții cu orice antecedente de metastaze cerebrale coexistente, boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiile clinice efectuate cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absența datelor, nivolumab sau nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienții cu orice metastaze cerebrale active, boală autoimună sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiile clinice efectuate cu nivolumab în asociere cu cabozantinib (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absența datelor, nivolumab în asociere cu cabozantinib trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Atunci când nivolumab se administrează în asociere cu cabozantinib, au fost raportate creșteri de gradele 3 și 4 ale valorilor serice ale ALT și AST cu o frecvență mai mare, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie la pacienții cu RCC avansat (vezi pct. 4.8). Valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie monitorizate înainte de inițierea tratamentului și periodic pe toată durata acestuia.

Trebuie urmate recomandările privind conduita terapeutică pentru ambele medicamente (vezi pct. 4.2 și consultați RCP-ul pentru cabozantinib).

Pacienţii cu scor inițial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică sau carcinom de rinofaringe sau de glande salivare ca localizări tumorale primare au fost excluşi din studiul clinic privind SCCHN (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). În absenţa datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Medicii trebuie să ia în considerare debutul întârziat al efectului nivolumab, înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu factori de prognostic mai rezervat și/sau cu boală agresivă. La pacienţii cu cancer de cap şi gât, a fost observat un număr mai mare de decese în primele 3 luni în cazul tratamentului cu nivolumab, comparativ cu terapia cu docetaxel. Factorii asociați cu decesele timpurii au fost valoarea scorului de performanţă ECOG, boala cu progresie rapidă sub tratamentul anterior cu săruri de platină şi nivel înalt de încărcătură a tumorii.

Pacienţii cu scor inițial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluşi din studiile clinice efectuate pe carcinom urotelial (vezi pct. 4.5. și pct. 5.1). În absenţa datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2 (cu excepția pacienților cu scor inițial de performanță egal cu 2 cărora nu li s-a administrat chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatin și care sunt considerați ineligibili pentru chimioterapie adjuvantă cu cisplatin), cu semne de boală după intervenția chirurgicală, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiul clinic pentru tratamentul adjuvant al carcinomului urotelial (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absenţa datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienţii cu scor inițial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiul clinic pentru CRC metastazat dMMR sau MSI-H (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absența datelor, nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, orice antecedente de metastaze cerebrale coexistente, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică sau cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene, au fost excluși din studiul clinic pentru OSCC (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Majoritatea datelor clinice disponibile pentru carcinomul scuamos esofagian provin de la pacienți de origine asiatică (vezi pct. 5.1).

Pacienţii cu scor inițial de performanţă ≥ 2, cu metastaze cerebrale care au fost simptomatice sau care au necesitat tratament, cu invazie tumorală aparentă în organele localizate adiacent esofagului (de exemplu, artera aortă sau tractul respirator), boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiul clinic pentru OSCC (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absenţa datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Medicii trebuie să ia în considerare debutul întârziat al efectului nivolumab, înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu OSCC. A fost observat un număr mai mare de decese în primele 2,5 luni după randomizare în cazul tratamentului cu nivolumab, comparativ cu chimioterapia. Nu au putut fi identificați factori specifici asociați cu decesele timpurii (vezi pct. 5.1).

Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, cei cărora nu li s-a efectuat chimioradioterapie (CRT) concomitentă înainte de intervenția chirurgicală, cei cu boală în stadiul IV rezecabilă, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiul clinic pentru cancer esofagian și de joncțiune eso-gastrică (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absenţa datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienții care au avut scor inițial de performanță ECOG ≥ 2, metastaze la nivelul sistemului nervos central netratate, boală autoimună activă confirmată sau suspectată, sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiul clinic pentru adenocarcinom gastric, de GEJ sau esofagian (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Studiul CA209649 a exclus pacienții cu status HER2-pozitiv confirmat. Pacienților cu status nedeterminat li s-a permis înrolarea în studiu și au reprezentat 40,3% dintre pacienți (vezi pct. 5.1).

OPDIVO conține polisorbat 80 (E433)

Acest medicament conține 2,5 mg de polisorbat 80 în fiecare flacon a 5 ml, ceea ce este echivalent cu 5 mg/10 ml. Polisorbaţii pot determina reacţii alergice.

Toți medicii care prescriu OPDIVO trebuie să fie familiarizați cu informațiile pentru medic și recomandările privind conduita terapeutică. Medicul prescriptor trebuie să discute cu pacientul riscurile terapiei cu OPDIVO. Pacientului i se va înmâna cardul de atenționare pentru pacient cu fiecare prescripție.

Nivolumab este un anticorp monoclonal uman, astfel încât nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacocinetice. Deoarece anticorpii monoclonali nu sunt metabolizaţi de enzimele citocromului P450 (CYP) sau de alte enzime cu rol în metabolizarea medicamentelor, nu se anticipează ca efectul inhibitor sau inductor asupra acestor enzime al medicamentelor administrate concomitent să influenţeze profilul farmacocinetic al nivolumab.

Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici şi a altor terapii imunosupresoare la momentul iniţial, înaintea iniţierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferenţe cu activitatea farmacodinamică. Cu toate acestea, corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun.

Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după iniţierea tratamentului cu nivolumab nu pare să excludă răspunsul la nivolumab.

Nu există date din utilizarea nivolumab la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice embriofetale (vezi pct. 5.3). Se ştie că IgG4 umană traversează placenta, iar nivolumab este o

IgG4; prin urmare, există posibilitatea ca nivolumab să fie transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare. Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, cu excepţia cazului în care beneficiul clinic depăşeşte riscul potenţial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab.

Nu se cunoaşte dacă nivolumab se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente, inclusiv anticorpii, pot fi excretate în laptele uman, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu s-au efectuat studii privind efectul nivolumab asupra fertilităţii. Asfel, nu se cunoaşte efectul tratamentului cu nivolumab asupra fertilităţii la cele două sexe.

Nivolumab sau nivolumab în asociere cu ipilimumab poate avea o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Din cauza reacţiilor adverse potenţiale, cum este fatigabilitatea (vezi pct. 4.8), pacienţilor trebuie să li se recomande precauţie atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu îi afectează negativ.

În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab pe cale intravenoasă în monoterapie pentru multiple tipuri de tumori (n = 4646), perioada minimă de monitorizare variind între 2,3 şi 28 luni, cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (44%), durerea musculo-scheletică (28%), diareea (26%), erupţiile cutanate tranzitorii (24%), tusea (22%), greața (22%), pruritul (19%), scăderea apetitului alimentar (17%), artralgia (17%), constipația (16%), dispneea (16%), durerea abdominală (15%), infecțiile tractului respirator superior (15%), febra (13%), cefaleea (13%), anemia (13%) și vărsăturile (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare până la moderate (grad 1 sau 2). Incidența reacţiilor adverse de grad 3-5 a fost de 44%, 0,3% dintre reacțiile adverse cu evoluție letală fiind atribuite medicamentului de studiu. Pentru o perioadă de monitorizare de minim 63 luni în NSCLC, nu au fost identificate noi semnale de siguranță.

Siguranța nivolumab administrat pe cale subcutanată a fost similară cu profilul de siguranță cunoscut al formei farmaceutice pentru administrare intravenoasă a nivolumab, cu o reacție adversă suplimentară constând în reacție la locul de injectare (7% în brațul de tratament cu nivolumab administrat pe cale subcutanată (n = 247), comparativ cu 0% în brațul de tratament cu nivolumab administrat pe cale intravenoasă (n = 245)).

Reacţiile adverse raportate în setul de date cumulat pentru pacienții tratați cu nivolumab în monoterapie (n = 4646) sunt prezentate în Tabelul 2. Aceste reacţii sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile după punerea pe piaţă). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2: Reacţii adverse pentru nivolumab în monoterapie Nivolumab în monoterapie

Foarte frecvente infecții ale tractului respirator superior

Frecvente pneumoniea, bronşită

Rare meningită aseptică

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Rare limfadenită histiocitară necrotizantă (limfadenită Kikuchi)

Foarte frecvente limfopenieb, anemieb,i, leucopenieb, neutropeniea,b, trombocitopenieb

Mai puțin frecvente eozinofilie

Cu frecvență limfohistiocitoză hemofagocitară necunoscută

Frecvente reacție legată de administrarea perfuziei (inclusiv sindromul de eliberare de citokine), hipersensibilitate (inclusiv reacție anafilactică)

Mai puțin frecvente sarcoidoză

Cu frecvență rejetul transplantului de organ solidf necunoscută

Frecvente hipotiroidism, hipertiroidism, tiroidită

Mai puţin frecvente insuficienţă suprarenalăj, hipopituitarism, hipofizită, diabet zaharat

Rare cetoacidoză diabetică, hipoparatiroidism

Foarte frecvente scădere a apetitului alimentar, hiperglicemieb

Frecvente deshidratare, scădere în greutate, hipoglicemieb

Mai puțin frecvente acidoză metabolică

Cu frecvență sindrom de liză tumoralăg necunoscută

Foarte frecvente cefalee

Frecvente neuropatie periferică, amețeală

Mai puțin frecvente polineuropatie, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens)

Rare sindrom Guillain-Barré, demielinizare, sindrom miastenic, encefalităa,k, nevrită optică

Cu frecvenţă mielită (inclusiv mielită transversă) necunoscută

Frecvente vedere încețoșată, xeroftalmie

Mai puţin frecvente uveită

Cu frecvenţă sindrom Vogt-Koyanagi-Haradaf necunoscută

Frecvente tahicardie, fibrilație atrială

Mai puțin frecvente miocardităa, afecțiuni pericardiceh, aritmii (inclusiv aritmie ventriculară)

Frecvente hipertensiune arterială

Rare vasculită

Foarte frecvente dispneea, tuse

Frecvente pneumonităa, revărsat pleural

Mai puțin frecvente infiltrat pulmonar

Foarte frecvente diaree, vărsături, greaţă, durere abdominală, constipație

Frecvente colităa, stomatită, xerostomie

Mai puţin frecvente pancreatită, gastrită

Rare ulcer duodenal, insuficiență pancreatică exocrină, boală celiacă

Mai puțin frecvente hepatită, colestază

Foarte frecvente erupţii cutanate tranzitoriic, prurit

Frecvente vitiligo, xerodermie, eritem, alopecie

Mai puţin frecvente psoriazis, rozacee, eritem polimorf, urticarie

Rare necroliză epidermică toxicăa, d, sindrom Stevens-Johnsona

Cu frecvenţă lichen sclerosg, alte afecțiuni lichenoide necunoscută

Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv

Foarte frecvente durere musculo-scheleticăe, artralgie

Frecvente artrită

Mai puțin frecvente polimialgie reumatică

Rare sindrom Sjogren, miopatie, miozită (inclusiv polimiozită)a, rabdomiolizăa,d

Frecvente insuficienţă renală (inclusiv leziuni renale acute)a

Rare nefrită tubulointerstițială, cistită non-infecțioasă

Foarte frecvente fatigabilitate, febră

Frecvente durere, durere toracică, edeml, reacție la locul de injectarem

Investigaţii diagnosticeb

Foarte frecvente creştere a valorii serice a AST, hiponatremie, hipoalbuminemie, creştere a valorii fosfatazei alcaline, creștere a valorii creatininei, creștere a valorii serice a ALT, creștere a valorii lipazei, hiperpotasemie, creștere a valorii amilazei, hipocalcemie, hipomagneziemie, hipopotasemie, hipercalcemie

Frecvente creştere a valorii bilirubinei totale, hipernatremie, hipermagneziemie

Este posibil ca frecvențele reacțiilor adverse prezentate în Tabelul 2 să nu poată fi atribuite în totalitate administrării de nivolumab în monoterapie, ci pot să includă contribuții ale bolii subiacente. a Au fost raportate cazuri letale în studii clinice încheiate sau aflate în desfășurare. b Frecvenţele termenilor care redau rezultatele de laborator reflectă procentul de pacienţi care a prezentat o agravare faţă de momentul iniţial a valorilor parametrilor de laborator. Vezi mai jos 'Descrierea reacţiilor adverse selectate; valori anormale ale testelor de laborator”.

c Erupțiile cutanate tranzitorii reprezintă un termen compus care include erupții cutanate maculopapulare, erupții cutanate eritematoase, erupții cutanate pruriginoase, erupții cutanate foliculare, erupții cutanate maculare, erupții cutanate morbiliforme, erupții cutanate papulare, erupții cutanate pustulare, erupții cutanate veziculare, erupții cutanate exfoliative, dermatită, dermatită acneiformă, dermatită alergică, dermatită atopică, dermatită buloasă, dermatită exfoliativă, dermatită psoriaziformă, erupții medicamentoase și pemfigoid.

d Raportate și în studiile din afara setului de date cumulate. Frecvența se bazează pe expunerea la nivelul întregului program.

e Durerea musculo-scheletică reprezintă un termen compus care include dorsalgia, durerea osoasă, durerea musculo-scheletică toracică, disconfortul musculo-scheletic, mialgia, mialgia intercostală, durerea cervicală, durerea la nivelul extremităţilor şi durerea la nivelul coloanei vertebrale.

f Eveniment după punerea pe piaţă (vezi, de asemenea, pct. 4.4). g A fost raportat în studiile clinice și ulterior punerii pe piață. h Afecțiunile pericardice reprezintă un termen compus care include pericardită, revărsat pericardic, tamponadă cardiacă și sindrom Dressler. i Anemia reprezintă un termen compus care include, printre alte cauze, anemie hemolitică și anemie autoimună, scăderea valorii hemoglobinei, anemie feriprivă și scăderea numărului de celule roșii din sânge. j Include insuficiență suprarenală, insuficiență corticosuprarenală acută și insuficienţă corticosuprarenală secundară. k Include encefalită și encefalită limbică. l Edemul reprezintă un termen compus care include edem generalizat, edem periferic, tumefiere periferică și tumefiere. m Raportată într-un studiu din afara setului de date cumulat (legat de injecția subcutanată). Frecvența se bazează pe expunerea la OPDIVO soluție injectabilă în studiul CA20967T și include eritem la locul de injectare, durere la locul de aplicare, edem la locul de injectare, durere la locul de injectare, eritem la locul de aplicare, erupții cutanate tranzitorii la locul de aplicare, decolorare la locul de injectare, inflamație la locul de injectare și prurit la locul de injectare.

Nivolumab în asociere cu alte medicamente (vezi pct. 4.2)

Atunci când nivolumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul celorlalte medicamente pentru informaţii suplimentare privind profilul de siguranţă, înainte de iniţierea tratamentului.

Nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie)

În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie) pentru multiple tipuri de tumori (n = 2294), perioada minimă de monitorizare variind între 6 şi 47 luni, cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (49%), diareea (37%), erupțiile cutanate tranzitorii (37%), greaţa (30%), pruritul (29%), durerea musculo-scheletică (27%), febra (24%), scăderea apetitului alimentar (23%), tusea (22%), vărsăturile (19%), constipaţia (19%), artralgia (19%), durerea abdominală (19%), dispneea (18%), hipotiroidismul (16%), cefaleea (15%), infecțiile tractului respirator superior (15%), edemul (13%) şi amețeala (10%). Incidenţa reacţiilor adverse de grad 3-5 a fost de 67% pentru nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), 0,7% dintre reacțiile adverse cu evoluție letală fiind atribuite medicamentului de studiu. În rândul pacienților cărora li s-a administrat nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg, s-au raportat fatigabilitate (62%), erupții cutanate tranzitorii (57%), diaree (52%), greaţă (42%), prurit (40%), febră (36%) şi cefalee (26%), la o rată de incidență cu ≥ 10% mai mare decât ratele raportate în setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie). În rândul pacienților cărora li s-a administrat nivolumab 360 mg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg şi chimioterapie, s-au raportat anemie (32%) şi neutropenie (15%), la o rată de incidență cu ≥ 10% mai mare decât ratele raportate în setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie).

Nivolumab în asociere cu chimioterapie

În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie pentru multiple tipuri de tumori (n = 1572), perioada minimă de monitorizare variind între 7,4 și 20 luni în adenocarcinom gastric, de GEJ sau esofagian, în OSCC sau în carcinom urotelial, sau după 3 cicluri de tratament al NSCLC rezecabil, cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost greața (51%), fatigabilitatea (41%), neuropatia periferică (34%), scăderea apetitului alimentar (32%), constipația (31%), diareea (30%), vărsăturile (26%), stomatita (19%), durerea abdominală (19%), erupțiile cutanate tranzitorii (19%), durerea musculo-scheletică (18%), febra (17%), edemul (inclusiv edemul periferic) (13%), tusea (12%) şi hipoalbuminemia (10%). Incidențele reacțiilor adverse de grad 3-5 au fost de 72% pentru nivolumab în asociere cu chimioterapie, 1,3% dintre reacțiile adverse cu evoluție letală fiind atribuite tratamentului cu nivolumab în asociere cu chimioterapie. Durata mediană a terapiei a fost de 6,44 luni (IÎ 95%: 5,95, 6,80) pentru nivolumab în asociere cu chimioterapie, 4,34 luni (IÎ 95%: 4,04, 4,70) pentru chimioterapie în adenocarcinom gastric, de GEJ sau esofagian sau în OSCC și 7,39 luni (IÎ 95%: 7,06, 8,38) în carcinom urotelial. În NSCLC rezecabil, nouăzeci și trei la sută (93%) dintre pacienți au primit 3 cicluri de nivolumab în asociere cu chimioterapie.

În setul de date provenit din administrarea nivolumab pe cale intravenoasă, în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni în asociere cu cabozantinib 40 mg o dată pe zi la pacienți cu RCC (n = 320), perioada minimă de monitorizare fiind de 16,0 luni, cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost diareea (64,7%), fatigabilitatea (51,3%), sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (40,0%), stomatita (38,8%), durerea musculo-scheletică (37,5%), hipertensiunea arterială (37,2%), erupțiile cutanate tranzitorii (36,3%), hipotiroidismul (35,6%), scăderea apetitului alimentar (30,3%), greața (28,8%), durerea abdominală (25,0%), disgeuzia (23,8%), infecțiile tractului respirator superior (20,6%), tusea (20,6%), pruritul (20,6%), artralgia (19,4%), vărsăturile (18,4%), disfonia (17,8%), cefaleea (16,3%), dispepsia (15,9%), amețeala (14,1%), constipația (14,1%), febra (14,1%), edemul (13,4%), spasmul muscular (12,2%), dispneea (11,6%), proteinuria (10,9%) și hipertiroidismul (10,0%). Incidenţa reacţiilor adverse de grad 3-5 a fost de 78%, 0,3% dintre reacțiile adverse cu evoluție letală fiind atribuite medicamentului de studiu.

Reacțiile adverse raportate în setul de date cumulat pentru pacienții tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie) (n = 2294), nivolumab în asociere cu chimioterapie (n = 1572) și nivolumab în asociere cu cabozantinib (n = 320) sunt prezentate în Tabelul 3. Aceste reacții sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Frecvența este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile după punerea pe piaţă). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3: Reacții adverse pentru nivolumab în asociere cu alte medicamente În asociere cu ipilimumab În asociere cu În asociere cu cabozantinib (cu sau fără chimioterapie chimioterapie)

Foarte frecvente infecții ale tractului infecții ale tractului respirator respirator superior superior

Frecvente pneumonie, bronșită, infecții ale tractului pneumonie conjunctivită respirator superior, pneumoniea

Rare meningită aseptică

Foarte frecvente anemieb,i, neutropenieb, anemieb,i, anemieb, trombocitopenieb, trombocitopenieb, leucopenieb, limfopenieb, leucopenieb, limfopenieb, leucopenieb, limfopenieb, trombocitopenieb neutropenieb neutropenieb

Frecvente eozinofilie neutropenie febrilăa eozinofilie

Mai puțin neutropenie febrilă eozinofilie frecvente

Cu frecvență limfohistiocitoză necunoscută hemofagocitară

Frecvente reacție legată de hipersensibilitate, reacție hipersensibilitate (inclusiv administrarea perfuziei legată de administrarea reacție anafilactică) (inclusiv sindromul de perfuziei (inclusiv eliberare de citokine), sindromul de eliberare de hipersensibilitate citokine)

Mai puțin reacție de hipersensibilitate frecvente legată de administrarea perfuziei

Rare sarcoidoză

Cu frecvență rejetul transplantului de necunoscută organ solidf

Foarte frecvente hipotiroidism hipotiroidism, hipertiroidism

Frecvente hipertiroidism, tiroidită, hipotiroidism, insuficiență suprarenală insuficienţă suprarenală, hipertiroidism, diabet hipofizită, hipopituitarism, zaharat diabet zaharat

Mai puțin cetoacidoză diabetică insuficiență suprarenală, hipofizită, tiroidită frecvente tiroidită, hipopituitarism, hipofizită

Rare hipoparatiroidism În asociere cu ipilimumab În asociere cu În asociere cu cabozantinib (cu sau fără chimioterapie chimioterapie)

Foarte frecvente scădere a apetitului scădere a apetitului scădere a apetitului alimentar, alimentar, hiperglicemieb, alimentar, hipolicemieb, hiperglicemieb, hipoglicemieb hipoalbuminemie, scădere în greutate hiperglicemieb, hipoglicemieb

Frecvente deshidratare, hipofosfatemie deshidratare hipoalbuminemie, hipofosfatemie, scădere în greutate

Mai puțin acidoză metabolică frecvente

Rare sindrom de liză tumorală

Cu frecvenţă sindrom de liză tumoralăg necunoscută

Foarte frecvente cefalee, ameţeală neuropatie periferică disgeuzie, amețeală, cefalee

Frecvente neuropatie periferică parestezie, amețeală, neuropatie periferică cefalee

Mai puțin polineuropatie, paralizia encefalită autoimună, sindrom frecvente nervului peronier, Guillain-Barré, sindrom neuropatie autoimună miastenic (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), encefalită, miastenia gravis

Rare sindrom Guillain-Barré, sindrom Guillain-Barré, nevrită, mielită (inclusiv encefalită mielită transversă), nevrită optică

Cu frecvenţă mielită (inclusiv mielită necunoscută transversă), nevrită optică

Frecvente tinitus

Frecvente vedere încețoșată, xeroftalmie, vedere xeroftalmie, vedere încețoșată xeroftalmie încețoșată

Mai puțin uveită, episclerită uveită uveită frecvente

Rare sindrom

Vogt-Koyanagi-Harada

Frecvente tahicardie, fibrilație atrială tahicardie, fibrilație fibrilație atrială, tahicardie atrială

Mai puțin miocardităa, aritmie miocardită miocardită frecvente (inclusiv aritmie ventriculară)a, bradicardie

Cu frecvență afecțiuni pericardiceh necunoscută În asociere cu ipilimumab În asociere cu În asociere cu cabozantinib (cu sau fără chimioterapie chimioterapie)

Foarte frecvente hipertensiune arterială

Frecvente hipertensiune arterială trombozăa, j, trombozăj hipertensiune arterială, vasculită

Foarte frecvente tuse, dispnee tuse disfonie, dispnee, tuse

Frecvente pneumonităa, embolie pneumonităa, dispnee pneumonită, embolie pulmonarăa, revărsat pulmonară, revărsat pleural, pleural epistaxis

Foarte frecvente diaree, vărsături, greaţă, diareea, stomatită, diaree, vărsături, greață, durere abdominală, vărsături, greaţă, durere constipație, stomatită, durere constipație abdominală, constipaţie abdominală, dispepsie

Frecvente colităa, pancreatită, colită, xerostomie colită, gastrită, durere la stomatită, gastrită, nivelul cavității bucale, xerostomie xerostomie, hemoroizi

Mai puțin duodenită pancreatită pancreatită, perforație a frecvente intestinului subțirea, glosodinie

Rare perforaţie intestinalăa, insuficiență pancreatică exocrină, boală celiacă

Cu frecvenţă insuficiență pancreatică insuficiență pancreatică necunoscută exocrină, boală celiacă exocrină, boală celiacă

Frecvente hepatită hepatită

Mai puțin hepatită frecvente

Foarte frecvente erupţii cutanate tranzitoriic, erupţii cutanate sindrom de eritrodisestezie prurit tranzitoriic, prurit palmo-plantară, erupții cutanate tranzitoriic, prurit

Frecvente alopecie, vitiligo, urticarie, sindrom de alopecie, xerodermie, eritem, xerodermie, eritem, eritrodisestezie modificare a culorii părului palmo-plantară, hiperpigmentare cutanată, alopecie, xerodermie, eritem

Mai puțin sindrom Stevens-Johnson, psoriazis, urticarie frecvente eritem polimorf, psoriazis, alte afecțiuni lichenoide

Rare necroliză epidermică toxicăa,d, lichen scleros

Cu frecvenţă lichen scleros, alte afecțiuni necunoscută lichenoide În asociere cu ipilimumab În asociere cu În asociere cu cabozantinib (cu sau fără chimioterapie chimioterapie)

Foarte frecvente durere musculo-scheleticăe, durere durere musculo-scheleticăe, artralgie musculo-scheleticăe artralgie, spasm muscular

Frecvente spasme musculare, artralgie, slăbiciune artrită slăbiciune musculară, musculară artrită

Mai puțin polimialgie reumatică, miopatie, osteonecroză de frecvente miopatie, miozită (inclusiv maxilar, fistulă polimiozită)a

Rare spondiloartropatie, sindrom

Sjogren, rabdomiolizăa

Foarte frecvente proteinurie

Frecvente insuficienţă renală (inclusiv insuficiență renalăa insuficiență renală, leziuni leziuni renale acute)a renale acute

Mai puțin nefrită tubulointerstițială, cistită non-infecțioasă, nefrită frecvente nefrită nefrită

Rare cistită non-infecțioasă cistită non-infecțioasăg

Foarte frecvente fatigabilitate, febră, edem fatigabilitate, febră, fatigabilitate, febră, edem (inclusiv edem periferic) edem (inclusiv edem periferic)

Frecvente durere toracică, durere, stare generală de rău durere, durere toracică frisoane

Foarte frecvente creştere a valorii fosfatazei hipocalcemieb, creștere a creştere a valorii fosfatazei alcalineb, creştere a valorii valorii serice a ASTb, alcalineb, creştere a valorii serice a ASTb, creştere a creștere a valorii serice a serice a ALTb, creştere a valorii serice a ALTb, ALTb, hiponatremieb, valorii serice a ASTb, creştere creştere a valorii bilirubinei creștere a valorii a valorii bilirubinei totaleb, totaleb, creştere a valorii amilazeib, creştere a valorii creatinineib, creatinineib, creștere a hipomagneziemieb, creștere a valorii amilazeib, valorii amilazeib, creștere a creștere a valorii creștere a valorii lipazeib, valorii lipazeib, fosfatazei alcalineb, hipopotasemieb, hiponatremieb, hipopotasemieb, creștere hipomagneziemieb, hiperpotasemieb, a valorii creatinineib, hiponatremieb, hipocalcemieb, hipopotasemieb, creștere a valorii lipazeib, hipercalcemieb, hipercalcemieb, hiperpotasemieb, creștere hipofosfatemieb, hipocalcemieb a valorii bilirubinei hiperpotasemieb, totaleb, hipermagneziemieb, hipernatremieb

Frecvente hipernatremieb, hipernatremieb, creștere a valorii hipermagneziemieb, hipercalcemieb, colesterolemiei, creştere a valorii hipermagneziemieb hipertrigliceridemie hormonului de stimulare tiroidiană, creştere a valorii gamma-glutamiltransferazei

Este posibil ca frecvențele reacțiilor adverse prezentate în Tabelul 3 să nu poată fi atribuite în totalitate administrării de nivolumab în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente, ci pot să includă contribuții ale bolii subiacente sau ale medicamentelor utilizate în asociere. a Au fost raportate cazuri letale în studii clinice încheiate sau aflate în desfășurare.

b Frecvenţele termenilor care redau rezultatele de laborator reflectă procentul de pacienţi care a prezentat o agravare faţă de momentul iniţial a valorilor parametrilor de laborator. Vezi mai jos 'Descrierea reacţiilor adverse selectate; valori anormale ale testelor de laborator”.

c Erupțiile cutanate tranzitorii reprezintă un termen compus care include erupții cutanate maculopapulare, erupții cutanate eritematoase, erupții cutanate pruriginoase, erupții cutanate foliculare, erupții cutanate maculare, erupții cutanate morbiliforme, erupții cutanate papulare, erupții cutanate pustulare, erupții cutanate papuloscuamoase, erupții cutanate veziculare, erupții cutanate generalizate, erupţii cutanate exfoliative, dermatită, dermatită acneiformă, dermatită alergică, dermatită atopică, dermatită buloasă, dermatită exfoliativă, dermatită psoriaziformă, erupții medicamentoase, erupţii cutanate nodulare și pemfigoid.

d Raportate și în studiile din afara setului de date cumulate. Frecvența se bazează pe expunerea la nivelul întregului program.

e Durerea musculo-scheletică reprezintă un termen compus care include dorsalgia, durerea osoasă, durerea musculo-scheletică toracică, disconfortul musculo-scheletic, mialgia, mialgia intercostală, durerea cervicală, durerea la nivelul extremităţilor şi durerea la nivelul coloanei vertebrale.

f Eveniment după punerea pe piaţă (vezi, de asemenea, pct. 4.4). g A fost raportat în studiile clinice și ulterior punerii pe piață. h Afecțiunile pericardice reprezintă un termen compus care include pericardită, revărsat pericardic, tamponadă cardiacă și sindrom Dressler. i Anemia reprezintă un termen compus care include, printre alte cauze, anemie hemolitică și anemie autoimună, scăderea valorii hemoglobinei, anemie feriprivă și scăderea numărului de celule roșii din sânge. j Tromboza reprezintă un termen compus care include tromboză venoasă portală, tromboză venoasă pulmonară, tromboză pulmonară, tromboză aortică, tromboză arterială, tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă pelvină, tromboză a venei cave, tromboză venoasă, tromboză venoasă la nivelul membrelor.

Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu alte medicamente este asociat cu reacţii adverse mediate imun. În urma terapiei medicale adecvate, reacţiile adverse mediate imun au ajuns la rezoluție în majoritatea cazurilor. Oprirea definitivă a tratamentului a fost în general necesară la un procent mai mare de pacienţi trataţi cu nivolumab în asociere cu alte medicamente comparativ cu cei trataţi cu nivolumab în monoterapie. Tabelul 4 prezintă procentul de pacienți cu reacții adverse mediate imun pentru care a fost necesară oprirea definitivă a tratamentului, în funcție de schema de tratament utilizată. În plus, pentru pacienții care au prezentat un eveniment, Tabelul 4 prezintă procentul de pacienți pentru care a fost necesară corticoterapia în doze mari (echivalente cu cel puțin 40 mg prednison zilnic), în funcție de schema de tratament utilizată. Recomandările privind conduita terapeutică pentru aceste reacţii adverse sunt descrise la pct. 4.4.

Tabelul 4: Reacţii adverse mediate imun care au condus la oprirea definitivă a tratamentului sau care au necesitat corticoterapie în doze mari în funcţie de schema de tratament utilizată (nivolumab în monoterapie, nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), nivolumab în asociere cu chimioterapie sau nivolumab în asociere cu cabozantinib) Nivolumab în Nivolumab în Nivolumab în Nivolumab în monoterapie asociere cu asociere cu asociere cu % ipilimumab (cu chimioterapie cabozantinib sau fără % % chimioterapie) %

Reacții adverse mediate imun care au condus la oprirea definitivă a tratamentului

Pneumonită 1,4 2,4 1,8 2,5

Colită 1,2 6 1,8 2,5

Hepatită 1,1 5 0,8 4,1

Nefrită şi disfuncţie renală 0,3 1,2 3,3 0,6

Endocrinopatii 0,5 2,3 0,6 1,3

Reacții cutanate 0,8 1,0 1,0 2,2

Hipersensibilitate/Reacție 0,,3 1,8 0 legată de administrarea perfuziei Nivolumab în Nivolumab în Nivolumab în Nivolumab în monoterapie asociere cu asociere cu asociere cu % ipilimumab (cu chimioterapie cabozantinib sau fără % % chimioterapie) %

Reacții adverse mediate imun care au necesitat corticoterapie în doze maria,b

Pneumonită 65 59 58 56

Colită 14 31 8 8

Hepatită 21 36 8 23

Nefrită şi disfuncţie renală 22 27 7 9

Endocrinopatii 5 19 5 4,2

Reacții cutanate 3,3 8 6 8

Hipersensibilitate/Reacție 18 16 22 0 legată de administrarea perfuziei a echivalente cu cel puțin 40 mg prednison zilnic b frecvența se bazează pe numărul de pacienți care au prezentat reacția adversă mediată imun

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidenţa pneumonitei, inclusiv a bolii pulmonare interstiţiale şi infiltratului pulmonar, a fost de 3,3% (155/4646). Majoritatea cazurilor au avut o severitate de grad 1 sau 2, raportate la 0,9% (42/4646) și, respectiv, 1,7% (77/4646) dintre pacienți. Cazuri de grad 3 și grad 4 au fost raportate la 0,7% (33/4646) și, respectiv, < 0,1% (1/4646) dintre pacienți. Şase pacienţi (0,1%) au avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 15,1 săptămâni (interval: 0,7-85,1). Rezoluția s-a obţinut la 107 pacienţi (69,0%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 6,7 săptămâni (interval: 0,1+-109,1+); + denotă o observație cenzurată.

La pacienţii cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), incidenţa pneumonitei, inclusiv a bolii pulmonare interstiţiale, a fost de 6,5% (150/2294). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 3,2% (74/2294), 1,1% (26/2294) și, respectiv, 0,3% (8/2294) dintre pacienți. Patru pacienţi (0,2%) au avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 2,7 luni (interval: 0,1-56,8). Rezoluția s-a obținut la 124 pacienți (82,7%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 6,1 săptămâni (interval: 0,1-149,3+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu chimioterapie, incidenţa pneumonitei, inclusiv a bolii pulmonare interstiţiale, a fost de 4,3% (67/1572). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 2,1%, (33/1572), 0,9% (14/1572) și, respectiv, 0,2% (3/1572) dintre pacienți. Doi pacienţi (0,1%) au avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 25 săptămâni (interval: 1,6-96,9). Rezoluția s-a obținut la 48 pacienți (71,6%), intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 10,4 săptămâni (interval: 0,3+-121,3+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, incidența pneumonitei, inclusiv a bolii pulmonare interstițiale, a fost de 5,6% (18/320). Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 1,9% (6/320) și, respectiv, 1,6% (5/320) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 26,9 săptămâni (interval: 12,3-74,3 săptămâni). Rezoluția s-a obținut la 14 pacienți (77,8%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 7,5 săptămâni (interval: 2,1-60,7+ săptămâni).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidenţa diareei, colitei sau defecaţiilor frecvente a fost de 15,4% (716/4646). Majoritatea cazurilor au avut o severitate de grad 1 sau 2, raportate la 9,9% (462/4646), și, respectiv, 4,0% (186/4646) dintre pacienți. Cazuri de grad 3 și 4 au fost raportate la 1,4% (67/4646) și, respectiv, < 0,1% (1/4646) dintre pacienţi. Intervalul median până la debut a fost de 8,3 săptămâni (interval: 0,1-115,6). Rezoluția s-a obţinut la 639 pacienţi (90,3%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 2,9 săptămâni (interval: 0,1-124,4+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), incidenţa diareei sau colitei a fost de 27,3% (626/2294). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 8,5% (194/2294), 6,5% (150/2294) și, respectiv, 0,2% (4/2294) dintre pacienți. Un pacient (< 0,1%) a avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 1,4 luni (interval: 0,0-48,9).

Rezoluția s-a obținut la 567 pacienți (91%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 2,7 săptămâni (interval: 0,1-159,4+). În rândul pacienților cărora li s-a administrat nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg, incidenţa diareei sau colitei a fost de 46,7%, incluzând cazuri de grad 2 (13,6%), grad 3 (15,8%) şi grad 4 (0,4%).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu chimioterapie, incidența diareei sau colitei a fost de 24,0% (377/1572). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 7,3% (115/1572), 3,2% (51/1572) și, respectiv, 0,4% (6/1572) dintre pacienți. Un pacient (< 0,1%) a avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 4,4 săptămâni (interval: 0,1-93,6). Rezoluția s-a obţinut la 329 pacienţi (87,7%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 1,6 săptămâni (interval: 0,1-212,3+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, incidența diareei, colitei, defecaţiilor frecvente sau enteritei a fost de 59,1% (189/320). Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 25,6% (82/320) și, respectiv, 6,3% (20/320) dintre pacienți. Cazuri de grad 4 au fost raportate la 0,6% (2/320). Intervalul median până la debut a fost de 12,9 săptămâni (interval: 0,3-110,9 săptămâni). Rezoluția s-a obținut la 143 pacienți (76,1%), intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 12,9 săptămâni (interval: 0,1-139,7+ săptămâni).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidenţa rezultatelor anormale ale testelor funcţiei hepatice a fost de 8,0% (371/4646). Majoritatea cazurilor au avut o severitate de grad 1 sau 2, raportate la 4,3% (200/4646) și, respectiv, 1,8% (82/4646) dintre pacienți. Cazuri de grad 3 și grad 4 au fost raportate la 1,6% (74/4646) și, respectiv, 0,3% (15/4646) dintre pacienţi.

Intervalul median până la debut a fost de 10,6 săptămâni (interval: 0,1-132,0). Rezoluția s-a obţinut la 298 pacienţi (81,4%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 6,1 săptămâni (interval: 0,1-126,4+).

La pacienţii cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), incidenţa rezultatelor anormale ale testelor funcţiei hepatice a fost de 19,3% (442/2294). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 4,5% (104/2294), 7,5% (171/2294) și, respectiv, 1,1% (25/2294) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 2 luni (interval: 0,0-36,6).

Rezoluția s-a obținut la 388 pacienți (88,2%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 5,4 săptămâni (interval: 0,1-175,9+). În rândul pacienților cărora li s-a administrat nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg, incidenţa rezultatelor anormale ale testelor funcţiei hepatice a fost de 30,1%, incluzând cazuri de grad 2 (6,9%), grad 3 (15,8%) şi grad 4 (1,8%).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu chimioterapie, incidența rezultatelor anormale ale testelor funcției hepatice a fost de 18,6% (293/1572). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 5,6% (88/1572), 2,9% (45/1572) și, respectiv, < 0,1% (1/1572) dintre pacienți.

Intervalul median până la debut a fost de 7,7 săptămâni (interval: 0,1-99,0). Rezoluția s-a obținut la 231 pacienți (79,9%), intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 7,4 săptămâni (interval: 0,4-240,0+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, incidența rezultatelor anormale ale testelor funcţiei hepatice a fost de 41,6% (133/320). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 14,7% (47/320), 10,3% (33/320) și, respectiv, 0,6% (2/320) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 8,3 săptămâni (interval: 0,1-107,9 săptămâni). Rezoluția s-a obținut la 101 pacienți (75,9%), intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 9,6 săptămâni (interval: 0,1-89,3+ săptămâni).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidenţa nefritei sau disfuncţiei renale a fost de 2,6% (121/4646). Majoritatea cazurilor au avut o severitate de grad 1 sau 2, raportate la 1,5% (69/4646) și, respectiv, 0,7% (32/4646) dintre pacienți. Cazuri de grad 3 și grad 4 au fost raportate la 0,4% (18/4646) și, respectiv, < 0,1% (2/4646) dintre pacienţi. Intervalul median până la debut a fost de 12,1 săptămâni (interval: 0,1-79,1). Rezoluția s-a obținut la 80 pacienţi (69,0%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 8,0 săptămâni (interval: 0,3-79,1+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), incidența nefritei sau disfuncţiei renale a fost de 5,9% (135/2294). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 2,2% (50/2294), 0,9% (20/2294) și, respectiv, 0,5% (11/2294) dintre pacienți. Doi pacienţi (< 0,1%) au avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 2,6 luni (interval: 0,0-34,8). Rezoluția s-a obținut la 104 pacienți (75,8%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 6,1 săptămâni (interval: 0,1-172,1+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu chimioterapie, incidența nefritei sau disfuncției renale a fost de 10,8% (170/1572). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 4,1% (64/1572), 1,5% (24/1572) și, respectiv, 0,1% (2/1572) dintre pacienți. Doi pacienţi (0,1%) au avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 6,9 săptămâni (interval: 0,1-60,7).

Rezoluția s-a obţinut la 111 pacienţi (65,3%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 11,6 săptămâni (interval: 0,1-226,0+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, incidenţa nefritei, nefritei mediate imun, insuficienței renale, leziunilor renale acute, creșterii valorii creatininei serice sau creșterii valorii ureei serice a fost de 10,0% (32/320). Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 3,4% (11/320) și, respectiv, 1,3% (4/320) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 14,2 săptămâni (interval: 2,1-87,1 săptămâni). Rezoluția s-a obținut la 18 pacienți (58,1%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 10,1 săptămâni (interval: 0,6-90,9+ săptămâni).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidenţa tulburărilor tiroidiene, inclusiv hipotiroidism sau hipertiroidism, a fost de 13,0% (603/4646). Majoritatea cazurilor au avut o severitate de grad 1 sau 2, raportate la 6,6% (305/4646) și, respectiv, 6,2% (290/4646) dintre pacienți.

Tulburări tiroidiene de grad 3 au fost raportate la 0,2% (8/4646) dintre pacienți. Au fost raportate hipofizită (3 cazuri de grad 1, 7 cazuri de grad 2, 9 cazuri de grad 3 și 1 caz de grad 4), hipopituitarism (6 cazuri de grad 2 şi 1 caz de grad 3), insuficienţă suprarenală (inclusiv insuficienţă corticosuprarenală secundară, insuficiență corticosuprarenală acută și scăderea concentrațiilor plasmatice de corticotropină) (2 cazuri de grad 1, 23 cazuri de grad 2 și 11 cazuri de grad 3), diabet zaharat (inclusiv diabet zaharat de tip 1 și cetoacidoză diabetică) (1 caz de grad 1, 3 cazuri de grad 2 şi 8 cazuri de grad 3 și 2 cazuri de grad 4). Intervalul median până la debutul acestor endocrinopatii a fost de 11,1 săptămâni (interval: 0,1-126,7). Rezoluția s-a obţinut la 323 pacienţi (48,7%). Intervalul median până la obţinerea rezoluției a fost de 48,6 săptămâni (interval: 0,4-204,4+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), incidența tulburărilor tiroidiene a fost de 22,9% (526/2294). Tulburări tiroidiene de grad 2 şi grad 3 au fost raportate la 12,2% (281/2294) şi, respectiv, 1,0% (24/2294) dintre pacienți. Hipofizita de grad 2 şi grad 3 (inclusiv hipofizită limfocitară) a survenit la 2,0% (45/2294) şi, respectiv, 1,6% (37/2294) dintre pacienți. Hipopituitarismul de grad 2 şi grad 3 a survenit la 0,7% (16/2294) și, respectiv, 0,5% (11/2294) dintre pacienți. Insuficiența suprarenală de grad 2, grad 3 şi grad 4 (inclusiv insuficienţă corticosuprarenală secundară, insuficiență corticosuprarenală acută, scăderea concentrațiilor plasmatice de corticotropină și insuficiență suprarenală mediată imun) a survenit la 2,7% (62/2294), 1,7% (39/2294) şi, respectiv, 0,2% (4/2294) dintre pacienți. Diabetul zaharat de grad 1, grad 2, grad 3 şi grad 4 (inclusiv diabet zaharat de tip 1 și cetoacidoză diabetică) a survenit la < 0,1% (1/2294), 0,3% (8/2294), 0,2% (5/2294) şi, respectiv, 0,3% (6/2294) dintre pacienţi. Intervalul median până la debutul acestor endocrinopatii a fost de 2,1 luni (interval: 0,0-28,1). Rezoluția s-a obținut la 254 pacienţi (39,1%). Intervalul de timp până la obţinerea rezoluției a variat între 0,3 şi 257,1+ săptămâni.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu chimioterapie, incidenţa tulburărilor tiroidiene a fost de 12,7% (199/1572). Tulburare tiroidiană de grad 2 a fost raportată la 6,2% (97/1572) dintre pacienți. Hipofizita de grad 3 a survenit la 0,1% (2/1572) dintre pacienți.

Hipopituitarismul de grad 2 și grad 3 a survenit la 0,2% (3/1572) și, respectiv, 0,3% (4/1572) dintre pacienți. Insuficiența suprarenală de grad 2, grad 3 și grad 4 a survenit la 0,6% (9/1572), 0,2% (3/1572) și, respectiv, < 0,1% (1/1572) dintre pacienți. A fost raportat diabet zaharat, inclusiv diabet zaharat de tip 1, diabet zaharat de tip 1 fulminant și cetoacidoză diabetică (3 cazuri de grad 2, 2 cazuri de grad 3 și 1 caz de grad 4). Intervalul median până la debutul acestor endocrinopatii a fost de 14,7 săptămâni (interval: 1,1-124,3). Rezoluția s-a obținut la 81 pacienți (37,2%). Intervalul de timp până la obținerea rezoluției a variat între 0,4 și 233,6+ săptămâni.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, incidenţa tulburărilor tiroidiene a fost de 43,1% (138/320). Tulburări tiroidiene de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 23,1% (74/320) și, respectiv, 0,9% (3/320) dintre pacienți. Hipofizita a survenit la 0,6% (2/320) dintre pacienți, în toate cazurile fiind de grad 2. Insuficiența suprarenală (inclusiv insuficienţă corticosuprarenală secundară) a survenit la 4,7% (15/320) dintre pacienți. Cazuri de insuficiență suprarenală de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 2,2% (7/320) și, respectiv, 1,9% (6/320) dintre pacienți. Intervalul median până la debutul acestor endocrinopatii a fost de 12,3 săptămâni (interval: 2,0-89,7 săptămâni). Rezoluția s-a obţinut la 50 pacienți (35,2%). Intervalul de timp până la obţinerea rezoluției a variat între 0,9 și 132,0+ săptămâni.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidența erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 30,0% (1396/4646). Majoritatea cazurilor au avut o severitate de grad 1, raportate la 22,8% (1060/4646) dintre pacienți. Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 5,9% (274/4646) și, respectiv, 1,3% (62/4646) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 6,7 săptămâni (interval: 0,1-121,1). Rezoluția s-a obţinut la 896 pacienţi (64,6%), intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 20,1 săptămâni (interval: 0,1-192,7+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), incidenţa erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 45,2% (1038/2294). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 13,6% (312/2294), 4,4% (102/2294) și, respectiv, < 0,1% (2/2294) dintre pacienți.

Intervalul median până la debut a fost de 0,8 luni (interval: 0,0-33,8). Rezoluția s-a obținut la 724 pacienți (70%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 11,3 săptămâni (interval: 0,1-268,7+). În rândul pacienților cărora li s-a administrat nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg, incidenţa erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 65,2%, incluzând cazuri de grad 2 (20,3%) şi grad 3 (7,8%).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu chimioterapie, incidența erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 25,6% (402/1572). Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 6,2% (97/1572) și, respectiv, 2,5% (39/1572) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 7,0 săptămâni (interval: 0,1-97,4). Rezoluția s-a obţinut la 273 pacienţi (68,1%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 12,3 săptămâni (interval: 0,1-258,7+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, incidenţa erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 62,8% (201/320). Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 23,1% (74/320) și, respectiv, 10,6% (34/320) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 6,14 săptămâni (interval: 0,1-104,4 săptămâni). Rezoluția s-a obţinut la 137 pacienți (68,2%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 18,1 săptămâni (interval: 0,1-130,6+ săptămâni).

Au fost observate cazuri rare de SSJ și NET, unele dintre acestea cu evoluție letală (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Reacții legate de administrarea perfuziei (forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă)

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidența reacțiilor de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de 4,0% (188/4646), inclusiv 9 cazuri de grad 3 și 3 cazuri de grad 4.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), incidența reacțiilor de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de 4,8% (110/2294).

Cazuri de grad 1, grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 2,0% (47/2294), 2,5% (57/2294), 0,2% (5/2294) și, respectiv, < 0,1% (1/2294) dintre pacienți. În rândul pacienţilor cu MPM cărora li s-a administrat nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, incidenţa reacțiilor de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de 12%.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu chimioterapie, incidența reacțiilor de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de 8,5% (134/1572). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 4,8% (76/1572), 1,1% (18/1572) și, respectiv, 0,2% (3/1572) dintre pacienți.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, incidența reacțiilor de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de 2,5% (8/320). Pentru toți cei 8 pacienți, severitatea a fost de grad 1 sau 2. Cazuri de grad 2 au fost raportate la 0,3% (1/320) dintre pacienți.

În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienți cu RCC netratați anterior, cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, au fost observate cu incidență mai mare creșteri de grad 3 și 4 ale valorilor serice ale ALT (10,1%) și ale valorilor serice ale AST (8,2%), comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie la pacienții cu RCC avansat. La pacienții cu creșteri de grad ≥ 2 ale valorilor serice ale ALT sau AST (n=85): intervalul median până la debut a fost de 10,1 săptămâni (interval: 2,0 până la 106,6 săptămâni), 26% dintre pacienți au utilizat corticosteroizi pentru o durată mediană de 1,4 săptămâni (interval: 0,9 până la 75,3 săptămâni), iar rezoluția până la gradele 0-1 a survenit la 91% dintre pacienți, intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 2,3 săptămâni (interval: 0,4 până la 108,1+ săptămâni). În rândul celor 45 pacienți cu creșteri de grad ≥ 2 ale valorilor serice ale ALT sau AST, la care s-a reluat administrarea în monoterapie fie a nivolumab (n = 10) sau a cabozantinib (n = 10), sau la care s-a reluat administrarea ambelor medicamente (n = 25), recurența creșterilor de grad ≥ 2 ale valorilor serice ale ALT sau AST a fost observată la 3 pacienți tratați cu

OPDIVO, 4 pacienți tratați cu cabozantinib și la 8 pacienți tratați atât cu OPDIVO cât și cu cabozantinib.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, procentul de pacienţi care a prezentat o modificare faţă de momentul iniţial a rezultatelor testelor de laborator până la anomalii de grad 3 sau 4 a fost după cum urmează: 3,4% pentru anemie (în toate cazurile fiind de grad 3), 0,7% pentru trombocitopenie, 0,7% pentru leucopenie, 8,7% pentru limfopenie, 0,9% pentru neutropenie, 1,7% pentru creşterea valorii fosfatazei alcaline, 2,6% pentru creşterea valorii serice a AST, 2,3% pentru creşterea valorii serice a ALT, 0,8% pentru creşterea valorii bilirubinei totale, 0,7% pentru creşterea valorii creatininei, 2,0% pentru hiperglicemie, 0,7% pentru hipoglicemie, 3,8% pentru creșterea valorii amilazei, 6,9% pentru creșterea valorii lipazei, 4,7% pentru hiponatremie, 1,6% pentru hiperpotasemie, 1,3% pentru hipopotasemie, 1,1% pentru hipercalcemie, 0,6% pentru hipermagneziemie, 0,4% pentru hipomagneziemie, 0,6% pentru hipocalcemie, 0,6% pentru hipoalbuminemie și < 0,1% pentru hipernatremie.

La pacienţii cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), procentul de pacienţi care a prezentat o agravare faţă de momentul iniţial a rezultatelor testelor de laborator până la anomalii de grad 3 sau 4 a fost după cum urmează: 4,8% pentru anemie, 1,4% pentru trombocitopenie, 2,1% pentru leucopenie, 7,0% pentru limfopenie, 3,2% pentru neutropenie, 2,8% pentru creşterea valorii fosfatazei alcaline, 7,0% pentru creşterea valorii serice a AST, 8,1% pentru creşterea valorii serice a ALT, 1,3% pentru creşterea valorii bilirubinei totale, 1,7% pentru creşterea valorii creatininei, 5,8% pentru hiperglicemie, 0,7% pentru hipoglicemie, 8,2% pentru creșterea valorii amilazei, 16,3% pentru creșterea valorii lipazei, 0,7% pentru hipocalcemie, 0,2% pentru hipernatremie, 0,9% pentru hipercalcemie, 1,9% pentru hiperpotasemie, 0,5% pentru hipermagneziemie, 0,4% pentru hipomagneziemie, 3,2% pentru hipopotasemie şi 9,2% pentru hiponatremie.

În rândul pacienţilor cărora li s-a administrat nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg, un procent mai mare de pacienţi a prezentat o agravare față de momentul inițial a creşterii valorii serice a ALT până la anomalii de grad 3 sau 4 (15,3%).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu chimioterapie, procentul de pacienți care a prezentat o agravare față de momentul inițial a rezultatelor testelor de laborator până la anomalii de grad 3 sau 4 a fost după cum urmează: 15,8% pentru anemie, 6,9% pentru trombocitopenie, 12,2% pentru leucopenie, 14,6% pentru limfopenie, 27,6% pentru neutropenie, 2,4% pentru creșterea valorii fosfatazei alcaline, 3,4% pentru creșterea valorii serice a AST, 2,6% pentru creșterea valorii serice a

ALT, 2,0% pentru creșterea valorii bilirubinei, 1,4% pentru creșterea valorii creatininei, 4,5% pentru creșterea valorii amilazei, 5,2% pentru creșterea valorii lipazei, 0,5% pentru hipernatremie, 8,8% pentru hiponatremie, 1,9% pentru hiperpotasemie, 5,6% pentru hipopotasemie, 0,8% pentru hipercalcemie, 1,9% pentru hipocalcemie, 1,5% pentru hipermagneziemie, 2,9% pentru hipomagneziemie, 3,5% pentru hiperglicemie și 0,7% pentru hipoglicemie.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, procentul de pacienți care a prezentat o agravare față de momentul inițial a rezultatelor testelor de laborator până la anomalii de grad 3 sau 4 a fost după cum urmează: 3,5% pentru anemie (în toate cazurile fiind de grad 3), 0,3% pentru trombocitopenie, 0,3% pentru leucopenie, 7,5% pentru limfopenie, 3,5% pentru neutropenie, 3,2% pentru creșterea valorii fosfatazei alcaline, 8,2% pentru creșterea valorii serice a AST, 10,1% pentru creșterea valorii serice a ALT, 1,3% pentru creșterea valorii bilirubinei totale, 1,3% pentru creșterea valorii creatininei, 11,9% pentru creșterea valorii amilazei, 15,6% pentru creșterea valorii lipazei, 3,5% pentru hiperglicemie, 0,8% pentru hipoglicemie, 2,2% pentru hipocalcemie, 0,3% pentru hipercalcemie, 5,4% pentru hiperpotasemie, 4,2% pentru hipermagneziemie, 1,9% pentru hipomagneziemie, 3,2% pentru hipopotasemie, 12,3% pentru hiponatremie și 21,2% pentru hipofosfatemie.

Forma farmaceutică pentru administrare subcutanată

Dintre cei 202 pacienți tratați cu nivolumab soluție injectabilă și care au putut fi evaluați pentru prezența anticorpilor anti-nivolumab asociați tratamentului, aproximativ 23% (46/202) au avut rezultate pozitive pentru anticorpi anti-nivolumab, printr-un test de electrochemiluminiscență (ECL), și 1% (2/202) au prezentat anticorpi neutralizanți anti-nivolumab. Incidența anticorpilor anti-hialuronidază PH20 umană recombinantă (anti-rHuPH20) asociați tratamentului, la pacienții tratați cu nivolumab soluție injectabilă, a fost de 8,8% (19/215).

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Dintre cei 3529 pacienţi trataţi cu nivolumab în monoterapie în doză de 3 mg/kg sau 240 mg la fiecare 2 săptămâni şi care au putut fi evaluaţi pentru prezenţa anticorpilor anti-medicament asociați tratamentului, 328 pacienţi (9,3%) au avut rezultate pozitive pentru anticorpi anti-medicament, cu un număr de 21 pacienţi (0,6%) cu rezultate pozitive pentru anticorpi neutralizanţi.

Administrarea concomitentă cu chimioterapie nu a afectat imunogenitatea nivolumab. În rândul pacienților tratați cu nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie și care au putut fi evaluați pentru prezența anticorpilor anti-medicament asociați tratamentului, 7,5% au avut rezultate pozitive pentru anticorpi anti-medicament, cu un procent de 0,5% dintre pacienți cu rezultate pozitive pentru anticorpi neutralizanți.

În rândul pacienţilor trataţi cu nivolumab în asociere cu ipilimumab şi care au putut fi evaluați pentru prezenţa anticorpilor anti-nivolumab, incidența anticorpilor anti-nivolumab a fost de 26,0% pentru tratamentul cu nivolumab 3 mg/kg și ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, de 24,9% pentru tratamentul cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni și ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și de 37,8% pentru tratamentul cu nivolumab 1 mg/kg și ipilimumab 3 mg/kg la fiecare 3 săptămâni.

Incidența anticorpilor neutralizanți anti-nivolumab a fost de 0,8% pentru tratamentul cu nivolumab 3 mg/kg și ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, de 1,5% pentru tratamentul cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni și ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și de 4,6% pentru tratamentul cu nivolumab 1 mg/kg și ipilimumab 3 mg/kg la fiecare 3 săptămâni. În rândul pacienților care au putut fi evaluați pentru prezența anticorpilor anti-ipilimumab, incidența anticorpilor anti-ipilimumab a variat între 6,3 și 13,7%, iar anticorpii neutralizanți anti-ipilimumab au variat între 0 și 0,4%.

În rândul pacienţilor tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie și care au putut fi evaluați pentru prezența anticorpilor anti-nivolumab sau a anticorpilor neutralizanți anti-nivolumab, incidența anticorpilor anti-nivolumab a fost de 33,8%, iar incidența anticorpilor neutralizanți a fost de 2,6%. În rândul pacienţilor tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie și care au putut fi evaluați pentru prezența anticorpilor anti-ipilimumab sau a anticorpilor neutralizanți anti-ipilimumab, incidența anticorpilor anti-ipilimumab a fost de 7,5%, iar a anticorpilor neutralizanți a fost de 1,6%.

Deşi clearance-ul nivolumab a crescut cu 20% în prezenţa anticorpilor anti-nivolumab, nu au existat dovezi de pierdere a eficacității sau de modificare a profilului de toxicitate în prezenţa anticorpilor anti-nivolumab în urma analizelor farmacocinetice și a celor de tip expunere-răspuns atât în cazul monoterapiei cât și al tratamentului asociat.

Nu au fost raportate diferențe privind siguranța între pacienții vârstnici (≥ 65 ani) și cei mai tineri (< 65 ani). Datele provenite de la pacienţii cu SCCHN, de la cei care urmează tratament adjuvant pentru melanom și de la pacienții care urmează tratament adjuvant pentru OC sau GEJC, cu vârsta de 75 ani sau peste, sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1). Datele provenite de la pacienţii cu CRC dMMR sau MSI-H cu vârsta de 75 ani sau peste sunt limitate (vezi pct. 5.1).

Pentru pacienții tratați cu nivolumab în asociere cu cabozantinib, datele provenite de la pacienții cu

RCC cu vârsta de 75 ani sau peste sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1).

În studiul clinic pentru NSCLC non-scuamos (CA209057), profilul de siguranță al pacienților cu insuficiență renală sau hepatică inițială a fost comparabil cu cel al populației generale. Aceste rezultate trebuie să fie interpretate cu atenție având în vedere numărul mic de subiecţi din subgrupuri.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În studiile clinice, nu au fost raportate cazuri de supradozaj. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor sau simptomelor de reacţii adverse şi se va institui imediat tratamentul simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali și conjugați anticorp-medicament, inhibitori ai PD-1/PDL-1 (proteina 1/ ligandul 1 cu rol în controlul morții celulare programate), codul ATC: L01FF01.

OPDIVO soluție injectabilă conține substanța activă nivolumab, care asigură efectul terapeutic al acestui medicament, și hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20), o enzimă utilizată pentru a crește dispersia și absorbția substanțelor combinate în această formă farmaceutică atunci când sunt administrate subcutanat.

Nivolumab este un anticorp monoclonal uman (HuMAb, human monoclonal antibody) de tip imunoglobulină G4 (IgG4), care se leagă de receptorul 1 cu rol în controlul morţii celulare programate (PD-1) şi blochează interacţiunea acestuia cu liganzii PD-L1 şi PD-L2. Receptorul PD-1 este un factor negativ de reglare a activităţii celulelor T, care s-a demonstrat că este implicat în controlul răspunsurilor imune mediate de celulele T. Legarea PD-1 de liganzii acestuia PD-L1 şi PD-L2, care sunt exprimaţi în celule de tip antigen și pot fi exprimaţi la nivel tumoral sau de alte celule din micromediul tumoral, duce la inhibarea proliferării celulelor T şi a secreţiei de citokine. Nivolumab potenţează răspunsurile mediate de celulele T, inclusiv răspunsurile anti-tumorale, prin blocarea exercitată asupra legării PD-1 de cei doi liganzi PD-L1 şi PD-L2. În modelele murine singenice, blocarea activităţii PD-1 a dus la reducerea creşterii tumorale.

Inhibarea mediată de utilizarea în asociere a nivolumab (anti-PD-1) şi ipilimumab (anti-CTLA-4) determină obţinerea unor răspunsuri anti-tumorale mai bune la pacienţii cu melanom metastazat. În modelele tumorale murine singenice, blocada dublă a PD-1 şi CTLA-4 a dus la activitate anti-tumorală sinergică.

Forma farmaceutică pentru administrare subcutanată

Rezultatele unor analize farmacocinetice de tip punte bazate pe simulare au arătat că, pentru toate tipurile de tumori solide evaluate, schemele de tratament pentru nivolumab administrat pe cale subcutanată (600 mg la fiecare 2 săptămâni și 1200 mg la fiecare 4 săptămâni) au produs expuneri care au fost non-inferioare (raport al mediilor geometrice > 1) celor obținute cu schemele de tratament aprobate pentru nivolumab administrat pe cale intravenoasă (240 mg la fiecare 2 săptămâni și 480 mg la fiecare 4 săptămâni). Expunerile calculate pe baza mediilor geometrice au fost, de asemenea, sub cele obținute cu nivolumab administrat pe cale intravenoasă în doză de 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, o schemă de tratament care s-a dovedit în studiile clinice a fi sigură.

Profilul de siguranță clinică pentru nivolumab administrat pe cale subcutanată a fost comparabil cu cel pentru nivolumab administrat pe cale intravenoasă.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb (CA209066). Studiul a înrolat pacienţi adulți (cu vârsta de18 ani sau peste) netrataţi anterior, cu melanom confirmat, în stadiul III sau IV, cu status BRAF negativ şi un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1. Pacienţii cu boală autoimună activă, melanom ocular sau metastaze cerebrale sau leptomeningeale active au fost excluşi din studiu.

În total, 418 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra nivolumab (n = 210) intravenos pe durata a 60 minute în doză de 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau dacarbazină (n = 208) în doză de 00 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de statusul tumoral al PD-L1 şi de stadiul M (M0/M1a/M1b şi M1c). Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Continuarea tratamentului după progresia bolii a fost permisă pentru pacienţii care au prezentat un beneficiu clinic şi care nu au avut evenimente adverse semnificative la medicamentul de studiu, conform evaluării de către investigator.

Evaluările tumorale, conform Criteriilor pentru Evaluarea Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST,

Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), versiunea 1.1, au fost efectuate la 9 săptămâni după randomizare şi continuate la fiecare 6 săptămâni în primul an şi la fiecare 12 săptămâni ulterior.

Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost SG. Parametrii cheie ai rezultatului secundar de eficacitate au fost SFP şi rata de răspuns obiectiv (RRO), conform evaluării de către investigator.

Caracteristicile iniţiale au fost echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 65 ani (interval: 18-87), 59% dintre pacienţi au fost de sex masculin, iar 99,5% au fost de rasă caucaziană.

Majoritatea pacienţilor au avut un scor de performanţă ECOG de 0 (64%) sau 1 (34%). Un procent de 61% dintre pacienţi a avut boală în stadiul M1c la înrolarea în studiu. Un procent de 74% dintre pacienţi a avut melanom cutanat şi 11% melanom la nivelul mucoaselor; 35% dintre pacienţi au avut melanom PD-L1 pozitiv (≥ 5% expresie la nivelul membranei celulelor tumorale). La un procent de 16% dintre pacienți s-a administrat anterior terapie adjuvantă; cel mai frecvent tratament adjuvant a fost interferon (9%). Un procent de 4% dintre pacienţi a avut antecedente de metastaze cerebrale, iar 37% dintre pacienţi au avut un nivel iniţial al lactat dehidrogenazei (LDH) mai mare decât LSVN la înrolarea în studiu.

Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG sunt prezentate în Figura 1.

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA209066)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab 210 185 150 105 45 8 0

Dacarbazină 208 177 123 82 22 3 0

- ------- Nivolumab (evenimente: 50/210), valoare mediană şi IÎ 95%: N.A.

- - -- - - Dacarbazină (evenimente: 96/208), valoare mediană şi IÎ 95%: 10,84 (9,33, 12,09)

Beneficiul observat privind SG a fost demonstrat constant pentru subgrupuri de pacienţi stabilite în funcţie de scorul de performanţă ECOG iniţial, de stadiul M, de antecedentele de metastaze cerebrale şi de valoarea iniţială a LDH. Beneficiul privind supraviețuirea a fost observat indiferent dacă pacienții au avut tumori clasificate ca PD-L1 negativ sau PD-L1 pozitiv (valoarea limită a expresiei la nivelul membranei tumorale de 5% sau 10%).

Datele disponibile indică faptul că debutul efectului nivolumab este întârziat astfel încât poate dura 2-3 luni până la apariția beneficiului nivolumab superior chimioterapiei.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea (CA209066) nivolumab dacarbazină (n = 210) (n = 208)

Supraviețuirea generală

Evenimente 50 (23,8%) 96 (46,2%)

Riscul relativ 0,42

IÎ 99,79% (0,25, 0,73)

IÎ 95% (0,30, 0,60)

Valoarea p < 0,0001

Valoarea mediană (IÎ 95%) Nu a fost atinsă 10,8 (9,33, 12,09)

Rata (IÎ 95%)

La 6 luni 84,1 (78,3, 88,5) 71,8 (64,9, 77,6)

La 12 luni 72,9 (65,5, 78,9) 42,1 (33,0, 50,9)

Probabilitatea de supraviețuire nivolumab dacarbazină (n = 210) (n = 208)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Evenimente 108 (51,4%) 163 (78,4%)

Riscul relativ 0,43

IÎ 95% (0,34, 0,56)

Valoarea p < 0,0001

Valoarea mediană (IÎ 95%) 5,1 (3,48, 10,81) 2,2 (2,10, 2,40)

Rata (IÎ 95%)

La 6 luni 48,0 (40,8, 54,9) 18,5 (13,1, 24,6)

La 12 luni 41,8 (34,0, 49,3) Nu este disponibilă

Răspunsul obiectiv 84 (40,0%) 29 (13,9%) (IÎ 95%) (33,3, 47,0) (9,5, 19,4)

Raportul probabilităților (OR, 4,06 (2,52, 6,54) odds ratio) (IÎ 95%)

Valoarea p < 0,0001

Răspuns complet (RC) 16 (7,6%) 2 (1,0%)

Răspuns parțial (RP) 68 (32,4%) 27 (13,0%)

Boală stabilă (BS) 35 (16,7%) 46 (22,1%)

Durata mediană a răspunsului

Luni (interval) Nu a fost atinsă (0+-12,5+) 6,0 (1,1-10,0+)

Intervalul median până la obținerea răspunsului

Luni (interval) 2,1 (1,2-7,6) 2,1 (1,8-3,6) “+” denotă o observaţie cenzurată.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab în doză de 3 mg/kg pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209037). Studiul a înrolat pacienţi adulţi care au prezentat progresia bolii în timpul tratamentului cu ipilimumab sau ulterior acestuia, iar în cazul pacienţilor cu mutaţia BRAF V600, aceştia au prezentat, de asemenea, progresia bolii în timpul tratamentului cu un inhibitor al kinazei BRAF sau ulterior acestuia. Pacienţii cu boli autoimune active, melanom ocular, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active sau istoric documentat de reacţii adverse de grad înalt legate de tratamentul cu ipilimumab (grad 4 conform CTCAE v4.0), cu excepţia cazurilor de greaţă, fatigabilitate, reacţii legate de administrarea perfuziei sau endocrinopatii, care au ajuns la rezoluție, au fost excluşi din studiu.

În total, 405 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie tratament cu nivolumab (n = 272) administrat intravenos pe durata a 60 minute în doză de 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, fie chimioterapie (n = 133) care a constat, în funcţie de decizia investigatorului, fie din dacarbazină (1000 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni), fie din carboplatină (ASC 6 la fiecare 3 săptămâni) şi paclitaxel (175 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni). Randomizarea a fost stratificată în funcţie de BRAF şi statusul tumoral al PD-L1 şi de cel mai bun răspuns la terapia anterioară cu ipilimumab.

Parametrii rezultatului co-principal de eficacitate la primii 120 pacienți tratați cu nivolumab au fost

RRO confirmată, determinată de către Comitetul Independent de Recenzie a Evaluărilor Radiologice (IRRC, Independent Radiology Review Committee) folosind criteriile RECIST, versiunea 1.1 şi evaluarea comparativă a SG pentru nivolumab şi chimioterapie. Parametrii suplimentari ai acestui rezultat au inclus durata şi momentul apariţiei răspunsului.

Vârsta mediană a fost de 60 ani (interval: 23-88). Un procent de 64% dintre pacienţi a fost de sex masculin şi 98% au fost de rasă caucaziană. Scorurile de performanţă ECOG au fost de 0 la 61% dintre pacienţi şi de 1 la 39% dintre aceştia. Majoritatea pacienţilor (75%) au avut, la înrolarea în studiu, boală în stadiul M1c. Un procent de 73% dintre pacienţi a avut melanom cutanat şi 10% melanom la nivelul mucoaselor. Numărul de scheme terapeutice sistemice administrate anterior a fost de 1 la 27% dintre pacienţi, 2 la 51% dintre pacienţi şi > 2 la 21% dintre pacienţi. Un procent de 22% dintre pacienţi a avut tumori la care s-a identificat status pozitiv pentru mutaţia BRAF şi 50% dintre pacienţi au avut tumori care au fost considerate cu status PD-L1 pozitiv. Un procent de 64% dintre pacienţi nu a avut anterior niciun beneficiu clinic (RC/RP sau BS) în timpul tratamentului cu ipilimumab. Caracteristicile iniţiale au fost echilibrate între grupuri, cu excepţia procentului de pacienţi cu antecedente de metastaze cerebrale (19% şi 13% în grupul de tratament cu nivolumab şi, respectiv, chimioterapie) şi a celor cu valori ale LDH peste LSVN la momentul iniţial (51% şi, respectiv, 35%).

La momentul acestei analize finale a RRO, au fost examinate rezultatele provenite de la 120 pacienţi care au fost trataţi cu nivolumab şi de la 47 pacienţi cărora li s-a administrat chimioterapie monitorizați timp de minimum 6 luni. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6: Cel mai bun răspuns global, intervalul de timp până la obţinerea răspunsului şi durata răspunsului (CA209037) nivolumab chimioterapie (n = 120) (n = 47)

Răspunsul obiectiv confirmat (IRRC) 38 (31,7%) 5 (10,6%) (IÎ 95%) (23,5, 40,8) (3,5, 23,1)

Răspuns complet (RC) 4 (3,3%) 0

Răspuns parțial (RP) 34 (28,3%) 5 (10,6%)

Boală stabilă (BS) 28 (23,3%) 16 (34,0%)

Durata mediană a răspunsului

Luni (interval) Nu a fost atinsă 3,6 (Nu este disponibilă)

Intervalul median până la obţinerea răspunsului

Luni (interval) 2,1 (1,6-7,4) 3,5 (2,1-6,1)

Datele disponibile indică faptul că debutul efectului nivolumab este întârziat astfel încât pot trece 2-3 luni până la apariția beneficiului nivolumab superior chimioterapiei.

La nivelul tuturor pacienţilor randomizaţi, RRO a fost de 27,2% (IÎ 95%: 22,0, 32,9) în grupul tratat cu nivolumab şi de 9,8% (IÎ 95%: 5,3, 16,1) în grupul cu chimioterapie. Duratele mediane ale răspunsului au fost de 31,9 luni (interval: 1,4+-31,9) şi, respectiv, de 12,8 luni (interval: 1,3+-13,6+). Riscul relativ aferent SFP pentru nivolumab, comparativ cu chimioterapia a fost de 1,03 (IÎ 95%: 0,78, 1,36). RRO şi SFP au fost evaluate de IRRC conform criteriilor RECIST versiunea 1.1.

Nu au fost diferențe semnificative statistic între tratamentul cu nivolumab și chimioterapie în cadrul analizei finale privind SG. Analiza principală privind SG nu a fost ajustată pentru terapiile ulterioare, 54 (40,6%) dintre pacienţii din braţul cu chimioterapie fiind tratați ulterior cu anti-PD1. Rezultatele privind SG pot fi afectate de renunţarea la tratament, terapii subsecvente neechilibrate şi diferenţele existente între factorii iniţiali. În braţul de tratament cu nivolumab, au fost mai mulţi pacienţi cu factori de prognostic nefavorabil (concentrație crescută a LDH şi metastaze cerebrale) decât în braţul tratat cu chimioterapie.

Eficacitatea în funcţie de statusul mutaţiei BRAF: Răspunsurile obiective la nivolumab (conform definiției criteriului final co-principal) au fost observate la pacienţii cu melanom cu sau fără mutaţie

BRAF. RRO în subgrupul cu mutaţii BRAF a fost de 17% (IÎ 95%: 8,4, 29,0) pentru pacienţii trataţi cu nivolumab şi de 11% (IÎ 95%: 2,4, 29,2) pentru pacienţii trataţi cu chimioterapie, iar în subgrupul cu status BRAF negativ a fost de 30% (IÎ 95%: 24,0, 36,7) şi, respectiv, de 9% (IÎ 95%: 4,6, 16,7).

Riscul relativ aferent SFP pentru nivolumab, comparativ cu chimioterapia a fost de 1,58 (IÎ 95%: 0,87, 2,87) în cazul pacienţilor cu mutaţie BRAF şi de 0,82 (IÎ 95%: 0,60, 1,12) în cazul pacienţilor fără mutaţie BRAF. Riscul relativ aferent SG pentru nivolumab, comparativ cu chimioterapia a fost de 1,32 (IÎ 95%: 0,75, 2,32) în cazul pacienţilor cu mutaţie BRAF şi de 0,83 (IÎ 95%: 0,62, 1,11) în cazul pacienţilor cu status BRAF negativ.

Eficacitatea în funcţie de expresia PD-L1 la nivelul tumorii: Au fost observate răspunsuri obiective la tratamentul cu nivolumab indiferent de expresia PD-L1 la nivelul tumorii. Rolul acestui biomarker (expresia PD-L1 la nivelul tumorii) nu a fost, însă, complet elucidat.

La pacienţii cu nivel al expresiei PD-L1 ≥ 1% la nivelul tumorii, RRO a fost de 33,5% pentru nivolumab (n = 179; IÎ 95%: 26,7, 40,9) şi de 13,5% pentru chimioterapie (n = 74; IÎ 95%: 6,7, 23,5).

În cazul pacienţilor cu nivel al expresiei PD-L1 < 1% la nivelul tumorii, RRO conform evaluării IRRC a fost de 13,0% (n = 69; IÎ 95%: 6,1, 23,3) şi, respectiv, de 12,0% (n = 25; IÎ 95%: 2,5, 31,2).

Riscul relativ aferent SFP pentru nivolumab, comparativ cu chimioterapia a fost de 0,76 (IÎ 95%: 0,54, 1,07) la pacienţii cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul tumorii şi de 1,92 (IÎ 95%: 1,05, 3,5) la pacienţii cu nivel al expresiei PD-L1 < 1% la nivelul tumorii.

Riscul relativ aferent SG pentru nivolumab, comparativ cu chimioterapia a fost de 0,69 (IÎ 95%: 0,49, 0,96) la pacienţii cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul tumorii şi de 1,52 (IÎ 95%: 0,89, 2,57) la pacienţi cu nivel al expresiei PD-L1 < 1% la nivelul tumorii.

Aceste analize la nivel de subgrup trebuie interpretate cu prudenţă, având în vedere dimensiunea redusă a subgrupurilor şi lipsa unei diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte SG la nivelul populaţiei randomizate totale.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Siguranţa şi profilul de tolerabilitate al nivolumab au fost investigate într-un studiu de fază 1, deschis, de creştere a dozei care a înrolat pacienţi cu tipuri tumorale diferite, inclusiv melanom malign. Dintre cei 306 pacienţi trataţi anterior înrolaţi în studiu, 107 au avut melanom şi au fost trataţi cu nivolumab în doză de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg sau 10 mg/kg timp de maxim 2 ani. În cadrul acestei populaţii de pacienţi, răspunsul obiectiv a fost raportat la 33 pacienţi (31%) cu o durată mediană a răspunsului de 22,9 luni (IÎ 95%: 17,0, NR). SFP mediană a fost de 3,7 luni (IÎ 95%: 1,9, 9,3). SG mediană a fost de 17,3 luni (IÎ 95%: 12,5, 37,8), iar ratele estimate ale

SG au fost de 42% (IÎ 95%: 32, 51) la 3 ani, de 35% (IÎ 95%: 26, 44) la 4 ani şi de 34% (IÎ 95%: 25, 43) la 5 ani (perioadă de monitorizare de minimum 45 luni).

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiul CA209172 a fost un studiu cu un singur braț de tratament, deschis, efectuat cu nivolumab în monoterapie la pacienți cu melanom metastazat în stadiul III (nerezecabil) sau stadiul IV, după tratamentul anterior cu o schemă terapeutică ce conține un anticorp monoclonal anti-CTLA-4.

Siguranța a fost criteriul final principal, iar eficacitatea a fost un criteriu final secundar. Dintre cei 08 pacienți tratați, 103 (10%) au avut melanom ocular/uveal, 66 (7%) au avut un scor de performanță ECOG egal cu 2, 165 (16%) au avut metastaze SNC asimptomatice, incluzând pacienți tratați și netratați pentru metastazele SNC, 13 (1,3%) au fost pacienți tratați pentru metastaze leptomeningeale, 25 (2%) au avut boală autoimună și 84 (8%) au prezentat evenimente adverse (EA) mediate imun de grad 3-4 la tratamentul anti-CTLA-4 anterior. Nu au fost identificate noi semnale de siguranță în cadrul tuturor pacienților tratați, iar profilul general de siguranță al nivolumab a fost similar pentru subgrupuri. Rezultatele privind eficacitatea, bazate pe ratele de răspuns la săptămâna 12 conform evaluării de către investigator, sunt prezentate mai jos în Tabelul 7.

Tabelul 7: Rata de răspuns la săptămâna 12 - toți pacienții care au putut fi evaluați pentru răspuns și în funcție de subgrup (CA209172) Total Melanom SP ECOG 2 Metastază Boală EAmi de ocular/ SNC autoimună grad 3-4 la uveal anti-CTLA-4

N 161/588 4/61 4/20 20/73 3/16 13/46 (%)a (27,4) (6,6) (20,0) (27,4) (18,8) (28,3) a Răspunsurile au fost evaluate conform criteriilor RECIST 1.1 pentru 588/1008 (58,3%) dintre pacienții care au continuat tratamentul până la săptămâna 12 și care au efectuat o analiză imagistică de monitorizare la săptămâna 12.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab sau nivolumab în monoterapie comparativ cu ipilimumab în monoterapie (CA209067)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg sau a nivolumab 3 mg/kg comparativ cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb (CA209067). Diferențele dintre cele două grupuri cu nivolumab au fost evaluate descriptiv. Studiul a înrolat pacienţi adulți cu melanom confirmat, nerezecabil, în stadiul III sau IV. A fost necesar ca pacienţii să aibă un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1. Au fost înrolaţi pacienţi cărora nu li s-a administrat anterior terapie antineoplazică sistemică pentru melanomul nerezecabil sau metastazat.

Tratamentul adjuvant sau neoadjuvant anterior a fost permis în cazul în care a fost încheiat cu cel puţin 6 săptămâni înainte de randomizare. Pacienţi cu boală autoimună activă, melanom ocular/uveal sau metastaze cerebrale sau leptomeningeale active au fost excluşi din studiu.

În total, 945 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra nivolumab în asociere cu ipilimumab (n = 314), nivolumab în monoterapie (n = 316) sau ipilimumab în monoterapie (n = 315).

Pacienţilor din braţul de tratament cu terapie asociată li s-a administrat nivolumab 1 mg/kg pe durata a 60 minute şi ipilimumab 3 mg/kg pe durata a 90 minute, administrate intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze, urmate de nivolumab 3 mg/kg în monoterapie la fiecare 2 săptămâni.

Pacienţilor din braţul de tratament cu nivolumab în monoterapie li s-a administrat nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni. Pacienţilor din braţul comparator li s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg şi placebo similar nivolumab intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru 4 doze urmate de placebo la fiecare 2 săptămâni. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de nivelul expresiei PD-L1 (≥ 5% comparativ cu < 5% expresie la nivelul membranei celulelor tumorale), de statusul mutaţiei BRAF şi de stadiul M conform sistemului de stadializare AJCC (American Joint Committee on Cancer,

Comitetul American Comun pentru Cancer). Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Evaluările tumorale au fost efectuate la 12 săptămâni după randomizare şi ulterior la fiecare 6 săptămâni pe durata primului an şi la fiecare 12 săptămâni ulterior. Parametrii rezultatului principal au fost supravieţuirea fără progresia bolii şi SG. RRO şi durata răspunsului au fost de asemenea evaluate.

Caracteristicile iniţiale au fost echilibrate între cele trei grupuri de tratament. Vârsta mediană a fost de 61 ani (interval: 18-90 ani), 65% dintre pacienţi au fost de sex masculin, iar 97% au fost de rasă caucaziană. Scorul de performanţă ECOG a fost 0 (73%) sau 1 (27%). Majoritatea pacienţilor au avut boală în stadiul IV AJCC (93%); 58% au avut boală M1c la momentul înrolării în studiu. La un procent de 22% dintre pacienţi s-a administrat anterior terapie adjuvantă. Un procent de 32% dintre pacienţi a avut melanom cu mutaţie BRAF; 26,5% dintre pacienți au avut expresie celulară membranară la nivelul tumorii a PD-L1 ≥ 5%. Un procent de 4% dintre pacienţi a avut antecedente de metastaze cerebrale, iar 36% au avut un nivel iniţial al LDH mai mare decât LSVN la înrolarea în studiu. Printre pacienții cu expresie tumorală cuantificabilă a PD-L1, distribuția a fost echilibrată între cele trei grupuri de tratament. Expresia tumorală a PD-L1 a fost determinată prin utilizarea testului

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

La analiza primară (perioadă minimă de monitorizare de 9 luni), SFP mediană a fost de 6,9 luni la grupul tratat cu nivolumab comparativ cu 2,9 luni la grupul tratat cu ipilimumab (RR = 0,57,

IÎ 99,5%: 0,43, 0,76; p < 0,0001). SFP mediană a fost de 11,5 luni la grupul tratat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu 2,9 luni la grupul tratat cu ipilimumab (RR = 0,42,

IÎ 99,5%: 0,31, 0,57; p < 0,0001).

Rezultatele privind SFP din analiza descriptivă (cu o perioadă minimă de monitorizare de 90 luni) sunt prezentate în Figura 2 (toată populația randomizată), Figura 3 (la valoarea limită a PD-L1 de 5%) și

Figura 4 (la valoarea limită a PD-L1 de 1%).

Figura 2: Supravieţuirea fără progresia bolii (CA209067)

Supraviețuire fără progresia bolii, conform evaluării investigatorului (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 -

Nivolumab 316 1520 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 2 -

Ipilimumab 315 78 46 34 38 28 16 15 12 10 9 9 7 1 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 189/314), valoare mediană și IÎ 95%: 11,50 (8,90, 20,04).

Rata de SFP la 12 luni și IÎ 95%: 49% (44, 55), rata de SFP la 60 luni și IÎ 95%: 36% (32, 42), rata de SFP la 90 luni și IÎ 95%: 33% (27, 39)

- ------- Nivolumab (evenimente: 208/316), valoare mediană și IÎ 95%: 6,93 (5,13, 10,18).

Rata de SFP la 12 luni și IÎ 95%: 42% (36, 47), rata de SFP la 60 luni și IÎ 95%: 29% (24, 35), rata de SFP la 90 luni și IÎ 95%: 27% (22, 33)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 261/315), valoare mediană și IÎ 95%: 2,86 (2,79, 3,09).

Rata de SFP la 12 luni și IÎ 95%: 18% (14, 23), rata de SFP la 60 luni și IÎ 95%: 8% (5, 12), rata de SFP la 90 luni și IÎ 95%: 7% (4, 11) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,42 (0,35, 0,51) Nivolumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,53 (0,44, 0,64) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,79 (0,65, 0,97)

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Figura 3: Supravieţuirea fără progresia bolii în funcţie de nivelul expresiei PD-L1: valoare limită 5% (CA209067)

Expresia PD-L1 < 5%

Supraviețuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 -

Nivolumab 208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 39 27 12 0 -

Ipilimumab 202 45 26 19 18 16 14 13 10 7 6 5 4 4 3 0 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 127/210), valoare mediană și IÎ 95%: 11,17 (7,98, 17,51)

- ------- Nivolumab (evenimente: 139/208), valoare mediană și IÎ 95%: 5,39 (2,96, 7,13)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 171/202), valoare mediană și IÎ 95%: 2,79 (2,76, 3,02) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,42 (0,33, 0,53) Nivolumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,54 (0,43, 0,68) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,77 (0,61, 0,98)

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Expresia PD-L1 ≥ 5%

Supraviețuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab + ipilimumab 68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 -

Nivolumab 80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 20 18 14 7 0 -

Ipilimumab 75 24 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 36/68), valoare mediană și IÎ 95%: 22,11 (9,72, 82,07)

- ------- Nivolumab (evenimente: 48/80), valoare mediană și IÎ 95%: 22,34 (9,46, 39,13)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 60/75), valoare mediană și IÎ 95%: 3,94 (2,79, 4,21) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,38 (0,25, 0,58) Nivolumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,43 (0,29, 0,64) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,89 (0,58, 1,35)

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Figura 4: Supravieţuirea fără progresia bolii în funcţie de nivelul expresiei PD-L1: valoare limită 1% (CA209067)

Expresia PD-L1 < 1%

Supraviețuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 123 65 51 46 41 38 36 33 39 29 28 25 24 23 0 -

Nivolumab 117 44 35 33 30 26 24 29 17 15 11 9 9 5 0 -

Ipilimumab 113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 0 0 0 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 76/123), valoare mediană și IÎ 95%: 11,17 (6,93, 22,18)

- ------- Nivolumab (evenimente: 85/117), valoare mediană și IÎ 95%: 2,83 (2,76, 5,62)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 94/113), valoare mediană și IÎ 95%: 2,73 (2,66, 2,83) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,39 (0,28, 0,53) Nivolumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,59 (0,44, 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,66 (0,48, 0,90)

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Expresia PD-L1 ≥ 1%

Supraviețuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 37 1 -

Nivolumab 171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 -

Ipilimumab 164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 90/155), valoare mediană și IÎ 95%: 16,13 (8,90, 45,08)

- ------- Nivolumab (evenimente: 102/171), valoare mediană și IÎ 95%: 16,20 (8,11, 27,60)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 137/164), valoare mediană și IÎ 95%: 3,48 (2,83, 4,17) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,42 (0,32, 0,55) Nivolumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,45 (0,35, 0,59) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,92 (0,69, 1,22)

Analiza finală (primară) a SG a fost realizată în momentul în care toţi pacienţii fuseseră monitorizați pe o perioadă minimă de 28 luni. La 28 luni, SG mediană nu a fost atinsă la grupul tratat cu nivolumab, comparativ cu 19,98 luni la grupul tratat cu ipilimumab (RR = 0,63, IÎ 98%: 0,48, 0,81; valoarea p: < 0,0001). SG mediană nu a fost atinsă la grupul tratat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu grupul tratat cu ipilimumab (RR = 0,55, IÎ 98%: 0,42, 0,72; valoarea p: < 0,0001).

Rezultatele privind SG la o analiză descriptivă suplimentară efectuată la o perioadă minimă de monitorizare de 90 luni, arată rezultate compatibile cu analiza primară inițială. Rezultatele privind SG după această analiză de monitorizare, sunt prezentate în Figura 5 (toată populația randomizată),

Figura 6 și Figura 7 (la valoarea limită a PD-L1 de 5% și 1%).

Analiza SG nu a fost ajustată în funcţie de terapiile administrate ulterior. La 36,0% dintre pacienţii din braţul cu terapie asociată, 49,1% dintre pacienţii din braţul cu nivolumab în monoterapie şi 66,3% dintre pacienţii din braţul cu terapie cu ipilimumab s-a administrat ulterior terapie sistemică. La 19,1% dintre pacienţii din braţul cu terapie asociată, 34,2% dintre pacienţii din braţul cu nivolumab în monoterapie şi 48,3% dintre pacienţii din braţul cu terapie cu ipilimumab s-a administrat ulterior imunoterapie (inclusiv terapie cu anticorpi anti-PD1, anti-CTLA-4 sau alte tipuri de imunoterapie).

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Figura 5: Supravieţuirea generală (CA209067) - Perioadă minimă de monitorizare de 90 luni

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab+ipilimumab 4 265 2 210 19 17 16 16 157 9 187 9 9 3 158 156 3 147 144 1429 7 -

Nivolumab 3 123 120 107 4 - 6 266 3 208 175 14 14 137 134 13 126 8 5

Ipilimumab 3 63 63 57 5 - 5 253 0 163 13 113 10 94 87 81 75 68 64 3 5 0

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 162/314), valoare mediană și IÎ 95%: 72,08 (38,18,

N.A.)

Rata de SG și IÎ 95% la 12 luni: 73% (68, 78), 24 luni: 64% (59, 69), 36 luni: 58% (52, 63), 60 luni: 52% (46, 57) și la 90 luni: 48% (42, 53)

- ------- Nivolumab (evenimente: 182/316), valoare mediană și IÎ 95%: 36,93 luni (28,25, 58,71)

Rata de SG și IÎ 95% la 12 luni: 74% (69, 79), 24 luni: 59% (53, 64), 36 luni: 52% (46, 57), 60 luni: 44% (39, 50) și la 90 luni: 42% (36, 47)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 235/315), valoare mediană și IÎ 95%: 19,94 luni (16,85, 24,61)

Rata de SG și IÎ 95% la 12 luni: 67% (61, 72), 24 luni: 45% (39, 50), 36 luni: 34% (29, 39), 60 luni: 26% (22, 31) și la 90 luni: 22% (18, 27) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,53 (0,44, 0,65) Nivolumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,63 (0,52, 0,77) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - RR (IÎ 95%): 0,84 (0,68, 1,04)

Probabilitatea de supraviețuire generală

Figura 6: Supraviețuirea generală în funcție de nivelul expresiei PD-L1: valoare limită 5% (CA209067) - Perioadă minimă de monitorizare de 90 luni

Expresia PD-L1 < 5%

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab+ipilimumab 27 14 13 13 12 10 10 10 10 10 98 96 96 88 6 - 0 8 6 9 0 3 6 9 6 4 2 0

Nivolumab 20 16 14 12 10 10 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 - 8 9 4 3 2 8 2

Ipilimumab 20 15 122 8 4 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 109/210), valoare mediană și IÎ 95%: 65,94 (32,72, N.A.)

- ------- Nivolumab (evenimente: 121/208), valoare mediană și IÎ 95%: 35,94 luni (23,06, 60,91)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 157/202), valoare mediană și IÎ 95%: 18,40 luni (13,70, 22,51) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,51 (0,40, 0,66) Nivolumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,62 (0,49, 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - RR (IÎ 95%): 0,83 (0,64, 1,07)

Probabilitatea de supraviețuire generală

Expresia PD-L1 ≥ 5%

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab+ipilimumab 68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 -

Nivolumab 80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 -

Ipilimumab 75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 33/68), valoare mediană și IÎ 95%: N.A.

(39,06, N.A.)

- ------- Nivolumab (evenimente: 41/80), valoare mediană și IÎ 95%: 64,28 luni (33,64, N.A.)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 51/75), valoare mediană și IÎ 95%: 28,88 luni (18,10, 44,16) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,61 (0,39, 0,94) Nivolumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,61 (0,41, 0,93) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - RR (IÎ 95%): 0,99 (0,63, 1,57)

Probabilitatea de supraviețuire generală

Figura 7: Supravieţuirea generală în funcţie de nivelul expresiei PD-L1: valoare limită 1% (CA209067) - Perioadă minimă de monitorizare de 90 luni

Expresia PD-L1 < 1%

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab+ipilimumab 123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 -

Nivolumab 117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 -

Ipilimumab 113 87 71 57 44 36 33 32 38 27 22 22 22 22 18 0 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 66/123), valoare mediană și IÎ 95%: 61,44 (26,45, N.A.)

- ------- Nivolumab (evenimente: 76/117), valoare mediană și IÎ 95%: 23,46 luni (13,01, 36,53)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 87/113), valoare mediană și IÎ 95%: 18,56 luni (13,67, 23,20) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,55 (0,40, 0,76) Nivolumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,77 (0,57, 1,05) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - RR (IÎ 95%): 0,71 (0,51, 0,99)

Probabilitatea de supraviețuire generală

Expresia PD-L1 ≥ 1%

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab+ipilimumab 155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 -

Nivolumab 1759 140 122 102 8 100 93 90 87 86 8 81 80 78 70 2 -

Ipilimumab 164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 3 36 35 35 33 4 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 76/155), valoare mediană și IÎ 95%: 82,30 (39,06, N.A.)

- ------- Nivolumab (evenimente: 86/171), valoare mediană și IÎ 95%: 85,09 luni (39,00,

N.A.)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 121/164), valoare mediană și IÎ 95%: 21,49 luni (16,85, 29,08) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,52 (0,39, 0,70) Nivolumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,52 (0,39, 0,69) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - RR (IÎ 95%): 1,01 (0,74, 1,37)

Probabilitatea de supraviețuire generală

Perioada minimă de monitorizare pentru analiza RRO a fost de 90 luni. Răspunsurile au fost sumarizate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Răspunsul obiectiv (CA209067) nivolumab + ipilimumab nivolumab ipilimumab (n = 314) (n = 316) (n = 315)

Răspunsul obiectiv 183 (58%) 142 (45%) 60 (19%) (IÎ 95%) (52,6, 63,8) (39,4, 50,6) (14,9, 23,8)

Raportul probabilităţilor (OR, odds ratio) (vs. ipilimumab) 6,35 3,5 (IÎ 95%) (4,38, 9,22) (2,49, 5,16)

Răspuns complet (RC) 71 (23%) 59 (19%) 19 (6%)

Răspuns parțial (RP) 112 (36%) 83 (26%) 41 (13%)

Boală stabilă (BS) 38 (12%) 29 (9%) 69 (22%)

Durata răspunsului

Valoare mediană (interval), luni N.A. 90,8 19,3 (69,1-N.A.) (45,7-N.A.) (8,8-47,4)

Procent cu durată a răspunsului ≥ 12 luni 68% 73% 44%

Procent cu durată a răspunsului ≥ 24 luni 58% 63% 30%

RRO (IÎ 95%) în funcţie de expresia PD-L1 la nivelul tumorii < 5% 56% (48,7, 62,5) 43% (36, 49,8) 18% (12,8, 23,8) n = 210 n = 208 n = 202 ≥ 5% 72% (59,9, 82,3) 59% (47,2, 69,6) 21% (12,7, 32,3) n = 68 n = 80 n = 75 < 1% 54% (44,4, 62,7) 36% (27,2, 45,3) 18% (11,2, 26,0) n = 123 n = 117 n = 113 ≥ 1% 65% (56,4, 72) 55% (47,2, 62,6) 20% (13,7, 26,4) n = 155 n = 171 n = 164

Ambele brațe de tratament care au inclus nivolumab au demonstrat un beneficiu semnificativ în privința SFP și SG mai mare comparativ cu ipilimumab singur. Rezultatele observate privind SFP la 18 luni de monitorizare şi rezultatele privind RRO şi SG la 28 luni de monitorizare au fost demonstrate constant în subgrupurile de pacienţi, stabilite în funcţie de valoarea iniţială a scorului de performanţă ECOG, statusul mutaţiei BRAF, stadiul M, vârstă, antecedente de metastaze cerebrale şi nivel iniţial al LDH. Aceeaşi observaţie s-a menţinut şi în cazul rezultatelor privind SG după o perioadă minimă de monitorizare de 90 luni.

La cei 131 pacienţi care au oprit tratamentul asociat din cauza unei reacţii adverse după o perioadă de monitorizare de 28 luni, RRO a fost de 71% (93/131), un procent de 20% (26/131) obţinând un răspuns complet, iar SG mediană nu a fost atinsă.

Ambele braţe de tratament care au inclus nivolumab au demonstrat rate mai mari de răspuns obiectiv decât ipilimumab indiferent de nivelurile expresiei PD-L1. Valorile RRO au fost mai mari pentru asocierea nivolumab cu ipilimumab raportat la utilizarea nivolumab în monoterapie pentru toate nivelurile expresiei tumorale a PD-L1 (Tabelul 8) după 90 luni de monitorizare, cel mai bun răspuns total fiind reprezentat de un răspuns complet, acesta corelându-se cu o îmbunătăţire a supravieţuirii.

După 90 luni de monitorizare, duratele mediane ale răspunsului pentru pacienţii cu nivel de expresie tumorală a PD-L1 ≥ 5% au fost de 78,19 luni (interval: 18,07-N.A.) în braţul cu terapie asociată, de 77,21 luni (interval: 26,25-N.A.) în braţul cu nivolumab în monoterapie și de 31,28 luni (interval: 6,08-N.A.) în braţul de tratament cu ipilimumab. La un nivel de expresie tumorală a

PD-L1 < 5%, duratele mediane ale răspunsului nu au fost atinse (interval: 61,93-N.A.) în brațul cu terapie asociată, au fost de 90,84 luni (interval: 50,43-N.A.) în brațul cu nivolumab în monoterapie și de 19,25 luni (interval: 5,32-47,44) în brațul de tratament cu ipilimumab în monoterapie.

Nu se poate stabili o valoare limită clară pentru expresia PD-L1 când se iau în considerare rezultatele clinice relevante cum este răspunsul tumoral, SFP şi SG. Rezultatele analizelor post-hoc, exploratorii, multivariate au identificat caracteristici ale pacientului şi ale tumorii (cum ar fi scorul de performanţă

ECOG, stadiul M, LDH iniţial, statusul mutaţiei BRAF, expresia PD-L1 şi sexul) care pot contribui la rezultatul privind supravieţuirea.

După 90 luni de monitorizare, pacienţii cu mutaţie BRAF[V600] şi cei cu status BRAF negativ randomizaţi pentru a li se administra nivolumab în asociere cu ipilimumab au avut o SFP mediană de 16,76 luni (IÎ 95%: 8,28, 32,0) şi, respectiv, 11,7 luni (IÎ 95%: 7,0, 19,32), în timp ce pacienţii din braţul cu nivolumab în monoterapie au avut o SFP mediană de 5,62 luni (IÎ 95%: 2,79, 9,46) şi, respectiv, 8,18 luni (IÎ 95%: 5,13, 19,55). Pacienții cu mutație BRAF[V600] și cei cu status BRAF negativ randomizați pentru a li se administra ipilimumab în monoterapie au avut o SFP mediană de 3,09 luni (IÎ 95%: 2,79, 5,19) și, respectiv, 2,83 luni (IÎ 95%: 2,76, 3,06).

După 90 luni de monitorizare, pacienţii cu mutaţie BRAF[V600] şi cei cu status BRAF negativ randomizaţi pentru a li se administra nivolumab în asociere cu ipilimumab au avut o RRO de 67,0% (IÎ 95%: 57,0, 75,9; n = 103) şi, respectiv, 54,0% (IÎ 95%: 47,1, 60,9; n = 211), în timp ce pacienţii din braţul cu nivolumab în monoterapie au avut o RRO de 37,87% (IÎ 95%: 28,2, 48,1; n = 98) şi, respectiv, 48,2% (IÎ 95%: 41,4, 55,0; n = 218). Pacienții cu mutație BRAF[V600] și cei cu status

BRAF negativ randomizați pentru a li se administra ipilimumab în monoterapie au avut o RRO de 23,0% (IÎ 95%: 15,2, 32,5; n = 100) și, respectiv, 17,2% (IÎ 95%: 12,4, 22,9; n = 215).

După o perioadă de monitorizare de 90 luni, la pacienții cu mutație BRAF [V600], SG mediană nu a fost atinsă în brațul cu terapie asociată și a fost de 45,5 luni în brațul cu nivolumab în monoterapie. SG mediană pentru pacienții cu mutație BRAF [V600] în brațul de tratament cu ipilimumab în monoterapie a fost de 24,6 luni. La pacienții cu status BRAF negativ, SG mediană a fost de 39,06 luni în brațul cu terapie asociată, 34,37 luni în brațul cu nivolumab în monoterapie și de 18,5 luni în brațul de tratament cu ipilimumab în monoterapie. Ratele de risc relativ aferente SG pentru nivolumab în asociere cu ipilimumab comparativ cu nivolumab în monoterapie au fost de 0,66 (IÎ 95%: 0,44, 0,98) pentru pacienţii cu mutaţie BRAF[V600] şi de 0,95 (IÎ 95%: 0,74, 1,22) pentru cei cu status BRAF negativ.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiul CA209069 a fost un studiu de fază 2, randomizat, dublu-orb care a comparat asocierea nivolumab și ipilimumab cu ipilimumab utilizat singur la 142 pacienţi cu melanom în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat), având criterii de includere similare celor din studiul CA209067 și analiza primară la pacienţi cu melanom cu status BRAF negativ (77% dintre pacienți). RRO evaluată de investigator a fost de 61% (IÎ 95%: 48,9, 72,4) pentru brațul terapie asociată (n = 72) comparativ cu 11% (IÎ 95%: 3,0, 25,4) pentru braţul cu ipilimumab (n = 37). Ratele estimate ale SG la 2 și 3 ani au fost de 68% (IÎ 95%: 56, 78) și, respectiv, 61% (IÎ 95%: 49, 71) pentru braţul cu terapie asociată (n = 73) și de 53% (IÎ 95%: 36, 68) și, respectiv, 44% (IÎ 95%: 28, 60) pentru braţul cu ipilimumab (n = 37).

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab comparativ cu placebo (CA20976K)

Siguranța și eficacitatea nivolumab 480 mg în monoterapie pentru tratamentul pacienților cu melanom rezecat complet au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb (CA20976K). Studiul a înrolat pacienți având un scor de performanță ECOG de 0 sau 1, cu melanom în stadiul IIB sau IIC (conform sistemului de stadializare AJCC ediția a 8-a) confirmat histologic și rezecat chirurgical complet. Înrolarea în studiu a fost condiționată de rezecția completă a melanomului primar cu margini negative și de un rezultat negativ al unei biopsii de ganglion limfatic santinelă în decurs de 12 săptămâni înainte de randomizare. Pacienții au fost înrolați indiferent de statusul tumoral al PD-L1.

Studiul a exclus pacienții cu melanom ocular/uveal sau mucozal, boală autoimună activă, orice afecțiune ce necesită tratament sistemic fie cu corticosteroizi (≥ 10 mg prednison zilnic sau echivalent) sau cu altă medicație imunosupresoare, precum și pacienții tratați anterior pentru melanom, cu excepția celor care au fost supuși intervenției chirurgicale.

În total, 790 pacienţi au fost randomizaţi (2:1) pentru a li se administra fie nivolumab (n = 526) intravenos pe durata a 30 minute în doză de 480 mg la fiecare 4 săptămâni sau placebo (n = 264), până la 1 an sau până la recidiva bolii sau toxicitate inacceptabilă. Randomizarea a fost stratificată în funcție de categoria T conform sistemului de stadializare AJCC ediția a 8-a (T3b comparativ cu T4a comparativ cu T4b). Evaluările tumorale au fost efectuate la fiecare 26 săptămâni între anii 1-3 și la fiecare 52 săptămâni după anul 3 până în anul 5. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără recidivă (SFR). SFR, evaluată de către investigator, a fost definită ca un interval de timp dintre data randomizării și data primei recidive (recidivă locală, regională sau metastază la distanță), a primei apariții a unui nou melanom primar sau data survenirii morții din orice cauză, oricare dintre acestea a avut loc prima. Criteriile secundare de evaluare au inclus SG și supraviețuirea fără metastaze la distanță (SFMD).

Caracteristicile iniţiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 62 ani (interval: 19-92), 61% dintre pacienți au fost de sex masculin, iar 98% au fost de rasă caucaziană. Scorul inițial de performanță ECOG a fost 0 (94%) sau 1 (6%). Un procent de 60% dintre pacienți a avut boală în stadiul IIB, iar un procent de 40% dintre pacienți a avut boală în stadiul IIC.

La o analiză interimară primară predefinită (perioadă minimă de monitorizare de 7,8 luni), a fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic a SFR pentru nivolumab, comparativ cu placebo,

RR fiind de 0,42 (IÎ 95%: 0,30, 0,59; p < 0,0001). La o analiză actualizată descriptivă a SFR (perioadă minimă de monitorizare de 15,6 luni), tratamentul cu nivolumab a continuat să demonstreze îmbunătățirea SFR, RR fiind de 0,53 (IÎ 95%: 0,40, 0,71). SG nu a fost concludentă. Rezultatele raportate din analizele cu o perioadă minimă de monitorizare de 15,6 luni sunt sumarizate în Tabelul 9 și Figura 8.

Tabelul 9: Rezultatele privind eficacitatea (CA20976K) nivolumab placebo (n = 526) (n = 264)

Supraviețuirea fără recidivă, cu o perioadă minimă de monitorizare de 15,6 luni

Supraviețuire fără recidivă

Evenimente 102 (19,4%) 84 (31,8%)

Riscul relativa 0,53

IÎ 95% (0,40, 0,71)

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) Nu a fost atinsă 36,14 (24,77, nu a fost atinsă)

Rata (IÎ 95%) la 12 lunib 88,8 (85,6, 91,2) 81,1 (75,7, 85,4)

Rata (IÎ 95%) la 18 lunib 83,9 (80,3, 86,9) 70,7 (64,5, 76,1) a Bazat pe model stratificat de riscuri proporționale Cox. b Pe baza estimărilor Kaplan-Meier.

Beneficiul privind SFR a fost constant pentru subgrupurile cheie stabilite în funcție de stadiul bolii, categoria T și vârstă.

Figura 8: Supraviețuirea fără recidivă (CA20976K)

Supraviețuire fără recidivă, conform evaluării investigatorului (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab 526 492 474 456 422 386 2910 122 74 40 22 13 0

Placebo 264 244 224 208 193 165 120 77 44 25 12 7 4 0

- ------- Nivolumab (evenimente: 102/526), valoare mediană şi IÎ 95%: nu a fost atinsă

- - -- - - Placebo (evenimente: 84/264), valoare mediană și IÎ 95%: 36,14 (24,77, nu a fost atinsă) Nivolumab vs. placebo - RR (IÎ 95%): 0,53 (0,40, 0,71)

Bazat pe data limită de analiză a datelor: 21 februarie 2023, perioadă minimă de monitorizare de 15,6 luni

Datele privind expresia tumorală a PD-L1 au fost disponibile pentru 302/790 (38,2%) pacienți randomizați (36,3% și 42,0% în brațul de tratament cu nivolumab și, respectiv, în brațul cu administrare de placebo), deoarece expresia PD-L1 nu a reprezentat un factor de stratificare pentru randomizare. Analizele exploratorii ale SFR în funcție de expresia PD-L1 au demonstrat un RR pentru nivolumab comparativ cu placebo de 0,43 (IÎ 95%: 0,22, 0,84) la pacienții (N = 167) cu expresie

PD-L1 ≥ 1%, 0,82 (IÎ 95%: 0,44, 1,54) la pacienții (N = 135) cu expresie PD-L1 < 1% și 0,50 (IÎ 95%: 0,34, 0,73) la pacienții (N = 488) cu expresie PD-L1 nedeterminată/neraportată/care nu poate fi evaluată.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Siguranța și eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul pacienților cu melanom rezecat complet au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb (CA209238). Studiul a înrolat pacienți adulți, având un scor de performanță ECOG de 0 sau 1, cu melanom în stadiul IIIB/C sau în stadiul IV (conform sistemului de stadializare AJCC ediția a 7-a) confirmat histologic și rezecat chirurgical complet. Conform sistemului de stadializare AJCC ediția a 8-a, aceste stadii corespund pacienților cu melanom extins la ganglionii limfatici sau metastazat. Pacienții au fost înrolați indiferent de statusul tumoral al PD-L1. Pacienții cu antecedente de boală autoimună, sau orice afecțiune ce necesită tratament sistemic fie cu corticosteroizi (≥ 10 mg prednison zilnic sau echivalent) sau cu altă medicație imunosupresoare, precum și pacienții tratați anterior pentru melanom (cu excepția pacienților care au fost supuși intervenției chirurgicale, celor care au fost tratați cu radioterapie adjuvantă după rezecția neurochirurgicală a leziunilor sistemului nervos central și celor care au încheiat un tratament adjuvant cu interferon cu cel puțin 6 luni înainte de randomizare) și

Probabilitatea de supraviețuire fără recidivă pacienții cărora li s-a administrat anterior terapie cu anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 sau anti-CTLA-4 (inclusiv ipilimumab sau orice alt anticorp sau medicament care acționează specific asupra co-stimulării celulelor T sau pe calea punctelor de control) au fost excluși din studiu.

În total, 906 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab 3 mg/kg (n = 453) la fiecare 2 săptămâni sau ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) la fiecare 3 săptămâni, pentru primele 4 doze, și apoi la fiecare 12 săptămâni, începând din săptămâna 24 și până la 1 an. Randomizarea a fost stratificată în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii (≥ 5% comparativ cu < 5%/nedeterminată) și de stadiul bolii conform sistemului de stadializare AJCC. Evaluările tumorale au fost efectuate la fiecare 12 săptămâni în primii 2 ani, și, ulterior, la fiecare 6 luni. Criteriul final principal a fost supraviețuirea fără recidivă (SFR). SFR, evaluată de către investigator, a fost definită ca un interval de timp dintre data randomizării și data primei recidive (recidivă locală, regională sau metastază la distanță), a primei apariții a unui nou melanom primar sau data survenirii morții din orice cauză, oricare dintre acestea a avut loc prima.

Caracteristicile iniţiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 55 ani (interval: 18-86), 58% dintre pacienți au fost de sex masculin, iar 95% au fost de rasă caucaziană. Scorul inițial de performanță ECOG a fost 0 (90%) sau 1 (10%). Majoritatea pacienților au avut boală în stadiu III AJCC (81%) și 19% dintre pacienți au avut boală în stadiu IV.

Patruzeci și opt la sută dintre pacienți au avut ganglioni limfatici vizualizați macroscopic, iar 32% au avut ulcerații ale tumorii. Patruzeci și doi la sută dintre pacienți au prezentat mutația BRAF V600, în timp ce 45% au fost fără mutație BRAF și 13% au fost cu status BRAF necunoscut. În ceea ce privește expresia PD-L1 la nivelul tumorii, 34% dintre pacienți au avut o expresie PD-L1 ≥ 5%, iar 62% au avut o expresie PD-L1 < 5%, conform determinării prin testare în studiul clinic. Distribuția pacienților cu expresie tumorală a PD-L1 cuantificabilă a fost echilibrată între cele două grupe de tratament.

Expresia PD-L1 la nivelul tumorii a fost determinată utilizând testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

La o analiză interimară primară predefinită (perioadă minimă de monitorizare de 18 luni), a fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic a SFR pentru nivolumab, comparativ cu ipilimumab, RR fiind de 0,65 (IÎ 97,56%: 0,51, 0,83; p < 0,0001 pe baza unui test log-rank stratificat).

La o analiză actualizată descriptivă a SFR, cu o perioadă minimă de monitorizare de 24 luni, a fost confirmată îmbunătățirea SFR, RR fiind de 0,66 (IÎ 95%: 0,54, 0,81; p < 0,0001), iar SG nu a fost concludentă. Rezultatele privind eficacitatea, cu o perioadă minimă de monitorizare de 36 luni (analiza finală predefinită a SFR) și de 48 luni (analiza finală predefinită a SG), sunt prezentate în Tabelul 10 și în Figura 9 și Figura 10 (toată populația randomizată).

Tabelul 10: Rezultatele privind eficacitatea (CA209238) nivolumab ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) (n = 453)

Analiza finală predefinită

Supraviețuirea fără recidivă, cu o perioadă minimă de monitorizare de 36 luni

Evenimente 188 (41,5%) 239 (52,8%)

Riscul relativa 0,68

IÎ 95% (0,56, 0,82)

Valoarea p p < 0,0001

Valoarea mediană (IÎ 95%) Nu a fost atinsă (38,67, nu a fost 24,87 (16,62, 35,12) (luni) atinsă) nivolumab ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) (n = 453)

Supraviețuirea fără recidivă, cu o perioadă minimă de monitorizare de 48 luni

Evenimente 212 (46,8%) 253 (55,8%)

Riscul relativa 0,71

IÎ 95% (0,60, 0,86)

Valoarea mediană (IÎ 95%) 52,37 (42,51, nu a fost atinsă) 24,08 (16,56, 35,09) (luni)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 70,4 (65,9, 74,4) 60,0 (55,2, 64,5)

Rata (IÎ 95%) la 18 luni 65,8 (61,2, 70,0) 53,0 (48,1, 57,6)

Rata (IÎ 95%) la 24 luni 62,6 (57,9, 67,0) 50,2 (45,3, 54,8)

Rata (IÎ 95%) la 36 luni 57,6 (52,8, 62,1) 44,4 (39,6, 49,1)

Rata (IÎ 95%) la 48 luni 51,7 (46,8, 56,3) 41,2 (36,4, 45,9)

Analiza finală predefinită

Supraviețuirea generală, cu o perioadă minimă de monitorizare de 48 luni

Evenimente 100 (22,1%) 111 (24,5%)

Riscul relativa 0,87

IÎ 95,03% (0,66, 1,14)

Valoarea p 0,3148

Valoarea mediană (IÎ 95%) Nu a fost atinsă Nu a fost atinsă (luni)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 96,2 (93,9, 97,6) 95,3 (92,8, 96,9)

Rata (IÎ 95%) la 18 luni 91,9 (88,9, 94,1) 91,8 (88,8, 94,0)

Rata (IÎ 95%) la 24 luni 88,0 (84,6, 90,7) 87,8 (84,4, 90,6)

Rata (IÎ 95%) la 36 luni 81,7 (77,8, 85,1) 81,6 (77,6, 85,0)

Rata (IÎ 95%) la 48 luni 77,9 (73,7, 81,5) 76,6 (72,2, 80,3) a Derivat dintr-un model de riscuri proporționale stratificat.

Pentru o perioadă minimă de monitorizare de 36 luni, studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFR la pacienții randomizați pentru brațul de tratament cu nivolumab, comparativ cu brațul de tratament cu ipilimumab 10 mg/kg. Beneficiul privind SFR a fost demonstrat în mod constant în cadrul subgrupurilor stabilite în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii, statusul BRAF și stadiul bolii. Pentru o perioadă minimă de monitorizare de 48 luni, așa cum este prezentat în Figura 9, studiul a continuat să demonstreze îmbunătățirea SFR în brațul de tratament cu nivolumab, comparativ cu brațul de tratament cu ipilimumab. Beneficiul privind SFR a fost constant în cadrul tuturor subgrupurilor.

Figura 9: Supraviețuirea fără recidivă (CA209238)

Supraviețuire fără recidivă (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab 453 395 354 332 3193 283 2762 250 245 240 233 224 218 206 147 37 1

Ipilimumab 453 366 316 273 253 234 220 208 20985 177 1768 163 154 113 32 10 0

- - -- - - Nivolumab ------- Ipilimumab

Probabilitatea de supraviețuire fără recidivă

Figura 10: Supraviețuirea generală (CA209238)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab 453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45

Ipilimumab 453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0 0

- - -- - - Nivolumab ------- Ipilimumab

Pentru o perioadă minimă de monitorizare de 48 luni, așa cum este prezentat în Figura 10, SG mediană nu a fost atinsă în niciunul dintre grupuri (RR = 0,87, IÎ 95,03%: 0,66, 1,14; valoarea p: 0,3148).

Datele privind supraviețuirea generală sunt afectate de efectele terapiilor anti-cancer ulterioare eficace.

Terapia sistemică ulterioară a fost administrată la 33% dintre pacienții din brațul de tratament cu nivolumab și la 42% dintre pacienții din brațul de tratament cu ipilimumab. Imunoterapia ulterioară (inclusiv terapie cu anticorpi anti-PD1, anti-CTLA-4 sau alte tipuri de imunoterapie) a fost administrată la 23% dintre pacienții din brațul de tratament cu nivolumab și la 34% dintre pacienții din brațul de tratament cu ipilimumab.

Calitatea vieții (QoL, quality of life) s-a menținut stabilă și aproape de valorile inițiale pe parcursul tratamentului cu nivolumab, conform evaluării efectuate utilizând chestionare valide și fiabile precum chestionarul QLQ-C30 al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului (EORTC,

European Organisation for Research and Treatment of Cancer) și indicele de utilitate și scala vizuală analogă (VAS, Visual Analog Scale) ale chestionarului EQ-5D.

Probabilitatea de supraviețuire generală

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul NSCLC scuamos avansat sau metastazat au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209017).

Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) care au prezentat progresia bolii în timpul sau după un regim de chimioterapie anterior bazat pe dublete ale platinei şi un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au fost înrolaţi indiferent de statusul tumoral al PD-L1. Pacienţii cu boală autoimună activă, boală pulmonară interstiţială simptomatică sau cei cu metastaze cerebrale active au fost excluşi din studiu. Pacienţii care au fost trataţi pentru metastaze cerebrale au fost eligibili în cazul în care au revenit la nivelul iniţial din punct de vedere neurologic cu cel puţin 2 săptămâni înainte de înrolare şi fie nu mai erau trataţi cu corticosteroizi, fie erau trataţi cu o doză stabilă sau în scădere echivalentă cu < 10 mg prednison zilnic.

În total, 272 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra intravenos nivolumab 3 mg/kg (n = 135) pe durata a 60 minute la fiecare 2 săptămâni sau docetaxel (n = 137) în doză de 75 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni. Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Evaluările tumorale, conform Criteriilor pentru Evaluarea

Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST), versiunea 1.1, au fost efectuate la 9 săptămâni după randomizare şi continuate la fiecare 6 săptămâni ulterior. Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost SG. Parametrii cheie ai rezultatului secundar de eficacitate au fost, conform evaluării de către investigator, RRO şi SFP. În plus, ameliorarea simptomatologiei şi starea generală de sănătate au fost evaluate folosind indicele de evaluare a impactului mediu al simptomelor LCSS (Lung cancer symptom score, Scorul pentru simptome în cancerul pulmonar) şi, respectiv, Scala Vizuală Analogă

EQ-5D (EQ-VAS, Visual Analogue Scale).

Caracteristicile iniţiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 63 ani (interval: 39-85), 44% având vârsta ≥ 65 ani şi 11% ≥ 75 ani. Majoritatea pacienţilor au fost de rasă caucaziană (93%) şi de sex masculin (76%). La un procent de 31% dintre pacienţi progresia bolii a fost raportată drept cel mai bun răspuns la schema de tratament anterioară cea mai recentă, iar 45% au fost au trataţi cu nivolumab în interval de 3 luni după încheierea tratamentului anterior cel mai recent. Scorul de performanţă ECOG la momentul iniţial a fost 0 (24%) sau 1 (76%).

Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG sunt prezentate în Figura 11.

Figura 11: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA209017)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab 3 mg/kg 135 113 86 69 52 35 7 0

Docetaxel 137 103 68 45 30 14 7 2 0

- ------- Nivolumab 3 mg/kg (evenimente: 86/135), valoare mediană şi IÎ 95%: 9,23 (7,33, 13,27)

- - -- - - Docetaxel (evenimente: 113/137), valoare mediană şi IÎ 95%: 6,01 (5,13, 7,33)

Beneficiul observat privind SG a fost demonstrat constant pentru subgrupuri de pacienţi. Beneficiul privind supraviețuirea a fost observat indiferent dacă pacienții au avut tumori clasificate ca PD-L1 negativ sau PD-L1 pozitiv (valoarea limită a expresiei la nivelul membranei tumorale de 1%, 5% sau 10%). Cu toate acestea, nu a fost în totalitate elucidat rolul acestui biomarker (expresia PD-L1 la nivelul tumorii). Pentru o perioadă de monitorizare de minim 62,6 luni, beneficiul privind SG rămâne demonstrat în mod constant în cadrul subgrupurilor.

Studiul CA209017 a înrolat un număr limitat de pacienți cu vârsta ≥ 75 ani (11 pacienți în grupul de tratament cu nivolumab și 18 pacienți în grupul de tratament cu docetaxel). Din punct de vedere numeric, nivolumab a avut un impact mai mic asupra SG (RR 1,85; IÎ 95%: 0,76, 4,51), SFP (RR = 1,76; IÎ 95%: 0,77, 4,05) și RRO (9,1% comparativ cu 16,7%). Din cauza dimensiunii reduse a eşantionului, nu se pot formula concluzii definitive pe baza acestor date.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11.

Probabilitatea de supraviețuire

Tabelul 11: Rezultatele privind eficacitatea (CA209017) nivolumab docetaxel (n = 135) (n = 137)

Analiza primară

Perioada minimă de monitorizare: 10,6 luni

Supravieţuirea generală

Evenimente 86 (63,7%) 113 (82,5%)

Riscul relativ 0,59

IÎ 96,85% (0,43, 0,81)

Valoarea p 0,0002

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) 9,23 (7,33, 13,27) 6,01 (5,13, 7,33)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 42,1 (33,7, 50,3) 23,7 (16,9, 31,1)

Răspunsul obiectiv confirmat 27 (20,0%) 12 (8,8%) (IÎ 95%) (13,6, 27,7) (4,6, 14,8)

Raportul probabilităților (OR, 2,64 (1,27, 5,49) odds ratio) (IÎ 95%)

Valoarea p 0,0083

Răspuns complet (RC) 1 (0,7%) 0

Răspuns parțial (RP) 26 (19,3%) 12 (8,8%)

Boală stabilă (BS) 39 (28,9%) 47 (34,3%)

Durata mediană a răspunsului

Luni (interval) Nu a fost atinsă (2,9-20,5+) 8,4 (1,4+-15,2+)

Intervalul median până la obținerea răspunsului

Luni (interval) 2,2 (1,6-11,8) 2,1 (1,8-9,5)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Evenimente 105 (77,8%) 122 (89,1%)

Riscul relativ 0,62

IÎ 95% (0,47, 0,81)

Valoarea p < 0,0004

Valoarea mediană (IÎ 95%) 3,48 (2,14, 4,86) 2,83 (2,10, 3,52) (luni)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 20,8 (14,0, 28,4) 6,4 (2,9, 11,8) nivolumab docetaxel (n = 135) (n = 137)

Analiza actualizată

Perioada minimă de monitorizare: 24,2 luni

Supravieţuirea generalăa

Evenimente 110 (81,4%) 128 (93,4%)

Riscul relativ 0,62

IÎ 95% (0,47, 0,80)

Rata (IÎ 95%) la 24 luni 22,9 (16,2, 30,3) 8 (4,3, 13,3)

Răspunsul obiectiv confirmat 20,0% 8,8% (IÎ 95%) (13,6, 27,7) (4,6, 14,8)

Durata mediană a răspunsului

Luni (interval) 25,2 (2,9-30,4) 8,4 (1,4+-18,0+)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Rata (IÎ 95%) la 24 luni 15,6 (9,7, 22,7) Toți pacienții fie au avut progresie, fie au fost cenzurați sau au fost pierduți din monitorizare

Analiza actualizată

Perioada minimă de monitorizare: 62,6 luni

Supravieţuirea generalăa

Evenimente 118 (87,4%) 133 (97,1%)

Riscul relativ 0,62

IÎ 95% (0,48, 0,79)

Rata (IÎ 95%) la 60 luni 12,3 (7,4, 18,5) 3,6 (1,4, 7,8)

Răspunsul obiectiv confirmat 20,0% 8,8% (IÎ 95%) (13,6, 27,7) (4,6, 14,8)

Durata mediană a răspunsului

Luni (interval) 25,2 (2,9-70,6+) 7,5 (0,0+-18,0+)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Rata (IÎ 95%) la 60 luni 9,4 (4,8, 15,8) Toți pacienții fie au avut progresie, fie au fost cenzurați sau au fost pierduți din monitorizare a Șase pacienți (4%) randomizați pentru tratamentul cu docetaxel au trecut pe tratament cu nivolumab indiferent de moment.

“+” Denotă o observație cenzurată.

Rata de ameliorare a simptomatologiei asociate bolii, determinată conform LCSS, a fost similară între grupul de tratament cu nivolumab (18,5%) şi cel în care s-a administrat docetaxel (21,2%). Valoarea medie conform EQ-VAS a crescut în timp pentru ambele grupuri de tratament, indicând o stare generală de sănătate mai bună pentru pacienţii care au continuat tratamentul.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiu de fază 2 cu un singur braţ de tratament (CA209063)

Studiul CA209063 a fost un studiu cu un singur braț de tratament, deschis, efectuat la 117 pacienți cu

NSCLC scuamos local avansat sau metastazat după 2 sau mai multe linii de terapie; altfel, s-au aplicat criterii de includere similare cu cele din studiul CA209017. Nivolumab 3 mg/kg a arătat o RRO de 14,5% (IÎ 95%: 8,7, 22,2%), o SG mediană de 8,21 luni (IÎ 95%: 6,05, 10,9) și o SFP mediană de 1,87 luni (IÎ 95%: 1,77, 3,15). SFP a fost evaluată conform criteriilor RECIST, versiunea 1.1. Rata de supraviețuire estimată la 1 an a fost de 41%.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiu de fază 2 cu un singur braţ de tratament (CA209171)

Studiul CA209171 a fost un studiu cu un singur braț de tratament, deschis, efectuat cu nivolumab în monoterapie la pacienți cu NSCLC scuamos avansat sau metastazat, tratați anterior. Siguranța a fost criteriul final principal, iar eficacitatea a fost un criteriu final secundar. Dintre cei 811 pacienți tratați, 103 (13%) au avut un scor de performanță ECOG egal cu 2, 686 (85%) au avut vârsta < 75 ani și 125 (15%) au avut vârsta ≥ 75 ani. Nu au fost identificate noi semnale de siguranță în cadrul tuturor pacienților tratați, iar profilul general de siguranță al nivolumab a fost similar pentru subgrupuri.

Rezultatele privind eficacitatea, bazate pe RRO conform evaluării de către investigator, sunt prezentate mai jos în Tabelul 12.

Tabelul 12: RRO bazate pe pacienții care au putut fi evaluați pentru răspuns - total și în funcție de subgrup (CA209171)

Rezultate Total SP ECOG 2 < 75 ani ≥ 75 ani

N pacienți responsivi/ N pacienți care au putut fi 66/67/64 55/568 11/103 evaluația (9,8) (6,1) (9,7) (10,7) (%) (7,7, 12,3) (0,0, 8,4) (7,4, 12,4) (5,5, 18,3)

IÎ 95%b a include răspunsuri confirmate și neconfirmate, analizele imagistice au fost obligatorii numai la săptămâna 8/9 și săptămâna 52.

b RC+RP, interval de încredere bazat pe metoda Clopper și Pearson

NSCLC non-scuamos

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiu randomizat de fază 3 comparativ cu docetaxel (CA209057)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul NSCLC altul decât cel scuamos avansat sau metastazat au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209057). Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) care au prezentat progresia bolii în timpul sau după un regim de chimioterapie anterior bazat pe dublete ale platinei care ar fi putut include și terapie de întreținere şi un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1. A fost permisă o linie suplimentară de terapie ITK pentru pacienții cu mutație EGFR cunoscută sau translocație ALK.

Pacienţii au fost înrolaţi indiferent de statusul tumoral al PD-L1. Pacienţii cu boală autoimună activă, boală pulmonară interstiţială simptomatică sau cei cu metastaze cerebrale active au fost excluşi din studiu. Pacienţii care au fost trataţi pentru metastaze cerebrale au fost eligibili în cazul în care au revenit la nivelul iniţial din punct de vedere neurologic cu cel puţin 2 săptămâni înainte de înrolare şi fie nu mai erau trataţi cu corticosteroizi, fie erau trataţi cu o doză stabilă sau în scădere echivalentă cu < 10 mg prednison zilnic.

În total, 582 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra intravenos nivolumab 3 mg/kg (n = 292) pe durata a 60 minute la fiecare 2 săptămâni sau docetaxel în doză de 75 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni (n = 290). Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Evaluările tumorale au fost efectuate conform criteriilor

RECIST versiunea 1.1. Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost SG. Parametrii cheie ai rezultatului secundar de eficacitate au fost, conform evaluării de către investigator, RRO și SFP. În plus, analizele subgrupului predefinit au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea expresiei tumorale a

PD-L1 la niveluri predefinite de 1%, 5% și 10%. Evaluările conform expresiei PD-L1 cu intervale discrete nu au fost incluse în analizele predefinite având în vedere dimensiunile mici ale probelor dintre intervale.

Probele tisulare tumorale prelevate anterior studiului au fost colectate sistematic înainte de randomizare pentru a efectua analize pre-planificate ale eficacităţii în funcţie de expresia tumorală a

PD-L1. Expresia PD-L1 la nivelul tumorii a fost determinată utilizând testul

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Vârsta mediană a fost de 62 ani (interval: 21-85), 34% având vârsta ≥ 65 ani şi 7% ≥ 75 ani.

Majoritatea pacienţilor au fost de rasă caucaziană (92%) şi de sex masculin (55%). Scorul de performanţă ECOG la momentul iniţial a fost 0 (31%) sau 1 (69%). Un procent de 79% pacienți erau foști/actuali fumători.

Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG sunt prezentate în Figura 12.

Figura 12: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA209057)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab 3 mg/kg 292 232 194 169 146 123 62 32 9 0

Docetaxel 290 244 194 150 111 88 34 10 5 0

- ------- Nivolumab 3 mg/kg (evenimente: 190/292), valoare mediană şi IÎ 95%: 12,19 (9,66, 14,98)

- - -- - - Docetaxel (evenimente: 223/290), valoare mediană şi IÎ 95%: 9,36 (8,05, 10,68)

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG pentru pacienții randomizați pentru tratamentul cu nivolumab comparativ cu docetaxel, în cazul analizei interimare predefinite, când au fost observate 413 evenimente (93% din numărul de evenimente planificate pentru analizele finale).

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 13.

Probabilitatea de supraviețuire

Tabelul 13: Rezultatele privind eficacitatea (CA209057) nivolumab docetaxel (n = 292) (n = 290)

Analiza interimară predefinită

Perioada minimă de monitorizare: 13,2 luni

Supravieţuirea generală

Evenimente 190 (65,1%) 223 (76,9%)

Riscul relativa 0,73 (IÎ 95,92%) (0,59, 0,89)

Valoarea pb 0,0015

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) 12,19 (9,66, 14,98) 9,36 (8,05, 10,68)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 50,5 (44,6, 56,1) 39,0 (33,3, 44,6)

Răspunsul obiectiv confirmat 56 (19,2%) 36 (12,4%) (IÎ 95%) (14,8, 24,2) (8,8, 16,8)

Raportul probabilităților (IÎ 95%) 1,68 (1,07, 2,64)

Valoarea p 0,0246

Răspuns complet (RC) 4 (1,4%) 1 (0,3%)

Răspuns parțial (RP) 52 (17,8%) 35 (12,1%)

Boală stabilă (BS) 74 (25,3%) 122 (42,1%)

Durata mediană a răspunsului

Luni (interval) 17,15 (1,8-22,6+) 5,55 (1,2+-15,2+)

Intervalul median până la obținerea răspunsului

Luni (interval) 2,10 (1,2-8,6) 2,61 (1,4-6,3)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Evenimente 234 (80,1%) 245 (84,5%)

Riscul relativ 0,92

IÎ 95% (0,77, 1,11)

Valoarea p 0,3932

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) 2,33 (2,17, 3,32) 4,21 (3,45, 4,86)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 18,5 (14,1, 23,4) 8,1 (5,1, 12,0) nivolumab docetaxel (n = 292) (n = 290)

Analiza actualizată

Perioada minimă de monitorizare: 24,2 luni

Supravieţuirea generalăc

Evenimente 228 (78,1%) 247 (85,1%)

Riscul relativa 0,75 (IÎ 95%) (0,63, 0,91)

Rata (IÎ 95%) la 24 luni 28,7 (23,6, 34,0) 15,8 (11,9, 20,3)

Răspunsul obiectiv confirmat 19,2% 12,4% (IÎ 95%) (14,8, 24,2) (8,8, 16,8)

Durata mediană a răspunsului

Luni (interval) 17,2 (1,8-33,7+) 5,6 (1,2+-16,8)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Rata (IÎ 95%) la 24 luni 11,9 (8,3, 16,2) 1,0 (0,2, 3,3)

Analiza actualizată

Perioada minimă de monitorizare: 62,7 luni

Supraviețuirea generalăd

Evenimente 250 (85,6%) 279 (96,2%)

Riscul relativa 0,70 (IÎ 95%) (0,58, 0,83)

Rata (IÎ 95%) la 60 luni 14,0 (10,2, 18,3) 2,1 (0,9, 4,4)

Răspunsul obiectiv confirmat 19,5% 12,4% (IÎ 95%) (15,1, 24,5) (8,8, 16,8)

Durata mediană a răspunsului

Luni (interval) 17,2 (1,8-70,4+) 5,6 (0,0+-33,4)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Rata (IÎ 95%) la 60 luni 7,5 (4,5, 11,4) Toți pacienții fie au avut progresie, fie au fost cenzurați sau au fost pierduți din monitorizare a Derivat dintr-un model de riscuri proporționale stratificat. b Valoarea p este derivată dintr-un test log-rank stratificat în funcție de terapia prealabilă de întreținere și linia de tratament; nivelul de eficacitate O’Brien-Fleming corespunzător este 0,0408. c Șaisprezece pacienți (6%) randomizați pentru tratamentul cu docetaxel au trecut pe tratament cu nivolumab indiferent de moment. d Șaptesprezece pacienți (6%) randomizați pentru tratamentul cu docetaxel au trecut pe tratament cu nivolumab indiferent de moment. “+” Denotă o observație cenzurată.

Expresia PD-L1 la nivelul tumorii cuantificabilă a fost măsurată la 79% pacienți din grupul cu nivolumab și la 77% pacienți din grupul cu docetaxel. Nivelurile expresiei tumorale a PD-L1 au fost echilibrate între cele două grupuri de tratament (nivolumab comparativ cu docetaxel) la fiecare dintre nivelurile expresiei tumorale a PD-L1 predefinite ≥ 1% (53% comparativ cu 55%), ≥ 5% (41% comparativ cu 38%), sau ≥ 10% (37% comparativ cu 35%).

Pacienții cu expresia PD-L1 la nivelul tumorii au demonstrat la toate nivelurile de expresie predefinite o probabilitate mai mare de îmbunătățire a supraviețuirii la grupul cu nivolumab, comparativ cu docetaxel, în timp ce la pacienții cu expresie tumorală a PD-L1 scăzută sau absentă supraviețuirea a fost asemănătoare cu a pacienților cu docetaxel. În ceea ce privește RRO, creșterea expresiei PD-L1 a fost asociată cu RRO mai mare. Comparativ cu populația generală, durata mediană a răspunsului a fost crescută pentru nivolumab comparativ cu docetaxel pentru pacienții fără expresia PD-L1 (18,3 luni comparativ cu 5,6 luni) și pentru pacienții cu expresia PD-L1 (16,0 luni comparativ cu 5,6 luni).

Tabelul 14 sumarizează rezultatele RRO și SG în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii.

Tabelul 14: RRO și SG în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii (CA209057)

Expresia PD-L1 nivolumab docetaxel

RRO în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii

Perioada minimă de monitorizare: 13,2 luni Raportul probabilităților (IÎ 95%) < 1% 10/108 (9,3%) 15/101 (14,9%) 0,59 (0,22, 1,48)

IÎ 95%: 4,5, 16,4 IÎ 95%: 8,6, 23,3 ≥ 1% 38/123 (30,9%) 15/123 (12,2%) 3,22 (1,60, 6,71)

IÎ 95%: 22,9, 39,9 IÎ 95%: 7,0, 19,3 ≥ 1% şi < 10%a 6/37 (16,2%) 5/44 (11,4%) 1,51 (0,35, 6,85)

IÎ 95%: 6,2, 32,0 IÎ 95%: 3,8, 24,6 ≥ 10% şi < 50%a 5/20 (25,0%) 7/33 (21,2%) 1,24 (0,26, 5,48)

IÎ 95%: 8,7, 49,1 IÎ 95%: 9,0, 38,9 ≥ 50%a 27/66 (40,9%) 3/46 (6,5%) 9,92 (2,68, 54,09)

IÎ 95%: 29,0, 53,7 IÎ 95%: 1,4, 17,9

SG în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii

Perioada minimă de monitorizare: 13,2 luni Numărul de evenimente (număr de pacienți) Riscul relativ nestratificat (IÎ 95%) < 1% 77 (108) 75 (101) 0,90 (0,66, 1,24) ≥ 1% 68 (123) 93 (123) 0,59 (0,43, 0,82) ≥ 1% şi < 10%a 27 (37) 30 (44) 1,33 (0,79, 2,24) ≥ 10% şi < 50%a 11 (20) 26 (33) 0,61 (0,30, 1,23) ≥ 50%a 30 (66) 37 (46) 0,32 (0,20, 0,53)

Analiza actualizată

Perioada minimă de monitorizare: 24,2 luni < 1% 91 (108) 86 (101) 0,91 (0,67, 1,22) ≥ 1% 87 (123) 103 (123) 0,62 (0,47, 0,83)

Analiza actualizată

Perioada minimă de monitorizare: 62,7 luni < 1% 100 (109) 96 (101) 0,87 (0,66, 1,16) ≥ 1% 96 (122) 119 (123) 0,55 (0,42, 0,73) a Analiză Post-hoc; rezultatele trebuie interpretate cu precauție deoarece subgrupurile sunt de dimensiuni mici și, la momentul analizei, testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx nu a fost validat din punct de vedere analitic la niveluri ale expresiei de 10% sau 50%.

Un procent mai mare de pacienți a prezentat deces în primele 3 luni în brațul de tratament cu nivolumab (59/292, 20,2%) comparativ cu brațul cu docetaxel (44/290, 15,2%). Rezultatele unei analize exploratorii multivariate post-hoc au indicat faptul că pacienții tratați cu nivolumab având caracteristici de prognostic mai redus și/sau boală agresivă când este asociată cu expresie tumorală a

PD-L1 scăzută (de exemplu, < 50%) sau absentă pot prezenta un risc mai mare de deces în primele 3 luni.

În analizele de subgrup, beneficiul privind supraviețuirea comparativ cu docetaxel nu a fost evidențiat pentru pacienții care nu au fost niciodată fumători sau ale căror tumori aveau mutații activatoare de

EGFR; oricum, din cauza numărului scăzut de pacienți, nu se pot formula concluzii definitive pe baza acestor date.

Forma farmaceutică pentru administrare subcutanată

Studiu de fază 3, randomizat, deschis, efectuat comparativ cu nivolumab administrat pe cale intravenoasă (CA20967T)

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu nivolumab în forma farmaceutică pentru administrare subcutanată, au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, deschis, la pacienți cu RCC cu celule clare, avansat sau metastazat (CA20967T). Pacienți cu vârsta de 18 ani sau peste, cu RCC avansat sau metastazat cu componentă cu celule clare, confirmat histologic, inclusiv cei cu caracteristici sarcomatoide și care au primit anterior nu mai mult de 2 regimuri terapeutice sistemice, au fost randomizați pentru a li se administra nivolumab 1200 mg la fiecare 4 săptămâni pe cale subcutanată sau nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni pe cale intravenoasă. Pacienții cu metastaze

SNC simptomatice, netratate, cei cu metastaze leptomeningeale, cu malignități concomitente ce necesită tratament sau cu antecedente de malignitate în decursul ultimilor 2 ani, cei cu boală autoimună activă confirmată sau suspectată sau care au primit tratament anterior cu un inhibitor al punctelor de control, au fost excluși din studiu. Pacienții cu metastaze SNC asimptomatice, stabile, care nu au necesitat tratament imediat, au fost eligibili în cazul în care nu au existat dovezi de progresie în decurs de 28 zile înainte de administrarea primei doze de medicament de studiu.

Factorii de stratificare pentru randomizare au fost greutatea (< 80 kg comparativ cu ≥ 80 kg) și categoria de prognostic conform Bazei de Date a Consorțiului Internațional pentru Carcinomul Renal

Metastazat (IMDC, International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) (prognostic favorabil, comparativ cu intermediar, comparativ cu nefavorabil).

Obiectivul principal al studiului a fost de a demonstra non-inferioritatea concentrațiilor serice Cmedie z28 și Cminss pentru nivolumab obținute în cazul administrării de nivolumab pe cale subcutanată, comparativ cu administrarea de nivolumab pe cale intravenoasă (vezi pct. 5.2). Obiectivul secundar cheie al studiului a fost de a demonstra non-inferioritatea RRO obținute în cazul administrării de nivolumab pe cale subcutanată, comparativ cu administrarea de nivolumab pe cale intravenoasă, conform evaluării efectuate prin analiză centrală independentă oarbă (BICR, Blinded Independent

Central Review). Obiectivele secundare suplimentare au inclus evaluarea duratei răspunsului (DR), supraviețuirii fără progresia bolii (SFP) și supraviețuirii generale (SG).

În total, 495 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab pe cale subcutanată (n = 248) sau nivolumab pe cale intravenoasă (n = 247). Vârsta mediană a fost de 65 ani (interval: 20-93), 51% având vârsta ≥ 65 ani și 14% ≥ 75 ani, 85% dintre pacienți au fost de rasă caucaziană, 0,8% au fost de rasă asiatică și 0,4% au fost de rasă neagră, iar 68% au fost de sex masculin. Cincizeci și șapte la sută dintre pacienți au avut greutatea < 80 kg și 43% au avut greutatea ≥ 80 kg. Scorul de performanţă Karnofsky inițial a fost de 70 (7%), 80 (20%), 90 (34%) sau 100 (39%). Distribuția pacienților în funcție de categoriile de prognostic IMDC a fost 21% cu prognostic favorabil, 62% cu prognostic intermediar și 17% cu prognostic nefavorabil.

Studiul a demonstrat non-inferioritatea pentru nivolumab 1200 mg administrat pe cale subcutanată, comparativ cu nivolumab 3 mg/kg administrat pe cale intravenoasă (vezi pct. 5.2). La analiza primară (perioadă minimă de monitorizare de 8 luni), RRO a fost de 24,2% (IÎ 95%: 19,0, 30,0) pentru nivolumab administrat pe cale subcutanată și de 18,2% (IÎ 95%: 13,6, 23,6) pentru nivolumab administrat pe cale intravenoasă. Valoarea estimată a raportului de risc pentru răspunsul obiectiv a fost de 1,33 (IÎ 95%: 0,94, 1,88). Pentru a declara non-inferioritatea, limita inferioară a IÎ 95% bilateral a raportului de risc pentru răspunsul obiectiv a trebuit să fie ≥ 0,60. Rezultatele actualizate privind eficacitatea, cu o perioadă minimă de monitorizare de 14,9 luni (data limită de analiză a datelor fiind 21 februarie 2024) sunt prezentate în Tabelul 15.

Tabelul 15: Rezultatele privind eficacitatea - CA20967T Nivolumab administrat pe cale Nivolumab administrat pe cale subcutanată intravenoasă

RROa conform evaluării 26,6% (66/248) 20,6% (51/247) de către BICR % (n/N)

IÎ 95%b (21,2, 32,6) (15,8, 26,2)

Valoarea estimată a raportului de 1,28 (0,93, 1,77) risc pentru răspunsul obiectiv (IÎ 95%)c, d

DRa conform evaluării de către BICR

Valoarea mediană, luni (IÎ 95%)e 13,57 (8,57, NE) NR (15,7, NE)

NR = nu a fost atinsă, NE = care nu poate fi estimat a Analiză descriptivă. b Interval de încredere bazat pe metoda Clopper și Pearson. c Stratificare în funcție de greutate (< 80 kg comparativ cu ≥ 80 kg) și de grupul de prognostic IMDC (prognostic favorabil, comparativ cu intermediar, comparativ cu nefavorabil). d Raport de risc ajustat în funcție de stratificare (nivolumab administrat pe cale subcutanată, raportat la nivolumab administrat pe cale intravenoasă), utilizând metoda Mantel-Haenszel. e Valoarea mediană calculată utilizând metoda Kaplan-Meier.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în monoterapie comparativ cu everolimus (CA209025)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul RCC avansat cu componentă cu celule clare au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209025).

Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) care au prezentat progresia bolii în timpul sau după 1 sau 2 regimuri terapeutice antiangiogenice anterioare și nu mai mult de 3 regimuri terapeutice sistemice anterioare. Pacienții era necesar să aibă un scor de performanță Karnofsky (KPS, Karnofsky

Performance Score) ≥ 70%. Acest studiu a înrolat pacienți indiferent de statusul tumoral al PD-L1.

Pacienții cu antecedente de sau cu metastaze cerebrale prezente, tratament anterior cu inhibitori ai țintei rapamicinei la mamifere (mTOR, mammalian target of rapamycin), boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiu.

În total, 821 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra intravenos nivolumab 3 mg/kg (n = 410) pe durata a 60 minute la fiecare 2 săptămâni sau everolimus (n = 411) în doză de 10 mg zilnic, administrat oral. Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Primele evaluări tumorale s-au desfășurat la 8 săptămâni după randomizare și au continuat ulterior la fiecare 8 săptămâni în primul an, și apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresie sau oprirea tratamentului, oricare dintre acestea a survenit mai târziu. Evaluările tumorale au continuat după oprirea tratamentului la pacienții ale căror motive de oprire au fost altele decât progresia. Continuarea tratamentului după progresia inițială, evaluată de către investigator și definită conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, a fost permisă dacă pacientul a prezentat un beneficiu clinic și a tolerat medicamentul de studiu, conform determinării de către investigator.

Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost SG. Parametrii secundari de eficacitate au fost, conform evaluării de către investigator, RRO și SFP.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 62 ani (interval: 18-88), 40% având vârsta ≥ 65 ani și 9% ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost de sex masculin (75%) și de rasă caucaziană (88%), au fost reprezentate toate grupurile de risc Memorial

Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), și 34% și 66% pacienți au avut un scor KPS inițial de 70 până la 80% și, respectiv, de 90 până la 100%. Majoritatea pacienților (72%) au fost tratați cu o terapie antiangiogenică anterioară. Durata mediană de timp de la diagnosticarea inițială până la randomizare a fost de 2,6 ani atât în grupul de tratament cu nivolumab, cât și în grupul de tratament cu everolimus. Durata mediană a tratamentului a fost de 5,5 luni (interval: 0-29,6+ luni) la pacienții tratați cu nivolumab și de 3,7 luni (interval: 6 zile-25,7+ luni) la pacienții tratați cu everolimus.

Nivolumab a fost continuat și după progresie la 44% dintre pacienți.

Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG sunt prezentate în Figura 13.

Figura 13: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA209025)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab 410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0

Everolimus 411 366 324 287 265 2487 115 60 2 0

- ------- Nivolumab 3 mg/kg (evenimente: 183/410), valoare mediană şi IÎ 95%: 25,00 (21,75, N.A.)

- - -- - - Everolimus 10 mg (evenimente: 215/411), valoare mediană şi IÎ 95%: 19,55 (17,64, 23,06)

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG pentru pacienții randomizați la nivolumab comparativ cu everolimus, în cazul analizei interimare predefinite, când au fost observate 398 evenimente (70% din numărul de evenimente planificate pentru analiza finală) (Tabelul 16 și

Figura 13). S-a observat un beneficiu privind SG indiferent de nivelul expresiei tumorale a PD-L1.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 16.

Probabilitatea de supraviețuire

Tabelul 16: Rezultatele privind eficacitatea (CA209025) nivolumab everolimus (n = 410) (n = 411)

Supraviețuirea generală

Evenimente 183 (45%) 215 (52%)

Riscul relativ 0,73

IÎ 98,52% (0,57, 0,93)

Valoarea p 0,0018

Valoarea mediană (IÎ 95%) 25,0 (21,7, NE) 19,6 (17,6, 23,1)

Rata (IÎ 95%)

La 6 luni 89,2 (85,7, 91,8) 81,2 (77,0, 84,7)

La 12 luni 76,0 (71,5, 79,9) 66,7 (61,8, 71,0)

Răspunsul obiectiv 103 (25,1%) 22 (5,4%) (IÎ 95%) (21,0, 29,6) (3,4, 8,0)

Raportul probabilităților (IÎ 95%) 5,98 (3,68, 9,72)

Valoarea p < 0,0001

Răspuns complet (RC) 4 (1,0%) 2 (0,5%)

Răspuns parțial (RP) 99 (24,1%) 20 (4,9%)

Boală stabilă (BS) 141 (34,4%) 227 (55,2%)

Durata mediană a răspunsului

Luni (interval) 11,99 (0,0-27,6+) 11,99 (0,0+-22,2+)

Intervalul median până la obținerea răspunsului

Luni (interval) 3,5 (1,4-24,8) 3,7 (1,5-11,2)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Evenimente 318 (77,6%) 322 (78,3%)

Riscul relativ 0,88

IÎ 95% (0,75, 1,03)

Valoarea p 0,1135

Valoarea mediană (IÎ 95%) 4,6 (3,71, 5,39) 4,4 (3,71, 5,52) “+” denotă o observație cenzurată.

NE = care nu poate fi estimat

Intervalul median până la apariția răspunsului obiectiv a fost de 3,5 luni (interval: 1,4-24,8 luni) de la începerea tratamentului cu nivolumab. Un număr de 49 pacienți responsivi (47,6%) au avut răspunsuri în curs de desfășurare cu o durată în intervalul 0,0-27,6+ luni.

Supraviețuirea generală ar putea fi însoțită de o îmbunătățire în timp a simptomelor asociate bolii și a

QoL nespecifică afecțiunii conform evaluării efectuate utilizând chestionare valide și fiabile precum

Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) și EuroQoL EQ-5D. Îmbunătățirea aparent semnificativă a simptomelor (la un punct de schimbare MID = 2 a scorului FKSI-DRS; p < 0,001) și intervalul de timp până la îmbunătățire (RR = 1,66 (1,33, 2,08); p < 0,001) au fost semnificativ mai bune la pacienții brațului căruia i s-a administrat nivolumab. Cu toate că în ambele brațe ale studiului s-a administrat terapie activă, datele privind QoL ar trebui interpretate în contextul unui studiu deschis și, prin urmare, luate în considerare cu precauție.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiu de fază 3b/4 privind siguranța (CA209374)

Sunt disponibile date suplimentare privind siguranța și date descriptive privind eficacitatea din studiul

CA209374, un studiu deschis de fază 3b/4 privind siguranța monoterapiei cu nivolumab (administrat în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni) pentru tratamentul pacienților cu RCC avansat sau metastazat (n = 142), inclusiv 44 pacienți cu histologie fără componentă cu celule clare.

La subiecții cu histologie fără componentă cu celule clare, după o perioadă minimă de monitorizare de aproximativ 16,7 luni, RRO și durata mediană a răspunsului au fost de 13,6% și, respectiv, 10,2 luni.

Activitatea clinică a fost observată indiferent de statusul de expresie tumorală a PD-L1.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab comparativ cu sunitinib (CA209214)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg pentru tratamentul

RCC avansat/metastazat au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209214).

Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu carcinom renal avansat sau metastazat cu componentă cu celule clare, netratat anterior. Populația principală de eficacitate a inclus acei pacienți cu prognostic intermediar/nefavorabil care au prezentat cel puțin 1 sau mai mulți dintre cei 6 factori de risc pentru prognostic conform criteriilor stabilite de Baza de Date a Consorțiului Internațional pentru

RCC Metastazat (IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium) (mai puțin de un an de la diagnosticarea inițială a carcinomului renal până la randomizare, scor de performanță Karnofsky < 80%, nivelul hemoglobinei mai mic decât limita inferioară a valorilor normale, calcemie corectată mai mare de 10 mg/dl, nivelul trombocitelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale și nivelul absolut al neutrofilelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale). Acest studiu a înrolat pacienți indiferent de statusul tumoral al PD-L1. Pacienții cu un scor de performanță Karnofsky < 70% și pacienții cu orice antecedente de sau cu metastaze cerebrale prezente, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiu. Pacienții au fost stratificați în funcție de scorul de prognostic IMDC și de regiunea geografică.

În total, 1096 pacienți au fost randomizați în cadrul acestui studiu, dintre care 847 pacienți au avut

RCC cu prognostic intermediar/nefavorabil și li s-a administrat fie nivolumab 3 mg/kg (n = 425) administrat intravenos pe durata a 60 minute în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni pentru 4 doze, urmate apoi de monoterapie cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, sau sunitinib (n = 422) 50 mg zilnic, administrat oral pentru 4 săptămâni, urmate de 2 săptămâni de pauză, pentru fiecare ciclu de tratament. Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată.

Primele evaluări tumorale s-au desfășurat la 12 săptămâni după randomizare și au continuat ulterior la fiecare 6 săptămâni în primul an, și apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresie sau oprirea tratamentului, oricare dintre acestea a survenit mai târziu. Continuarea tratamentului după progresia inițială, evaluată de către investigator și definită conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, a fost permisă dacă pacientul a prezentat un beneficiu clinic și a tolerat medicamentul de studiu, conform determinării de către investigator. Parametrii rezultatului principal de eficacitate au fost SG, RRO și

SFP, conform evaluării de către BICR, la pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 61 ani (interval: 21-85), 38% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani și 8% dintre pacienți având vârsta ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost de sex masculin (73%) și de rasă caucaziană (87%), iar 31% și 69% dintre pacienți au avut un scor inițial de performanță Karnofsky (KPS, Karnofsky

Performance Status) de 70 până la 80% și, respectiv, de 90 până la 100%. Durata mediană de timp de la diagnosticarea inițială până la randomizare a fost de 0,4 ani atât în grupul de tratament cu nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, cât și în grupul de tratament cu sunitinib.

Durata mediană a tratamentului a fost de 7,9 luni (interval: 1 zi-21,4+ luni) la pacienții tratați cu terapie asociată nivolumab cu ipilimumab și de 7,8 luni (interval: 1 zi-20,2+ luni) la pacienții tratați cu sunitinib. Terapia asociată nivolumab cu ipilimumab a fost continuată și după progresie la 29% dintre pacienți.

Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil sunt prezentate în

Tabelul 17 (analiza primară cu o perioadă minimă de monitorizare de 17,5 luni și cu o perioadă minimă de monitorizare de 60 luni) și în Figura 14 (perioadă minimă de monitorizare de 60 luni).

Rezultatele privind SG la o analiză descriptivă suplimentară efectuată la o perioadă minimă de monitorizare de 60 luni, arată rezultate compatibile cu analiza primară inițială.

Tabelul 17: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil (CA209214) nivolumab + ipilimumab sunitinib (n = 425) (n = 422)

Analiza primară perioada minimă de monitorizare: 17,5 luni

Supraviețuirea generală

Evenimente 140 (33%) 188 (45%)

Riscul relativa 0,63

IÎ 99,8% (0,44, 0,89)

Valoarea pb, c < 0,0001

Valoarea mediană (IÎ 95%) NE (28,2, NE) 25,9 (22,1, NE)

Rata (IÎ 95%)

La 6 luni 89,5 (86,1, 92,1) 86,2 (82,4, 89,1)

La 12 luni 80,1 (75,9, 83,6) 72,1 (67,4, 76,2)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Evenimente 228 (53,6%) 228 (54,0%)

Riscul relativa 0,82

IÎ 99,1% (0,64, 1,05)

Valoarea pb,h 0,0331

Valoarea mediană (IÎ 95%) 11,6 (8,71, 15,51) 8,4 (7,03, 10,81)

Răspunsul obiectiv confirmat 177 (41,6%) 112 (26,5%) (BICR) (IÎ 95%) (36,9, 46,5) (22,4, 31,0)

Diferența între RRO (IÎ 95%)d 16,0 (9,8, 22,2)

Valoarea pe,f < 0,0001

Răspuns complet (RC) 40 (9,4%) 5 (1,2%)

Răspuns parțial (RP) 137 (32,2%) 107 (25,4%)

Boală stabilă (BS) 133 (31,3%) 188 (44,5%)

Durata mediană a răspunsuluig

Luni (interval) NE (1,4+-25,5+) 18,17 (1,3+-23,6+)

Intervalul median până la obținerea răspunsului

Luni (interval) 2,8 (0,9-11,3) 3,0 (0,6-15,0) nivolumab + ipilimumab sunitinib (n = 425) (n = 422)

Analiza actualizată* perioada minimă de monitorizare: 60 luni

Supraviețuirea generală

Evenimente 242 (57%) 282 (67%)

Riscul relativa 0,68

IÎ 95% (0,58, 0,81)

Valoarea mediană (IÎ 95%) 46,95 (35,35, 57,43) 26,64 (22,08, 33,54)

Rata (IÎ 95%)

La 24 luni 66,3 (61,5, 70,6) 52,4 (47,4, 57,1)

La 36 luni 54,6 (49,7, 59,3) 43,7 (38,7, 48,5)

La 48 luni 49,9 (44,9, 54,6) 35,8 (31,1, 40,5)

La 60 luni 43,0 (38,1, 47,7) 31,3 (26,8, 35,9)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Evenimente 245 (57,6%) 253 (60,0%)

Riscul relativa 0,73

IÎ 95% (0,61, 0,87)

Valoarea mediană (IÎ 95%) 11,6 (8,44, 16,63) 8,3 (7,03, 10,41)

Răspunsul obiectiv confirmat 179 (42,1%) 113 (26,8%) (BICR) (IÎ 95%) (37,4, 47,0) (22,6, 31,3)

Diferența între RRO (IÎ 95%)d,e 16,2 (10,0, 22,5)

Răspuns complet (RC) 48 (11,3%) 9 (2,1%)

Răspuns parțial (RP) 131 (30,8%) 104 (24,6%)

Boală stabilă (BS) 131 (30,8%) 187 (44,3%)

Durata mediană a răspunsuluig

Luni (interval) NE (50,89-NE) 19,38 (15,38-25,10)

Intervalul median până la obținerea răspunsului

Luni (interval) 2,8 (0,9-35,0) 3,1 (0,6-23,6) a Pe baza unui model de riscuri proporționale stratificat. b Pe baza unui test log-rank stratificat. c Valoarea p este comparată cu alfa 0,002 pentru a obține semnificaţie statistică. d Diferenţă ajustată în funcție de stratificare. e Pe baza testului DerSimonian-Laird stratificat. f Valoarea p este comparată cu alfa 0,001 pentru a obține semnificaţie statistică. g Calculată utilizând metoda Kaplan-Meier. h Valoarea p este comparată cu alfa 0,009 pentru a obține semnificaţie statistică. “+” denotă o observație cenzurată.

NE = care nu poate fi estimat

* Analiză descriptivă bazată pe data limită de analiză a datelor: 26-Feb-2021.

Figura 14: Curbele Kaplan-Meier pentru SG la pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil (CA209214) - Perioadă minimă de monitorizare de 60 luni

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 425 372 332 306 270 2420 207 196 1863 79 2 0

Sunitinib 422 353 2937 206 184 169 1537 125 112 58 3 0

- ------- Nivolumab + ipilimumab (evenimente: 242/425), valoare mediană și IÎ 95,0%: 46,95 (35,35, 57,43)

- - -- - - Sunitinib (evenimente: 282/422), valoare mediană și IÎ 95,0%: 26,64 (22,08, 33,54)

O analiză actualizată descriptivă a SG a fost efectuată în momentul în care toți pacienții fuseseră monitorizați pe o perioadă minimă de 24 luni. La momentul acestei analize, riscul relativ a fost de 0,66 (IÎ 99,8%: 0,48-0,91), cu 166/425 evenimente în brațul de tratament cu terapie asociată și 209/422 evenimente în brațul de tratament cu sunitinib. La pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil, beneficiul privind SG a fost observat în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu ipilimumab comparativ cu sunitinib indiferent de expresia tumorală a PD-L1. SG mediană pentru o expresie tumorală a PD-L1 ≥ 1% nu a fost atinsă pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și a fost de 19,61 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,52;

IÎ 95%: 0,34, 0,78). Pentru o expresie tumorală a PD-L1 < 1%, SG mediană a fost de 34,7 luni pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și de 32,2 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,70; IÎ 95%: 0,54, 0,92).

În studiul CA209214 au fost, de asemenea, randomizați 249 pacienți cu prognostic favorabil conform criteriilor IMDC pentru a li se administra nivolumab în asociere cu ipilimumab (n = 125) sau sunitinib (n = 124). Acești pacienți nu au fost evaluați ca parte a populației principale de eficacitate. La o perioadă de monitorizare de minim 24 luni, SG la pacienții cu prognostic favorabil tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab comparativ cu sunitinib a prezentat un risc relativ de 1,13 (IÎ 95%: 0,64, 1,99; p = 0,6710). La o perioadă minimă de monitorizare de 60 luni, RR pentru SG a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,65, 1,37).

Probabilitatea de supraviețuire

Nu există date privind utilizarea nivolumab în asociere cu ipilimumab pentru tratamentul de primă linie al RCC la pacienții care prezintă doar o histologie fără componentă cu celule clare.

În studiul CA209214, pacienții cu vârsta ≥ 75 ani au reprezentat 8% dintre toți pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil, iar terapia asociată nivolumab cu ipilimumab a avut un impact mai mic din punct de vedere numeric asupra SG (RR 0,97, IÎ 95%: 0,48-1,95) la acest subgrup comparativ cu populația generală, la o perioadă minimă de monitorizare de 17,5 luni. Având în vedere dimensiunea redusă a acestui subgrup, nu se pot formula concluzii definitive pe baza acestor date.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în asociere cu cabozantinib, comparativ cu sunitinib (CA2099ER)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 240 mg în asociere cu cabozantinib 40 mg pentru tratamentul de primă linie al RCC avansat/metastazat au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA2099ER). Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu RCC avansat sau metastazat cu componentă cu celule clare, scor de performanță Karnofsky (KPS, Karnofsky Performance Status) ≥ 70% și boală măsurabilă conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, indiferent de statusul PD-L1 sau de grupul de prognostic IMDC. Studiul a exclus pacienții cu boală autoimună sau alte afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, pacienții care au utilizat anterior tratament cu un anticorp anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 sau anti-CTLA-4, pacienții cu hipertensiune arterială controlată necorespunzător în pofida terapiei antihipertensive, metastaze cerebrale active și pe cei cu insuficiență suprarenală necontrolată. Pacienții au fost stratificați în funcție de scorul de prognostic IMDC, expresia PD-L1 la nivelul tumorii și de regiunea geografică.

În total, 651 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab 240 mg (n = 323), cu administrare intravenoasă la fiecare 2 săptămâni în asociere cu cabozantinib 40 mg administrat oral o dată pe zi, fie sunitinib (n = 328) 50 mg zilnic, administrat oral timp de 4 săptămâni, urmate de 2 săptămâni de pauză. Tratamentul a continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă, cu administrarea de nivolumab până la 24 luni. Continuarea tratamentului după progresia inițială a bolii, evaluată de către investigator şi definită conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, a fost permisă dacă pacientul a prezentat un beneficiu clinic și a tolerat medicamentul de studiu, conform determinării de către investigator. Prima evaluare tumorală, după evaluarea inițială, a fost efectuată la 12 săptămâni (± 7 zile) după randomizare. Evaluări tumorale ulterioare au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni (± 7 zile) până în săptămâna 60, și apoi la fiecare 12 săptămâni (± 14 zile) până la progresia radiologică, confirmată de către BICR. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost SFP, conform determinării de către un BICR. Criteriile suplimentare de evaluare a eficacității au inclus SG și RRO ca parametri secundari cheie.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 61 ani (interval: 28-90), 38,4% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani și 9,5% dintre pacienți având vârsta ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost de sex masculin (73,9%) și de rasă caucaziană (81,9%).

Opt la sută dintre pacienți au fost de rasă asiatică, 23,2% și 76,5% dintre pacienți au avut un scor inițial de performanță Karnofsky (KPS, Karnofsky Performance Status) de 70 până la 80% și, respectiv, de 90 până la 100%. Distribuția pacienților în funcție de categoriile de prognostic IMDC a fost 22,6% cu prognostic favorabil, 57,6% cu prognostic intermediar și 19,7% cu prognostic nefavorabil. În ceea ce privește expresia tumorală a PD-L1, 72,5% dintre pacienți au avut o expresie a

PD-L1 < 1% sau nedeterminată, iar 24,9% dintre pacienți au avut o expresie a PD-L1 ≥ 1%. 11,5% dintre pacienți au avut tumori cu caracteristici sarcomatoide. Durata mediană a tratamentului a fost de 14,26 luni (interval: 0,2-27,3 luni) la pacienții tratați cu terapie asociată nivolumab cu cabozantinib și de 9,23 luni (interval: 0,8-27,6 luni) la pacienții tratați cu sunitinib.

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP, SG și RRO în cazul pacienților randomizați pentru a li se administra nivolumab în asociere cu cabozantinib, comparativ cu grupul de tratament cu sunitinib. Rezultatele privind eficacitatea din analiza primară (perioadă minimă de monitorizare de 10,6 luni; perioadă mediană de monitorizare de 18,1 luni) sunt prezentate în

Tabelul 18.

Tabelul 18: Rezultatele privind eficacitatea (CA2099ER) nivolumab + cabozantinib sunitinib (n = 323) (n = 328)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Evenimente 144 (44,6%) 191 (58,2%)

Riscul relativa 0,51

IÎ 95% (0,41, 0,64)

Valoarea pb, c < 0,0001

Valoarea mediană (IÎ 95%)d 16,59 (12,45, 24,94) 8,31 (6,97, 9,69)

Supraviețuirea generală

Evenimente 67 (20,7%) 99 (30,2%)

Riscul relativa 0,60

IÎ 98,89% (0,40, 0,89)

Valoarea pb,c,e 0,0010

Valoarea mediană (IÎ 95%) N.E. N.E. (22,6, N.E.)

Rata (IÎ 95%)

La 6 luni 93,1 (89,7, 95,4) 86,2 (81,9, 89,5)

Răspunsul obiectiv confirmat 180 (55,7%) 89 (27,1%) (BICR) (IÎ 95%)f (50,1, 61,2) (22,4, 32,3)

Diferența între RRO (IÎ 95%)g 28,6 (21,7, 35,6)

Valoarea ph < 0,0001

Răspuns complet (RC) 26 (8,0%) 15 (4,6%)

Răspuns parțial (RP) 154 (47,7%) 74 (22,6%)

Boală stabilă (BS) 104 (32,2%) 138 (42,1%)

Durata mediană a răspunsuluid

Luni (interval) 20,17 (17,31, N.E.) 11,47 (8,31, 18,43)

Intervalul median până la obținerea răspunsului

Luni (interval) 2,83 (1,0-19,4) 4,17 (1,7-12,3) a Model stratificat de riscuri proporționale Cox. Riscul relativ este pentru asocierea de nivolumab și cabozantinib, comparativ cu sunitinib. b Test log-rank stratificat în funcție de scorul de prognostic de risc IMDC (0, 1-2, 3-6), expresia PD-L1 la nivelul tumorii (≥ 1% comparativ cu < 1% sau nedeterminată) și de regiunea geografică (SUA/Canada/Europa de vest/Europa de nord, Restul lumii) conform datelor înregistrate în IRT.

c Valori p bilaterale dintr-un test log-rank standard stratificat. d Pe baza estimărilor Kaplan-Meier. e Nivelul pentru semnificație statistică este valoarea p < 0,0111. f IÎ bazat pe metoda Clopper și Pearson. g Diferență între rata de răspuns obiectiv (nivolumab + cabozantinib - sunitinib) ajustată în funcție de stratificare, pe baza testului DerSimonian și Laird. h Valoare p bilaterală dintr-un test CMH.

NE = care nu poate fi estimat

Analiza primară a SFP a inclus cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer (Tabelul 18).

Rezultatele pentru SFP cu și fără cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer au fost constante.

Beneficiul privind SFP a fost observat în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu cabozantinib, comparativ cu brațul de tratament cu sunitinib, indiferent de categoria de prognostic IMDC. SFP mediană pentru grupul cu prognostic favorabil nu a fost atinsă pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu cabozantinib și a fost de 12,81 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,60; IÎ 95%: 0,37, 0,98). SFP mediană pentru grupul cu prognostic intermediar a fost de 17,71 luni pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu cabozantinib și de 8,38 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,54; IÎ 95%: 0,41, 0,73). SFP mediană pentru grupul cu prognostic nefavorabil a fost de 12,29 luni pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu cabozantinib și de 4,21 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,36; IÎ 95%: 0,23, 0,58).

Beneficiul privind SFP a fost observat în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu cabozantinib, comparativ cu brațul de tratament cu sunitinib, indiferent de expresia tumorală a PD-L1. SFP mediană pentru o expresie tumorală a PD-L1 ≥ 1% a fost de 13,08 luni pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu cabozantinib și de 4,67 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,45;

IÎ 95%: 0,29, 0,68). Pentru o expresie tumorală a PD-L1 < 1%, SFP mediană a fost de 19,84 luni pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu cabozantinib și de 9,26 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,50; IÎ 95%: 0,38, 0,65).

O analiză actualizată a SFP și a SG a fost efectuată în momentul în care toți pacienții fuseseră monitorizați pe o perioadă minimă de 16,0 luni și o perioadă mediană de 23,5 luni (vezi

Figurile 15 și 16). Riscul relativ pentru SFP a fost de 0,52 (IÎ 95%: 0,43, 0,64). Riscul relativ pentru

SG a fost de 0,66 (IÎ 95%: 0,50, 0,87). Datele de eficacitate actualizate (SFP și SG), în subgrupurile pentru categoriile de prognostic IMDC și nivelurile expresiei PD-L1, au confirmat rezultatele originale. O dată cu analiza actualizată, SFP mediană este atinsă pentru grupul cu prognostic favorabil.

Figura 15: Curbele Kaplan-Meier pentru SFP (CA2099ER)

Supraviețuire fără progresia bolii, conform evaluării de către BICR (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + cabozantinib 323 280 236 2066 145 102 56 26 5 2 0

Sunitinib 328 230 160 122 87 61 37 17 7 2

- ------- Nivolumab + cabozantinib (evenimente: 175/323), valoare mediană și IÎ 95,0%: 16,95 (12,58, 19,38)

- - -- - - Sunitinib (evenimente: 206/328), valoare mediană și IÎ 95,0%:8,31 (6,93, 9,69)

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Figura 16: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA2099ER)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + cabozantinib 323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0

Sunitinib 328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0

- ------- Nivolumab + cabozantinib (evenimente: 86/323), valoare mediană și IÎ 95%: NE

- - -- - - Sunitinib (evenimente: 116/328), valoare mediană și IÎ 95%: 29,47 (28,35, NE)

Cancer scuamos de cap şi gât

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul SCCHN metastazat sau recurent au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209141). Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu SCCHN (cavitate bucală, faringe, laringe) recurent sau metastazat, confirmat histologic, în stadiul III/IV, care nu se pretează la terapie locală cu scop curativ (intervenție chirurgicală sau radioterapie cu sau fără chimioterapie), și care au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după o schemă terapeutică bazată pe săruri de platină şi un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1. Schema terapeutică anterioară pe bază de săruri de platină a fost administrată în context adjuvant, neo-adjuvant, primar, recurent sau metastazat. Pacienţii au fost înrolaţi indiferent de statusul expresiei tumorale a PD-L1 sau al infecţiei cu papiloma virus uman (HPV). Pacienţii cu boală autoimună activă, afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie, carcinom de rinofaringe recurent sau metastazat, carcinom scuamos cu histologie primară necunoscută, de glande salivare sau cu histologie non-scuamoasă (de exemplu, melanom la nivelul mucoaselor) sau cu metastaze cerebrale sau leptomeningeale active au fost excluşi din studiu. Pacienţii care au fost tratați pentru metastaze cerebrale au fost eligibili în cazul în care au revenit la nivelul iniţial din punct de vedere neurologic cu cel puțin 2 săptămâni înainte de înrolare și fie nu mai erau tratați cu corticosteroizi, fie erau tratați cu o doză stabilă sau în scădere echivalentă cu < 10 mg prednison zilnic.

Probabilitatea de supraviețuire

În total, 361 pacienţi au fost randomizaţi pentru a utiliza tratament fie cu nivolumab 3 mg/kg (n = 240) administrat intravenos pe durata a 60 minute la interval de 2 săptămâni, fie cu opţiunea investigatorului constând din cetuximab (n = 15) 400 mg/m2 doză de încărcare, urmată de 250 mg/m2 săptămânal sau metotrexat (n = 52) în doză între 40 şi 60 mg/m2 săptămânal sau docetaxel (n = 54) în doză între 30 şi 40 mg/m2 săptămânal. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de utilizarea în antecedente a terapiei cu cetuximab. Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Evaluările tumorale, conform Criteriilor

RECIST versiunea 1.1, au fost efectuate la 9 săptămâni după randomizare şi continuate ulterior la interval de 6 săptămâni. Continuarea tratamentului după progresia inițială a bolii, evaluată de către investigator şi definită conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, a fost permisă la pacienţii trataţi cu nivolumab dacă pacientul a prezentat un beneficiu clinic şi a tolerat tratamentul cu medicamentul de studiu, conform determinării de către investigator. Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost SG. Parametrii cheie ai rezultatului secundar de eficacitate au fost SFP şi RRO. S-au efectuat analize suplimentare predefinite de subgrup pentru a evalua eficacitatea în funcţie de expresia tumorală a PD-L1 la niveluri predefinite de 1%, 5% şi 10%.

Probele tisulare tumorale prelevate anterior studiului au fost colectate sistematic înainte de randomizare pentru a efectua analize pre-planificate ale eficacităţii în funcţie de expresia tumorală a

PD-L1. Expresia PD-L1 la nivelul tumorii a fost determinată utilizând testul

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Caracteristicile iniţiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 60 ani (interval: 28-83), 31% dintre pacienţi având vârsta ≥ 65 ani şi 5% ≥ 75 ani, 83% dintre pacienţi au fost de sex masculin, iar 83% au fost de rasă caucaziană. Valoarea iniţială a scorului de performanţă ECOG a fost 0 (20%) sau 1 (78%), 77% erau foști/actuali fumători, 90% au avut boală în stadiul IV, 66% au prezentat două sau mai multe leziuni, 45%, 34% şi 20% au primit 1, 2 sau 3 sau, respectiv, mai multe linii anterioare de terapie sistemică, iar 25% au avut status pozitiv pentru

HPV-16.

Având o perioadă minimă de monitorizare de 11,4 luni, studiul a demonstrat o creştere semnificativă statistic a SG la pacienţii randomizaţi pentru a utiliza tratament cu nivolumab comparativ cu cei tratați cu opţiunea investigatorului. Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG sunt prezentate în Figura 17.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 19.

Figura 17: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA209141)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab 240 169 132 98 76 45 27 12 3

Opțiunea investigatorului 121 88 51 32 22 9 4 3 0  Nivolumab 3 mg/kg (evenimente: 184/240), valoare mediană şi IÎ 95%: 7,72 (5,68, 8,77)

- - -- - - Opţiunea investigatorului (evenimente: 105/121), valoare mediană şi IÎ 95%: 5,06 (4,04, 6,24)

Tabelul 19: Rezultatele privind eficacitatea (CA209141) nivolumab opţiunea investigatorului (n = 240) (n = 121)

Supraviețuirea generală

Evenimente 184 (76,7%) 105 (86,8%)

Riscul relativa 0,71 (IÎ 95%) (0,55, 0,90)

Valoarea pb 0,0048

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) 7,72 (5,68, 8,77) 5,06 (4,04, 6,24)

Rata (IÎ 95%) la 6 luni 56,5 (49,9, 62,5) 43,0 (34,0, 51,7)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 34,0 (28,0, 40,1) 19,7 (13,0, 27,3)

Rata (IÎ 95%) la 18 luni 21,5 (16,2, 27,4) 8,3 (3,6, 15,7)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Evenimente 204 (85,0%) 104 (86,0%)

Riscul relativ 0,87

IÎ 95% (0,69, 1,11)

Valoarea p 0,2597

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) 2,04 (1,91, 2,14) 2,33 (1,97, 3,12)

Rata (IÎ 95%) la 6 luni 21,0 (15,9, 26,6) 11,1 (5,9, 18,3)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 9,5 (6,0, 13,9) 2,5 (0,5, 7,8)

Probabilitatea de supraviețuire nivolumab opţiunea investigatorului (n = 240) (n = 121)

Răspunsul obiectiv confirmatc 32 (13,3%) 7 (5,8%) (IÎ 95%) (9,3, 18,3) (2,4, 11,6)

Raportul probabilităților (OR, odds 2,49 (1,07, 5,82) ratio) (IÎ 95%)

Răspuns complet (RC) 6 (2,5%) 1 (0,8%)

Răspuns parțial (RP) 26 (10,8%) 6 (5,0%)

Boală stabilă (BS) 55 (22,9%) 43 (35,5%)

Intervalul median până la obţinerea răspunsului

Luni (interval) 2,1 (1,8-7,4) 2,0 (1,9-4,6)

Durata mediană a răspunsului

Luni (interval) 9,7 (2,8-20,3+) 4,0 (1,5+-8,5+) a Derivat dintr-un model de riscuri proporționale stratificat. b Valoarea p este derivată dintr-un test log-rank stratificat în funcție de terapia prealabilă cu cetuximab; nivelul limită de eficacitate O’Brien-Fleming corespunzător este 0,0227. c În grupul de tratament cu nivolumab au existat doi pacienţi care au obţinut RC şi şapte pacienţi cu RP care au avut expresie tumorală a PD-L1 < 1%.

Expresia PD-L1 la nivelul tumorii cuantificabilă a fost determinată la 67% dintre pacienţii din grupul de tratament cu nivolumab şi la 82% dintre pacienţii din grupul de tratament cu opţiunea investigatorului. Valorile expresiei tumorale a PD-L1 au fost echilibrate între cele două braţe de tratament (nivolumab comparativ cu opţiunea investigatorului) pentru fiecare dintre nivelurile predefinite ale expresiei tumorale a PD-L1 ≥ 1% (55% comparativ cu 62%), ≥ 5% (34% comparativ cu 43%) sau ≥ 10% (27% comparativ cu 34%).

În grupul de tratament cu nivolumab, pacienţii cu expresie tumorală a PD-L1, indiferent de nivelurile predefinite, au demonstrat o probabilitate mai mare de creştere a supravieţuirii, comparativ cu cei tratați cu opţiunea investigatorului. Amploarea beneficiului privind SG a fost constantă pentru nivelurile de expresie tumorală a PD-L1 ≥ 1%, ≥ 5% sau ≥ 10% (vezi Tabelul 20).

Tabelul 20: SG în funcţie de expresia PD-L1 la nivelul tumorii (CA209141)

Expresia PD-L1 nivolumab opţiunea investigatorului

SG în funcţie de expresia PD-L1 la nivelul tumorii Număr de evenimente (număr de pacienți) Riscul relativ nestratificat (IÎ 95%) < 1% 56 (73) 32 (38) 0,83 (0,54, 1,29) ≥ 1% 66 (88) 55 (61) 0,53 (0,37, 0,77) ≥ 5% 39 (54) 40 (43) 0,51 (0,32, 0,80) ≥ 10% 30 (43) 31 (34) 0,57 (0,34, 0,95)

Într-o analiză exploratorie post-hoc, care a utilizat un test nevalidat, atât expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale, cât și expresia PD-L1 la nivelul celulelor imunitare asociate tumorii (TAIC, tumour-associated immune cell) au fost analizate raportat la amploarea efectului terapeutic corespunzător nivolumab, comparativ cu opţiunea investigatorului. Această analiză a demonstrat că nu numai expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale, dar și expresia PD-L1 la nivelul TAIC par că se asociază cu beneficiul oferit de nivolumab, raportat la opţiunea investigatorului (vezi Tabelul 21). Din cauza numărului mic de pacienţi din subgrupuri şi naturii exploratorii a analizei, nu se pot formula concluzii definitive pe baza acestor date.

Tabelul 21: Eficacitate în funcţie de expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale şi al TAIC (CA209141) SG medianăa (luni) SFP medianăa (luni) RRO (%) RRb (IÎ 95%) RRb (IÎ 95%) (IÎ 95%)c nivolumab opţiunea nivolumab opţiunea nivolumab opţiunea investigatorului investigatorului investigatorului

PD-L1 ≥ 1%, 9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0

TAIC PD-L1+ 0,43 (0,28, 0,67) 0,48 (0,31, 0,75) (10,6, 31,8) (0, 7,5) în cantitate mared (61 nivolumab, 47 opţiunea investigatorului)

PD-L1 ≥ 1%, 6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1

TAIC PD-L1+ 0,89 (0,44, 1,80) 0,93 (0,46, 1,88) (2,4, 29,2) (0,2, 33,9) rared (27 nivolumab, 14 opţiunea investigatorului)

PD-L1 < 1%, 11,73 6,5,10 2,73 18,6 12,0

TAIC PD-L1+ 0,67 (0,38, 1,18) 0,96 (0,55, 1,67) (8,4, 33,4) (2,5, 31,2) în cantitate mared (43 nivolumab, 25 opţiunea investigatorului)

PD-L1 < 1%, 3,71 4,85 1,84 2,12 3,7 10,0

TAIC PD-L1+ 1,09 (0,50, 2,36) 1,91 (0,84, 4,36) (< 0,1, 19,0) (0,3, 44,5) rared (27 nivolumab, 10 opţiunea investigatorului) a SG şi SFP au fost estimate folosind metoda Kaplan-Meier. b Riscul relativ în fiecare subgrup derivat dintr-un model Cox al riscului proporţional în care tratamentul a fost singura covariabilă. c Intervalul de încredere pentru RRO calculat folosind metoda Clopper-Pearson. d TAIC PD-L1+ în micromediul tumoral au fost evaluate calitativ şi clasificate ca 'numeroase”, 'număr mediu” şi 'rare” în funcţie de raportul anatomopatologic. Categoriile 'numeroase” şi 'număr mediu” au fost combinate pentru a defini categoria 'în cantitate mare”.

Pacienţii cu cancer de orofaringe ca localizare primară evaluat de investigator au fost testaţi pentru depistarea HPV (determinare prin imunohistochimie [IHC] p16). Beneficiul privind SG a fost observat indiferent de statusul HPV (HPV-pozitiv: RR = 0,63; IÎ 95%: 0,38, 1,04, HPV-negativ: RR = 0,64;

IÎ 95%: 0,40, 1,03 şi status HPV necunoscut: RR = 0,78; IÎ 95%: 0,55, 1,10).

Rezultatele raportate de către pacient (PRO, Patient-reported outcomes) au fost evaluate folosind chestionarele EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 şi EQ-5D cu 3 niveluri. Pe durata a 15 săptămâni de monitorizare, pacienţii trataţi cu nivolumab au prezentat PRO stabile, în timp ce cei repartizaţi pentru a utiliza opţiunea investigatorului au prezentat reduceri semnificative ale funcţionalităţii (de exemplu, status fizic, îndeplinire a rolurilor sociale, status social) şi stării de sănătate, dar şi agravarea simptomatologiei (de exemplu, fatigabilitate, dispnee, pierderea apetitului alimentar, durere, probleme senzoriale, probleme de interacţiune socială). Datele privind PRO trebuie interpretate în contextul protocolului deschis al studiului și, prin urmare, este necesară precauţie.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiu de fază 3, randomizat, deschis, efectuat cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu chimioterapie (CA209901)

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu nivolumab în asociere cu cisplatină și gemcitabină, urmat de nivolumab în monoterapie, au fost evaluate într-un studiu randomizat, deschis (CA209901) la pacienții cu carcinom urotelial nerezecabil sau metastazat, eligibili pentru cisplatină. Studiul a înrolat subiecți (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu dovezi histologice sau citologice de carcinom cu celule tranziționale (CCT), în stadiu metastazat sau nerezecabil chirurgical, la nivelul uroteliului, implicând pelvisul renal, ureterele, vezica urinară sau uretra, care au fost eligibili pentru administrarea de cisplatină și gemcitabină. Au fost acceptabile variante histologice minore (în total < 50%) (CCT trebuia să fie histologia dominantă). A fost necesar ca toți subiecții să aibă o boală măsurabilă prin tomografie computerizată (CT) sau prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) conform criteriilor

RECIST 1.1. Nu a fost permisă nicio terapie sistemică anti-cancer anterioară pentru carcinomul urotelial metastazat sau nerezecabil chirurgical. Chimioterapia neoadjuvantă anterioară sau chimioterapia adjuvantă anterioară pe bază de săruri de platină, după cistectomie radicală, au fost permise dacă recidiva bolii a avut loc la ≥ 12 luni de la finalizarea terapiei. Terapia intravezicală anterioară a fost permisă dacă a fost finalizată cu cel puțin 4 săptămâni înainte de inițierea tratamentului de studiu. Radioterapia (cu sau fără chimioterapie) cu intenție curativă a fost permisă dacă tratamentul a fost finalizat cu ≥ 12 luni înainte de înrolare. Radioterapia paliativă a fost permisă dacă a fost finalizată cu cel puțin 2 săptămâni înainte de terapie.

În total, 608 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab în asociere cu cisplatină și gemcitabină (n = 304), fie cisplatină și gemcitabină (n = 304). Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul tumoral al PD-L1 (≥ 1% comparativ cu < 1% sau nedeterminat) și de prezența metastazelor hepatice (prezente comparativ cu absente). Vârsta mediană a fost de 65 ani (interval: 32-86), 51% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani și 12% având vârsta ≥ 75 ani; 23% dintre pacienți au fost de rasă asiatică, 72% au fost de rasă caucaziană, 0,3% au fost de rasă neagră; 77% dintre pacienți au fost de sex masculin, 23% au fost de sex feminin. Statusul de performanţă ECOG inițial a fost de 0 (53%) sau 1 (46%). Pacienților din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu cisplatină și gemcitabină li s-a administrat nivolumab 360 mg la fiecare trei săptămâni, în asociere cu cisplatină și gemcitabină, timp de până la 6 cicluri, după care pacienților li s-a administrat nivolumab în monoterapie, în doză de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pentru un total de până la 24 luni.

Pacienților li s-a administrat gemcitabină în doză de 1000 mg/m2, intravenos, pe durata a 30 minute, în zilele 1 și 8 ale ciclului de tratament de 3 săptămâni și cisplatină în doză de 70 mg/m2, intravenos, pe durata a 30 până la 120 minute, în ziua 1 a ciclului de tratament de 3 săptămâni. În total, 92 pacienți (49 din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu cisplatină și gemcitabină și 43 din brațul de tratament cu cisplatină și gemcitabină) au trecut de la cisplatină la carboplatină după cel puțin un ciclu de cisplatină.

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG și SFP în cazul pacienților randomizați pentru a li se administra nivolumab în asociere cu cisplatină și gemcitabină, comparativ cu administrarea numai de cisplatină și gemcitabină. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în

Tabelul 22 și Figurile 18 și 19.

Tabelul 22: Rezultatele privind eficacitatea (CA209901) nivolumab și chimioterapie cu chimioterapie cu cisplatină-gemcitabină cisplatină-gemcitabină (n = 304) (n = 304)

Supraviețuirea generalăa

Evenimente 172 (56,6) 193 (63,5)

Valoarea mediană (luni) 21,7 18,9 (IÎ 95%) (18,6, 26,4) (14,7, 22,4)

Riscul relativ (IÎ 95%)b 0,78 (0,63, 0,96)

Valoarea pc 0,0171 nivolumab și chimioterapie cu chimioterapie cu cisplatină-gemcitabină cisplatină-gemcitabină (n = 304) (n = 304)

Supraviețuirea fără progresia boliia

Evenimente 211 (69,4) 191 (62,8)

Valoarea mediană (luni) 7,92 7,56 (IÎ 95%) (7,62, 9,49) (6,05, 7,75)

Riscul relativ (IÎ 95%)b 0,72 (0,59, 0,88)

Valoarea pc 0,0012

Rata de răspuns obiectiv

Pacienți responsivi 175 (57,6) 131 (43,1) (IÎ 95%) (51,8, 63,2) (37,5, 48,9) a Pe baza estimărilor Kaplan-Meier b Model stratificat de riscuri proporționale Cox. c Valoare p bilaterală dintr-un test log-rank stratificat.

Figura 18: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA209901)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + chimioterapie cu gemcitabină-cisplatină 304 286 264 228 196 167 142 119 97 84 69 58 48 36 25 20 15 12 7 4 2 0

Chimioterapie cu gemcitabină-cisplatină 304 277 242 208 166 140 122 102 82 65 49 39 33 24 17 16 13 9 4 4

- - -- - - Nivolumab + chimioterapie cu gemcitabină-cisplatină (evenimente: 172/304), valoare mediană și

IÎ 95%: 21,72 (18,63, 26,38)

- - -- - - Chimioterapie cu gemcitabină-cisplatină (evenimente: 193/304), valoare mediană și IÎ 95%: 18,85 (14,72, 22,44)

Bazat pe data limită de analiză a datelor clinice: 09 mai 2023, perioadă minimă de monitorizare de 7,4 luni

Probabilitatea de supraviețuire

Figura 19: Curbele Kaplan-Meier pentru SFP (CA209901)

Supraviețuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + chimioterapie cu gemcitabină-cisplatină 304 253 179 116 82 65 57 49 41 36 36 19 14 10 10 6 5

Chimioterapie cu gemcitabină-cisplatină 304 223 119 63 35 25 17 12 12 10 9 8 6 5 2 1 0 0 0

- - -- - - Nivolumab + chimioterapie cu gemcitabină-cisplatină (evenimente: 211/304), valoare mediană și

IÎ 95%: 7,92 (7,62, 9,49)

- - -- - - Chimioterapie cu gemcitabină-cisplatină (evenimente: 191/304), valoare mediană și IÎ 95%: 7,56 (6,05, 7,75)

Bazat pe data limită de analiză a datelor clinice: 09 mai 2023, perioadă minimă de monitorizare de 7,4 luni

Analiza primară a SFP a inclus cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer înainte de progresia bolii (Tabelul 22). Rezultatele pentru SFP cu și fără cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer înainte de progresia bolii au fost constante.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiu de fază 2 deschis (CA209275)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab în doză de 3 mg/kg, administrat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu diagnostic de carcinom urotelial avansat local sau metastazat a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază 2, multicentric, deschis, cu un singur braţ (CA209275).

Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) care au prezentat progresia bolii în timpul sau ulterior chimioterapiei pe bază de săruri de platină pentru boală avansată sau metastazată sau care au prezentat progresia bolii în interval de 12 luni după tratamentul adjuvant sau neoadjuvant cu chimioterapie pe bază de săruri de platină. Pacienţii aveau un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1 şi au fost înrolaţi indiferent de expresia PD-L1 la nivelul tumorii. Pacienţii cu metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, cu boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii sistemică au fost excluşi din studiu. Pacienţii tratați cu mai mult de 2 scheme de chimioterapie anterior şi care prezentau metastaze hepatice au fost excluşi.

În total, 270 pacienţi care au fost tratați cu nivolumab în doză de 3 mg/kg pe cale intravenoasă pe durata a 60 minute, o dată la 2 săptămâni şi care au fost monitorizați pe o perioadă de minimum 8,3 luni au fost evaluabili pentru criteriul de eficacitate. Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Primele evaluări tumorale s-au desfășurat la 8 săptămâni după inițierea tratamentului şi au continuat ulterior la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 48, şi apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii sau oprirea tratamentului, oricare dintre acestea a survenit mai târziu. Evaluările tumorale au fost continuate şi după oprirea tratamentului la pacienţii care au oprit tratamentul din alte motive decât progresia bolii.

Continuarea tratamentului după progresia iniţială, evaluată de către investigator și definită conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, a fost permisă dacă pacientul a prezentat un beneficiu clinic, nu a avut o progresie rapidă a bolii şi a tolerat medicamentul de studiu, conform determinării de către investigator. Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost RRO, conform evaluării de către

BICR. Parametrii suplimentari de eficacitate au inclus durata răspunsului, SFP şi SG.

Vârsta mediană a pacienţilor înrolaţi a fost de 66 ani (interval: 38-90), 55% dintre aceştia având vârsta ≥ 65 ani şi 14% având vârsta ≥ 75 ani. Majoritatea pacienţilor erau de rasă caucaziană (86%) şi de sex masculin (78%). Scorul inițial de performanţă ECOG era de 0 (54%) sau 1 (46%).

Tabelul 23: Rezultatele privind eficacitatea (CA209275)a nivolumab (n = 270)

Răspunsul obiectiv confirmat 54 (20,0%) (IÎ 95%) (15,4, 25,3)

Răspuns complet (RC) 8 (3,0%)

Răspuns parțial (RP) 46 (17,0%)

Boală stabilă (BS) 60 (22,2%)

Durata mediană a răspunsuluib

Luni (interval) 10,4 (1,9+-12,0+)

Intervalul median până la obținerea răspunsului

Luni (interval) 1,9 (1,6, 7,2)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Evenimente (%) 216 (80)

Valoare mediană (IÎ 95%) luni 2,0 (1,9, 2,6)

Rata (IÎ 95%) la 6 luni 26,1 (20,9, 31,5)

Supravieţuirea generalăc

Evenimente (%) 154 (57)

Valoare mediană (IÎ 95%) luni 8,6 (6,05, 11,27)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 41,0 (34,8, 47,1) nivolumab (n = 270)

Nivelul expresiei PD-L1 la nivelul tumorii < 1% ≥ 1%

Răspunsul obiectiv confirmat (IÎ 95%) 16% (10,3, 22,7) 25% (17,7, 33,6) n = 146 n = 124

Durata mediană a răspunsului

Luni (interval) 10,4 (3,7, 12,0+) Nu a fost atins (1,9+, 12,0+)

Supravieţuirea fără progresia bolii

Valoare mediană (IÎ 95%) luni 1,9 (1,8, 2,0) 3,6 (1,9, 3,7)

Rata (IÎ 95%) la 6 luni 22,0 (15,6, 29,2) 30,8 (22,7, 39,3)

Supraviețuirea generală

Valoare mediană (IÎ 95%) luni 5,9 (4,37, 8,08) 11,6 (9,10, NE)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 34,0 (26,1, 42,1) 49,2 (39,6, 58,1) “+” denotă o observaţie cenzurată. a Perioadă mediană de monitorizare de 11,5 luni. b Datele sunt instabile din cauza duratei limitate a răspunsului c A inclus 4 decese asociate administrării medicamentului: 1 caz de pneumonită, 1 caz de insuficienţă respiratorie acută, 1 caz de insuficienţă respiratorie şi 1 caz de insuficienţă cardiovasculară.

NE: care nu poate fi estimat

Rezultatele analizelor post-hoc exploratorii indică faptul că, în cazul pacienţilor cu nivel scăzut al expresiei PD-L1 (de exemplu, < 1%) sau fără expresie PD-L1 la nivelul tumorii, alte caracteristici ale pacienţilor (cum sunt metastazele hepatice, metastazele viscerale, valoarea inițială a hemoglobinei < 10 g/dl şi scorul de performanţă ECOG = 1) pot influenţa rezultatul clinic.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiu de fază 1/2 deschis (CA209032)

CA209032 a fost un studiu de fază 1/2 deschis, cu mai multe cohorte, care a inclus o cohortă de 78 pacienţi (dintre care la 18 subiecţi s-a administrat tratamentul alternativ planificat reprezentat de terapia asociată cu nivolumab 3 mg/kg şi ipilimumab 1 mg/kg) înrolaţi pe baza unor criterii similare de includere ca și în studiul CA209275, care au fost trataţi cu nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru carcinom urotelial. După o perioadă de monitorizare de minimum 9 luni, RRO confirmată, evaluată de investigator, a fost de 24,4% (IÎ 95%: 15,3, 35,4). Durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă (interval: 4,4-16,6+ luni). SG mediană a fost de 9,7 luni (IÎ 95%:7,26, 16,16) şi ratele estimate ale SG au fost de 69,2% (IÎ: 57,7, 78,2) la 6 luni şi de 45,6% (IÎ: 34,2, 56,3) la 12 luni.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în tratament adjuvant, comparativ cu placebo (CA209274)

Siguranța și eficacitatea nivolumab în monoterapie pentru tratamentul adjuvant al carcinomului urotelial au fost evaluate într-un studiu de fază 3, multicentric, randomizat, controlat cu comparator placebo, dublu-orb (CA209274). Studiul a înrolat pacienți (cu vârsta de 18 ani sau peste) la care s-a efectuat rezecția radicală a carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu origine în vezica urinară sau în tractul urinar superior (pelvisul renal sau ureteră), și care prezintă risc crescut de recidivă. Criteriile de stadializare patologică a CUIM care definesc pacienții cu risc crescut au fost ypT2-ypT4a sau ypN+ pentru pacienții adulți cărora li s-a administrat chimioterapie neoadjuvantă cu cisplatin, și pT3-pT4a sau pN+ pentru pacienții adulți cărora nu li s-a administrat chimioterapie neoadjuvantă cu cisplatin și care nu erau eligibili sau au refuzat chimioterapia adjuvantă cu cisplatin.

Studiul a înrolat pacienți indiferent de statusul PD-L1, având un scor de performanță ECOG de 0 sau 1 (un scor de performanță ECOG egal cu 2 a fost permis pentru pacienții ineligibili pentru chimioterapie neoadjuvantă cu cisplatin). Expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale a fost determinată utilizând testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Studiul a exclus pacienții cu boală autoimună activă confirmată sau suspectată, pacienții cărora li s-a administrat tratament cu orice tip de chimioterapie, radioterapie, medicamente biologice pentru cancer, terapie intravezicală sau terapie investigațională în ultimele 28 zile dinaintea primei administrări a medicamentului de studiu.

În total, 709 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab 240 mg (n = 353) la fiecare 2 săptămâni, sau placebo (n = 356) la fiecare 2 săptămâni, până la recidivă sau toxicitate inacceptabilă, pentru o durată maximă a tratamentului de 1 an. Dintre aceștia, 282 pacienți au avut expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%; 140 în brațul de tratament cu nivolumab și 142 în brațul cu administrare de placebo. Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul patologic ganglionar (N+, comparativ cu N0/x cu < 10 ganglioni excizați, comparativ cu N0 cu ≥ 10 ganglioni excizați), expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale (≥ 1% comparativ cu < 1%/nedeterminată) și de utilizarea chimioterapiei neoadjuvante cu cisplatin. Evaluările tumorale imagistice trebuiau efectuate la fiecare 12 săptămâni din data administrării primei doze până în săptămâna 96, apoi la fiecare 16 săptămâni din săptămâna 96 până în săptămâna 160, iar ulterior la fiecare 24 săptămâni până la recidivă non-urotelială sau oprirea tratamentului (oricare dintre acestea a survenit mai târziu), timp de maxim 5 ani. Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost supraviețuirea fără semne de boală (SFB) la toți pacienții randomizați și SFB la pacienții randomizați cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%. SFB a fost definită ca un interval de timp dintre data randomizării și data primei recidive documentate, conform evaluării de către investigator (recidivă urotelială locală, recidivă non-urotelială locală sau recidivă la distanță) sau data survenirii morții (din orice cauză), oricare dintre acestea a avut loc prima. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus supraviețuirea generală (SG).

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între grupurile de tratament. La pacienții cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%, vârsta mediană a fost de 66 ani (interval: 34 - 92 ani), 76% dintre pacienți au fost de sex masculin și 76% au fost de rasă caucaziană. Un procent de optzeci și doi la sută dintre pacienți au avut cancer de vezică cu invazie musculară (MIBC, muscle invasive bladder cancer), 18% au avut carcinom urotelial al tractului superior (UTUC, upper tract urothelial carcinoma) (pelvisul renal și ureteră), la 42% dintre pacienți s-a administrat anterior cisplatin în context neoadjuvant, 45% dintre pacienți au avut N+ la rezecția radicală, pacienții au avut un scor de performanță ECOG de 0 (61%), 1 (37%) sau 2 (2%), iar 7% dintre pacienți au avut un nivel al hemoglobinei < 10 g/dl.

La analiza interimară primară predefinită, la pacienții cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (perioadă minimă de monitorizare de 6,3 luni și perioadă mediană de monitorizare de 22,1 luni pentru brațul de tratament cu nivolumab), studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a

SFB în cazul pacienților randomizați pentru a li se administra nivolumab comparativ cu placebo. SFB mediană, conform determinării de către investigator, nu a fost atinsă (IÎ 95%: 21,19, N.R.) pentru nivolumab comparativ cu 8,41 luni (IÎ 95%: 5,59, 21,19) pentru placebo, RR 0,55 (IÎ 98,72%: 0,35, 0,85), valoarea p = 0,0005. Analiza primară a SFB a inclus cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer. Rezultatele pentru SFB cu și fără cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer au fost constante.

Îmbunătățirea SFB a fost confirmată într-o analiză actualizată descriptivă a SFB, la pacienții cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (perioadă minimă de monitorizare de 11,4 luni și perioadă mediană de monitorizare de 25,5 luni pentru brațul de tratament cu nivolumab).

Rezultatele privind eficacitatea din această analiză actualizată descriptivă sunt prezentate în Tabelul 24 și Figura 20.

Tabelul 24: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (CA209274) nivolumab placebo (n = 140) (n = 142)

Supraviețuirea fără semne de boală Perioadă minimă de monitorizare de 11,4 luni

Evenimente (%) 56 (40,0) 85 (59,9)

Riscul relativ (IÎ 95%)a 0,53 (0,38, 0,75)

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)b NR (22,11, NE) 8,41 (5,59, 20,04)

Rata (IÎ 95%) la 6 luni 74,5 (66,2, 81,1) 55,7 (46,8, 63,6)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 67,6 (59,0, 74,9) 46,3 (37,6, 54,5)

Rata (IÎ 95%) la 24 luni 58,6 (49,3, 66,9) 37,4 (29,0, 45,8)

NR: nu a fost atinsă, NE: care nu poate fi estimat. a Model stratificat de riscuri proporționale Cox. Riscul relativ este pentru nivolumab comparativ cu placebo. b Pe baza estimărilor Kaplan-Meier.

Figura 20: Curbele Kaplan-Meier pentru SFB la pacienții cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (CA209274)

Supraviețuire fără semne de boală (luni)

Număr de subiecți la risc

Placebo 142 90 74 62 57 53 49 44 36 29 23 28 14 9 5 3 2

Nivolumab 140 113 99 96 85 75 67 58 50 38 33 30 29 22 19 8 3 0

- - -- - - Placebo (evenimente: 85/142), valoare mediană și IÎ 95%: 8,41 (5,59, 20,04)  Nivolumab (evenimente: 56/140), valoare mediană şi IÎ 95%: N.A. (22,11, N.A.)

Perioadă minimă de monitorizare de 11,4 luni

Au fost efectuate la pacienți analize pe subgrup predefinite, exploratorii, descriptive, bazate pe tratamentul anterior cu cisplatin în context neoadjuvant.

Probabilitatea de supraviețuire fără semne de boală

La subgrupul de pacienți cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% cărora li s-a administrat anterior cisplatin în context neoadjuvant (n = 118), RR pentru SFB a fost de 0,37 (IÎ 95%: 0,22, 0,64); SFB mediană nu a fost atinsă pentru brațul de tratament cu nivolumab și, respectiv, a fost de 8,41 luni pentru brațul cu administrare de placebo. La subgrupul de pacienți cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% cărora nu li s-a administrat anterior cisplatin în context neoadjuvant (n = 164), RR pentru SFB a fost de 0,69 (IÎ 95%: 0,44, 1,08); SFB mediană a fost de 29,67 luni pentru brațul de tratament cu nivolumab și, respectiv, de 11,37 luni pentru brațul cu administrare de placebo.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiu deschis efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu chimioterapie, la pacienții cu CRC dMMR sau MSI-H, netratați anterior, în context de boală metastazată

Siguranța și eficacitatea nivolumab 240 mg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, pentru maximum 4 doze, urmat de monoterapie cu nivolumab 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pentru tratamentul de primă linie al CRC nerezecabil sau metastazat cu status tumoral cunoscut ca fiind

MSI-H sau dMMR, au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis, cu mai multe brațe de tratament (CA2098HW). Brațele de tratament din cadrul studiului au inclus nivolumab în monoterapie, nivolumab în asociere cu ipilimumab sau chimioterapie conform opțiunii investigatorului. Statusul MSI-H sau dMMR al tumorii a fost stabilit în conformitate cu standardele de practică locale utilizând teste PCR, NGS sau IHC. S-a efectuat evaluarea centrală a statusului MSI-H utilizând un test PCR (Idylla MSI) și a statusului dMMR utilizând un test IHC (Omnis MMR) în mod retrospectiv la probele tumorale ale pacienților utilizate pentru stabilirea la nivel local a statusului

MSI-H/dMMR. Pacienții cu status MSI-H/dMMR confirmat prin oricare dintre testele centrale au reprezentat populația principală de evaluare a eficacității. Pacienții care aveau metastaze cerebrale simptomatice, cei cu boală autoimună activă, cei care utilizau terapie sistemică cu corticosteroizi sau imunosupresoare sau pacienții care au fost tratați cu inhibitori ai punctelor de control, au fost excluși din studiu. Randomizarea a fost stratificată în funcție de localizarea tumorii (colonul drept, comparativ cu colonul stâng). Pacienții randomizați în brațul cu chimioterapie au putut utiliza asocierea de nivolumab și ipilimumab după progresia evaluată de către BICR.

În total, 303 pacienți netratați anterior în context de boală metastazată, au fost randomizați în cadrul studiului, incluzând 202 pacienți care au utilizat nivolumab în asociere cu ipilimumab și 101 pacienți care au utilizat chimioterapie. Dintre aceștia, 255 aveau status MSI-H/dMMR confirmat central, 171 în brațul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și 84 în brațul cu chimioterapie. Pacienților din brațul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab li s-au administrat nivolumab 240 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, pentru maximum 4 doze, urmat de monoterapie cu nivolumab 480 mg la fiecare 4 săptămâni. Pacienților din brațul cu chimioterapie li s-au administrat: mFOLFOX6 (oxaliplatină, leucovorină și fluorouracil) cu sau fără bevacizumab sau cetuximab: Oxaliplatină 85 mg/m2, leucovorină 400 mg/m2 și fluorouracil 400 mg/m2 în bolus, urmat de fluorouracil 2400 mg/m2 pe durata a 46 ore la fiecare 2 săptămâni. Bevacizumab 5 mg/kg sau cetuximab 500 mg/m2 administrat înainte de mFOLFOX6 la fiecare 2 săptămâni; sau FOLFIRI (irinotecan, leucovorină și fluorouracil) cu sau fără bevacizumab sau cetuximab: Irinotecan 180 mg/m2, leucovorină 400 mg/m2 și fluorouracil 400 mg/m2 în bolus și fluorouracil 2400 mg/m2 pe durata a 46 ore la fiecare 2 săptămâni. Bevacizumab 5 mg/kg sau cetuximab 500 mg/m2 administrat înainte de FOLFIRI la fiecare 2 săptămâni. Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni pentru nivolumab în asociere cu ipilimumab. Pacienților care au oprit terapia asociată ca urmare a unei reacții adverse asociate cu ipilimumab li s-a permis continuarea administrării nivolumab în monoterapie. Evaluările tumorale, conform RECIST v1.1, au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni în primele 24 săptămâni, apoi la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 96, apoi la fiecare 16 săptămâni până în săptămâna 146, iar ulterior la fiecare 24 săptămâni.

Caracteristicile inițiale ale tuturor pacienților randomizați, netratați anterior pentru boală metastazată, au fost următoarele: vârsta mediană a fost de 63 ani (interval: 21-87), 46% având vârsta ≥ 65 ani și 18% ≥ 75 ani; 46% dintre pacienți au fost de sex masculin, iar 86% au fost de rasă caucaziană.

Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (54%) și ≥ 1 (46%); localizarea tumorii a fost colonul drept și, respectiv, colonul stâng la 68% și, respectiv, 32% dintre pacienți; iar 39 pacienți aveau sindrom Lynch confirmat, dintre cei 223 pacienți cu status cunoscut. Caracteristicile inițiale ale pacienților netratați anterior pentru boală metastazată, cu MSI-H/dMMR confirmat central, au fost constante în raport cu toți pacienții randomizați netratați anterior. Dintre cei 101 pacienți randomizați în brațul cu chimioterapie, la 88 s-a administrat chimioterapie conform protocolului, inclusiv regimuri conținând oxaliplatină (58%) și regimuri conținând irinotecan (42%). În plus, la 66 pacienți li s-a administrat o terapie țintită, fie bevacizumab (64%), fie cetuximab (11%).

Un criteriu principal de evaluare a eficacității în cadrul studiului a fost reprezentat de SFP evaluată de către BICR conform RECIST 1.1. Criteriile suplimentare de evaluare a eficacității au inclus RRO evaluată de către BICR, SG și durata răspunsului.

Studiul a îndeplinit criteriul final principal, la momentul analizei interimare planificate, demonstrând o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP evaluată de către BICR, la pacienții cu MSI-H/dMMR confirmat central, în brațul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu brațul cu chimioterapie. Rezultatele SFP evaluată de către BICR sunt prezentate în Tabelul 25 şi Figura 21. La momentul acestei analize interimare, celelalte criterii finale, inclusiv datele din brațul cu nivolumab în monoterapie, nu au fost testate din cauza ierarhiei de testare.

Tabelul 25: Rezultatele privind eficacitatea în tratamentul de primă linie al CRC cu status

MSI-H/dMMR confirmat central (CA2098HW)a nivolumab + ipilimumab chimioterapie (n = 171) (n = 84)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Evenimente 48 (28%) 52 (62%)

Riscul relativ 0,21

IÎ 95% (0,14, 0,32)

Valoarea pb < 0,0001

Valoarea mediană (IÎ 95%) Nu a fost atinsă (38,4, nu a fost 5,9 (4,4, 7,8) (luni) atinsă) a Perioadă mediană de monitorizare de 31,5 luni (interval: 6,1-48,4 luni). b Bazat pe test log-rank stratificat, bilateral

Figura 21: Curbele Kaplan-Meier pentru SFP în tratamentul de primă linie al pacienților cu

CRC cu status MSI-H/dMMR confirmat central (CA2098HW)

Supraviețuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 1744 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9

Chimioterapie 84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0  Nivolumab + ipilimumab (evenimente: 48/171), valoare mediană și IÎ 95%: N.A. (38,44, N.A.)

- - -  - - - Chimioterapie (evenimente: 52/84), valoare mediană și IÎ 95%: 5,85 (4,37, 7,79)

Studiu deschis efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab în CRC dMMR sau MSI-H, la pacienții care au utilizat anterior chimioterapie pe bază de asocieri de fluoropirimidine

Siguranța și eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg pentru tratamentul

CRC metastazat dMMR sau MSI-H au fost evaluate într-un studiu de fază 2, multicentric, deschis, cu un singur braț de tratament (CA209142).

Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu status dMMR sau MSI-H determinat local, care au prezentat progresia bolii în timpul sau după terapie anterioară cu fluoropirimidine și oxaliplatină sau irinotecan, sau care nu au tolerat această terapie anterioară. Pacienții cărora li s-a administrat cel mai recent tratament anterior în context adjuvant trebuie să fi prezentat progresia bolii în timpul chimioterapiei adjuvante sau în decurs de 6 luni de la finalizarea acesteia. Pacienții au avut un scor de performanță ECOG de 0 sau 1 și au fost înrolați indiferent de expresia PD-L1 la nivelul tumorii. Pacienții cu metastaze cerebrale active, boală autoimună activă sau cei cu afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiu.

În total, 119 pacienți au fost tratați cu nivolumab 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 60 minute în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg administrat intravenos pe durata a 90 minute la fiecare 3 săptămâni pentru 4 doze, urmate apoi de monoterapie cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni. Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Evaluările tumorale, conform RECIST versiunea 1.1, au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni în primele 24 săptămâni și la fiecare 12 săptămâni ulterior. Criteriul principal de evaluare a fost RRO conform evaluării de către investigator. Criteriile secundare de evaluare au fost RRO conform evaluării de către BICR și rata de control al bolii. Analiza RRO a inclus durata răspunsului și intervalul de timp până la obținerea răspunsului. Criteriile exploratorii de evaluare au inclus SFP și

SG.

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Vârsta mediană a fost de 58 ani (interval: 21-88), 32% având vârsta ≥ 65 ani și 9% ≥ 75 ani, 59% dintre pacienți au fost de sex masculin și 92% au fost de rasă caucaziană. Statusul de performanță

ECOG inițial a fost de 0 (45%) sau 1 (55%), 25% dintre pacienți au avut mutații BRAF, 37% au avut mutații KRAS, iar 12% au fost cu status mutațional necunoscut. Dintre cei 119 pacienți tratați, 109 au primit chimioterapie anterioară pe bază de fluoropirimidine în context de boală metastazată, iar 9 în context adjuvant. Dintre cei 119 pacienți tratați, 118 (99%) au primit fluorouracil, 111 (93%) au primit oxaliplatină, 87 (73%) au primit irinotecan, înainte de înrolarea în studiu, ca parte a terapiilor anterioare; 82 (69%) au primit tratament anterior cu fluoropirimidine, oxaliplatină și irinotecan.

Douăzeci și trei la sută, 36%, 24% și 16% au primit 1, 2, 3 sau, respectiv, 4 sau mai multe terapii anterioare, iar 29% dintre pacienți au primit un inhibitor EGFR.

Rezultatele privind eficacitatea (perioadă minimă de monitorizare de 46,9 luni; perioadă mediană de monitorizare de 51,1 luni) sunt prezentate în Tabelul 26.

Tabelul 26: Rezultatele privind eficacitatea (CA209142)* nivolumab + ipilimumab (n = 119)

Răspunsul obiectiv confirmat, n (%) 77 (64,7) (IÎ 95%) (55,4, 73,2)

Răspuns complet (RC), n (%) 15 (12,6)

Răspuns parțial (RP), n (%) 62 (52,1)

Boală stabilă (BS), n (%) 25 (21,0)

Durata răspunsului

Valoare mediană (interval) luni NR (1,4, 58,0+)

Intervalul median până la obținerea răspunsului

Luni (interval) 2,8 (1,1, 37,1)

* conform evaluării de către investigator “+” denotă o observație cenzurată.

NR = nu a fost atinsă

RRO conform evaluării de către BICR a fost de 61,3% (IÎ 95%: 52,0, 70,1), incluzând o rată de RC de 20,2% (IÎ 95%: 13,4, 28,5), o rată de RP de 41,2% (IÎ 95%: 32,2, 50,6) și boală stabilă raportată la 22,7% dintre pacienți. Evaluările de către BICR au fost în general constante cu evaluarea de către investigator. Au fost observate răspunsuri confirmate indiferent de statusul mutației BRAF sau KRAS și de nivelurile expresiei tumorale a PD-L1.

Dintre cei 119 pacienți, 11 (9,2%) pacienți au avut vârsta ≥ 75 ani. RRO conform evaluării de către investigator la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani a fost de 45,5% (IÎ 95%: 16,7, 76,6).

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în monoterapie la pacienți tratați anterior (ONO-4538-24/ CA209473)

Siguranța și eficacitatea nivolumab 240 mg în monoterapie pentru tratamentul carcinomului scuamos esofagian (OSCC) avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, controlat cu comparator activ, deschis (ONO-4538-24/CA209473). Studiul a înrolat pacienți adulți (cu vârsta de 20 ani sau peste) care au fost refractari sau care nu au tolerat cel puțin o schemă terapeutică pe bază de fluoropirimidine în asociere cu săruri de platină, iar pacienții au fost înrolați indiferent de nivelul expresiei tumorale a PD-L1. Pacienții care au fost refractari sau care nu au tolerat terapie cu taxani, cei care au avut metastaze cerebrale care au fost simptomatice sau care au necesitat tratament, cei care au avut boală autoimună activă, cei cu afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică și pacienții cu invazie tumorală aparentă în organele localizate adiacent esofagului (de exemplu, artera aortă sau tractul respirator) au fost excluși din studiu.

În total, 419 pacienți au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra fie nivolumab 240 mg administrat intravenos pe durata a 30 minute, la fiecare 2 săptămâni (n = 210), sau chimioterapie cu taxani conform opțiunii investigatorului: fie docetaxel (n = 65) 75 mg/m2 intravenos, la fiecare 3 săptămâni, sau paclitaxel (n = 144) 100 mg/m2 intravenos, o dată pe săptămână timp de 6 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză. Randomizarea a fost stratificată în funcție de localizarea geografică (Japonia comparativ cu restul lumii), numărul de organe cu metastaze (≤ 1 comparativ cu ≥ 2) și de expresia PD-L1 la nivelul tumorii (≥ 1% comparativ cu < 1% sau nedeterminată). Tratamentul a continuat până la progresia bolii, evaluată de către investigator conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, sau până la toxicitate inacceptabilă. Evaluările tumorale au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni timp de 1 an și apoi la fiecare 12 săptămâni. Continuarea tratamentului după progresia inițială evaluată de către investigator a fost permisă la pacienții cărora li se administra nivolumab care nu prezentau progresie rapidă, cu beneficiu clinic conform evaluării de către investigator, care au tolerat tratamentul, cu scor de performanță stabil și pentru care continuarea tratamentului după progresie nu ar fi întârziat o intervenție iminentă necesară pentru a preveni complicații grave asociate cu progresia bolii (de exemplu, metastaze cerebrale). Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost

SG. Criteriile secundare cheie de evaluare a eficacității au fost RRO și SFP, conform evaluării de către investigator. Suplimentar s-au efectuat analize de subgrup predefinite pentru a evalua eficacitatea în funcție de expresia tumorală a PD-L1 la un nivel predefinit de 1%. Expresia PD-L1 la nivelul tumorii a fost determinată utilizând testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 65 ani (interval: 33-87), 53% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani, 10% având vârsta ≥ 75 ani, 87% dintre pacienți au fost de sex masculin, 96% dintre pacienți au fost de rasă asiatică, iar 4% au fost de rasă caucaziană. Valoarea inițială a indicelui de performanță ECOG a fost 0 (50%) sau 1 (50%).

Având o perioadă minimă de monitorizare de 17,6 luni, studiul a demonstrat o creștere statistic semnificativă a SG la pacienții randomizați pentru a utiliza tratament cu nivolumab comparativ cu cei tratați cu chimioterapie cu taxani conform opțiunii investigatorului. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 27 și Figura 22.

Un procent mai mare de pacienți a prezentat deces în primele 2,5 luni în brațul de tratament cu nivolumab (32/210, 15,2%) comparativ cu brațul cu chimioterapie (15/209, 7,2%). Nu au putut fi identificați factori specifici asociați cu decesele timpurii.

Tabelul 27: Rezultatele privind eficacitatea (ONO-4538-24/CA209473) nivolumab opţiunea investigatorului (n = 210) (n = 209)

Supraviețuirea generalăa

Evenimente 160 (76%) 173 (83%)

Riscul relativ (IÎ 95%)b 0,77 (0,62, 0,96)

Valoarea pc 0,0189

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) 10,9 (9,2, 13,3) 8,4 (7,2, 9,9)

Rata de răspuns obiectivd, e 33 (19,3%) 34 (21,5%) (IÎ 95%) (13,7, 26,0) (15,4, 28,8)

Răspuns complet 1 (0,6%) 2 (1,3%)

Răspuns parțial 32 (18,7%) 32 (20,3%)

Boală stabilă 31 (18,1%) 65 (41,1%)

Durata mediană a răspunsului (IÎ 95%) (luni) 6,9 (5,4, 11,1) 3,9 (2,8, 4,2)

Supraviețuirea fără progresia boliia

Evenimente 187 (89%) 176 (84%)

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) 1,7 (1,5, 2,7) 3,4 (3,0, 4,2)

Riscul relativ (IÎ 95%)b 1,1 (0,9, 1,3) a Pe baza analizei populației în intenție de tratament (ITT, intention to treat). b Pe baza unui model de riscuri proporționale stratificat. c Pe baza unui test log-rank stratificat.

d Pe baza analizei setului de pacienți care au putut fi evaluați pentru răspuns (RES, response evaluable set), n = 171 în grupul tratat cu nivolumab și n = 158 în grupul tratat cu opțiunea investigatorului.

e Nesemnificativ, valoarea p 0,6323.

Figura 22: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (ONO-4538-24/CA209473)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab 210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0

Opțiunea investigatorului 209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2  Nivolumab - - - - - - Opțiunea investigatorului

Dintre cei 419 pacienți, 48% au avut expresie tumorală a PD-L1 ≥ 1%. Restul de 52% dintre pacienți au avut expresie tumorală a PD-L1 < 1%. Riscul relativ (RR) pentru SG a fost de 0,69 (IÎ 95%: 0,51, 0,94), cu o supraviețuire mediană de 10,9 și 8,1 luni pentru brațul de tratament cu nivolumab și, respectiv, pentru brațul de tratament cu chimioterapie cu taxani conform opțiunii investigatorului, la subgrupul cu expresie tumorală PD-L1 pozitivă. La subgrupul de pacienți cu OSCC cu expresie tumorală PD-L1 negativă, RR pentru SG a fost de 0,84 (IÎ 95%: 0,62, 1,14), cu o supraviețuire mediană de 10,9 și 9,3 luni pentru brațul de tratament cu nivolumab și, respectiv, pentru brațul de tratament cu chimioterapie.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu chimioterapie, și cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu chimioterapie, ca primă linie de tratament (CA209648)

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și a tratamentului cu nivolumab în asociere cu chimioterapie au fost evaluate într-un studiu randomizat, controlat cu comparator activ, deschis (CA209648). Studiul a înrolat pacienți adulți (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu OSCC avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, netratat anterior. Pacienții au fost înrolați indiferent de statusul tumoral al PD-L1, iar expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale a fost determinată utilizând testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Pacienții trebuiau să prezinte carcinom scuamos sau carcinom adenoscuamos de esofag, care nu se pretează la chimioradiație și/sau

Probabilitatea de supraviețuire generală (%) intervenție chirurgicală. A fost permisă terapia adjuvantă, neoadjuvantă sau definitivă anterioară, cu chimioterapie, radioterapie sau chimioradioterapie, dacă s-a administrat ca parte a regimului cu scop curativ înainte de înrolarea în studiu. Pacienții care aveau scor inițial de performanță ≥ 2, cei care aveau metastaze cerebrale care au fost simptomatice, cei cu boală autoimună activă, cei care utilizau terapie sistemică cu corticosteroizi sau imunosupresoare, sau pacienții cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene, au fost excluși din studiu. Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul PD-L1 al celulelor tumorale (≥ 1% comparativ cu < 1% sau nedeterminat), regiunea geografică (Asia de est, comparativ cu restul

Asiei, comparativ cu restul lumii), statusul de performanță ECOG (0 comparativ cu 1) și de numărul de organe cu metastaze (≤ 1 comparativ cu ≥ 2).

În total, 970 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab în asociere cu ipilimumab (n = 325), nivolumab în asociere cu chimioterapie (n = 321) sau chimioterapie (n = 324).

Dintre aceștia, 473 pacienți au avut expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%, 158 în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, 158 în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie și 157 în brațul cu chimioterapie. Pacienților din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu ipilimumab li s-a administrat nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni, iar pacienților din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie li s-a administrat nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni în ziua 1 și ziua 15, fluorouracil 800 mg/m2/zi administrat intravenos în ziua 1 până la ziua 5 (timp de 5 zile), și cisplatin 80 mg/m2 administrat intravenos în ziua 1 (a unui ciclu de 4 săptămâni). Pacienților din brațul cu chimioterapie li s-a administrat fluorouracil 800 mg/m2/zi administrat intravenos în ziua 1 până la ziua 5 (timp de 5 zile), și cisplatin 80 mg/m2 administrat intravenos în ziua 1 (a unui ciclu de 4 săptămâni). Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni de la începerea acestuia. Pacienților din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu ipilimumab care au oprit terapia asociată ca urmare a unei reacții adverse asociate cu ipilimumab li s-a permis continuarea administrării nivolumab în monoterapie. La pacienții din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie la care s-a oprit fie administrarea fluorouracil și/sau administrarea cisplatin, s-a permis continuarea administrării altor componente ale regimului de tratament.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între grupurile de tratament. La pacienții cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%, vârsta mediană a fost de 63 ani (interval: 26-85), 8,2% având vârsta ≥ 75 ani, 81,8% dintre pacienți au fost de sex masculin, 73,1% au fost de rasă asiatică, iar 23,3% au fost de rasă caucaziană. Pacienții au avut carcinom scuamos (98,9%) sau carcinom adenoscuamos (1,1%) la nivelul esofagului, cu confirmare histologică. Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (45,2%) sau 1 (54,8%).

Nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu chimioterapie

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SFP (conform evaluării de către BICR) și SG, la pacienții cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%. Parametrii secundari, conform analizei ierarhice predefinite, au inclus SG, SFP (conform evaluării de către BICR) și RRO (conform evaluării de către BICR) la toți pacienții randomizați. Evaluările tumorale, conform RECIST v1.1, au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni până în săptămâna 48 inclusiv, iar ulterior la fiecare 12 săptămâni.

La analiza primară predefinită, cu o perioadă minimă de monitorizare de 12,9 luni, studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG și a SFP în cazul pacienților cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 28.

Tabelul 28: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (CA209648) nivolumab + chimioterapie chimioterapiea (n = 158) (n = 157)

Supraviețuirea generală

Evenimente 98 (62,0%) 121 (77,1%)

Riscul relativ (IÎ 99,5%)b 0,54 (0,37, 0,80)

Valoarea pc < 0,0001

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)d 15,44 (11,93, 19,52) 9,07 (7,69, 9,95)

Rata (IÎ 95%) la 12 lunid 58,0 (49,8, 65,3) 37,1 (29,2, 44,9)

Supraviețuirea fără progresia boliie

Evenimente 117 (74,1%) 100 (63,7%)

Riscul relativ (IÎ 98,5%)b 0,65 (0,46, 0,92)

Valoarea pc 0,0023

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)d 6,93 (5,68, 8,34) 4,44 (2,89, 5,82)

Rata (IÎ 95%) la 12 lunid 25,4 (18,2, 33,2) 10,5 (4,7, 18,8)

Rata generală de răspuns, n (%)e 84 (53,2) 31 (19,7) (IÎ 95%) (45,1, 61,1) (13,8, 26,8)

Răspuns complet 26 (16,5) 8 (5,1)

Răspuns parțial 58 (36,7) 23 (14,6)

Durata răspunsuluie

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)d 8,38 (6,90, 12,35) 5,68 (4,40, 8,67)

Interval 1,4+, 34,6 1,4+, 31,8+ a Fluorouracil și cisplatin. b Bazat pe model stratificat de riscuri proporționale Cox. c Bazat pe test log-rank stratificat, bilateral. d Pe baza estimărilor Kaplan-Meier. e Conform evaluării de către BICR.

La o analiză actualizată descriptivă, cu o perioadă minimă de monitorizare de 20 luni, s-a observat că îmbunătățirea SG a fost constantă cu analiza primară. SG mediană a fost de 15,05 luni (IÎ 95%: 11,93, 18,63) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 9,07 luni (IÎ 95%: 7,69, 10,02) pentru tratamentul cu chimioterapie (RR = 0,59; IÎ 95%: 0,46, 0,76). SFP mediană a fost de 6,93 luni (IÎ 95%: 5,68, 8,35) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 4,44 luni (IÎ 95%: 2,89, 5,82) pentru tratamentul cu chimioterapie (RR = 0,66; IÎ 95%: 0,50, 0,87). RRO a fost de 53,2% (IÎ 95%: 45,1, 61,1) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 19,7% (IÎ 95%: 13,8, 26,8) pentru tratamentul cu chimioterapie.

Curbele Kaplan-Meier pentru SG și pentru SFP, cu o perioadă minimă de monitorizare de 20 luni, sunt prezentate în Figurile 23 și 24.

Figura 23: Curbele Kaplan-Meier pentru SG la pacienții cu PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (CA209648)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + chimioterapie 158 143 129 105 88 76 66 52 38 32 19 15 5 0

Chimioterapie 157 137 107 73 53 40 30 25 12 8 6 3 2

- - -- - - Nivolumab + chimioterapie (evenimente: 118/158), valoare mediană și

IÎ 95%: 15,05 (11,93, 18,63)

- - -- - - Chimioterapie (evenimente: 130/157), valoare mediană și IÎ 95%: 9,07 (7,69, 10,02)

Bazat pe data limită de analiză a datelor: 23-Aug-2021, perioadă minimă de monitorizare de 20 luni

Probabilitatea de supraviețuire

Figura 24: Curbele Kaplan-Meier pentru SFP la pacienții cu PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (CA209648)

Supraviețuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + chimioterapie 158 107 75 47 30 22 16 10 10 7 6 4 0 0 0

Chimioterapie 157 68 36 17 5

- - -- - - Nivolumab + chimioterapie (evenimente: 123/158), valoare mediană și IÎ 95%: 6,93 (5,65, 8,35)

- - -- - - Chimioterapie (evenimente: 101/157), valoare mediană și IÎ 95%: 4,44 (2,89, 5,82)

Bazat pe data limită de analiză a datelor: 23-Aug-2021, perioadă minimă de monitorizare de 20 luni

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Siguranța și eficacitatea nivolumab în monoterapie pentru tratamentul adjuvant al cancerului esofagian sau de joncțiune eso-gastrică au fost evaluate într-un studiu de fază 3, multicentric, randomizat, controlat cu comparator placebo, dublu-orb (CA209577). Studiul a înrolat pacienți adulți cărora li s-a efectuat CRT, urmată de rezecția chirurgicală completă a carcinomului, în decurs de 16 săptămâni înainte de randomizare, și care au prezentat boală patologică reziduală confirmată de către investigator, în stadiu cel puțin ypN1 sau ypT1. Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, cei cărora nu li s-a efectuat CRT concomitentă înainte de intervenția chirurgicală, cei cu boală în stadiul IV rezecabilă, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiu. Pacienții au fost înrolați indiferent de nivelul expresiei tumorale a PD-L1.

În total, 794 pacienți au fost randomizați 2:1 pentru a li se administra fie nivolumab 240 mg (n = 532) sau placebo (n = 262). Pacienților li s-a administrat nivolumab intravenos pe durata a 30 minute, la fiecare 2 săptămâni, timp de 16 săptămâni, urmat de o doză de 480 mg perfuzată pe durata a 30 minute, la fiecare 4 săptămâni, începând din săptămâna 17. Pacienților li s-a administrat placebo pe durata a 30 minute, folosind același program de dozaj ca pentru nivolumab. Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul tumoral al PD-L1 (≥ 1% comparativ cu < 1% sau nedeterminat sau care nu poate fi evaluat), statusul patologic al ganglionilor limfatici (pozitiv ≥ ypN1 comparativ cu negativ ypN0) și de histologie (scuamos comparativ cu adenocarcinom). Tratamentul a continuat până la recidiva bolii, toxicitate inacceptabilă, sau până la 1 an de durată totală de tratament. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără semne de boală (SFB), conform evaluării

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii de către investigator, definită ca un interval de timp dintre data randomizării și data primei recidive (recidivă locală, regională sau la distanță față de localizarea tumorii primare rezecate) sau data survenirii morții din orice cauză, oricare dintre acestea a avut loc prima. Pacienții pe tratament au efectuat investigaţii imagistice pentru depistarea recidivei tumorii la fiecare 12 săptămâni timp de 2 ani și cel puțin o scanare imagistică la fiecare 6 până la 12 luni în anul 3 până la 5.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 62 ani (interval: 26-86), 36% având vârsta ≥ 65 ani și 5% ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost de rasă caucaziană (82%) și de sex masculin (85%). Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (58%) sau 1 (42%).

La analiza interimară primară predefinită (perioadă minimă de monitorizare de 6,2 luni și o perioadă mediană de monitorizare de 24,4 luni), studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a

SFB în cazul pacienților randomizați pentru a li se administra nivolumab comparativ cu placebo. SFB mediană, conform determinării de către investigator, a fost de 22,41 luni (IÎ 95%: 16,62, 34,00) pentru nivolumab comparativ cu 11,04 luni (IÎ 95%: 8,34, 14,32) pentru placebo, RR 0,69 (IÎ 96,4%: 0,56, 0,86), valoarea p < 0,0003. Analiza primară a SFB a inclus cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer. Rezultatele pentru SFB cu și fără cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer au fost constante. Îmbunătățirea SFB a fost confirmată într-o analiză actualizată descriptivă a SFB, cu o perioadă minimă de monitorizare de 14 luni și o perioadă mediană de monitorizare de 32,2 luni.

Rezultatele privind eficacitatea din această analiză secundară descriptivă sunt prezentate în Tabelul 29 și Figura 25.

Tabelul 29: Rezultatele privind eficacitatea (CA209577) nivolumab placebo (n = 532) (n = 262)

Supraviețuirea fără semne de boalăa, cu o perioadă minimă de monitorizare de 14 lunic

Evenimente (%) 268 (50) 171 (65)

Riscul relativ (IÎ 95%)b 0,67 (0,55, 0,81)

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) 22,4 (17,0, 33,6) 10,4 (8,3, 13,9)

Rata (IÎ 95%) la 6 luni 72,6 (68,5, 76,3) 61,5 (55,3, 67,1)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 61,8 (57,4, 65,8) 45,5 (39,3, 51,4)

Rata (IÎ 95%) la 24 luni 48,3 (43,7, 52,8) 36,0 (29,9, 42,0) a Bazat pe toți pacienții randomizați. b Bazat pe un model stratificat de riscuri proporționale cox. c Analiză descriptivă bazată pe data limită de analiză a datelor: 18-Feb-2021.

Figura 25: Curbele Kaplan-Meier pentru SFB (CA209577)

Supraviețuire fără semne de boală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab 532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 34 19 4 4 0

Placebo 262 2158 134 114 107 88 73 62 50 33 30 18 11 5 3  Nivolumab (evenimente: 268/532), valoare mediană și IÎ 95%: 22,41 (16,95, 33,64)

- - -- - - Placebo (evenimente: 171/262), valoare mediană și IÎ 95%: 10,35 (8,31, 13,93)

Bazat pe data limită de analiză a datelor: 18-Feb-2021, perioadă minimă de monitorizare de 14 luni

S-a observat un beneficiu privind SFB indiferent de histologie și expresia PD-L1.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Siguranța și eficacitatea administrării dozei de nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau a dozei de 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie (doza și programul de dozaj selectate pentru nivolumab depinzând de regimul de chimioterapie utilizat, vezi mai jos) au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209649). Studiul a înrolat pacienți adulți (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu adenocarcinom gastric, de joncțiune eso-gastrică (GEJ) sau esofagian, avansat sau metastazat, netratat anterior, cărora nu li s-a administrat tratament sistemic anterior (inclusiv cu inhibitori HER2) și cu scor de performanță ECOG de 0 sau 1. Pacienții au fost înrolați indiferent de statusul PD-L1 al celulelor tumorale, iar expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale a fost determinată utilizând testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. A fost efectuată o redeterminare retrospectivă a scorului pentru statusul tumoral al PD-L1 al pacienților utilizând CPS, pe probele tumorale marcate pentru testare PD-L1 folosite la randomizare. Pacienții cu tumori HER2-pozitive confirmate, cei care au avut scor inițial de performanță ECOG ≥ 2, metastaze la nivelul sistemului nervos central netratate sau cei care au avut boală autoimună activă confirmată sau suspectată, sau afecțiuni medicale ce

Probabilitatea de supraviețuire fără semne de boală necesită imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiu. În total, 643 pacienți cu status

HER2-nedeterminat (40,3% din populația de studiu) au fost incluși în studiu. Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul PD-L1 al celulelor tumorale (≥ 1% comparativ cu < 1% sau nedeterminat), regiunea geografică (Asia, comparativ cu SUA, comparativ cu restul lumii), statusul de performanță ECOG (0 comparativ cu 1) și regimul de chimioterapie. Chimioterapia a constat în

FOLFOX (fluorouracil, leucovorină și oxaliplatină) sau CapeOX (capecitabină și oxaliplatină).

În total, 1581 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab în asociere cu chimioterapie, sau chimioterapie. Dintre aceștia, 955 pacienți au avut CPS PD-L1 ≥ 5; 473 în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie și 482 în brațul cu chimioterapie. Pacienților din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie li s-a administrat fie nivolumab 240 mg, în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute, în asociere cu FOLFOX (oxaliplatină 85 mg/m2, leucovorină 400 mg/m2 și fluorouracil 400 mg/m2, administrate intravenos în ziua 1, și fluorouracil 1200 mg/m2, administrat intravenos în perfuzie continuă pe durata a 24 ore, zilnic sau, conform standardului local, în zilele 1 și 2), la fiecare 2 săptămâni sau nivolumab 360 mg, în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute, în asociere cu CapeOX (oxaliplatină 130 mg/m2, administrată intravenos în ziua 1, și capecitabină 1000 mg/m2, administrată oral de două ori pe zi în zilele 1-14), la fiecare 3 săptămâni. Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni numai pentru nivolumab. La pacienții randomizați în grupul cu administrare de nivolumab în asociere cu chimioterapie care au necesitat oprirea administrării chimioterapiei, a fost permisă administrarea de nivolumab în monoterapie, în doze de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, 360 mg la fiecare 3 săptămâni sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni, până la 24 luni de la inițierea tratamentului.

Evaluările tumorale au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni până în săptămâna 48 inclusiv, iar ulterior la fiecare 12 săptămâni.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între grupurile de tratament. La pacienții cu

CPS PD-L1 ≥ 5, vârsta mediană a fost de 62 ani (interval: 18-90), 11% având vârsta ≥ 75 ani, 71% dintre pacienți au fost de sex masculin, 25% au fost de rasă asiatică și 69% au fost de rasă caucaziană.

Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (42%) sau 1 (58%). Localizările tumorilor au fost distribuite între localizare gastrică (70%), la nivelul GEJ (18%) și esofagiană (12%).

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SFP (conform evaluării de către BICR) și SG analizate la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 5 pe baza testului PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Parametrii secundari, conform analizei ierarhice predefinite, au fost SG la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 1 și la toți pacienții randomizați; parametrii suplimentari au inclus RRO (conform evaluării de către BICR) la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 5 și la toți pacienții randomizați. La analiza primară predefinită, cu o perioadă minimă de monitorizare de 12,1 luni, studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG și a SFP în cazul pacienților cu CPS PD-L1 ≥ 5. SG mediană a fost de 14,4 luni (IÎ 95%: 13,1, 16,2) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 11,1 luni (IÎ 95%: 10,0, 12,1) pentru tratamentul cu chimioterapie (RR = 0,71; IÎ 98,4%: 0,59, 0,86; valoarea p < 0,0001). SFP mediană a fost de 7,69 luni (IÎ 95%: 7,03, 9,17) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 6,05 luni (IÎ 95%: 5,55, 6,90) pentru tratamentul cu chimioterapie (RR = 0,68; IÎ 98%: 0,56, 0,81; valoarea p < 0,0001). RRO a fost de 60% (IÎ 95%: 55, 65) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 45% (IÎ 95%: 40, 50) pentru tratamentul cu chimioterapie.

La o analiză actualizată descriptivă, cu o perioadă minimă de monitorizare de 19,4 luni, s-a observat că îmbunătățirea SG a fost constantă cu analiza primară. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 30 și Figurile 26 și 27.

Tabelul 30: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 5 (CA209649) nivolumab + chimioterapie chimioterapie (n = 473) (n = 482) Perioadă minimă de monitorizare de 19,4 lunia

Supraviețuirea generală

Evenimente 344 (73%) 397 (82%)

Riscul relativ (IÎ 95%)b 0,69 (0,60, 0,81)

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)c 14,4 (13,1, 16,3) 11,1 (10,0, 12,1)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 57,3 (52,6, 61,6) 46,4 (41,8, 50,8)

Supraviețuirea fără progresia boliid

Evenimente 342 (72,3%) 366 (75,9%)

Riscul relativ (IÎ 95%)b 0,68 (0,59, 0,79)

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)c 8,31 (7,03, 9,26) 6,05 (5,55, 6,90)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 36,3 (31,7, 41,0) 21,9 (17,8, 26,1)

Rata de răspuns obiectiv, nd,e 227/378 (60%) 176/390 (45%) (IÎ 95%) (54,9, 65,0) (40,1, 50,2)

Răspuns complet 12,2% 6,7%

Răspuns parțial 47,9% 38,5%

Durata răspunsuluid,e

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)c 9,69 (8,25, 12,22) 6,97 (5,62, 7,85) a Analiză descriptivă bazată pe data limită de analiză a datelor: 04-Ian-2021. b Bazat pe un model stratificat de riscuri proporționale long Cox. c Estimare Kaplan-Meier. d Confirmată de către BICR. e Pe baza pacienților cu boală măsurabilă la momentul inițial.

Figura 26: Curbele Kaplan-Meier pentru SG la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 5 (CA209649)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + chimioterapie 473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 37 23 13 4 0

Chimioterapie 482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28 16 8 2 0 0  Nivolumab + chimioterapie (evenimente: 344/473), valoare mediană și

IÎ 95%: 14,42 (13,14, 16,26)

- - -- - - Chimioterapie (evenimente: 397/482), valoare mediană și IÎ 95%: 11,10 (10,02, 12,09)

Perioadă minimă de monitorizare de 19,4 luni

Probabilitatea de supraviețuire

Figura 27: Curbele Kaplan-Meier pentru SFP la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 5 (CA209649)

Supraviețuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + chimioterapie 473 386 259 186 143 115 88 67 47 30 11 4

Chimioterapie 482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0  Nivolumab + chimioterapie (evenimente: 342/473), valoare mediană și IÎ 95%: 8,31 (7,03, 9,26)

- - -- - - Chimioterapie (evenimente: 397/482), valoare mediană și IÎ 95%: 6,05 (5,55, 6,90)

Perioadă minimă de monitorizare de 19,4 luni

Forma farmaceutică pentru administrare subcutanată

Nu au fost efectuate studii specifice cu OPDIVO soluție injectabilă la pacienții copii și adolescenți.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu OPDIVO soluție injectabilă pentru administrare subcutanată la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul neoplasmelor maligne (cu excepția neoplasmelor de la nivelul sistemului nervos central, neoplasmelor hematopoietice și ale țesutului limfoid, altele decât limfomul

Hodgkin) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Siguranța și eficacitatea la pacienții vârstnici

Nu au fost raportate diferențe privind siguranța sau eficacitatea între pacienții vârstnici (≥ 65 ani) și cei mai tineri (< 65 ani). Datele provenite de la pacienţii cu SCCHN, de la cei care urmează tratament adjuvant pentru melanom și de la pacienții care urmează tratament adjuvant pentru OC sau GEJC, cu vârsta de 75 ani sau peste, sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Profilul farmacocinetic (FC) al nivolumab soluție injectabilă a fost evaluat utilizând o abordare de

FC populațională. FC a fost investigată pentru o doză de 1200 mg administrată sub formă de doze multiple la fiecare 4 săptămâni.

Concentrația serică medie în timp, pe parcursul a 28 zile (Cmedie z28) pentru nivolumab, a arătat non-inferioritatea pentru nivolumab administrat pe cale subcutanată (77,4 mcg/ml) comparativ cu nivolumab administrat pe cale intravenoasă (36,9 mcg/ml), cu un raport al mediilor geometrice de 2,098 (IÎ 90%: 2,001, 2,200). Concentrația serică minimă la starea de echilibru (Cminss) pentru nivolumab, a arătat non-inferioritatea pentru nivolumab administrat pe cale subcutanată (122,2 mcg/ml) comparativ cu nivolumab administrat pe cale intravenoasă (68,9 mcg/ml), cu un raport al mediilor geometrice de 1,774 (IÎ 90%: 1,633, 1,927).

Valorile medii ale constantei ratei de absorbție (Ka) și ale biodisponibilității (Bd) pentru nivolumab soluție injectabilă, sunt astfel: 0,0123 per 1 oră (sau 0,295 per 1 zi) și, respectiv, 78,8%. Concentrațiile maxime s-au obținut în aproximativ 6 zile.

Media geometrică (CV%) a volumului de distribuție la starea de echilibru (Vss) este de 6,32 l (21,3%).

Clearance-ul (Cl) la om pentru nivolumab soluție injectabilă scade în timp, cu o reducere maximală medie față de valorile inițiale (CV%) de 24,6% (15,8%), rezultând o valoare a mediei geometrice (CV%) a clearance-ului la starea de echilibru (Clss) de 7,18 ml/h (52,3%) la pacienții cu RCC; scăderea Clss nu este considerată a fi relevantă din punct de vedere clinic.

Media geometrică (CV%) a timpului de înjumătățire plasmatică (t1/2) prin eliminare este de 26,5 zile (32,1%).

Următorii factori nu au avut niciun efect important din punct de vedere clinic asupra biodisponibilității pentru nivolumab soluție injectabilă: sexul și scorul de performanță. Următorii factori nu au avut niciun efect important din punct de vedere clinic asupra clearance-ului pentru nivolumab soluție injectabilă: greutatea corporală (35 până la 153 kg), sexul, RFGe (24 până la 124 ml/min/1,73 m2) sau scorul de performanță.

În analizele de FC populațională pentru nivolumab administrat pe cale intravenoasă, efectul insuficienţei renale asupra Cl nivolumab a fost evaluat la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (RFG < 90 şi ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), moderată (RFG < 60 şi ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) sau severă (RFG < 30 şi ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (RFG ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342). Nu s-au identificat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte Cl nivolumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).

În analizele de FC populațională pentru nivolumab administrat pe cale intravenoasă, efectul insuficienţei hepatice asupra Cl nivolumab a fost evaluat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubină totală 1,0 × până la 1,5 × LSVN sau AST > LSVN definită folosind criteriile Institutului

Naţional pentru Cancer [National Cancer Institute] pentru evaluarea disfuncţiei hepatice; n = 92) comparativ cu cei cu funcţie hepatică normală (bilirubina totală şi AST ≤ LSVN; n = 804). Nu s-au identificat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte Cl nivolumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică normală. Nivolumab nu a fost investigat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubina totală > 1,5 × până la 3 × LSVN şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubina totală > 3 × LSVN şi orice valoare a AST) (vezi pct. 4.2).

S-a demonstrat în modele gestaţionale murine că blocarea semnalizării pe calea PD-L1 afectează toleranţa faţă de făt şi creşte incidenţa cazurilor de pierdere fetală. Efectele nivolumab asupra dezvoltării prenatale şi postnatale au fost evaluate la maimuţe tratate cu nivolumab de două ori pe săptămână de la începutul organogenezei în primul trimestru până la naştere, la niveluri de expunere de 8 sau 35 de ori mai mari decât cele observate pentru doza clinică de 3 mg/kg de nivolumab (pe baza

ASC). S-a observat o creştere dependentă de doză a pierderilor fetale şi mortalitate neonatală crescută începând cu al treilea trimestru.

Restul puilor născuţi din femele tratate cu nivolumab au supravieţuit până la avortul programat, fără semne clinice, afectarea dezvoltării normale, efecte asupra greutăţii organelor sau modificări patologice voluminoase şi microscopice asociate tratamentului. Rezultatele asociate indicilor de creştere, dar şi parametrilor teratogeni, neurocomportamentali, imunologici şi clinici pe durata perioadei postnatale de 6 luni au fost comparabile cu grupul de control. Cu toate acestea, pe baza mecanismului de acţiune, expunerea fetală la nivolumab poate creşte riscul de apariţie a tulburărilor mediate imun sau de modificare a răspunsului imun şi tulburări mediate imun au fost raportate la şoarecii cu inactivarea genei care codifică pentru PD-1.

Nu s-au efectuat studii privind efectul nivolumab asupra fertilităţii.

Forma farmaceutică pentru administrare subcutanată

Hialuronidaza este prezentă în majoritatea țesuturilor din organismul uman. Datele non-clinice pentru hialuronidaza umană recombinantă nu evidențiază riscuri speciale pentru om, pe baza studiilor convenționale de evaluare a toxicității după doze repetate, care au inclus criterii farmacologice finale privind siguranța. Studiile toxicologice asupra funcției de reproducere efectuate cu rHuPH20 au evidențiat efecte toxice embriofetale la șoareci, la expunere sistemică ridicată, dar nu au indicat un potențial teratogen.

Hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20)

Histidină

Clorhidrat de histidină monohidrat

Acid pentetic

Polisorbat 80 (E433)

Metionină

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Flacon nedeschis 3 ani

Păstrarea în seringă

Din punct de vedere microbiologic, odată transferat din flacon în seringă, medicamentul trebuie administrat imediat, deoarece medicamentul nu conține niciun conservant antimicrobian sau agenți bacteriostatici. Dacă nu poate fi administrat imediat, medicamentul OPDIVO soluție injectabilă transferat în seringă poate fi păstrat la frigider la temperaturi de 2°C până la 8°C, protejat de lumină, timp de până la 7 zile și/sau la temperatura camerei de 20°C până la 25°C și în condițiile de iluminare a camerei, timp de până la 8 ore. A se arunca dacă timpul de păstrare depășește aceste limite. Este necesară respectarea tehnicilor de asepsie în timpul pregătirii seringii pentru injecție.

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după pregătirea seringii, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă de tip I cu dop din cauciuc butilic și sigiliu din aluminiu cu un capac detașabil din plastic de culoare portocalie, conținând 5 ml de soluție injectabilă.

Cutie cu un flacon.

Pregătirea trebuie efectuată de personal instruit în conformitate cu regulile de bună practică, în special în ceea ce priveşte condiţiile aseptice.

Pregătirea seringii

OPDIVO soluție injectabilă este pentru o singură utilizare și este gata pregătit pentru utilizare.

OPDIVO soluție injectabilă NU trebuie diluat sau amestecat cu alte medicamente.

OPDIVO soluție injectabilă este compatibil cu polipropilenă, policarbonat, polietilenă, poliuretan, policlorură de vinil, etilen propilenă fluorurată și oțel inoxidabil.

OPDIVO soluție injectabilă trebuie să fie un lichid limpede până la opalescent, incolor până la galben.

A se inspecta vizual soluția înainte de utilizare și a se arunca dacă prezintă modificări de culoare sau conține alte particule străine decât câteva particule alb-translucide.

A nu se agita flaconul.

Pentru extragerea medicamentului din flacon sunt necesare o seringă și un ac de transfer. OPDIVO soluție injectabilă poate fi administrat subcutanat utilizând un ac pentru injecție hipodermică de calibru 23G-25G sau un set pentru administrare subcutanată (de exemplu, cu aripioare/de tip fluturaș).

Dacă urmează să fie administrată o doză de 600 mg, se lasă 1 flacon să ajungă la temperatura camerei, apoi se extrag în seringă 5 ml de OPDIVO soluție injectabilă.

Dacă urmează să fie administrată o doză de 1200 mg, se lasă 2 flacoane să ajungă la temperatura camerei, apoi se extrag în seringă 10 ml de OPDIVO soluție injectabilă.

Acul pentru injecţie hipodermică trebuie atașat la seringă imediat înainte de administrare, pentru a se evita înfundarea acestuia.

Se recomandă administrarea imediată a dozei pregătite.

Dacă este necesară păstrarea (vezi pct. 6.3), a se aplica un capac pe vârful seringii înainte de păstrare.

Dacă se păstrează la frigider, se lasă soluția să ajungă la temperatura ambiantă înainte de administrare.

A se arunca orice cantitate neutilizată de soluție rămasă în flacon.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

EU/1/15/1014/005

Data primei autorizări: 19 Iunie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 Aprilie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.