OPDIVO 600mg injektionslösung merkblatt medikamente

OPDIVO 600 mg Injektionslösung.

Jeder ml Injektionslösung enthält 120 mg Nivolumab.

Eine 5-ml-Durchstechflasche enthält 600 mg Nivolumab.

Nivolumab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Ovarialzellen des Chinesischen

Hamsters gewonnen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare bis opaleszierende, farblose bis gelbe Flüssigkeit, die praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist.

Die Lösung hat einen pH-Wert von 5,5 - 6,5 und eine Osmolalität von 296 - 444 mOsm/kg.

OPDIVO ist als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die

Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert (siehe

Abschnitt 4.2).

Im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nurbei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens(progression-free survival, PFS) und des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) gezeigt (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

OPDIVO ist als Monotherapie bei Erwachsenen zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im

Stadium IIB oder IIC oder des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nachvollständiger Resektion indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasiertennicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen indiziert.

OPDIVO ist als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrittenen

Nierenzellkarzinoms nach Vortherapie indiziert.

OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen

Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.1).

OPDIVO ist in Kombination mit Cabozantinib für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen

Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN)

OPDIVO ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierten oder metastasierten

Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs bei Erwachsenen mit einer Progression während odernach einer platinbasierten Therapie indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin für die Erstlinientherapie des nichtresezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitte 4.2und 5.1).

OPDIVO ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren odermetastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen nach Versagen einer vorherigen platinhaltigen

Therapie indiziert.

OPDIVO ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des muskelinvasiven Urothelkarzinoms(muscle invasive urothelial carcinoma, MIUC) mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % bei

Erwachsenen mit hohem Rezidivrisiko nach radikaler Resektion des MIUC indiziert (siehe

Abschnitt 5.1).

Kolorektalkarzinom (colorectal cancer, CRC) mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (Mismatch repairdeficient, dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (microsatellite instability high, MSI-H)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab zur Behandlung des Kolorektalkarzinoms mit

Mismatch-Reparatur-Defizienz oder hoher Mikrosatelliteninstabilität bei Erwachsenen in denfolgenden Fällen indiziert:

- Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Kolorektalkarzinoms (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.1);

- Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms nach vorheriger fluoropyrimidinbasierter

Kombinationschemotherapie (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

OPDIVO ist in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie fürdie Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten

Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenenindiziert.

OPDIVO ist als Monotherapie zur Behandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidiviertenoder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus bei Erwachsenen nach vorherigerfluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie indiziert.

Adjuvante Behandlung der Karzinome des Ösophagus (esophageal cancer, EC) oder desgastroösophagealen Übergangs (gastro-esophageal junction cancer, GEJC)

OPDIVO ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder desgastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit pathologischer Resterkrankung nach vorherigerneoadjuvanter Chemoradiotherapie indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Adenokarzinome des Magens, des gastroösophagealen Übergangs (gastro-esophageal junction, GEJ)oder des Ösophagus

OPDIVO ist in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie fürdie Erstlinienbehandlung der HER2-negativen fortgeschrittenen oder metastasierten Adenokarzinomedes Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus bei Erwachsenen indiziert, deren

Tumoren PD-L1 (Combined Positive Score [CPS] ≥ 5) exprimieren.

Die Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitetund überwacht werden.

Patienten, die derzeit Nivolumab intravenös als Monotherapie oder in Kombination mit einer

Chemotherapie oder Cabozantinib erhalten, können auf die OPDIVO-Injektionslösung umgestelltwerden.

Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollen die Patienten für eine Behandlung mit OPDIVObasierend auf der durch einen Test mittels eines IVDs (In-vitro-Diagnostikum) mit CE-Kennzeichnungbeurteilten Tumor-PD-L1-Expression selektiert werden. Wenn das IVD mit CE-Kennzeichnung nichtverfügbar ist, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden (siehe Abschnitte 4.1, pct. 4.4und 5.1).

MSI-/MMR-Testung

Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollen die Patienten für eine Behandlung mit OPDIVO mittelseines IVDs (In-vitro-Diagnostikum) mit CE-Kennzeichnung und entsprechendem Verwendungszweckbeurteilten MSI-H-/dMMR- Tumorstatus selektiert werden. Wenn das IVD mit CE-Kennzeichnungnicht verfügbar ist, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden (siehe Abschnitte 4.1, pct. 4.4und 5.1).

OPDIVO als Monotherapie

Die empfohlene Dosis OPDIVO-Injektionslösung beträgt entweder Nivolumab 600 mg alle 2 Wochenoder 1200 mg alle 4 Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

Falls Patienten von der 2-wöchentlichen Gabe von 600 mg umgestellt werden sollen auf 1200 mg alle4 Wochen, soll die erste 1200 mg-Dosis zwei Wochen nach der letzten 600 mg-Dosis verabreichtwerden. Dagegen sollen Patienten, die von der 4-wöchentlichen Gabe von 1200 mg umgestellt werdensollen auf 600 mg alle 2 Wochen, die erste 600 mg-Dosis vier Wochen nach der letzten1200 mg-Dosis verabreicht bekommen.

OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab

* Intravenöse Verabreichung - OPDIVO-Kombinationsphase

Die empfohlene Dosis OPDIVO-Infusionslösung beträgt 1 mg/kg Nivolumab in Kombination mit3 mg/kg Ipilimumab intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen.

* Subkutane Verabreichung - OPDIVO-Monotherapiephase

Die empfohlene Dosis OPDIVO-Injektionslösung beträgt entweder 600 mg alle 2 Wochen oder1200 mg alle 4 Wochen (siehe Abschnitt 5.1). In der Monotherapiephase soll die erste

Nivolumab-Dosis wie folgt verabreicht werden: 3 Wochen nach der letzten Dosis der intravenösen Kombination von Nivolumab und

Ipilimumab, wenn 600 mg alle 2 Wochen gegeben werden; oder 6 Wochen nach der letzten Dosis der intravenösen Kombination von Nivolumab und

Ipilimumab, wenn 1200 mg alle 4 Wochen gegeben werden.

* Intravenöse Verabreichung - OPDIVO-Kombinationsphase

Die empfohlene Dosis OPDIVO-Infusionslösung beträgt 3 mg/kg Nivolumab in Kombination mit1 mg/kg Ipilimumab intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen.

* Subkutane Verabreichung - OPDIVO-Monotherapiephase

Die empfohlene Dosis OPDIVO-Injektionslösung beträgt entweder 600 mg alle 2 Wochen oder1200 mg alle 4 Wochen. In der Monotherapiephase soll die erste Nivolumab-Dosis wie folgtverabreicht werden: 3 Wochen nach der letzten Dosis der intravenösen Kombination von Nivolumab und

Ipilimumab, wenn 600 mg alle 2 Wochen gegeben werden; oder 6 Wochen nach der letzten Dosis der intravenösen Kombination von Nivolumab und

Ipilimumab, wenn 1200 mg alle 4 Wochen gegeben werden.

Erstlinientherapie des dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinoms

* Intravenöse Verabreichung - OPDIVO-Kombinationsphase

Die empfohlene Dosis beträgt 240 mg Nivolumab in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumab intravenösverabreicht alle 3 Wochen für maximal 4 Dosen.

* Subkutane Verabreichung - OPDIVO-Monotherapiephase

Die empfohlene Dosis OPDIVO-Injektionslösung beträgt 600 mg alle 2 Wochen oder 1200 mg alle4 Wochen. In der Monotherapiephase soll die erste Nivolumab-Dosis 3 Wochen nach der letzten Dosisder intravenösen Kombination von Nivolumab und Ipilimumab verabreicht werden. Die Behandlungmit Nivolumab soll bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.

Behandlung des dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinoms nach vorheriger Erstlinientherapie mitfluoropyrimidinbasierter Kombinationschemotherapie

* Intravenöse Verabreichung - OPDIVO-Kombinationsphase

Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg Nivolumab in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumab, die alle3 Wochen für die ersten 4 Dosen intravenös infundiert wird.

* Subkutane Verabreichung - OPDIVO-Monotherapiephase

Die empfohlene Dosis OPDIVO-Injektionslösung beträgt entweder 600 mg alle 2 Wochen oder1200 mg alle 4 Wochen. In der Monotherapiephase soll die erste Nivolumab-Dosis 3 Wochen nach derletzten Dosis der intravenösen Kombination von Nivolumab und Ipilimumab verabreicht werden.

OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib

Die empfohlene Dosis OPDIVO-Injektionslösung beträgt entweder 600 mg alle 2 Wochen oder1200 mg alle 4 Wochen, kombiniert mit einer täglichen oralen Gabe von 40 mg Cabozantinib.

OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie

Die empfohlene Dosis OPDIVO-Injektionslösung beträgt entweder 600 mg alle 2 Wochen oder1200 mg alle 4 Wochen in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie(siehe Abschnitt 5.1). Die Behandlung mit Nivolumab soll bis zur Progression der Erkrankung, nichtakzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankungfortgesetzt werden.

Die empfohlene Dosis OPDIVO-Injektionslösung beträgt 600 mg in Kombination mitfluoropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie alle 2 Wochen (siehe Abschnitt 5.1). Die

Behandlung mit Nivolumab soll bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oderbis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.

Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms

* Intravenöse Verabreichung - OPDIVO-Kombinationsphase

Die empfohlene Dosis OPDIVO-Infusionslösung beträgt 360 mg Nivolumab intravenös über30 Minuten in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin alle 3 Wochen für bis zu 6 Zyklen.

* Subkutane Verabreichung - OPDIVO-Monotherapiephase

Die empfohlene Dosis OPDIVO-Injektionslösung beträgt 600 mg alle 2 Wochen oder 1200 mg alle4 Wochen (siehe Abschnitt 5.1). Die Behandlung mit Nivolumab soll bis zur Progression der

Erkrankung, bis zu nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate ab der ersten Dosis fortgesetztwerden, je nachdem, was zuerst eintritt.

Die Behandlung mit OPDIVO, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen

Arzneimitteln, soll so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen besteht oder bis die

Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird (oder bis zur maximalen Therapiedauer, soweitdiese für eine Indikation festgelegt ist).

Für die adjuvante Behandlung beträgt die maximale Behandlungsdauer mit OPDIVO 12 Monate.

Für die Behandlung mit OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib soll OPDIVO bis zur Progressionder Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der

Erkrankung gegeben werden. Die Behandlung mit Cabozantinib soll bis zur Progression der

Erkrankung oder nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt werden. Lesen Sie die Fachinformation für

Cabozantinib.

Untypisches Ansprechen (d. h., eine initiale vorübergehende Zunahme der Tumorgröße oder kleine,neue Läsionen innerhalb der ersten Monate gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurdebeobachtet. Bei klinisch stabilen Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression wirdempfohlen, die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumabfortzusetzen, bis eine Krankheitsprogression bestätigt ist.

Eine Dosissteigerung oder -reduktion wird nicht empfohlen für OPDIVO als Monotherapie oder in

Kombination mit anderen Arzneimitteln. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit istmöglicherweise ein Aufschieben einer Dosis oder ein dauerhafter Abbruch der Behandlungerforderlich. Richtlinien zum dauerhaften Absetzen oder Aufschieben von Dosen werden in Tabelle 1beschrieben. Detaillierte Richtlinien zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen werden im

Abschnitt 4.4 beschrieben. Bei einer Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit anderen

Arzneimitteln lesen Sie die Fachinformationen der entsprechenden Kombinationsarzneimittelbezüglich Dosierung.

Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsmodifikationen für OPDIVO oder OPDIVO in

Kombination

Immunvermittelte Schweregrad Behandlungsmodifikation

Nebenwirkung

Pneumonitis Grad 2 Dosis(en) aufschieben, bis sich die

Symptome zurückgebildet haben,radiologisch erkennbare

Immunvermittelte Veränderungen sich gebessert haben

Pneumonitis und die Behandlung mit

Corticosteroiden beendet ist

Pneumonitis Grad 3 oder 4 Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Diarrhö oder Kolitis Grad 2 Dosis(en) aufschieben, bis sich die

Symptome zurückgebildet haben unddie Behandlung mit Corticosteroiden,falls erforderlich, beendet ist

Diarrhö oder Kolitis Grad 3

Immunvermittelte - OPDIVO-Monotherapie Dosis(en) aufschieben, bis sich die

Kolitis Symptome zurückgebildet haben unddie Behandlung mit Corticosteroidenbeendet ist

- OPDIVO + Ipilimumaba Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Diarrhö oder Kolitis Grad 4 Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Immunvermittelte Erhöhung der Dosis(en) aufschieben, bis die

Hepatitis Aspartat-Aminotransferase (AST), Laborwerte auf den Ausgangswert

Alanin-Aminotransferase (ALT) oder zurückgegangen sind und die

HINWEIS: für Gesamtbilirubin Grad 2 Behandlung mit Corticosteroiden, falls

RCC-Patienten, erforderlich, beendet istbehandelt mit OPDIVOin Kombination mit Erhöhung von AST, ALT, oder Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Cabozantinib, mit Gesamtbilirubin Grad 3 oder 4

Leberenzymerhöhungen,siehe die

Dosierungsrichtliniennach dieser Tabelle

Kreatinin-Erhöhung Grad 2 oder 3 Dosis(en) aufschieben, bis das

Kreatinin auf den Ausgangswert

Immunvermittelte zurückgegangen ist und die

Nephritis und Behandlung mit Corticosteroiden

Nierenfunktionsstörung beendet ist

Kreatinin-Erhöhung Grad 4 Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Immunvermittelte Schweregrad Behandlungsmodifikation

Nebenwirkung

Symptomatische Grad 2 oder 3 Dosis(en) aufschieben, bis sich die

Hypothyreose, Hyperthyreose, Symptome zurückgebildet haben und

Hypophysitis die Behandlung mit Corticosteroiden

Grad 2 Nebenniereninsuffizienz (falls nötig bei Symptomen akuter

Grad 3 Diabetes Entzündung) beendet ist. Die

Behandlung mit OPDIVO sollbegleitend zur

Immunvermittelte Hormonsubstitutionstherapieb

Endokrinopathien fortgeführt werden, sofern keine

Symptome auftreten

Grad 4 Hypothyreose

Grad 4 Hyperthyreose

Grad 4 Hypophysitis Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Grad 3 oder 4 Nebenniereninsuffizienz

Grad 4 Diabetes

Ausschlag Grad 3 Dosis(en) aufschieben, bis sich die

Symptome zurückgebildet haben unddie Behandlung mit Corticosteroiden

Immunvermittelte beendet ist

Nebenwirkungen der

Haut Ausschlag Grad 4 Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder Setzen Sie die Behandlung dauerhaft abtoxische epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4)

Grad 2 Myokarditis Dosis(en) aufschieben, bis sich die

Symptome zurückgebildet haben und

Immunvermittelte die Behandlung mit Corticosteroiden

Myokarditis beendet istc

Grad 3 oder 4 Myokarditis Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Grad 3 (erstes Auftreten) Dosis(en) aufschieben

Grad 4 oder wiederauftretender Grad 3;

Andere persistierender Grad 2 oder 3 trotzimmunvermittelte Behandlungsmodifikation; Fälle, in

Nebenwirkungen denen die Corticosteroiddosis nicht auf Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab10 mg Prednison oder dasentsprechende Äquivalent pro Tagreduziert werden kann

Hinweis: Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common

Terminology Criteria for Adverse Events), Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).a Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab, sollte eine Diarrhö oder Kolitis vom Grad 3 während der zweiten

Behandlungsphase (Nivolumab-Monotherapie) nach der Kombinationstherapie auftreten.b Empfehlungen zur Anwendung von Hormonsubstitutionstherapie siehe Abschnitt 4.4.c Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Therapie mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumabnach dem Auftreten einer immunvermittelten Myokarditis ist unbekannt.

OPDIVO als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln muss dauerhaft abgesetztwerden bei:

* Grad 4 oder wieder auftretenden Grad 3 Nebenwirkungen,

* Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen, die trotz Behandlung persistieren.

Patienten, die mit OPDIVO behandelt werden, ist die Patientenkarte auszuhändigen und sie müssenüber die Risiken von OPDIVO informiert werden (siehe auch Packungsbeilage).

Wenn OPDIVO intravenös in Kombination mit Ipilimumab angewendet wird, soll bei Aufschiebungdes einen Wirkstoffes auch die Gabe des anderen Wirkstoffs aufgeschoben werden. Wenn die

Behandlung nach einer Pause wieder aufgenommen wird, kann aufgrund der Beurteilung desindividuellen Patienten entweder die intravenöse Kombinationsbehandlung oder die intravenöse odersubkutane OPDIVO-Monotherapie wieder aufgenommen werden.

Wenn OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie angewendet wird, lesen Sie die

Fachinformationen der entsprechenden Kombinationsarzneimittel bezüglich Dosierung. Bei

Aufschiebung eines Wirkstoffes können die anderen Wirkstoffe weiterhin verabreicht werden. Wenndie Behandlung nach einer Pause wieder aufgenommen wird, kann basierend auf der Beurteilung desindividuellen Patienten entweder die Kombinationstherapie, OPDIVO als Monotherapie oder die

Chemotherapie alleine wieder aufgenommen werden.

OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib in RCC

Bei der Anwendung von OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib gelten die oben genannten

Behandlungsmodifikationen aus Tabelle 1 auch für die OPDIVO-Komponente. Zusätzlich gilt beieiner Leberenzymerhöhung bei RCC-Patienten, welche mit OPDIVO in Kombination mit

Cabozantinib behandelt werden:

* Falls ALT oder AST > 3-mal ULN, aber ≤ 10-mal ULN, ohne gleichzeitigem Gesamtbilirubin≥ 2-mal ULN beträgt, soll sowohl die Behandlung mit OPDIVO als auch mit Cabozantinibaufgeschoben werden, bis diese Nebenwirkungen auf Grad 0-1 zurückgegangen sind. Die

Behandlung mit Corticosteroiden soll erwogen werden. Die Wiederaufnahme der Behandlungmit nur einem Arzneimittel oder mit beiden Arzneimitteln nach Eintritt einer Besserung kannerwogen werden. Bei einer Wiederaufnahme von Cabozantinib, lesen Sie die Fachinformationfür Cabozantinib.

* Falls ALT oder AST > 10-mal ULN oder > 3-mal ULN mit gleichzeitigem Gesamtbilirubin≥ 2-mal ULN beträgt, soll sowohl die Behandlung mit OPDIVO als auch mit Cabozantinibdauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Corticosteroiden erwogen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO-Injektionslösung bei Kindern unter 18 Jahren ist nichterwiesen.

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Auf der Grundlage von Daten zur Populations-Pharmakokinetik (PK) für intravenös verabreichtes

Nivolumab ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sindbegrenzt und lassen keine Schlussfolgerungen für diese Population zu.

Auf der Grundlage von Daten zur Populations-PK für intravenös verabreichtes Nivolumab ist bei

Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2). Die Daten von Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion sindbegrenzt und lassen keine Schlussfolgerungen für diese Populationen zu. OPDIVO muss bei Patientenmit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1,5 × bis 3 × die obere Normgrenze[upper limit of normal, ULN] und beliebige AST) oder stark eingeschränkter Leberfunktion(Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) mit Vorsicht angewendet werden.

OPDIVO-Injektionslösung ist zur subkutanen Anwendung vorgesehen.

Es ist wichtig, das Etikett der Durchstechflasche zu prüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten dierichtige Formulierung (intravenös oder subkutan) und Dosis gemäß Verschreibung verabreichtwerden.

OPDIVO-Injektionslösung ist nicht zur intravenösen Anwendung vorgesehen und darf nur alssubkutane Injektion in den angegebenen Dosen verabreicht werden. Möglicherweise wird mehr alseine Durchstechflasche OPDIVO-Injektionslösung benötigt, um die Gesamtdosis für den Patienten zuerhalten. Für Anweisungen zur Verwendung und Handhabung der OPDIVO-Injektionslösung vor der

Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Verabreichen Sie den gesamten Inhalt der Spritze mit der OPDIVO-Injektionslösung über einen

Zeitraum von 3 bis 5 Minuten in das subkutane Gewebe von Bauch oder Oberschenkel. Die Dosissollte nicht auf zwei Spritzen und nicht auf zwei Injektionsstellen aufgeteilt werden. Wechseln Sie die

Injektionsstelle bei nachfolgenden Injektionen. Injizieren Sie nicht in Bereiche, in denen die Hautempfindlich oder gerötet ist oder blaue Flecken aufweist, und nicht in Bereiche mit Narben oder

Muttermalen. Wenn die Verabreichung der OPDIVO-Injektionslösung unterbrochen wird, kann sie anderselben Stelle oder an einer anderen Stelle fortgesetzt werden.

Während der Behandlung mit OPDIVO-Injektionslösung sollten andere Arzneimittel zur subkutanen

Verabreichung vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden.

OPDIVO-Infusionslösung (intravenöse Formulierung)

Für Informationen zur Dosierung und Art der Anwendung, siehe Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels des OPDIVO Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es ist wichtig, für die Beurteilung des PD-L1-Status eine gut validierte und robuste Methode zuverwenden.

Beurteilung des MSI-/MMR-Status

Es ist wichtig, für die Beurteilung des MSI-H- und dMMR-Tumorstatus eine gut validierte undrobuste Methode zu verwenden.

Wenn Nivolumab in Kombination angewendet wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die

Fachinformationen der anderen Arzneimittel der Kombinationstherapie. Bei Anwendung von

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden höhere Häufigkeiten von immunvermittelten

Nebenwirkungen beobachtet als bei der Nivolumab-Monotherapie. Immunvermittelte

Nebenwirkungen sind in der Kombination OPDIVO mit Cabozantinib vergleichbar häufig aufgetretenwie bei der Nivolumab-Monotherapie. Daher gilt die folgende Richtlinie bei immunvermittelten

Nebenwirkungen für die OPDIVO-Komponente der Kombination, sofern nicht ausdrücklich andersangegeben. Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen verbesserten sich oder verschwanden beigeeignetem Nebenwirkungsmanagement, einschließlich Einleitung einer Corticosteroid-Behandlungund Behandlungsmodifikationen (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte Nebenwirkungen, die mehr als ein Körpersystem betreffen, können gleichzeitigauftreten.

Bei der Kombinationstherapie wurden auch kardiale und pulmonale Nebenwirkungen, einschließlich

Lungenembolie, berichtet. Patienten sollen fortlaufend auf kardiale und pulmonale Nebenwirkungenhin überwacht werden sowie vor und regelmäßig während der Behandlung auf klinische Anzeichenund Symptome und Laborwertabweichungen, die Störungen des Elektrolythaushalts und Dehydrierungerkennen lassen. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss bei lebensbedrohlichen oderschweren wiederauftretenden kardialen und pulmonalen Nebenwirkungen abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Patienten sollen engmaschig überwacht werden (mindestens bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis),da Nebenwirkungen unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab jederzeitwährend oder nach der Behandlung auftreten können.

Bei vermuteten immunvermittelten Nebenwirkungen soll zur Bestätigung der Ätiologie oder zum

Ausschluss anderer Ursachen eine angemessene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeitvom Schweregrad der Nebenwirkung soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in

Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und die Patienten mit Corticosteroiden behandelt werden.

Wenn eine Immunsuppression mit Corticosteroiden zur Behandlung von Nebenwirkungen eingesetztwird, soll die Corticosteroidtherapie nach Besserung der Nebenwirkungen über mindestens einen

Monat ausgeschlichen werden. Ein zu schnelles Ausschleichen kann zur Verschlechterung oder

Wiederauftreten der Nebenwirkung führen. Wenn es trotz Corticosteroidanwendung zu einer

Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollen zusätzlich nicht-steroidale Immunsuppressivagegeben werden.

Bei Patienten mit einer bestehenden Autoimmunerkrankung (autoimmune disease, AID) deuten Datenaus Beobachtungsstudien darauf hin, dass das Risiko für immunvermittelte Nebenwirkungen nacheiner Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren im Vergleich zu Patienten ohne bestehende AIDerhöht sein kann. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AID auf, die jedochmeistens leicht und beherrschbar waren.

Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab soll nicht fortgesetztwerden, solange der Patient immunsuppressive Dosen von Corticosteroiden oder andere

Immunsuppressiva erhält. Prophylaktisch sollen Antibiotika gegeben werden, um opportunistische

Infektionen bei Patienten zu verhindern, die immunsuppressiv behandelt werden.

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss bei jeder schwerenwiederauftretenden immunvermittelten Nebenwirkung und bei jeder lebensbedrohlichenimmunvermittelten Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt werden.

Unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden schwere

Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, auch mit tödlichem Verlauf, beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wiebeispielsweise radiologische Veränderungen (z. B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, fleckige

Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte Ursachensollen ausgeschlossen werden.

Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumabdauerhaft abgesetzt und mit einer Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden.

Bei (symptomatischer) Pneumonitis Grad 2 soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in

Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und mit einer Behandlung mit Corticosteroiden in einer

Dosierung von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden. Bei einer Besserungkann die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem

Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit

Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, soll die

Corticosteroid-Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden und

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden schwere

Diarrhö oder Kolitis beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf Diarrhö und weitere

Symptome einer Kolitis wie Abdominalschmerz und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden.

Cytomegalievirus(CMV)-Infektion/ -Reaktivierung wurde bei Patienten mit Corticosteroid-refraktärerimmunvermittelter Kolitis berichtet. Infektionen und andere Ursachen der Diarrhö sind deshalb durchgeeignete Labortests und zusätzliche Untersuchungen auszuschließen. Falls sich die Diagnose der

Corticosteroid-refraktären immunvermittelten Kolitis bestätigt, soll zusätzlich zu dem Corticosteroidein anderes Immunsuppressivum oder ein Austausch der Corticosteroidtherapie in Betracht gezogenwerden.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumabdauerhaft abgesetzt und es soll eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 soll die Nivolumab-Monotherapie aufgeschoben und eine Behandlungmit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalentbegonnen werden. Bei einer Besserung kann die Nivolumab-Monotherapie nach dem Ausschleichender Corticosteroide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer

Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, muss die Nivolumab-Monotherapie dauerhaftabgesetzt werden. Eine Diarrhö oder Kolitis Grad 3, die bei Nivolumab in Kombination mit

Ipilimumab auftritt, erfordert ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung und die Initiierung von

Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 2 soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombinationmit Ipilimumab aufgeschoben werden. Bei anhaltender Diarrhö oder Kolitis soll mit Corticosteroidenin einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Beieiner Besserung kann die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit

Ipilimumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden.

Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserungkommt, soll die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden und

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurde schwere

Hepatitis beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer

Hepatitis wie ein Anstieg der Transaminasen und des Gesamtbilirubins überwacht werden. Infektionenund krankheitsbedingte Ursachen sind auszuschließen.

Bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden und es soll eine Behandlungmit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalentbegonnen werden.

Bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins Grad 2 soll die Behandlung mit

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Bei anhaltenden

Erhöhungen dieser Laborwerte soll mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag

Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der

Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit

Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, soll die Dosis auf1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden, und Nivolumab oder Nivolumab in

Kombination mit Ipilimumab ist dauerhaft abzusetzen.

Unter der Behandlung mit Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumabwurden schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientensind auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis oder Nierenfunktionsstörung zu überwachen. Beiden meisten Patienten tritt eine asymptomatische Kreatininerhöhung im Serum auf.

Krankheitsbedingte Ursachen sind auszuschließen.

Bei einer Kreatininerhöhung im Serum Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit

Ipilimumab dauerhaft abgesetzt und es soll mit einer Behandlung mit Corticosteroiden in einer

Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden.

Bei einer Kreatininerhöhung im Serum Grad 2 oder 3 soll die Behandlung mit Nivolumab oder

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und mit einer Behandlung mit

Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnenwerden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombinationmit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der

Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, soll die

Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden, und Nivolumab oder

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ist dauerhaft abzusetzen.

Unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden schwere

Endokrinopathien, einschließlich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz(einschließlich sekundäre Nebenniereninsuffizienz), Hypophysitis (einschließlich

Hypophyseninsuffizienz), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Patienten sollen hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien und

Hyperglykämie und Veränderungen der Schilddrüsenfunktion überwacht werden (zu Beginn der

Behandlung, regelmäßig während der Behandlung und wenn es nach klinischer Beurteilung angezeigtist). Patienten können mit Ermüdung/Fatigue, Kopfschmerzen, psychischen Veränderungen,

Abdominalschmerz, Veränderung der Stuhlgewohnheiten und Hypotonie oder unspezifischen

Symptomen vorstellig werden, die anderen Ursachen, wie etwa Gehirnmetastasen oder derzugrundeliegenden Erkrankung, ähneln können. Bis eine andere Ätiologie identifiziert worden ist,sollen Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden.

Bei symptomatischer Hypothyreose soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in

Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer

Schilddrüsenhormonsubstitutionstherapie begonnen werden. Bei symptomatischer Hyperthyreose solldie Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben undbei Bedarf mit einer Behandlung mit Thyreostatika begonnen werden. Bei Verdacht auf eine akute

Entzündung der Schilddrüse soll auch eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei einer Besserungkann die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem

Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Die Schilddrüsenfunktionsoll weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonsubstitutionstherapieangewandt wird. Bei lebensbedrohlicher Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Nivolumab oder

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.

Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz Grad 2 soll die Behandlung mit Nivolumab oder

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer physiologischen

Corticosteroid-Ersatztherapie begonnen werden. Bei schwerwiegender (Grad 3) oderlebensbedrohlicher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Nivolumab oder Nivolumab in

Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und

Hormonspiegel sollen weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende

Corticosteroid-Ersatztherapie angewandt wird.

Bei symptomatischer Hypophysitis von Grad 2 oder 3 soll die Behandlung mit Nivolumab oder

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer

Hormonsubstitutionstherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophysesoll auch eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag

Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlungmit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der

Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Hypophysitismuss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Die

Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollen weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dassdie passende Hormonsubstitutionstherapie angewandt wird.

Bei symptomatischem Diabetes soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombinationmit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der

Blutzuckerspiegel soll weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende

Insulinersatztherapie angewandt wird. Bei lebensbedrohlichem Diabetes muss Nivolumab oder

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.

Unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und, weniger häufig, bei

Nivolumab-Monotherapie wurden schwere Ausschläge beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die

Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab soll bei

Ausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Ausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Ausschlag sollmit hochdosierten Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag

Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden.

In seltenen Fällen wurden SJS und TEN berichtet, darunter waren auch einige Todesfälle. Wenn

Symptome oder Anzeichen für SJS oder TEN auftreten, soll die Behandlung mit Nivolumab oder

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt und der Patient in eine spezialisierte Abteilungzur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wenn sich beim Patienten unter der Anwendungvon Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab SJS oder TEN entwickelt haben,wird die dauerhafte Absetzung der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsicht ist geboten, wenn für einen Patienten, der zuvor bei Behandlung mit anderenimmunstimulierenden Arzneimitteln gegen Krebs eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktionerlitten hat, die Anwendung von Nivolumab erwogen wird.

Folgende immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei weniger als 1 % der in klinischen Studien(in verschiedenen Dosierungen und bei diversen Tumorarten) mit Nivolumab-Monotherapie oder

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelten Patienten berichtet: Pankreatitis, Uveitis,

Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv- und Abduzensparese),

Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, myasthenes Syndrom, aseptische Meningitis,

Enzephalitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse und Myelitis.

Nach Markteinführung wurden Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, Hypoparathyreoidismusund nicht-infektiöser Zystitis berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen soll eine adäquate Abklärung durchgeführtwerden, um die Ursache zu bestätigen oder andere Gründe auszuschließen. Je nach Schweregrad der

Nebenwirkung soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumabaufgeschoben und Corticosteroide gegeben werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der

Corticosteroide fortgesetzt werden. Wenn eine schwere immunvermittelte Nebenwirkung erneutauftritt, sowie bei einer lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkung ist Nivolumab oder

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abzusetzen.

Es wurden Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse) unter Nivolumab oder

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab berichtet, manche davon mit tödlichem Ausgang. Wennein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, soll er engmaschig überwachtund unverzüglich an einen Spezialisten zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Je nach

Schweregrad der Myotoxizität soll Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumabaufgeschoben oder abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2) und eine geeignete Behandlung eingeleitetwerden.

Die Diagnose einer Myokarditis erfordert ein hohes Maß an Aufmerksamkeit. Patienten mit kardialenoder kardiopulmonalen Symptomen sollen auf eine mögliche Myokarditis untersucht werden. Fallseine Myokarditis vermutet wird, soll unverzüglich eine Hochdosistherapie mit Steroiden (Prednison1 - 2 mg/kg/Tag oder Methylprednisolon 1 - 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden und unverzüglich einekardiologische Untersuchung mit umfassender Diagnostik nach aktuellen klinischen Leitlinienveranlasst werden. Sobald die Diagnose einer Myokarditis bestätigt wurde, soll Nivolumab oder

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstoßung vonsoliden Organtransplantaten beobachtet. Die Behandlung mit Nivolumab kann das Abstoßungsrisikobei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten soll der Nutzen der

Behandlung mit Nivolumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstoßung abgewogen werden.

Eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) wurde mit Nivolumab als Monotherapie und

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Nivolumab als

Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab gegeben wird. Wenn HLH bestätigt wird, soll die

Gabe von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgebrochen und die

Behandlung von HLH eingeleitet werden.

In der Nachbeobachtungszeit von Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom, die nach der

Behandlung mit intravenös verabreichtem Nivolumab eine allogene hämatopoetische

Stammzelltransplantation (HSZT) erhalten hatten, wurden Fälle von akuter

Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD, Spender-gegen-Empfänger-Krankheit) undtransplantatbezogener Mortalität (transplant related mortality, TRM) festgestellt. Die sorgfältige

Abwägung des potenziellen Nutzens einer allogenen HSZT und des möglicherweise erhöhten Risikosvon transplantatbezogenen Komplikationen soll einzelfallbezogen erbracht werden. Nach

Markteinführung wurden bei Patienten, die nach allogener HSZT mit intravenös verabreichtem

Nivolumab behandelt wurden, rasch einsetzende und schwere Ausprägungen der GvHD, einige mittödlichem Ausgang, berichtet. Die Behandlung mit Nivolumab kann das Risiko schwerer GvHD und

Todesfälle bei Patienten erhöhen, die zuvor eine allogene HSZT hatten, vor allem bei Patienten mit

GvHD in der Vorgeschichte. Der Nutzen einer Behandlung mit Nivolumab soll bei diesen Patientengegenüber dem möglichen Risiko abgewogen werden.

Infusionsreaktionen (intravenöse Formulierung)

In klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Nivolumab oder intravenös verabreichtem

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Falls eine schwere oder lebensbedrohliche Infusionsreaktion auftritt, muss dieintravenöse Nivolumab-Infusion bzw. die Infusion von intravenös verabreichtem Nivolumab in

Kombination mit Ipilimumab abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitetwerden. Patienten mit leichter oder mäßiger Infusionsreaktion können intravenös verabreichtes

Nivolumab oder intravenös verabreichtes Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab unterengmaschiger Überwachung und dem Einsatz von Prämedikation gemäß lokalen

Behandlungsrichtlinien zur Prophylaxe von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusionerhalten.

Fortgeschrittenes Melanom

Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oderleptomeningealen Metastasen, Autoimmunerkrankung und Patienten, die vor Studienbeginnsystemische Immunsuppressiva erhalten hatten, waren von den pivotalen klinischen Studien mit

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5und 5.1). Patienten mit okulärem/uvealem Melanom waren von den pivotalen klinischen Studien zum

Melanom ausgeschlossen. Zusätzlich wurden bei der Studie CA209037 Patienten ausgeschlossen, dieeine Nebenwirkung vom Grad 4 hatten, die in Zusammenhang mit einer Anti-CTLA-4-Therapie stand(siehe Abschnitt 5.1). Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status von 2,behandelten leptomeningealen Metastasen, okulärem/uvealem Melanom, Autoimmunerkrankungenund Patienten, die eine Nebenwirkung vom Grad 3-4 hatten, die im Zusammenhang mit einervorherigen Anti-CTLA-4-Therapie stand, wurden in die Studie CA209172 eingeschlossen (siehe

Abschnitt 5.1). Ohne weitere Daten für Patienten, die vor Studienteilnahme systemische

Immunsuppresiva erhielten und für Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomenigealen

Metastasen, soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger

Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nurbei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens(PFS) gezeigt. Die Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit hoher

Tumor-PD-L1-Expression (PD-L1 ≥ 1 %) war ähnlich bei der Behandlung mit Nivolumab in

Kombination mit Ipilimumab und der Behandlung mit Nivolumab als Monotherapie. Bevor eine

Behandlung mit der Kombination eingeleitet wird, wird den Ärzten empfohlen, die individuellen

Patienten- und Tumorcharakteristika sorgfältig unter Berücksichtigung des beobachteten Nutzens undder Toxizität der Kombination relativ zur Nivolumab-Monotherapie zu bewerten (siehe Abschnitte 4.8und 5.1).

Anwendung von Nivolumab bei Melanom-Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit

Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine

Behandlung bei Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit beginnen (siehe Abschnitt 5.1).

Es gibt keine Daten zur adjuvanten Behandlung bei Melanom-Patienten mit folgenden Risikofaktoren(siehe Abschnitte 4.5 und 5.1):

* Patienten mit vorheriger Autoimmunerkrankung und jeder Erkrankung, die eine systemische

Behandlung mit Corticosteroiden (≥ 10 mg Prednison oder -Äquivalent täglich) oder anderenimmunsuppressiven Arzneimitteln erfordert,

* Patienten mit vorheriger Melanomtherapie (außer Patienten mit Operation, adjuvanter

Strahlentherapie nach neurochirurgischer Resektion wegen Läsionen des Zentralnervensystemsund zuvor adjuvanter Behandlung mit Interferon, welche ≥ 6 Monate vor der Randomisierungabgeschlossen wurde),

* Patienten mit vorheriger Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-,

Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder eines anderen

Antikörpers oder Arzneimittels, das spezifisch auf T-Zell-Co-Stimulation oder

Checkpoint-Wege abzielt),

* Patienten unter 18 Jahren.

Ohne weitere Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger

Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Behandlung von NSCLC nach vorheriger Chemotherapie

Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder einer

Autoimmunerkrankung, einer symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung und Patienten, dievor Studienbeginn eine systemische immunsuppressive Therapie erhalten hatten, waren von denpivotalen klinischen Studien bei NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Patienten miteinem anfänglichen ECOG-Performance-Status von 2 wurden in die Studie CA209171 eingeschlossen(siehe Abschnitt 5.1). Ohne weitere Daten für Patienten mit Autoimmunerkrankungen,symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen und Patienten, die vor

Studienteilnahme systemische Immunsuppressiva erhielten, soll Nivolumab bei diesen

Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos imindividuellen Einzelfall angewendet werden.

Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine

Behandlung bei Patienten mit schlechteren prognostischen Merkmalen und/oder aggressivem

Krankheitsverlauf beginnen. Beim NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie wurde innerhalbder ersten 3 Monate bei den mit Nivolumab behandelten Patienten eine höhere Anzahl an Todesfällenbeobachtet verglichen mit den mit Docetaxel behandelten Patienten. Faktoren, die in Verbindung mitfrühen Todesfällen stehen, waren schlechtere prognostische Merkmale und/oder ein aggressiverer

Krankheitsverlauf in Kombination mit niedriger oder fehlender Tumor-PD-L1-Expression (siehe

Abschnitt 5.1).

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab

Patienten wurden bei einer Vorgeschichte gleichzeitig aufgetretener Hirnmetastasen, bei aktiver

Autoimmunerkrankung oder bei Erkrankungen, die eine Behandlung mit einer systemischen

Immunsuppression erfordern, von klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombinationmit Ipilimumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten sollten Nivolumaboder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nachsorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendetwerden.

Patienten mit aktiven Gehirnmetastasen, Autoimmunerkrankung oder mit Erkrankungen, die einesystemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von den klinischen Studien mit Nivolumabin Kombination mit Cabozantinib ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Aufgrund derfehlenden Daten soll Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib bei diesen Patientenpopulationenmit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfallangewendet werden.

Im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurden unter der Kombination Nivolumab mit

Cabozantinib bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC häufiger Grad 3 und 4 ALT- und

AST-Anstiege berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Leberenzyme sollen vor Beginn und regelmäßigwährend der Behandlung beobachtet werden. Den Richtlinien für das medizinische Management fürbeide Arzneimittel soll gefolgt werden (siehe Abschnitt 4.2 und lesen Sie die Fachinformation von

Cabozantinib).

Kopf-Hals-Tumoren

Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oderleptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung, Erkrankungen, die eine systemischeimmunsuppressive Therapie erfordern oder Karzinomen mit primärer Lokalisation im Nasopharynxoder in der Speicheldrüse waren von der klinischen Studie bei SCCHN ausgeschlossen (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit

Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfallangewendet werden.

Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine

Behandlung bei Patienten mit schlechteren prognostischen Merkmalen und/oder aggressivem

Krankheitsverlauf beginnen. Bei Kopf-Hals-Tumoren wurde innerhalb der ersten 3 Monate bei denmit Nivolumab behandelten Patienten eine höhere Anzahl an Todesfällen beobachtet verglichen mitden mit Docetaxel behandelten Patienten. Faktoren, die in Verbindung mit frühen Todesfällen standen,waren ECOG Performance Status, schnelle Krankheitsprogression auf die vorherige Platintherapie undhohe Tumorlast.

Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oderleptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die einesystemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von den klinischen Studien beim

Urothelkarzinom ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten soll Nivolumabbei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen

Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status ≥ 2 (ausgenommen Patienten mit einemanfänglichen Performance-Status von 2, die keine neoadjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapieerhalten haben und für eine adjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie nicht geeignet sind),

Anzeichen der Erkrankung nach Operation, aktiver Autoimmunerkrankung, oder Erkrankungen, dieeine systemische Immunsuppression erfordern, wurden von der klinischen Studie zur adjuvanten

Behandlung des Urothelkarzinoms ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1). Ohne weitere Datensoll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen

Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oderleptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die einesystemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der klinischen Studie beimmetastasierten dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5und 5.1). Ohne weitere Daten soll Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei diesen

Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos imindividuellen Einzelfall angewendet werden.

Erstlinientherapie des ESCC

Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status ≥ 2, mit einer Vorgeschichte von gleichzeitigaufgetretenen Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Erkrankungen, die einesystemische immunsuppressive Therapie erfordern, oder mit erhöhtem Risiko für Blutungen oder

Fisteln aufgrund von offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des ösophagealen

Tumors waren von der klinischen Studie bei ESCC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Ohne weitere Daten soll Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie bei diesen

Patientenpopulationen nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen

Einzelfall mit Vorsicht angewendet werden.

Behandlung des ESCC nach vorheriger Erstlinien-Chemotherapie

Der Großteil der klinischen Daten, welche für das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus zur

Verfügung stehen, ist von Patienten asiatischer Herkunft (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status ≥ 2, mit symptomatischen oderbehandlungsbedürftigen Hirnmetastasen, Patienten mit offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende

Organe des Ösophagus (z. B. in die Aorta oder den Respirationstrakt), mit aktiver

Autoimmunerkrankung oder mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapieerfordern, waren von der klinischen Studie bei ESCC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Ohne weitere Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht und nur nachsorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im Einzelfall angewendet werden.

Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine

Behandlung bei Patienten mit ESCC beginnen. Eine höhere Anzahl an Todesfällen innerhalb derersten 2,5 Monate nach Randomisierung wurde bei Patienten beobachtet, die mit Nivolumab behandeltwurden, verglichen mit den mit Chemotherapie behandelten Patienten. Es konnten keine spezifischen

Faktoren im Zusammenhang mit den frühen Todesfällen identifiziert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status ≥2, Patienten, die keine gleichzeitige

Chemoradiotherapie (CRT) vor der Operation erhalten hatten, Patienten mit Stadium IV resezierbarer

Erkrankung, aktiver Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die eine systemischeimmunsuppressive Therapie erfordern, waren von der klinischen Studie bei Karzinomen des

Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Ohne weitere Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger

Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, unbehandelten Metastasen deszentralen Nervensystems, aktiver bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung oder

Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der klinischen

Studie bei Adenokarzinomen des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagusausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten soll Nivolumab in Kombinationmit Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung despotenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

In der Studie CA209649 wurden Patienten mit bekanntem positiven HER2-Status ausgeschlossen.

Patienten mit unbekanntem Status waren in der Studie erlaubt und repräsentierten 40,3 % der

Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO enthält Polysorbat 80 (E 433)

Dieses Arzneimittel enthält 2,5 mg Polysorbat 80 pro 5-ml-Durchstechflasche. Dies entspricht5 mg/10 ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Patientenkarte

Jeder Arzt, der OPDIVO verschreibt, muss sich mit der Fachinformation für Ärzte und den

Behandlungsrichtlinien vertraut machen und die Risiken der Behandlung mit OPDIVO mit dem

Patienten besprechen. Dem Patienten wird mit jeder Verschreibung eine Patientenkarte ausgehändigt.

Nivolumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper. Es wurden keine pharmakokinetischen

Wechselwirkungsstudien als solches durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht von

Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) oder anderen Enzymen des Arzneimittelmetabolismus abgebautwerden, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Nivolumab durch die Hemmung oder

Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel beeinflusst wird.

Andere Arten von Wechselwirkungen

Systemische Immunsuppression

Vor Beginn der Nivolumab-Behandlung soll die Anwendung systemischer Corticosteroide undanderer Immunsuppressiva wegen der potenziellen Beeinflussung der pharmakodynamischen Aktivitätvermieden werden. Nach Beginn der Nivolumab-Behandlung jedoch können systemische

Corticosteroide und andere Immunsuppressiva zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungenangewendet werden. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass die Anwendung systemischer

Immunsuppressiva nach Beginn der Nivolumab-Behandlung ein Ansprechen auf Nivolumabanscheinend nicht ausschließt.

Über die Anwendung von Nivolumab bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Beitierexperimentellen Studien wurde embryofötale Toxizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Humanes

IgG4 passiert die Plazentaschranke und Nivolumab ist ein IgG4; daher kann Nivolumab potenziell vonder Mutter auf den wachsenden Fötus übertragen werden. Die Anwendung von Nivolumab wirdwährend der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten,nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko. Wirksame

Verhütungsmethoden sind für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe von Nivolumabanzuwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Nivolumab in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel, einschließlich

Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist ein Risiko für Neugeborene/ Kleinkindernicht auszuschließen. Daher muss unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des

Nutzens der Behandlung für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillenoder die Behandlung mit Nivolumab unterbrochen werden soll.

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung von Nivolumab auf die Fertilität zuuntersuchen. Daher ist die Auswirkung von Nivolumab auf die männliche oder weibliche Fertilitätunbekannt.

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab hat möglicherweise einen geringen

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrundpotenzieller Nebenwirkungen wie Ermüdung/Fatigue (siehe Abschnitt 4.8) sollen Patientenangewiesen werden, beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis siesicher sind, nicht durch Nivolumab beeinträchtigt zu werden.

Nivolumab als Monotherapie (siehe Abschnitt 4.2)

Im zusammengefassten Datensatz zu intravenös verabreichtem Nivolumab als Monotherapie über die

Tumorarten (n = 4646) mit einem minimalen Nachbeobachtungszeitraum von 2,3 bis 28 Monatenwaren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Ermüdung/Fatigue (44 %), Schmerzen des Muskel-und Skelettsystems (28 %), Diarrhö (26 %), Ausschlag (24 %), Husten (22 %), Übelkeit (22 %)

Pruritus (19 %), verringerter Appetit (17 %), Arthralgie (17 %), Obstipation (16 %), Dyspnoe (16 %),

Abdominalschmerz (15 %), Infektion der oberen Atemwege (15 %), Fieber (13 %),

Kopfschmerzen (13 %), Anämie (13 %) und Erbrechen (12 %). Die Mehrheit der Nebenwirkungenwar leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2). Die Häufigkeit von Grad-3-5-Nebenwirkungen war 44 %, mit0,3 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind. In einer

Nachbeobachtung von mindestens 63 Monaten bei NSCLC wurden keine neuen Sicherheitssignaleidentifiziert.

Das Sicherheitsprofil von subkutan verabreichtem Nivolumab war dem bekannten Sicherheitsprofilder intravenösen Formulierung von Nivolumab ähnlich, mit einer zusätzlichen Nebenwirkung in Formeiner Reaktion an der Injektionsstelle (7 % im Nivolumab-Arm mit subkutaner Verabreichung[n = 247] vs. 0 % im Nivolumab-Arm mit intravenöser Verabreichung [n = 245]).

In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die aus dem zusammengefassten Datensatz für diemit Nivolumab-Monotherapie behandelten Patienten (n = 4646) stammen. Die Nebenwirkungen sindnach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehrhäufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100);selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2: Nebenwirkungen unter Nivolumab-Monotherapie

Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege

Häufig Pneumoniea, Bronchitis

Selten Aseptische Meningitis

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten Histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis)

Sehr häufig Lymphopenieb, Anämieb,i, Leukopenieb, Neutropeniea,b, Thrombozytopenieb

Gelegentlich Eosinophilie

Nicht bekannt Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Häufig Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (einschließlich Zytokin-

Freisetzungssyndrom), Überempfindlichkeit (einschl. anaphylaktische Reaktion)

Gelegentlich Sarkoidose

Nicht bekannt Abstoßung eines soliden Organtransplantatsf

Häufig Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyroiditis

Gelegentlich Nebenniereninsuffizienzj, Hypophyseninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetesmellitus

Selten Diabetische Ketoazidose, Hypoparathyreoidismus

Sehr häufig Verminderter Appetit, Hyperglykämieb

Häufig Dehydrierung, Gewichtsverlust, Hypoglykämieb

Gelegentlich Metabolische Azidose

Nicht bekannt Tumorlyse-Syndromg

Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Periphere Neuropathie, Schwindelgefühl

Gelegentlich Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv- und

Abduzensparese)

Selten Guillain-Barré-Syndrom, Demyelinisierung, myasthenes Syndrom, Enzephalitisa, k,

Optikusneuritis

Nicht bekannt Myelitis (einschließlich transverse Myelitis)

Häufig Verschwommenes Sehen, trockene Augen

Gelegentlich Uveitis

Nicht bekannt Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromf

Häufig Tachykardie, Vorhofflimmern

Gelegentlich Myokarditisa, Perikardiale Erkrankungenh, Arrhythmie (einschließlichventrikulärer Arrhythmie)

Häufig Hypertonie

Selten Vaskulitis

Sehr häufig Dyspnoea, Husten

Häufig Pneumonitisa, Pleuraerguss

Gelegentlich Lungeninfiltration

Sehr häufig Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz, Obstipation

Häufig Kolitisa, Stomatitis, trockener Mund

Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis

Selten Zwölffingerdarmgeschwür, exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie

Gelegentlich Hepatitis, Cholestase

Sehr häufig Ausschlagc, Pruritus

Häufig Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie

Gelegentlich Psoriasis, Rosazea, Erythema multiforme, Urtikaria

Selten Toxische epidermale Nekrolysea,d, Stevens-Johnson-Syndroma

Nicht bekannt Lichen sclerosusg, andere Lichenerkrankungen

Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und Skelettsystemse, Arthralgie

Häufig Arthritis

Gelegentlich Rheumatische Polymyalgie

Selten Sjögren-Syndrom, Myopathie, Myositis (einschließlich Polymyositis)a,

Rhabdomyolysea,d

Häufig Nierenversagen (einschließlich akuter Nierenschädigung)a

Selten Tubulointerstitielle Nephritis, nicht-infektiöse Zystitis

Sehr häufig Ermüdung/Fatigue, Fieber

Häufig Schmerzen, Schmerzen in der Brust, Ödemel, Reaktion an der Injektionsstellem

Untersuchungenb

Sehr häufig AST-Anstieg, Hyponatriämie, Hypoalbuminämie, Anstieg der alkalischen

Phosphatase, Kreatinin-Anstieg, ALT-Anstieg, Lipase-Anstieg, Hyperkaliämie,

Amylase-Anstieg, Hypokalziämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie,

Hyperkalziämie

Häufig Anstieg des Gesamtbilirubins, Hypernatriämie, Hypermagnesiämie

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen in Tabelle 2 sind möglicherweise nicht vollständig Nivolumab zuzuordnen, sondernkönnen auch Einflüsse der zugrundeliegenden Erkrankung beinhalten.a Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet.b Die Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer

Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist. Siehe unten ('Beschreibung einzelner

Nebenwirkungen; Laborwertanomalien“).

c Ausschlag ist ein übergeordneter Begriff, er beinhaltet makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag,juckenden Ausschlag, follikularen Ausschlag, makularen Ausschlag, morbilliformen Ausschlag, papulösen

Ausschlag, pustulösen Ausschlag, vesikulären Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, Akne-ähnliche

Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme

Dermatitis, Arzneimittelexanthem und Pemphigoid.

d Auch berichtet in Studien außerhalb des zusammengefassten Datensatzes. Die Häufigkeitsangabe basiert auf der

Exposition innerhalb des gesamten Programms.

e Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems ist ein übergeordneter Begriff, der Folgendes einschließt:

Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Beschwerden im Bewegungsapparat,

Myalgie, interkostale Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Wirbelsäulenschmerzen.

f Ereignis nach Markteinführung (siehe auch Abschnitt 4.4).g In klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet.h Perikardiale Erkrankungen ist ein übergeordneter Begriff, der Perikarditis, Perikarderguss, Herztamponade und das

Dressler-Syndrom umfasst.i Anämie ist ein übergeordneter Begriff, der unter anderen Formen auch hämolytische Anämie und autoimmune

Anämie, erniedrigtes Hämoglobin, Eisenmangelanämie und erniedrigte Anzahl roter Blutkörperchen umfasst.j Einschließlich Nebenniereninsuffizienz, akuter Nebennierenrindeninsuffizienz und sekundärer

Nebennierenrindeninsuffizienz.k Einschließlich Enzephalitis und limbischer Enzephalitis.l Ödem ist ein übergeordneter Begriff, der generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung und

Schwellung beinhaltet.m Berichtet in einer Studie außerhalb des zusammengefassten Datensatzes (im Zusammenhang mit einer subkutanen

Injektion). Die Häufigkeitsangabe basiert auf der Exposition gegenüber der OPDIVO-Injektionslösung in CA20967Tund schließt Folgendes ein: Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Applikationsstelle, Ödem an der

Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem an der Applikationsstelle, Ausschlag an der

Applikationsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle und Jucken an der

Injektionsstelle.

Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.2)

Wenn Nivolumab in Kombination angewendet wird, lesen Sie für weitere Informationen zum

Sicherheitsprofil die Fachinformation der anderen Arzneimittel, bevor Sie mit der Behandlungbeginnen.

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie)

Im zusammengefassten Datensatz von Nivolumab, verabreicht in Kombination mit Ipilimumab (mitoder ohne Chemotherapie) über die Tumorarten (n = 2294) mit einer Mindest-Nachbeobachtungszeitvon 6 bis 47 Monaten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Ermüdung/Fatigue (49 %),

Diarrhö (37 %), Ausschlag (37 %), Übelkeit (30 %), Pruritus (29 %), Schmerzen des Muskel- und

Skelettsystems (27 %), Fieber (24 %), verminderter Appetit (23 %), Husten (22 %), Erbrechen (19 %),

Obstipation (19 %), Arthralgie (19 %), Abdominalschmerz (19 %), Dyspnoe (18 %), Hypothyreose(16 %), Kopfschmerzen (15 %), Infektion der oberen Atemwege (15 %), Ödeme (13 %) und

Schwindelgefühl (10 %). Die Häufigkeit von Grad-3-5-Nebenwirkungen war 67 % für Nivolumab in

Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie), mit 0,7 % tödlichen Nebenwirkungen,welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind. Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in

Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen, im

Vergleich zu der Häufigkeitsrate, die im zusammengefassten Datensatz von Nivolumab in

Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) berichtet wurde, mit einer ≥ 10 %höheren Häufigkeitsrate berichtet: Ermüdung/Fatigue (62 %), Ausschlag (57 %), Diarrhö (52 %),

Übelkeit (42 %), Pruritus (40 %), Fieber (36 %) und Kopfschmerzen (26 %). Bei Patienten, die mit

Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und Chemotherapie behandelt wurden,wurden die folgenden Nebenwirkungen, im Vergleich zu der Häufigkeitsrate, die imzusammengefassten Datensatz von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne

Chemotherapie) berichtet wurde, mit einer ≥ 10 % höheren Häufigkeitsrate berichtet: Anämie (32 %)und Neutropenie (15 %).

Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie

Im zusammengefassten Datensatz von Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochenin Kombination mit Chemotherapie über die Tumorarten (n = 1572) mit einer

Mindest-Nachbeobachtungszeit von 7,4 bis 20 Monaten bei Adenokarzinomen des Magens, desgastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus, bei ESCC oder Urothelkarzinomen oder nach3 Behandlungszyklen bei resezierbarem NSCLC waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %)

Übelkeit (51 %), Ermüdung/Fatigue (41 %), periphere Neuropathie (34 %), verminderter

Appetit (32 %), Obstipation (31 %), Diarrhö (30 %), Erbrechen (26 %), Stomatitis (19 %),

Abdominalschmerz (19 %), Ausschlag (19 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (18 %),

Fieber (17 %), Ödeme (einschließlich periphere Ödeme) (13 %), Husten (12 %) und

Hypoalbuminämie (10 %). Die Häufigkeiten von Grad-3-5-Nebenwirkungen waren 72 % für

Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie, mit 1,3 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf

Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie zurückzuführen sind. Die mediane Behandlungsdauerwar 6,44 Monate (95 % CI: 5,95; 6,80) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie,4,34 Monate (95 % CI: 4,04; 4,70) für Chemotherapie bei Adenokarzinomen des Magens, desgastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus oder bei ESCC und 7,39 Monate(95 % CI: 7,06; 8,38) bei Urothelkarzinomen. Bei resezierbarem NSCLC erhieltendreiundneunzig Prozent (93 %) der Patienten 3 Zyklen Nivolumab in Kombination mit

Chemotherapie.

Im Datensatz zur intravenösen Formulierung von Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombinationmit Cabozantinib 40 mg einmal täglich bei RCC (n = 320), bei einer minimalen Nachbeobachtung von16,0 Monaten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Diarrhö (64,7 %),

Ermüdung/Fatigue (51,3 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (40,0 %),

Stomatitis (38,8 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (37,5 %), Hypertonie (37,2 %),

Ausschlag (36,3 %), Hypothyreose (35,6 %), verminderter Appetit (30,3 %), Übelkeit (28,8 %),

Abdominalschmerz (25,0 %), Dysgeusie (23,8 %), Infektionen der oberen Atemwege (20,6 %),

Husten (20,6 %), Pruritus (20,6 %), Arthralgie (19,4 %), Erbrechen (18,4 %), Dysphonie (17,8 %),

Kopfschmerzen (16,3 %), Dyspepsie (15,9 %), Schwindelgefühl (14,1 %), Obstipation (14,1 %),

Fieber (14,1 %), Ödeme (13,4 %), Muskelspasmen (12,2 %), Dyspnoe (11,6 %), Proteinurie (10,9 %)und Hyperthyreose (10,0 %). Die Häufigkeit von Grad-3-5-Nebenwirkungen war 78 %, mit 0,3 %tödlichen Nebenwirkungen, welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind.

In Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die aus dem zusammengefassten Datensatz für diemit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) (n = 2294),

Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n = 1572) und Nivolumab in Kombination mit

Cabozantinib behandelten Patienten (n = 320) stammen. Die Nebenwirkungen sind nach Organklassenund Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10);häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen unter Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Kombination mit Kombination mit Kombination mit

Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie Cabozantinib

Chemotherapie)

Sehr häufig Infektion der oberen Infektion der oberen

Atemwege Atemwege

Häufig Pneumonie, Bronchitis, Infektion der oberen Pneumonie

Konjunktivitis Atemwege, Pneumoniea

Selten Aseptische Meningitis

Sehr häufig Anämieb,i, Neutropenieb, Anämieb,i, Anämieb,

Thrombozytopenieb, Leukopenieb, Lymphopenieb, Thrombozytopenieb,

Leukopenieb, Lymphopenieb, Thrombozytopenieb Leukopenieb, Lymphopenieb,

Neutropenieb Neutropenieb

Häufig Eosinophilie Febrile Neutropeniea Eosinophilie

Gelegentlich Febrile Neutropenie Eosinophilie

Nicht bekannt Hämophagozytische

Lymphohistiozytose

Kombination mit Kombination mit Kombination mit

Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie Cabozantinib

Chemotherapie)

Häufig Reaktion im Zusammenhang Überempfindlichkeit, Überempfindlichkeitmit einer Infusion Reaktion im Zusammenhang (einschließlich(einschließlich Zytokin- mit einer Infusion anaphylaktische Reaktion)

Freisetzungssyndrom), (einschließlich Zytokin-

Überempfindlichkeit Freisetzungssyndrom)

Gelegentlich Infusionsbedingte

Überempfindlichkeits-reaktion

Selten Sarkoidose

Nicht bekannt Abstoßung eines soliden

Organtransplantatsf

Sehr häufig Hypothyreose Hypothyreose,

Häufig Hyperthyreose, Thyroiditis, Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz

Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose, Diabetes

Hypophysitis, mellitus

Hypophyseninsuffizienz,

Diabetes mellitus

Gelegentlich Diabetische Ketoazidose Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Thyroiditis

Thyroiditis,

Hypophyseninsuffizienz,

Hypophysitis

Selten Hypoparathyreoidismus

Sehr häufig Verminderter Appetit, Verminderter Appetit, Verminderter Appetit,

Hyperglykämieb, Hypoalbuminämie, Hypoglykämieb,

Hypoglykämieb Hyperglykämieb, Hyperglykämieb,

Hypoglykämieb Gewichtsverlust

Häufig Dehydrierung, Hypophosphatämie Dehydrierung

Hypoalbuminämie,

Hypophosphatämie,

Gewichtsverlust

Gelegentlich Metabolische Azidose

Selten Tumorlyse-Syndrom

Nicht bekannt Tumorlyse-Syndromg

Kombination mit Kombination mit Kombination mit

Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie Cabozantinib

Chemotherapie)

Sehr häufig Kopfschmerzen, Periphere Neuropathie Dysgeusie,

Schwindelgefühl Schwindelgefühl,

Häufig Periphere Neuropathie Parästhesie, Periphere Neuropathie

Schwindelgefühl,

Gelegentlich Polyneuropathie, autoimmune Enzephalitis,

Peroneuslähmung, Guillain-Barré-Syndrom,autoimmune Neuropathie myasthenes Syndrom(einschließlich Gesichtsnerv-und Abduzensparese),

Enzephalitis, Myastheniagravis

Selten Guillain-Barré-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom,

Neuritis, Myelitis Enzephalitis(einschließlich transverse

Myelitis), Optikusneuritis

Nicht bekannt Myelitis (einschließlichtransverse Myelitis),

Optikusneuritis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig Tinnitus

Häufig Verschwommenes Sehen, Trockene Augen, Trockene Augen,trockene Augen verschwommenes Sehen verschwommenes Sehen

Gelegentlich Uveitis, Episkleritis Uveitis Uveitis

Selten Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom

Häufig Tachykardie, Tachykardie, Vorhofflimmern,

Vorhofflimmern Vorhofflimmern Tachykardie

Gelegentlich Myokarditisa, Arrhythmie Myokarditis Myokarditis(einschließlich ventrikulärer

Arrhythmie)a, Bradykardie

Nicht bekannt Perikardiale Erkrankungenh

Sehr häufig Hypertonie

Häufig Hypertonie Thrombosea, j, Hypertonie, Thrombosej

Vaskulitis

Sehr häufig Husten, Dyspnoe Husten Dysphonie, Dyspnoe,

Husten

Häufig Pneumonitisa, Pneumonitisa, Dyspnoe Pneumonitis,

Lungenemboliea, Lungenembolie,

Pleuraerguss Pleuraerguss, Epistaxis

Kombination mit Kombination mit Kombination mit

Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie Cabozantinib

Chemotherapie)

Sehr häufig Diarrhö, Erbrechen, Diarrhöa, Stomatitis, Diarrhö, Erbrechen,

Übelkeit, Erbrechen, Übelkeit, Übelkeit, Obstipation,

Abdominalschmerz, Abdominalschmerz, Stomatitis,

Obstipation Obstipation Abdominalschmerz,

Dyspepsie

Häufig Kolitisa, Pankreatitis, Kolitis, trockener Mund Kolitis, Gastritis,

Stomatitis, Gastritis, Mundschmerzen, trockenertrockener Mund Mund, Hämorrhoiden

Gelegentlich Duodenitis Pankreatitis Pankreatitis,

Dünndarmperforationa,

Glossodynie

Selten Darmperforationa, exokrine

Pankreasinsuffizienz,

Zöliakie

Nicht bekannt Exokrine Exokrine

Pankreasinsuffizienz, Pankreasinsuffizienz,

Zöliakie Zöliakie

Häufig Hepatitis Hepatitis

Gelegentlich Hepatitis

Sehr häufig Ausschlagc, Pruritus Ausschlagc, Pruritus Palmar-plantares

Erythrodysästhesiesyndrom,

Ausschlagc, Pruritus

Häufig Alopezie, Vitiligo, Urtikaria, Palmar-plantares Alopezie, trockene Haut,trockene Haut, Erythem Erythrodysästhesiesyndrom, Erythem, Änderung der

Hauthyperpigmentierung, Haarfarbe

Alopezie, trockene Haut,

Erythem

Gelegentlich Stevens-Johnson-Syndrom, Psoriasis, Urtikaria

Erythema multiforme,

Psoriasis, andere

Lichenerkrankungen

Selten Toxische epidermale

Nekrolysea,d, Lichensclerosus

Nicht bekannt Lichen sclerosus, andere

Lichenerkrankungen

Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und Schmerzen des Muskel- und Schmerzen des Muskel- und

Skelettsystemse, Arthralgie Skelettsystemse Skelettsystemse, Arthralgie,

Muskelspasmen

Häufig Muskelspasmen, muskuläre Arthralgie, muskuläre Arthritis

Schwäche, Arthritis Schwäche

Gelegentlich Polymyalgia rheumatica, Myopathie, Osteonekrose

Myopathie, Myositis des Kiefers, Fistel(einschließlich

Polymyositis)a

Selten Spondyloarthropathie,

Sjögren‑Syndrom,

Rhabdomyolysea

Kombination mit Kombination mit Kombination mit

Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie Cabozantinib

Chemotherapie)

Sehr häufig Proteinurie

Häufig Nierenversagen Nierenversagena Nierenversagen, akute(einschließlich akuter Nierenschädigung

Nierenschädigung)a

Gelegentlich Tubulointerstitielle Nicht-infektiöse Zystitis, Nephritis

Nephritis, Nephritis Nephritis

Selten Nicht-infektiöse Zystitis Nicht-infektiöse Zystitisg

Sehr häufig Ermüdung/Fatigue, Fieber, Ermüdung/Fatigue, Fieber, Ermüdung/Fatigue, Fieber,

Ödeme (einschließlich Ödeme (einschließlich Ödemeperipheres Ödem) peripheres Ödem)

Häufig Schmerzen in der Brust, Unwohlsein Schmerzen, Schmerzen in

Schmerzen, Schüttelfrost der Brust

Untersuchungen

Sehr häufig Anstieg der alkalischen Hypokalziämieb, Anstieg der alkalischen

Phosphataseb, AST-Anstiegb, AST-Anstiegb, Phosphataseb,

ALT-Anstiegb, Anstieg des ALT-Anstiegb, ALT-Anstiegb,

Gesamtbilirubinsb, Hyponatriämieb, AST-Anstiegb, Anstieg des

Kreatininanstiegb, Amylase-Anstiegb, Gesamtbilirubinsb,

Amylase-Anstiegb, Hypomagnesiämieb, Anstieg Kreatininanstiegb,

Lipase-Anstiegb, der alkalischen Amylase-Anstiegb,

Hyponatriämieb, Phosphataseb, Lipase-Anstiegb,

Hyperkaliämieb, Hypokaliämieb, Hypokaliämieb,

Hypokaliämieb, Kreatininanstiegb, Hypomagnesiämieb,

Hyperkalziämieb, Lipase-Anstiegb, Hyponatriämieb,

Hypokalziämieb Hyperkaliämieb, Anstieg des Hypokalziämieb,

Gesamtbilirubinsb Hyperkalziämieb,

Hypophosphatämieb,

Hyperkaliämieb,

Hypermagnesiämieb,

Hypernatriämieb

Häufig Hypernatriämieb, Hypernatriämieb, Cholesterin-Anstieg im Blut,

Hypermagnesiämieb, Anstieg Hyperkalziämieb, Hypertriglyzeridämiedes Hypermagnesiämieb

Schilddrüsen-stimulierenden

Hormons, Anstieg der

Gamma-Glutamyltransferase

Die in Tabelle 3 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab alleinoder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zurückzuführen, da auch die Grunderkrankung oder die in Kombinationverwendeten Arzneimittel dazu beitragen können.a Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet.b Die Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer

Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist. Siehe unten 'Beschreibung einzelner

Nebenwirkungen; Laborwertanomalien“.

c Ausschlag ist ein übergeordneter Begriff, er beinhaltet makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag,juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulösen Ausschlag, morbilliformen Ausschlag, papulösen

Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulösepithelialen Ausschlag, vesikulären Ausschlag, generalisierten Ausschlag,exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, Akne-ähnliche Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse

Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem, nodulären Ausschlag und

Pemphigoid.

d Auch berichtet in Studien außerhalb des zusammengefassten Datensatzes. Die Häufigkeitsangabe basiert auf der

Exposition innerhalb des gesamten Programms.

e Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems ist ein übergeordneter Begriff, der Folgendes einschließt:

Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Beschwerden im Bewegungsapparat,

Myalgie, interkostale Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Wirbelsäulenschmerzen.

f Ereignis nach Markteinführung (siehe auch Abschnitt 4.4).

g In klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet.h Perikardiale Erkrankungen ist ein übergeordneter Begriff, der Perikarditis, Perikarderguss, Herztamponade und das

Dressler-Syndrom umfasst.i Anämie ist ein übergeordneter Begriff, der unter anderen Formen auch hämolytische Anämie und autoimmune

Anämie, erniedrigtes Hämoglobin, Eisenmangelanämie und erniedrigte Anzahl roter Blutkörperchen umfasst.j Thrombose ist ein übergeordneter Begriff, er beinhaltet Pfortaderthrombose, Lungenvenenthrombose,

Lungenthrombose, Aortenthrombose, Arterienthrombose, tiefe Venenthrombose, Beckenvenenthrombose,

Thrombose der Vena cava, Venenthrombose, Venenthrombose der Extremitäten.

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln ist mit immunvermittelten

Nebenwirkungen assoziiert. Diese immunvermittelten Nebenwirkungen sind mit einer adäquatenmedizinischen Behandlung meist reversibel. Das dauerhafte Absetzen der Therapie war im

Allgemeinen bei Patienten, die Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln erhielten im

Vergleich zu Patienten, die Nivolumab als Monotherapie erhielten, häufiger nötig. Die Tabelle 4 zeigtden Prozentsatz an Patienten mit immunvermittelten Nebenwirkungen, bei welchen die Therapiedauerhaft abgesetzt werden musste, abhängig vom Dosierungsregime. Außerdem zeigt die Tabelle 4für die Patienten, bei welchen eine Nebenwirkung auftrat, den Prozentsatz an Patienten, der mithochdosierten Corticosteroiden (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalent täglich) behandelt werdenmusste, abhängig vom Dosierungsregime. Die Behandlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungenwerden im Abschnitt 4.4 beschrieben.

Tabelle 4: Immunvermittelte Nebenwirkungen, welche zum dauerhaften Absetzen der

Therapie führen oder welche eine Behandlung mit hochdosierten

Corticosteroiden erfordern, abhängig vom Dosierungsregime(Nivolumab‑Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mitoder ohne Chemotherapie), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie oder

Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib)

Nivolumab-Mono- Nivolumab in Nivolumab in Nivolumab intherapie Kombination Kombination mit Kombination mit% mit Ipilimumab Chemotherapie Cabozantinib(mit oder ohne % %

Chemotherapie)%

Immunvermittelte Nebenwirkung, welche zum dauerhaften Absetzen der Therapie führt

Pneumonitis 1,4 2,4 1,8 2,5

Kolitis 1,2 6 1,8 2,5

Hepatitis 1,1 5 0,8 4,1

Nephritis und 0,3 1,2 3,3 0,6

Endokrinopathien 0,5 2,3 0,6 1,3

Haut 0,8 1,0 1,0 2,2

Überempfindlichkeit/Reaktion 0,1 0,3 1,8 0im Zusammenhang mit einer

Infusion

Nivolumab-Mono- Nivolumab in Nivolumab in Nivolumab intherapie Kombination Kombination mit Kombination mit% mit Ipilimumab Chemotherapie Cabozantinib(mit oder ohne % %

Chemotherapie)%

Immunvermittelte Nebenwirkung, welche eine Behandlung mit hochdosierten Corticosteroidenerforderta,b

Pneumonitis 65 59 58 56

Kolitis 14 31 8 8

Hepatitis 21 36 8 23

Nephritis und 22 27 7 9

Endokrinopathien 5 19 5 4,2

Haut 3,3 8 6 8

Überempfindlichkeit/Reaktion 18 16 22 0im Zusammenhang mit einer

Infusiona mindestens 40 mg Prednison-Äquivalent täglichb Häufigkeit basiert auf der Anzahl an Patienten, bei welchen immunvermittelte Nebenwirkungen auftraten

Bei Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von

Pneumonitis, einschließlich einer interstitiellen Lungenerkrankung und Lungeninfiltration,3,3 % (155/4646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei0,9 % (42/4646) oder Grad 2 bei 1,7 % (77/4646) angegeben. Fälle von Grad 3 bzw. 4 wurden bei0,7 % (33/4646) bzw. < 0,1 % (1/4646) der Patienten berichtet. Bei sechs Patienten (0,1 %) führte dieszum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 15,1 Wochen (Spanne: 0,7 - 85,1). Bei107 Patienten (69,0 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 6,7 Wochen(Spanne: 0,1+ - 109,1+); + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie)behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich einer interstitiellen

Lungenerkrankung 6,5 % (150/2294). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 3,2 %(74/2294), 1,1 % (26/2294) bzw. 0,3 % (8/2294) der Patienten berichtet. Bei vier Patienten (0,2 %)führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,1 - 56,8). Bei124 Patienten (82,7 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen(Spanne: 0,1 - 149,3+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die

Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich einer interstitiellen Lungenerkrankung, 4,3 % (67/1572).

Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 2,1 % (33/1572), 0,9 % (14/1572) bzw. 0,2 %(3/1572) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit biszum Auftreten betrug 25 Wochen (Spanne: 1,6 - 96,9). Bei 48 Patienten (71,6 %) kam es zu einer

Rückbildung nach einer medianen Zeit von 10,4 Wochen (Spanne: 0,3+ - 121,3+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, war die

Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich einer interstitiellen Lungenerkrankung, 5,6 % (18/320).

Grad 2 bzw. Grad 3 wurden für 1,9 % (6/320) bzw. 1,6 % (5/320) der Patienten berichtet. Die mediane

Zeit bis zum Auftreten betrug 26,9 Wochen (Spanne: 12,3 - 74,3 Wochen). Bei 14 Patienten (77,8 %)kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 7,5 Wochen(Spanne: 2,1 - 60,7+ Wochen).

Bei Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö,

Kolitis oder vermehrtem Stuhlgang 15,4 % (716/4646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fällewurde mit Grad 1 bei 9,9 % (462/4646) oder Grad 2 bei 4,0 % (186/4646) der Patienten angegeben.

Fälle mit Grad 3 und 4 wurden bei 1,4 % (67/4646) bzw. bei < 0,1 % (1/4646) der Patienten berichtet.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,3 Wochen (Spanne: 0,1 - 115,6). Bei 639 Patienten(90,3 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 2,9 Wochen(Spanne: 0,1 - 124,4+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie)behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 27,3 % (626/2294). Fälle mit Grad 2,

Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 8,5 % (194/2294), 6,5 % (150/2294) bzw. 0,2 % (4/2294) der

Patienten berichtet. Bei einem Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 - 48,9). Bei 567 Patienten (91 %) kam es zu einer

Rückbildung in einer medianen Zeit von 2,7 Wochen (Spanne: 0,1 - 159,4+). Bei Patienten, die mit

Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, war die Häufigkeitvon Diarrhö oder Kolitis 46,7 %, einschließlich Grad 2 (13,6 %), Grad 3 (15,8 %) und Grad 4 (0,4 %).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die

Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 24,0 % (377/1572). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurdenbei 7,3 % (115/1572), 3,2 % (51/1572) bzw. 0,4 % (6/1572) der Patienten berichtet. Bei einem

Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,4 Wochen(Spanne: 0,1 - 93,6). Bei 329 Patienten (87,7 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen

Zeit von 1,6 Wochen (Spanne: 0,1 - 212,3+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, war die

Häufigkeit von Diarrhö, Kolitis, häufigen Darmentleerungen oder Enteritis 59,1 % (189/320). Grad 2bzw. Grad 3, wurden bei 25,6 % (82/320) bzw. 6,3 % (20/320) der Patienten berichtet. Grad 4 wurdenbei 0,6 % (2/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12,9 Wochen(Spanne: 0,3 - 110,9 Wochen). Bei 143 Patienten (76,1 %) kam es zu einer Rückbildung nach einermedianen Zeit von 12,9 Wochen (Spanne: 0,1 - 139,7+ Wochen).

Bei Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalienbei Leberfunktionstests 8,0 % (371/4646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1bei 4,3 % (200/4646) oder Grad 2 bei 1,8 % (82/4646) angegeben. Fälle mit Grad 3 bzw. 4 wurden bei1,6 % (74/4646) bzw. 0,3 % (15/4646) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftretenbetrug 10,6 Wochen (Spanne: 0,1 - 132,0). Bei 298 Patienten (81,4 %) kam es zu einer Rückbildungnach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Spanne: 0,1 - 126,4+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie)behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Leberfunktionstests 19,3 % (442/2294).

Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 4,5 % (104/2294), 7,5 % (171/2294) bzw. 1,1 %(25/2294) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2 Monate(Spanne: 0,0 - 36,6). Bei 388 Patienten (88,2 %) kam es zu einer Rückbildung in einer medianen Zeitvon 5,4 Wochen (Spanne: 0,1 - 175,9+). Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombinationmit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei

Leberfunktionstests 30,1 %, einschließlich Grad 2 (6,9 %), Grad 3 (15,8 %) und Grad 4 (1,8 %).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die

Häufigkeit von Anomalien bei Leberfunktionstests 18,6 % (293/1572). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw.

Grad 4 wurden bei 5,6 % (88/1572), 2,9 % (45/1572) bzw. < 0,1 % (1/1572) der Patienten berichtet.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,7 Wochen (Spanne: 0,1 - 99,0). Bei 231 Patienten(79,9 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 7,4 Wochen(Spanne: 0,4 - 240,0+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, war die

Häufigkeit von Anomalien bei Leberfunktionstests 41,6 % (133/320). Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4wurden bei 14,7 % (47/320), 10,3 % (33/320) bzw. 0,6 % (2/320) der Patienten berichtet. Die mediane

Zeit bis zum Auftreten betrug 8,3 Wochen (Spanne: 0,1 - 107,9 Wochen). Bei 101 Patienten (75,9 %)kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 9,6 Wochen(Spanne: 0,1 - 89,3+ Wochen).

Bei Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritisoder Nierenfunktionsstörung 2,6 % (121/4646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit

Grad 1 bei 1,5 % (69/4646) oder Grad 2 bei 0,7 % (32/4646) angegeben. Fälle mit Grad 3 wurden bei0,4 % (18/4646) der Patienten und Fälle mit Grad 4 bei < 0,1 % (2/4646) der Patienten berichtet. Diemediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12,1 Wochen (Spanne: 0,1 - 79,1). Bei 80 Patienten (69,0 %)kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 8,0 Wochen (Spanne: 0,3 - 79,1+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie)behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen 5,9 % (135/2294).

Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 2,2 % (50/2294), 0,9 % (20/2294) bzw. 0,5 %(11/2294) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeitbis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Spanne: 0,0 - 34,8). Bei 104 Patienten (75,8 %) kam es zu einer

Rückbildung in einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Spanne: 0,1 - 172,1+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die

Häufigkeit von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen 10,8 % (170/1572). Fälle mit Grad 2, Grad 3bzw. Grad 4 wurden bei 4,1 % (64/1572), 1,5 % (24/1572) bzw. 0,1 % (2/1572) der Patientenberichtet. Bei zwei Patienten (0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug6,9 Wochen (Spanne: 0,1 - 60,7). Bei 111 Patienten (65,3 %) kam es zu einer Rückbildung nach einermedianen Zeit von 11,6 Wochen (Spanne: 0,1 - 226,0+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, war die

Häufigkeit von Nephritis, immunvermittelter Nephritis, Nierenversagen, akuter Nierenschädigung,erhöhtem Kreatinin im Blut oder erhöhtem Blutharnstoff 10,0 % (32/320). Grad 2 bzw. Grad 3 wurdenbei 3,4 % (11/320) bzw. 1,3 % (4/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftretenbetrug 14,2 Wochen (Spanne: 2,1 - 87,1 Wochen). Bei 18 Patienten (58,1 %) kam es zu einer

Rückbildung nach einer medianen Zeit von 10,1 Wochen (Spanne: 0,6 - 90,9+ Wochen).

Bei Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von

Schilddrüsenerkrankungen, einschließlich Hypothyreose oder Hyperthyreose, 13,0 % (603/4646). Dermehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 6,6 % (305/4646) oder Grad 2 bei 6,2 %(290/4646) angegeben. Eine Grad-3-Schilddrüsenerkrankung wurde bei 0,2 % (8/4646) der Patientenberichtet. Hypophysitis (3 von Grad 1, 7 von Grad 2, 9 von Grad 3 und 1 von Grad 4),

Hypophyseninsuffizienz (6 von Grad 2 und 1 von Grad 3), Nebenniereninsuffizienz (einschließlichsekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, akuter Nebennierenrindeninsuffizienz und erniedrigten

Corticotropins im Blut) (2 von Grad 1, 23 von Grad 2 und 11 von Grad 3), Diabetes mellitus(einschließlich Diabetes mellitus Typ 1 und diabetischer Ketoazidose) (1 von Grad 1, 3 von Grad 2, 8von Grad 3 und 2 von Grad 4) wurden berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser

Endokrinopathien betrug 11,1 Wochen (Spanne: 0,1 - 126,7). Bei 323 Patienten (48,7 %) kam es zueiner Rückbildung. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung betrug 48,6 Wochen(Spanne: 0,4 - 204,4+ Wochen).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie)behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen 22,9 % (526/2294).

Schilddrüsenerkrankungen mit dem Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei 12,2 % (281/2294) bzw. 1,0 %(24/2294) der Patienten berichtet. Hypophysitis (einschließlich lymphozytische Hypophysitis) von

Grad 2 bzw. Grad 3 wurde bei 2,0 % (45/2294) bzw. 1,6 % (37/2294) der Patienten berichtet.

Hypophyseninsuffizienz von Grad 2 bzw. 3 trat bei 0,7 % (16/2294) bzw. 0,5 % (11/2294) der

Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz,akuter Nebennierenrindeninsuffizienz, Corticotropin im Blut erniedrigt und immunvermittelter

Nebenniereninsuffizienz) von Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurde bei 2,7 % (62/2294), 1,7 %(39/2294) bzw. 0,2 % (4/2294) der Patienten berichtet. Diabetes mellitus (einschließlich Diabetesmellitus Typ 1 und diabetischer Ketoazidose) vom Schweregrad 1, 2, 3 bzw. 4 wurde bei < 0,1 %(1/2294), 0,3 % (8/2294), 0,2 % (5/2294) bzw. 0,3 % (6/2294) der Patienten berichtet. Die mediane

Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,1 Monate (Spanne: 0,0 - 28,1). Bei254 Patienten (39,1 %) kam es zu einer Rückbildung. Die Zeit bis zum Auftreten der Rückbildungbetrug 0,3 bis 257,1+ Wochen.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die

Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen 12,7 % (199/1572). Schilddrüsenerkrankungen vom Grad 2wurden bei 6,2 % (97/1572) der Patienten berichtet. Hypophysitis vom Grad 3 trat bei 0,1 % (2/1572)der Patienten auf. Hypophyseninsuffizienz vom Grad 2 bzw. Grad 3 trat bei 0,2 % (3/1572) bzw.0,3 % (4/1572) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz vom Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurde bei0,6 % (9/1572), 0,2 % (3/1572) bzw. < 0,1 % (1/1572) der Patienten berichtet. Diabetes mellitus,einschließlich Typ-1-Diabetes-mellitus, fulminanter Typ-1-Diabetes-mellitus und diabetische

Ketoazidose (3 von Grad 2, 2 von Grad 3 und 1 von Grad 4) wurde berichtet. Die mediane Zeit biszum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 14,7 Wochen (Spanne: 1,1 - 124,3). Bei 81 Patienten(37,2 %) kam es zu einer Rückbildung. Die Zeit bis zum Eintreten der Rückbildung betrug0,4 bis 233,6+ Wochen.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, war die

Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen 43,1 % (138/320). Schilddrüsenerkrankungen mit dem

Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei 23,1 % (74/320) bzw. 0,9 % (3/320) der Patienten berichtet.

Hypophysitis wurde bei 0,6 % (2/320) der Patienten berichtet, alle vom Schweregrad 2.

Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz) wurde bei 4,7 %(15/320) der Patienten berichtet. Nebenniereninsuffizienz mit dem Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei2,2 % (7/320) bzw. 1,9 % (6/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser

Endokrinopathien betrug 12,3 Wochen (Spanne: 2,0 - 89,7 Wochen). Bei 50 Patienten (35,2 %) kames zu einer Rückbildung. Die Zeit bis zum Auftreten der Rückbildung betrug 0,9 bis 132,0+ Wochen.

Bei Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag30,0 % (1396/4646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 22,8 %(1060/4646) angegeben. Fälle mit Grad 2 wurden bei 5,9 % (274/4646) der Patienten und Fälle mit

Grad 3 bei 1,3 % (62/4646) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug6,7 Wochen (Spanne: 0,1 - 121,1). Bei 896 Patienten (64,6 %) kam es zu einer Rückbildung nach einermedianen Zeit von 20,1 Wochen (0,1-192,7+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie)behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag 45,2 % (1038/2294). Fälle mit Grad 2, Grad 3bzw. Grad 4 wurden bei 13,6 % (312/2294), 4,4 % (102/2294) bzw. < 0,1 % (2/2294) der Patientenberichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,8 Monate (Spanne: 0,0 - 33,8). Bei724 Patienten (70 %) kam es zu einer Rückbildung in einer medianen Zeit von 11,3 Wochen(Spanne: 0,1 - 268,7+). Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab3 mg/kg behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag 65,2 %, einschließlich Grad 2 (20,3 %)und Grad 3 (7,8 %).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die

Häufigkeit von Ausschlag 25,6 % (402/1572). Fälle von Grad 2 bzw. Grad 3 wurden bei 6,2 %(97/1572) bzw. 2,5 % (39/1572) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug7,0 Wochen (Spanne: 0,1 - 97,4). Bei 273 Patienten (68,1 %) kam es zu einer Rückbildung nach einermedianen Zeit von 12,3 Wochen (Spanne: 0,1 - 258,7+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, war die

Häufigkeit von Ausschlag 62,8 % (201/320). Grad 2 bzw. Grad 3 wurde bei 23,1 % (74/320) bzw.10,6 % (34/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,14 Wochen(Spanne: 0,1 - 104,4 Wochen). Bei 137 Patienten (68,2 %) kam es zu einer Rückbildung in einermedianen Zeit von 18,1 Wochen (Spanne: 0,1 - 130,6+ Wochen).

Seltene Fälle von SJS und TEN wurden beobachtet, manche davon mit tödlichem Ausgang (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Infusionsreaktionen (intravenöse Formulierung)

Bei Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von

Überempfindlichkeit/Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion 4,0 % (188/4646), einschließlich9 Fälle mit Grad 3 und 3 Fälle mit Grad 4.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie)behandelt wurden, war die Häufigkeit von Überempfindlichkeit/Reaktion im Zusammenhang mit einer

Infusion 4,8 % (110/2294). Fälle mit Grad 1, Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 2,0 % (47/2294),2,5 % (57/2294), 0,2 % (5/2294) bzw. < 0,1 % (1/2294) der Patienten berichtet. Bei Patienten mit

MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, wardie Häufigkeit von Überempfindlichkeit/Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion 12 %.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die

Häufigkeit von Überempfindlichkeit/Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion 8,5 %(134/1572). Fälle von Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 4,8 % (76/1572), 1,1 % (18/1572) bzw.0,2 % (3/1572) der Patienten berichtet.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, war die

Häufigkeit von Überempfindlichkeit/Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion 2,5 % (8/320),hiervon waren alle Fälle vom Schweregrad 1 oder 2. Fälle mit Grad 2 wurden bei 0,3 % (1/320) der

Patienten berichtet.

Erhöhte Leberenzyme bei Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib bei RCC

In einer klinischen Studie bei zuvor unbehandelten RCC-Patienten wurde bei der Kombination

Nivolumab mit Cabozantinib eine höhere Häufigkeit von Grad-3- und -4-ALT-Anstieg (10,1 %) und

- AST-Anstieg (8,2 %) gegenüber der Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem

RCC beobachtet. Bei Patienten mit Grad ≥ 2 erhöhten ALT oder AST (n = 85): Die mediane Zeit biszum Auftreten betrug 10,1 Wochen (Spanne: 2,0 - 106,6 Wochen), 26 % erhielten Corticosteroide füreine mediane Dauer von 1,4 Wochen (Spanne: 0,9 - 75,3). Bei 91 % der Patienten kam es zu einer

Rückbildung zu Grad 0 - 1 in einer medianen Zeit von 2,3 Wochen (Spanne: 0,4 - 108,1+ Wochen).

Bei 45 Patienten mit einem ALT- oder AST-Anstieg von Grad ≥ 2, bei welchen die Behandlung mit

Nivolumab (n = 10) oder Cabozantinib (n = 10) als Monotherapie oder Nivolumab plus Cabozantinibals Kombinationstherapie (n = 25) wieder aufgenommen wurde, traten bei 3 Patienten, die OPDIVOerhielten, bei 4 Patienten, die Cabozantinib erhielten, bzw. bei 8 Patienten, die sowohl OPDIVO alsauch Cabozantinib erhielten, erneut Grad ≥ 2 ALT- oder AST-Anstiege auf.

Laborwertanomalien

Der Anteil der Patienten, bei denen es unter der Nivolumab-Monotherapie zu einer

Laborwertanomalie Grad 3 oder 4 gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn kam, war 3,4 % für

Anämie (alle Grad 3), 0,7 % für Thrombozytopenie, 0,7 % für Leukopenie, 8,7 % für

Lymphozytopenie, 0,9 % für Neutropenie, 1,7 % für Anstieg der alkalischen Phosphatase, 2,6 % für

AST-Anstieg, 2,3 % für ALT-Anstieg, 0,8 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 0,7 % für

Kreatininanstieg, 2,0 % für Hyperglykämie, 0,7 % für Hypoglykämie, 3,8 % für Amylase-Anstieg,6,9 % für Lipase-Anstieg, 4,7 % für Hyponatriämie, 1,6 % für Hyperkaliämie, 1,3 % für

Hypokaliämie, 1,1 % für Hyperkalziämie, 0,6 % für Hypermagnesiämie, 0,4 % für Hypomagnesiämie,0,6 % für Hypokalziämie, 0,6 % für Hypoalbuminämie und < 0,1 % für Hypernatriämie.

Der Anteil der Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit

Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) zu einer Verschlechterung der Laborwerte gegenüber dem

Ausgangswert auf Grad 3 oder 4 kam, war 4,8 % für Anämie, 1,4 % für Thrombozytopenie, 2,1 % für

Leukopenie, 7,0 % für Lymphozytopenie, 3,2 % für Neutropenie, 2,8 % für Anstieg der alkalischen

Phosphatase, 7,0 % für AST-Anstieg, 8,1 % für ALT-Anstieg, 1,3 % für Anstieg des

Gesamtbilirubins, 1,7 % für Kreatininanstieg, 5,8 % für Hyperglykämie, 0,7 % für Hypoglykämie,8,2 % für Amylase-Anstieg, 16,3 % für Lipase-Anstieg, 0,7 % für Hypokalziämie, 0,2 % für

Hypernatriämie, 0,9 % für Hyperkalziämie, 1,9 % für Hyperkaliämie, 0,5 % für Hypermagnesiämie,0,4 % für Hypomagnesiämie, 3,2 % für Hypokaliämie und 9,2 % für Hyponatriämie.

Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden,kam es bei einem höheren Anteil von Patienten zu einer Verschlechterung der ALT-Anstiege auf

Grad 3 oder 4 (15,3 %) gegenüber dem Ausgangswert.

Der Anteil an Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit

Chemotherapie zu einer Verschlechterung der Laborwerte auf Grad 3 oder 4 gegenüber dem

Ausgangswert kam, war 15,8 % für Anämie, 6,9 % für Thrombozytopenie, 12,2 % für Leukopenie,14,6 % für Lymphozytopenie, 27,6 % für Neutropenie, 2,4 % für Anstieg der alkalischen Phosphatase,3,4 % für AST-Anstieg, 2,6 % für ALT-Anstieg, 2,0 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 1,4 % für

Kreatininanstieg, 4,5 % für Amylase-Anstieg, 5,2 % für Lipase-Anstieg, 0,5 % für Hypernatriämie,8,8 % für Hyponatriämie, 1,9 % für Hyperkaliämie, 5,6 % für Hypokaliämie, 0,8 % für

Hyperkalziämie, 1,9 % für Hypokalziämie, 1,5 % für Hypermagnesiämie, 2,9 % für

Hypomagnesiämie, 3,5 % für Hyperglykämie und 0,7 % für Hypoglykämie.

Der Anteil an Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit

Cabozantinib zu einer Verschlechterung der Laborwerte auf Grad 3 oder 4 gegenüber dem

Ausgangswert kam, war 3,5 % für Anämie (alle Grad 3), 0,3 % für Thrombozytopenie, 0,3 % für

Leukopenie, 7,5 % für Lymphozytopenie, 3,5 % für Neutropenie, 3,2 % für Anstieg der alkalischen

Phosphatase, 8,2 % für AST-Anstieg, 10,1 % für ALT-Anstieg, 1,3 % für Anstieg des

Gesamtbilirubins, 1,3 % für Kreatininanstieg, 11,9 % für Amylase-Anstieg, 15,6 % für

Lipase-Anstieg, 3,5 % für Hyperglykämie, 0,8 % für Hypoglykämie, 2,2 % für Hypokalziämie, 0,3 %für Hyperkalziämie, 5,4 % für Hyperkaliämie, 4,2 % für Hypermagnesiämie, 1,9 % für

Hypomagnesiämie, 3,2 % für Hypokaliämie, 12,3 % für Hyponatriämie und 21,2 % für

Hypophosphatämie.

Subkutane Formulierung

Von den 202 Patienten, die mit Nivolumab-Injektionslösung behandelt wurden und deren Datenhinsichtlich des Auftretens von gegen Nivolumab gerichteten Antikörpern auswertbar waren, wurdencirca 23 % (46/202) mittels eines Elektrochemilumineszenz(ECL)-Immunoassays positiv auf das

Vorliegen von während der Behandlung aufgetretenen Antikörpern gegen Nivolumab getestet. Bei1 % (2/202) der Patienten zeigten sich neutralisierende Antikörper gegen Nivolumab. Die Häufigkeitvon während der Behandlung aufgetretenen Antikörpern gegen rekombinante humane

Hyaluronidase PH20 (Anti-rHuPH20-Antikörper) bei Patienten, die mit Nivolumab-Injektionslösungbehandelt wurden, lag bei 8,8 % (19/215).

Intravenöse Formulierung

Von den 3529 Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie in einer Dosis von 3 mg/kg oder 240 mgalle 2 Wochen behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von gegen den Wirkstoffgerichteten Antikörpern auswertbar waren, wurden 328 Patienten (9,3 %) positiv auf das Vorliegenvon während der Behandlung aufgetretenen Antikörpern gegen den Wirkstoff getestet. Bei21 Patienten (0,6 %) zeigten sich neutralisierende Antikörper.

Die kombinierte Gabe mit Chemotherapie hatte keinen Einfluss auf die Immunogenität von

Nivolumab. Von den Patienten, die mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochenin Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens vongegen den Wirkstoff gerichteten Antikörpern auswertbar waren, wurden 7,5 % positiv auf das

Vorliegen von während der Behandlung aufgetretenen Antikörpern gegen den Wirkstoff getestet. Bei0,5 % der Patienten zeigten sich neutralisierende Antikörper.

Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und deren

Daten hinsichtlich des Auftretens von gegen Nivolumab gerichteten Antikörpern auswertbar waren,betrug die Inzidenz der gegen Nivolumab gerichteten Antikörper 26,0 % bei Nivolumab 3 mg/kg und

Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen, 24,9 % bei Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab1 mg/kg alle 6 Wochen, bzw. 37,8 % bei Nivolumab 1 mg/kg und Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen.

Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab betrug 0,8 % bei Nivolumab3 mg/kg und Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen, 1,5 % bei Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und

Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen, bzw. 4,6 % bei Nivolumab 1 mg/kg und Ipilimumab 3 mg/kg alle3 Wochen. Bei Patienten, die hinsichtlich des Vorhandenseins von gegen Ipilimumab gerichteten

Antikörpern auswertbar waren, lag die Inzidenz von Anti-Ipilimumab Antikörpern zwischen 6,3 und13,7 % und die der neutralisierenden Antikörper gegen Ipilimumab zwischen 0 und 0,4 %.

Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie behandeltwurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von gegen Nivolumab gerichteten Antikörpernoder neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab auswertbar waren, betrug die Inzidenz vongegen Nivolumab gerichteten Antikörpern 33,8 % und die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern2,6 %. Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapiebehandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von gegen Ipilimumab gerichteten

Antikörpern oder neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab auswertbar waren, betrug die

Inzidenz von gegen Ipilimumab gerichteten Antikörpern 7,5 % und die Inzidenz von neutralisierenden

Antikörpern1,6 %.

Obwohl die Clearance von Nivolumab um 20 % erhöht war, wenn Anti-Nivolumab-Antikörperdetektiert wurden, ergaben pharmakokinetische sowie Exposure-Response-Analysen, dass dies sowohlbei Mono- wie auch bei Kombinationstherapie nicht mit einem Wirksamkeitsverlust oder einemveränderten Toxizitätsprofil verbunden war.

Insgesamt wurden in Bezug auf die Sicherheit keine Unterschiede zwischen älteren (≥ 65 Jahre) undjüngeren Patienten (< 65 Jahre) berichtet. Daten von Patienten ab 75 Jahren mit SCCHN, adjuvanter

Behandlung des Melanoms und adjuvanter Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder desgastroösophagealen Übergangs sind zu limitiert, um Schlussfolgerungen für diese Patientengruppeziehen zu können (siehe Abschnitt 5.1). Daten von dMMR- oder MSI-H-CRC-Patienten ab 75 Jahrensind limitiert (siehe Abschnitt 5.1).

Für Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, sind Daten von

RCC-Patienten ab 75 Jahren zu limitiert, um Schlussfolgerungen für diese Patientengruppe ziehen zukönnen (siehe Abschnitt 5.1).

Leber- oder Nierenfunktionsstörung

In der nicht-plattenepithelialen NSCLC-Studie (CA209057) war das Sicherheitsprofil der Patientenmit vorbestehender Nieren- oder Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn mit der Gesamtpopulationvergleichbar. Aufgrund des geringen Stichprobenumfangs innerhalb der Subgruppen sollten diese

Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei Überdosierung müssen die

Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen beobachtet und es mussunverzüglich eine adäquate symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, PD-1/PDL-1 (Programmed Cell Death

Protein 1-Rezeptor/Death-Ligand 1)-Inhibitoren, ATC-Code: L01FF01.

OPDIVO-Injektionslösung enthält den Wirkstoff Nivolumab, der für die therapeutische Wirkungdieses Arzneimittels verantwortlich ist, sowie rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), ein

Enzym, das bei subkutaner Verabreichung die Verteilung und Resorption der Stoffe in der Co-

Formulierung verbessert.

Nivolumab ist ein humaner Immunoglobulin-G4-(IgG4) monoklonaler Antikörper (HuMAb), der anden 'Programmed Death'-1-(PD-1)-Rezeptor bindet und die Interaktion des Rezeptors mit den

Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1-Rezeptor ist ein negativer Regulator der

T-Zellaktivität, der erwiesenermaßen an der Kontrolle der T-Zell-Immunantwortreaktionen beteiligtist. Die Bindung von PD-1 an die Liganden PD-L1 und PD-L2, die von Antigen-präsentierenden

Zellen exprimiert werden und von Tumoren oder anderen Zellen aus dem Mikromilieu des Tumorsexprimiert werden können, führt zur Hemmung der T-Zellproliferation und Zytokinausschüttung.

Nivolumab potenziert die T-Zellreaktionen, einschließlich der Tumorabwehrreaktion, durch Blockadeder Bindung von PD-1 an die PD-L1- und PD-L2-Liganden. In genidentischen Mausmodellen führteeine Blockade der PD-1-Aktivität zu einer Verringerung des Tumorwachstums.

Die Kombination einer Nivolumab (Anti-PD-1) und Ipilimumab (Anti-CTLA-4) - vermittelten

Hemmung resultiert in einer verbesserten Anti-Tumor-Aktivität beim metastasierten Melanom. Ingenidentischen Mausmodellen führte die duale Blockade von PD-1 und CTLA-4 zu synergistischer

Tumoraktivität.

Subkutane Formulierung

Die Ergebnisse einer simulationsbasierten pharmakokinetischen Bridging-Analyse zeigten, dass überalle untersuchten soliden Tumorarten subkutane Nivolumab-Dosierungsregimes (600 mg alle2 Wochen und 1200 mg alle 4 Wochen) zu Expositionen führten, die denen der zugelassenenintravenösen Nivolumab-Dosierungsregimes (240 mg alle 2 Wochen und 480 mg alle 4 Wochen)nichtunterlegen waren (Quotient des geometrischen Mittels: > 1). Die geometrischen mittleren

Expositionen lagen auch unter denen von intravenös verabreichtem Nivolumab 10 mg/kg alle2 Wochen, einem Regime, das sich in klinischen Studien als sicher erwiesen hat.

Das klinische Sicherheitsprofil von subkutan verabreichtem Nivolumab war mit dem von intravenösverabreichtem Nivolumab vergleichbar.

Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase-III-Studie vs. Dacarbazin (CA209066)

Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nichtresezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden

Phase-III-Studie (CA209066) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (ab 18 Jahren)eingeschlossen mit bestätigtem, behandlungsnaivem Melanom vom BRAF-Wildtyp im Stadium IIIoder IV und mit einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Patienten mit akuter

Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen

Metastasen waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 418 Patienten entweder für Nivolumab (n = 210), das in einer Dosierung von3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde oder für

Dacarbazin (n = 208), das zu 1 000 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 Wochen verabreicht wurde,randomisiert. Die Randomisierung wurde nach Tumor-PD-L1-Status und M-Stadium (M0/M1a/M1bversus M1c) stratifiziert. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestandoder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Eine Behandlung nach Krankheitsprogressionwurde für Patienten zugelassen, die, nach Ermessen des Prüfarztes, klinisch profitierten und keineerheblichen Nebenwirkungen durch die Studienmedikation zeigten. Tumorbeurteilungen wurdengemäß der 'Response Evaluation Criteria in Solid Tumours“ (RECIST), Version 1.1, zum ersten Mal9 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschließend alle12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das Gesamtüberleben (Overall

Survival = OS). Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren das von den Prüfärzten bewertete PFS unddie objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR).

Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren etwa gleich. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre(Spanne: 18 - 87), 59 % waren männlich und 99,5 % waren weiß. Die meisten Patienten hatten einen

ECOG-Performance-Status von 0 (64 %) oder 1 (34 %). 61 % der Patienten hatten bei Studienbeginneinen Krankheitsstatus von M1c. 74 % der Patienten hatten ein kutanes Melanom und 11 % ein

Melanom der Schleimhaut; 35 % der Patienten hatten PD-L1-positives Melanom (≥ 5 %

Tumorzellmembranexpression). 16 % der Patienten hatten zuvor eine adjuvante Therapie erhalten; diehäufigste adjuvante Behandlung war Interferon (9 %). 4 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in der

Vorgeschichte und 37 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel über demoberen Normbereich (ULN).

Die Kaplan-Meier-Kurven des OS sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209066)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab210 185 150 105 45 8 0

Dacarbazin208 177 123 82 22 3 0

- ------- Nivolumab (Ereignisse: 50/210), Median und 95 % CI = Confidence Interval (Konfidenzintervall): NA

- - -- - - Dacarbazin (Ereignisse: 96/208), Median und 95 % CI: 10,84 (9,33; 12,09)

Der beobachtete Gesamtüberlebensvorteil wurde durchgehend in verschiedenen

Patienten-Untergruppen nachgewiesen, einschließlich Ausgangs-ECOG-Performance-Status,

M-Stadium, Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und Ausgangs-LDH-Werten. Der Überlebensvorteilwurde unabhängig davon beobachtet, ob die Tumoren der Patienten als PD-L1-negativ oder

PD-L1-positiv eingestuft wurden (Tumormembranexpressionsgrenze von 5 % oder 10 %).

Die verfügbaren Daten zeigen, dass die Wirkung von Nivolumab mit Verzögerung einsetzt, so dass es2-3 Monate dauern kann bis der Vorteil von Nivolumab gegenüber Chemotherapie zum Tragenkommt.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse (CA209066)

Nivolumab Dacarbazin(n = 210) (n = 208)

Gesamtüberleben

Ereignisse 50 (23,8 %) 96 (46,2 %)

Hazard-Ratio 0,4299,79 % CI (0,25; 0,73)95 % CI (0,30; 0,60)p-Wert < 0,0001

Median (95 % CI) Nicht erreicht 10,8 (9,33; 12,09)

Rate (95 % CI)

Nach 6 Monaten 84,1 (78,3; 88,5) 71,8 (64,9; 77,6)

Nach 12 Monaten 72,9 (65,5; 78,9) 42,1 (33,0; 50,9)

Überlebenswahrscheinlichkeit

Nivolumab Dacarbazin(n = 210) (n = 208)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 108 (51,4 %) 163 (78,4 %)

Hazard-Ratio 0,4395 % CI (0,34; 0,56)p-Wert < 0,0001

Median (95 % CI) 5,1 (3,48; 10,81) 2,2 (2,10; 2,40)

Rate (95 % CI)

Nach 6 Monaten 48,0 (40,8; 54,9) 18,5 (13,1; 24,6)

Nach 12 Monaten 41,8 (34,0; 49,3) NA

Objektives Ansprechen 84 (40,0 %) 29 (13,9 %)(95 % CI) (33,3; 47,0) (9,5; 19,4)

Odds Ratio (95 % CI) 4,06 (2,52; 6,54)p-Wert < 0,0001

Vollständiges Ansprechen 16 (7,6 %) 2 (1,0 %)(Complete Response = CR)

Teilweises Ansprechen 68 (32,4 %) 27 (13,0 %)(Partial Response = PR)

Stabile Erkrankung (Stable 35 (16,7 %) 46 (22,1 %)

Disease = SD)

Mediane Ansprechdauer

Monate (Spanne) Nicht erreicht (0+ - 12,5+) 6,0 (1,1 - 10,0+)

Mediane Zeit bis zum

Ansprechen

Monate (Spanne) 2,1 (1,2 - 7,6) 2,1 (1,8 - 3,6)'+“ kennzeichnet eine zensierte Beobachtung.

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase-III-Studie vs. Chemotherapie (CA209037)

Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nichtresezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, offenen

Phase-III-Studie (CA209037) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen,bei denen es unter oder nach Ipilimumab und, bei positiver BRAF-V600-Mutation, auch unter odernach einer Behandlung mit einem BRAF-Kinase-Inhibitor zu einer Progression kam. Patienten mitakuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen

Metastasen oder früheren unter Ipilimumab aufgetretenen schwerwiegenden (Grad 4 nach

CTCAE v4.0) Nebenwirkungen (ausgenommen zurückgebildete Übelkeit, Ermüdung/Fatigue,

Infusionsreaktionen oder Endokrinopathien) waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 405 Patienten entweder für Nivolumab (n = 272), das in einer Dosierung von3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder für

Chemotherapie (n = 133) randomisiert. Die Chemotherapie erfolgte nach Ermessen des Prüfarztes mit

Dacarbazin (1 000 mg/m2 alle 3 Wochen) oder Carboplatin (AUC 6 alle 3 Wochen) und Paclitaxel(175 mg/m2 alle 3 Wochen). Die Randomisierung wurde nach BRAF- und Tumor-PD-L1-Status undbestem Ansprechen auf zuvor erhaltenes Ipilimumab stratifiziert.

Die koprimären Wirksamkeitskriterien waren bestätigtes ORR bei den ersten 120 Patienten, die mit

Nivolumab behandelt wurden, beurteilt nach RECIST, Version 1.1, durch ein unabhängigesradiologisches Bewertungskomitee (independent radiology review committee, IRRC) und Vergleichdes OS unter Nivolumab mit dem unter Chemotherapie. Weitere Wirksamkeitskriterien beinhalteten

Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens.

Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 23 - 88). 64 % der Patienten waren männlich und 98 %weiß. Der ECOG-Performance-Status war 0 bei 61 % der Patienten und 1 bei 39 % der Patienten. Diemeisten (75 %) Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 73 % der

Patienten hatten ein kutanes Melanom, 10 % ein Melanom der Schleimhaut. 27 % der Patienten hatteneine systemische Vorbehandlung, 51 % 2 Vorbehandlungen und 21 %>2 Vorbehandlungen erhalten.22 % der Patienten hatten Tumoren, die positiv auf eine BRAF-Mutation getestet worden waren und50 % der Patienten hatten Tumoren, die als PD-L1-positiv betrachtet wurden. 64 % der Patientenhaben klinisch nicht von einer Vorbehandlung mit Ipilimumab profitiert (CR/PR oder SD). Die

Ausgangsmerkmale waren in den Gruppen etwa gleich, mit Ausnahme des Anteils von Patienten mit

Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (19 % in der Nivolumab-Gruppe und 13 % in der

Chemotherapie-Gruppe) und Patienten mit einem LDH oberhalb des Normwertes zu Studienbeginn(51 % bzw. 35 %).

Zum Zeitpunkt dieser finalen ORR-Analyse wurden die Ergebnisse von 120 mit Nivolumab und 47mit Chemotherapie behandelten Patienten ausgewertet, die mindestens 6 Monate nachbeobachtetworden waren. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Bestes Gesamtansprechen, Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens(CA209037)

Nivolumab Chemotherapie(n = 120) (n = 47)

Bestätigtes objektives Ansprechen (IRRC) 38 (31,7 %) 5 (10,6 %)(95 % CI) (23,5; 40,8) (3,5; 23,1)

Vollständiges Ansprechen (Complete response = CR) 4 (3,3 %) 0

Teilweises Ansprechen (Partial Response = PR) 34 (28,3 %) 5 (10,6 %)

Stabile Erkrankung (Stable Disease = SD) 28 (23,3 %) 16 (34,0 %)

Mediane Ansprechdauer

Monate (Spanne) Nicht erreicht 3,6 (Nicht vorhanden)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 2,1 (1,6 - 7,4) 3,5 (2,1 - 6,1)

Die verfügbaren Daten zeigen, dass die Wirkung von Nivolumab mit Verzögerung einsetzt, so dass es2 - 3 Monate dauern kann, bis der Vorteil von Nivolumab gegenüber Chemotherapie zum Tragenkommt.

Aktualisierte Analyse (24 Monate Nachverfolgung)

Die ORR unter allen randomisierten Patienten betrug in der Nivolumab-Gruppe 27,2 %(95 % CI: 22,0; 32,9) und 9,8 % (95 % CI: 5,3; 16,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Die mediane

Dauer des Ansprechens war 31,9 Monate (Spanne: 1,4+ - 31,9) in der Nivolumab- und 12,8 Monate(Spanne: 1,3+ - 13,6+) in der Chemotherapie-Gruppe. Die PFS Hazard Ratio für Nivolumab vs.

Chemotherapie war 1,03 (95 % CI: 0,78; 1,36). ORR und PFS wurden vom IRRC nach RECIST

Version 1.1 beurteilt.

Bei der finalen OS-Analyse gab es zwischen Nivolumab und Chemotherapie keinen statistischsignifikanten Unterschied. Die primäre OS-Analyse war nicht für die Auswirkungen nachfolgender

Therapien adjustiert, wobei 54 (40,6 %) Patienten im Chemotherapie-Arm nachfolgend eine

Anti-PD1-Behandlung erhielten. OS kann durch Studienabbruch, Ungleichgewicht der Folgetherapienund Unterschiede bei den Charakteristika zu Beginn der Studie verzerrt sein. Im Nivolumab-Armhatten mehr Patienten schlechte prognostische Faktoren (erhöhtes LDH und Hirnmetastasen) als im

Chemotherapie-Arm.

Wirksamkeit in Abhängigkeit von BRAF-Status: Objektives Ansprechen auf Nivolumab (gemäß der

Definition des koprimären Endpunkts) wurde bei Patienten mit oder ohne positiver BRAF-Mutationdes Melanoms beobachtet. Die ORR in der Untergruppe mit BRAF-Mutation betrug17 % (95 % CI: 8,4; 29,0) für Nivolumab und 11 % (95 % CI: 2,4; 29,2) für Chemotherapie. In der

Untergruppe mit BRAF-Wildtyp war die ORR 30 % (95 % CI: 24,0; 36,7) für Nivolumab und 9 %(95 % CI: 4,6; 16,7) für Chemotherapie.

Die PFS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 1,58 (95 % CI: 0,87; 2,87) für

Patienten mit BRAF-Mutation und 0,82 (95 % CI: 0,60; 1,12) für Patienten mit BRAF-Wildtyp. Die

OS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie betrugen 1,32 (95 % CI: 0,75; 2,32) für Patientenmit BRAF-Mutation und 0,83 (95 % CI: 0,62; 1,11) für Patienten mit BRAF-Wildtyp.

Wirksamkeit in Abhängigkeit von Tumor-PD-L1-Expression: Objektives Ansprechen auf Nivolumabwurde unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression beobachtet. Die Rolle dieses Biomarkers(Tumor-PD-L1-Expression) ist jedoch nicht abschließend geklärt.

Bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expression ≥ 1 % betrug die ORR 33,5 % für Nivolumab(n = 179; 95 % CI: 26,7; 40,9) und 13,5 % für Chemotherapie (n = 74; 95 % CI: 6,7; 23,5). Bei

Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expression < 1 % war die vom IRRC bestimmte ORR jeweils13,0 % (n = 69; 95 % CI: 6,1; 23,3) bzw. 12,0 % (n = 25; 95 % CI: 2,5; 31,2).

Die PFS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 0,76 (95 % CI: 0,54; 1,07) bei

Patienten mit einer Tumor-PD-L1 Expression ≥ 1 % und 1,92 (95 % CI: 1,05; 3,5) bei Patienten miteiner Tumor-PD-L1-Expression < 1 %.

Die OS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 0,69 (95 % CI: 0,49; 0,96) bei

Patienten mit einer Tumor-PD-L1 Expression ≥ 1 % und 1,52 (95 % CI: 0,89; 2,57) bei Patienten mit

Tumor-PD-L1-Expression < 1 %.

Diese Untergruppen-Analysen sollten aufgrund der kleinen Gruppengröße und des Fehlens einessignifikanten Unterschiedes im OS in der randomisierten Gesamtpopulation mit Vorsicht interpretiertwerden.

Intravenöse Formulierung

Offene Dosiseskalationsstudie der Phase I (MDX1106-03)

Sicherheit und Verträglichkeit von Nivolumab wurden in einer offenen Dosiseskalationsstudie der

Phase I bei verschiedenen Tumorarten (einschließlich malignes Melanom) untersucht. Von den306 vorbehandelten Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, hatten 107 ein Melanom underhielten maximal 2 Jahre lang Nivolumab in einer Dosierung von 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg,3 mg/kg oder 10 mg/kg. In dieser Patientengruppe wurde bei 33 Patienten (31 %) über ein objektives

Ansprechen mit einer medianen Ansprechdauer von 22,9 Monaten berichtet (95 % CI: 17,0; NR). Dasmediane PFS betrug 3,7 Monate (95 % CI: 1,9; 9,3). Das mediane OS war 17,3 Monate(95 % CI: 12,5; 37,8) und die berechneten OS-Raten waren 42 % (95 % CI: 32; 51) nach 3 Jahren,35 % (95 % CI: 26; 44) nach 4 Jahren und 34 % (95 % CI: 25; 43) nach 5 Jahren (Minimum45 Monate Nachverfolgung).

Intravenöse Formulierung

Einarmige Phase-II-Studie (CA209172)

Die Studie CA209172 war eine einarmige, offene Studie mit Nivolumab-Monotherapie bei Patientenmit Stadium-III- (nicht-resezierbarem) oder Stadium-IV- metastasiertem Melanom nach einervorherigen Therapie mit einem monoklonalen Anti-CTLA-4-Antikörper. Der primäre Endpunkt war

Sicherheit und ein sekundärer Endpunkt war Wirksamkeit. Von den 1008 behandelten Patienten hatten103 (10 %) ein okuläres/uveales Melanom, 66 (7 %) einen ECOG Performance Status von 2,165 (16 %) asymptomatische behandelte oder unbehandelte ZNS-Metastasen, 13 (1,3 %) behandelteleptomeningeale Metastasen, 25 (2 %) eine Autoimmunerkrankung und 84 (8 %) Grad 3-4immunvermittelte Nebenwirkungen unter vorheriger Anti-CTLA-4-Therapie. Es wurden keine neuen

Sicherheitssignale identifiziert und das Gesamtsicherheitsprofil von Nivolumab war über die

Subgruppen hinweg vergleichbar. Die Wirksamkeitsergebnisse, basierend auf den vom Prüfarztbewerteten Ansprechraten, in Woche 12 sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Ansprechrate in Woche 12 - Alle Patienten und Subgruppen mit auswertbarem

Ansprechen (CA209172)

Gesamtanzahl Okuläres/ ECOG PS 2 ZNS- Autoimmun- Grad 3 - 4uveales Metastasen erkrankungen irAEs unter

Melanom Anti -CTLA-4

N 161/588 4/61 4/20 20/73 3/16 13/46(%)a (27,4) (6,6) (20,0) (27,4) (18,8) (28,3)a Das Ansprechen wurde nach RECIST 1.1 für 588/1008 (58,3 %) Patienten ausgewertet, die bis Woche 12 behandeltwurden und einen Follow-up Scan in Woche 12 erhielten.

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase-III-Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab als

Monotherapie im Vergleich gegen Ipilimumab als Monotherapie (CA209067)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kgoder Nivolumab 3 mg/kg vs. Ipilimumab-Monotherapie 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen(nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden

Phase-III-Studie (CA209067) untersucht. Die Unterschiede zwischen den beiden

Nivolumab-enthaltenden Gruppen wurden deskriptiv untersucht. In die Studie wurden erwachsene

Patienten mit bestätigtem nicht resezierbaren Melanom im Stadium III oder IV eingeschlossen. Die

Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status 0 oder 1 haben und durften keine systemischen

Vortherapien zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastatischen Melanoms erhalten haben.

Adjuvante oder neoadjuvante Vortherapie war erlaubt, wenn diese mindestens 6 Wochen vor

Einschluss in die Studie abgeschlossen worden war. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung,okulärem/uvealem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen waren vonder Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 945 Patienten entweder für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 314),

Nivolumab als Monotherapie (n = 316) oder Ipilimumab als Monotherapie (n = 315) randomisiert.

Patienten im Kombinationsarm erhielten Nivolumab in einer Dosierung von 1 mg/kg Körpergewichtüber 60 Minuten und Ipilimumab in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht über 90 Minutenjeweils als intravenös verabreichte Infusion alle 3 Wochen für die ersten vier Gaben, gefolgt von

Nivolumab in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht als Monotherapie alle 2 Wochen. Patientenim Nivolumab-Monotherapie-Arm erhielten Nivolumab in einer Dosierung von 3 mg/kg

Körpergewicht alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichsarm erhielten Ipilimumab in einer Dosierungvon 3 mg/kg Körpergewicht und Placebo für Nivolumab als intravenöse Infusion alle 3 Wochen für4 Gaben und anschließend Placebo alle 2 Wochen. Die Randomisierung wurde mittels

PD-L1-Expressionsstatus stratifiziert (≥ 5 % gegenüber ≤ 5 % Expression auf der

Tumorzellmembran), BRAF-Status und M-Stadium gemäß der Einstufung des American Joint

Committee on Cancer (AJCC). Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzenbestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurden zum ersten

Mal 12 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschließend alle12 Wochen durchgeführt. Die primären Wirksamkeitskriterien waren das progressionsfreie Überleben(Progression-Free Survival = PFS) sowie Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Die objektive

Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und die Dauer des Ansprechens wurden ebenfallsbewertet.

Die Ausgangsmerkmale der drei Gruppen waren etwa gleich verteilt. Das mittlere Alter betrug61 Jahre (Spanne: 18 - 90), 65 % waren Männer und 97 % waren weiß. Der

ECOG-Performance-Status war 0 bei 73 % der Patienten und 1 bei 27 % der Patienten. 93 % der

Patienten hatten einen Krankheitsstatus von IV gemäß AJCC, 58 % hatten einen Krankheitsstatus von

M1c bei Studienbeginn. 22 % der Patienten hatten eine adjuvante Vortherapie erhalten, 32 % der

Patienten hatten ein BRAF-Mutations-positives Melanom und 26,5 % der Patienten hatten eine

PD-L1-Expression in der Tumorzellmembran von ≥ 5 %. 4 % der Patienten hatten Hirnmetastasen inder Vorgeschichte und 36 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel überdem oberen Normbereich (ULN). Bei den Patienten mit quantifizierbarer Tumor-PD-L1-Expressionwar die Verteilung der Patienten zwischen den 3 Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die

Tumor-PD-L1-Expression wurde mittels PD-L1-IHC-28-8-PharmDx-Assay ermittelt.

In der primären Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit 9 Monate) betrug das mediane PFS6,9 Monate in der Nivolumab-Gruppe verglichen mit 2,9 Monaten in der Ipilimumab-Gruppe(HR = 0,57; 99,5 % CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate in der

Ipilimumab-in-Kombination-mit-Nivolumab-Gruppe verglichen mit 2,9 Monaten in der

Ipilimumab-Gruppe (HR = 0,42; 99,5 % CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

Die PFS-Ergebnisse aus einer deskriptiven Analyse (mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von90 Monaten) sind in Abbildung 2 dargestellt (gesamte randomisierte Population), Abbildung 3 zeigteinen Tumor-PD-L1-5-%-Cut-off und Abbildung 4 einen Tumor-PD-L1-1-%-Cut-off.

Abbildung 2: Progressionsfreies Überleben (CA209067)

Progressionsfreies Überleben nach Einschätzung des Prüfarztes (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 -

Nivolumab316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 -

Ipilimumab315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 189/314), Median und 95 % CI: 11,50 (8,90; 20,04)

PFS-Rate nach 12 Monaten und 95 % CI: 49 % (44; 55), PFS-Rate nach 60 Monaten und95 % CI: 36 % (32; 42), PFS-Rate nach 90 Monaten und 95 % CI: 33 % (27; 39)

- ------- Nivolumab (Ereignisse: 208/316), Median und 95 % CI: 6,93 (5,13; 10,18)

PFS-Rate nach 12 Monaten und 95 % CI: 42 % (36; 47), PFS-Rate nach 60 Monaten und95 % CI: 29 % (24; 35), PFS-Rate nach 90 Monaten und 95 % CI: 27 % (22; 33)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 261/315), Median und 95 % CI: 2,86 (2,79; 3,09)

PFS-Rate nach 12 Monaten und 95 % CI: 18 % (14; 23), PFS-Rate nach 60 Monaten und95 % CI: 8 % (5; 12), PFS-Rate nach 90 Monaten und 95 % CI: 7 % (4; 11)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,42 (0,35; 0,51);

Nivolumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,53 (0,44; 0,64);

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,79 (0,65; 0,97)

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

Abbildung 3: Progressionsfreies Überleben bei PD-L1-Expression: 5-%-Cut-off (CA209067)

PD-L1-Expression < 5 %

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 -

Nivolumab208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 -

Ipilimumab202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 127/210), Median und 95 % CI: 11,17 (7,98; 17,51)

- ------- Nivolumab (Ereignisse: 139/208), Median und 95 % CI: 5,39 (2,96; 7,13)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 171/202), Median und 95 % CI: 2,79 (2,76; 3,02)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,42 (0,33; 0,53)

Nivolumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,54 (0,43; 0,68)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,77 (0,61; 0,98)

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

PD-L1-Expression ≥ 5 %

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 -

Nivolumab80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 -

Ipilimumab75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 36/68), Median und 95 % CI: 22,11 (9,72; 82,07)

- ------- Nivolumab (Ereignisse: 48/80), Median und 95 % CI: 22,34 (9,46; 39,13)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 60/75), Median und 95 % CI: 3,94 (2,79; 4,21)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,38 (0,25; 0,58)

Nivolumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,43 (0,29; 0,64)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,89 (0,58; 1,35)

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

Abbildung 4: Progressionsfreies Überleben bei PD-L1-Expression: 1-%-Cut-off (CA209067)

PD-L1-Expression < 1 %

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 -

Nivolumab117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 -

Ipilimumab113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse:76/123), Median und 95 % CI: 11,17 (6,93; 22,18)

- ------- Nivolumab (Ereignisse: 85/117), Median und 95 % CI: 2,83 (2,76; 5,62)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 94/113), Median und 95 % CI: 2,73 (2,66; 2,83)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,39 (0,28; 0,53)

Nivolumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,59 (0,44; 0,79)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,66 (0,48; 0,90)

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

PD-L1-Expression ≥ 1 %

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 -

Nivolumab171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 -

Ipilimumab164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse:90/155), Median und 95 % CI: 16,13 (8,90; 45,08)

- ------- Nivolumab (Ereignisse: 102/171), Median und 95 % CI: 16,20 (8,11; 27,60)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 137/164), Median und 95 % CI: 3,48 (2,83; 4,17)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,42 (0,32; 0,55)

Nivolumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,45 (0,35; 0,59)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,92 (0,69; 1,22)

Die finale (primäre) OS-Analyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten eine minimale

Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten erreicht hatten. Nach 28 Monaten wurde das mediane OS inder Nivolumab-Gruppe nicht erreicht verglichen mit 19,98 Monaten in der Ipilimumab-Gruppe(HR = 0,63; 98 % CI: 0,48; 0,81; p-Wert: < 0,0001). Das mediane OS wurde in der Patientengruppe,die mit der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab behandelt wurde, nicht erreicht. Im

Vergleich zur Ipilimumab-Gruppe beträgt die HR = 0,55 (98 % CI: 0,42; 0,72; p-Wert < 0,0001).

Die OS-Ergebnisse einer zusätzlichen deskriptiven Analyse nach einer minimalen

Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten waren konsistent mit den Ergebnissen der ursprünglichenprimären Analyse. Die OS-Ergebnisse dieser Nachbeobachtungsanalyse sind in Abbildung 5 (allerandomisierten Populationen), Abbildungen 6 und 7 (Tumor-PD-L1-5-%-und-1-%-Cut-off)dargestellt.

Die OS-Analyse war nicht darauf ausgerichtet, die nachfolgend erhaltenen Therapien zu erfassen.

Anschließende systemische Therapien erhielten 36,0 % der Patienten, die die Kombination erhaltenhatten, 49,1 % der Nivolumab-Monotherapie-Patienten und 66,3 % der Ipilimumab-Patienten.

Anschließende Immuntherapien (einschließlich Anti-PD1-Therapie, Anti-CTLA-4-Antikörper oderandere Immuntherapien) erhielten 19,1 % der Patienten, die die Kombination erhalten hatten, 34,2 %der Nivolumab-Monotherapie-Patienten und 48,3 % der Ipilimumab-Patienten.

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

Abbildung 5: Gesamtüberleben (CA209067) - Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Monate

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 -

Nivolumab316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 -

Ipilimumab315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 162/314), Median und 95 % CI: 72,08 (38,18; N.A.)

OS-Rate und 95 % CI nach 12 Monaten: 73 % (68; 78), 24 Monaten: 64 % (59; 69); 36 Monaten:58 % (52; 63), 60 Monaten: 52 % (46; 57) und 90 Monaten: 48 % (42; 53)

- ------- Nivolumab (Ereignisse: 182/316), Median und 95 % CI: 36,93 Monate (28,25; 58,71)

OS-Rate und 95 % CI nach 12 Monaten: 74 % (69; 79), 24 Monaten: 59 % (53; 64), 36 Monaten:52 % (46; 57), 60 Monaten: 44 % (39; 50) und 90 Monaten: 42 % (36; 47)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 235/315), Median und 95 % CI: 19,94 Monate (16,85; 24,61)

OS-Rate und 95 % CI nach 12 Monaten: 67 % (61; 72), 24 Monaten: 45 % (39; 50); 36 Monaten:34 % (29; 39), 60 Monaten: 26 % (22; 31) und 90 Monaten: 22 % (18; 27)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,53 (0,44; 0,65)

Nivolumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,63 (0,52; 0,77)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - HR (95 % CI): 0,84 (0,68; 1,04)

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 6: Gesamtüberleben nach PD-L1-Expression: 5-%-Cut-off (CA209067) - Minimale

Nachbeobachtungszeit 90 Monate

PD-L1-Expression < 5 %

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab21 17 14 13 13 12 11 10 10 10 10 10 98 96 96 88 6 -0 8 6 9 0 3 6 9 6 4 2 0

Nivolumab20 16 14 12 11 10 10 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 -8 9 4 3 2 8 2

Ipilimumab20 15 12 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 -2 8 4

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 109/210), Median und 95 % CI: 65,94 (32,72; N.A.)

- ------- Nivolumab (Ereignisse: 121/208), Median und 95 % CI: 35,94 Monate (23,06; 60,91)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 157/202), Median und 95 % CI: 18,40 Monate (13,70; 22,51)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,51 (0,40; 0,66)

Nivolumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,62 (0,49; 0,79)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - HR (95 % CI): 0,83 (0,64; 1,07)

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

PD-L1-Expression ≥ 5 %

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 -

Nivolumab80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 -

Ipilimumab75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 33/68), Median und 95 % CI: N.A. (39,06; N.A.)

- ------- Nivolumab (Ereignisse: 41/80), Median und 95 % CI: 64,28 Monate (33,64; N.A.)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 51/75), Median und 95 % CI: 28,88 Monate (18,10; 44,16)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,61 (0,39; 0,94)

Nivolumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,61 (0,41; 0,93)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - HR (95 % CI): 0,99 (0,63; 1,57)

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 7: Gesamtüberleben nach PD-L1-Expression: 1-%-Cut-off (CA209067) - Minimale

Nachbeobachtungszeit 90 Monate

PD-L1-Expression < 1 %

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 -

Nivolumab117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 -

Ipilimumab113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 66/123), Median und 95 % CI: 61,44 (26,45; N.A.)

- ------- Nivolumab (Ereignisse: 76/117), Median und 95 % CI: 23,46 Monate (13,01; 36,53)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 87/113), Median und 95 % CI: 18,56 Monate (13,67; 23,20)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,55 (0,40; 0,76)

Nivolumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,77 (0,57; 1,05)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - HR (95 % CI): 0,71 (0,51; 0,99)

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

PD-L1-Expression ≥ 1 %

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 -

Nivolumab171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 -

Ipilimumab164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 76/155), Median und 95 % CI: 82,30 (39,06; N.A.)

- ------- Nivolumab (Ereignisse: 86/171), Median und 95 % CI: 85,09 Monate (39,00; N.A.)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 121/164), Median und 95 % CI: 21,49 Monate (16,85; 29,08)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,52 (0,39; 0,70)

Nivolumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,52 (0,39; 0,69)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - HR (95 % CI): 1,01 (0,74; 1,37)

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Minimale Nachbeobachtungszeit für die ORR-Analyse waren 90 Monate. Das Ansprechen ist in

Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Objektives Ansprechen (CA209067)

Nivolumab +

Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab(n = 314) (n = 316) (n = 315)

Objektives Ansprechen 183 (58 %) 142 (45 %) 60 (19 %)(95 % CI) (52,6; 63,8) (39,4; 50,6) (14,9; 23,8)

Odds Ratio (vs. Ipilimumab) 6,35 3,5(95 % CI) (4,38; 9,22) (2,49; 5,16)

Vollständiges Ansprechen(Complete Response = CR) 71 (23 %) 59 (19 %) 19 (6 %)

Teilweises Ansprechen (Partial

Response = PR) 112 (36 %) 83 (26 %) 41 (13 %)

Stabile Erkrankung (Stable

Disease = SD) 38 (12 %) 29 (9 %) 69 (22 %)

Ansprechdauer

Mediane Zeitspanne, Monate N.A. 90,8 19,3(69,1 - N.A.) (45,7 - N.A.) (8,8 - 47,4)

Anteil ≥ 12 Monate Ansprechdauer 68 % 73 % 44 %

Anteil ≥ 24 Monate Ansprechdauer 58 % 63 % 30 %

ORR (95 % CI) bei Tumor-PD-L1-Expression< 5 % 56 % (48,7; 62,5) 43 % (36; 49,8) 18 % (12,8; 23,8)n = 210 n = 208 n = 202≥ 5 % 72 % (59,9; 82,3) 59 % (47,2; 69,6) 21 % (12,7; 32,3)n = 68 n = 80 n = 75< 1 % 54 % (44,4; 62,7) 36 % (27,2; 45,3) 18 % (11,2; 26,0)n = 123 n = 117 n = 113≥ 1 % 65 % (56,4; 72) 55 % (47,2; 62,6) 20 % (13,7; 26,4)n = 155 n = 171 n = 164

Patienten in beiden Nivolumab-Armen zeigten einen signifikanten Nutzen bzgl. PFS und OS und eingrößeres ORR verglichen mit Ipilimumab-Monotherapie. Die Resultate bezüglich desprogressionsfreien Überlebens nach 18 Monaten Nachbeobachtungszeit und ORR- und OS-Ergebnissenach 28 Monaten Nachbeobachtungszeit waren in den verschiedenen Patienten-Subgruppenkonsistent, einschließlich bei Patienten mit unterschiedlichem ECOG-Status, BRAF-Mutationsstatus,

M-Stadium, Alter, Hirnmetastasen in der Anamnese und LDH-Ausgangsspiegel. Diese

Beobachtungen wurden auch mit den OS-Ergebnissen nach einer minimalen Nachbeobachtungszeitvon 90 Monaten beibehalten.

Bei den 131 Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund von Nebenwirkungen nach 28 Monaten

Nachbeobachtungszeit abgebrochen haben, war die Ansprechrate 71 % (93/131). Von diesen 71 %erreichten 20 % (26/131) der Patienten ein vollständiges Ansprechen. Das mediane Gesamtüberlebenwurde nicht erreicht.

Patienten in beiden Nivolumab-Armen hatten ein größeres objektives Ansprechen als Patienten im

Ipilimumab-Arm, unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus. Nach 90 Monaten

Nachbeobachtungszeit war die objektive Ansprechrate für die Kombination aus Nivolumab und

Ipilimumab über alle Tumor-PD-L1-Expressionsgrade höher als für die Nivolumab-Monotherapie(siehe Tabelle 8), wobei die beste Gesamtansprechrate für das vollständige Ansprechen mit einerverbesserten Überlebensrate korrelierte.

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit betrug die mediane Ansprechdauer bei Patienten mit

Tumor-PD-L1-Expressionsstatus ≥ 5 % 78,19 Monate im Kombinations-Arm (Spanne: 18,07 - N.A.)und 77,21 Monate im Nivolumab-Monotherapie-Arm (Spanne: 26,25 - N.A.). Sie betrug31,28 Monate (Spanne: 6,08 - N.A.) im Ipilimumab-Arm. Bei einer Tumor-PD-L1-Expression < 5 %wurde die mediane Ansprechdauer im Kombinations-Arm (Spanne: 61,93 - N.A.) nicht erreicht undbetrug 90,84 Monate im Nivolumab-Monotherapie-Arm (Spanne: 50,43 - N.A.). Sie betrug19,25 Monate im Ipilimumab-Monotherapie-Arm (Spanne: 5,32 - 47,44).

Bezüglich der relevanten Endpunkte Tumoransprechen, PFS und OS konnte kein klarer Grenzwert fürdie PD-L1-Expression verlässlich definiert werden. Ergebnisse von exploratorischen multivarianten

Analysen zeigten, dass auch andere Patienten- und Tumorcharakteristika (z. B. ECOG-Status,

M-Stadium, Ausgangs-LDH, BRAF-Mutationsstatus, PD-L1-Status und Geschlecht) zum

Überlebensresultat beitragen könnten.

Wirksamkeit bei BRAF-Status:

BRAF[V600]-Mutation-positive und BRAF-Wildtyp-Patienten, welche zu Nivolumab in Kombinationmit Ipilimumab randomisiert wurden, hatten nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit ein medianes

PFS von 16,76 Monaten (95 % CI: 8,28; 32,0) bzw. 11,7 Monaten (95 % CI: 7,0; 19,32) während diein den Nivolumab-Monotherapie-Arm randomisierten Patienten ein medianes PFS von 5,62 Monaten(95 % CI: 2,79; 9,46) bzw. 8,18 Monaten (95 % CI: 5,13; 19,55) hatten.

BRAF[V600]-Mutations-positive bzw. BRAF-Wildtyp-Patienten, welche zur

Ipilimumab-Monotherapie randomisiert wurden, hatten ein medianes PFS von 3,09 Monaten(95 % CI: 2,79; 5,19) bzw. 2,83 Monaten (95 % CI: 2,76; 3,06).

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit hatten BRAF[V600]-Mutations-positive bzw.

BRAF-Wildtyp-Patienten, welche zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiertwurden, ein ORR von 67,0 % (95 % CI: 57,0; 75,9; n = 103) bzw. 54,0 % (95 % CI: 47,1; 60,9;n = 211) während die in den Nivolumab-Monotherapie-Arm randomisierten Patienten ein ORR von37,87 % (95 % CI: 28,2; 48,1; n = 98) bzw. 48,2 % (95 % CI: 41,4; 55,0; n = 218) hatten.

BRAF[V600]-Mutations-positive bzw. BRAF-Wildtyp-Patienten, welche zur

Ipilimumab-Monotherapie randomisiert wurden, hatten ein ORR von 23,0 % (95 % CI: 15,2; 32,5;n = 100) bzw. 17,2 % (95 % CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit wurde für BRAF[V600]-Mutations-positive Patienten dasmediane OS im Kombinations-Arm nicht erreicht und betrug 45,5 Monate im

Nivolumab-Monotherapie-Arm. Das mediane OS für BRAF[V600]-Mutations-positive Patienten im

Ipilimumab-Monotherapie-Arm betrug 24,6 Monate. Für BRAF-Wildtyp-Patienten betrug dasmediane OS 39,06 Monate im Kombinations-Arm, 34,37 Monate im Nivolumab-Monotherapie-Armund 18,5 Monate im Ipilimumab-Monotherapie-Arm. Die Hazard Ratios des Gesamtüberlebens warenim Nivolumab-in-Kombination-mit-Ipilimumab-Arm versus Nivolumab-Monotherapie-Arm für

BRAF[V600]-Mutations-positive Patienten 0,66 (95 % CI: 0,44; 0,98) und für

BRAF-Wildtyp-Patienten 0,95 (95 % CI: 0,74; 1,22).

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase-II-Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Ipilimumab(CA209069)

Die Studie CA209069 war eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie, in der Nivolumab mit

Ipilimumab im Vergleich zu Ipilimumab allein bei 142 Patienten mit fortgeschrittenem(nicht-resezierbarem oder metastasiertem) Melanom evaluiert wurde. Die Einschlusskriterien dieser

Studie waren denen der Studie CA209067 ähnlich und die primäre Analyse erfolgte bei Patienten mit

BRAF-Wildtyp-Melanom (77 % der Patienten). Die vom Prüfarzt bewertete Ansprechrate betrug61 % (95 % CI: 48,9; 72,4) im Kombinations-Arm (n = 72) versus 11 % (95 % CI: 3,0; 25,4) im

Ipilimumab-Monotherapie-Arm (n = 37). Die geschätzten OS-Raten nach 2 bzw. 3 Jahren betrugen68 % (95 % CI: 56; 78) bzw. 61 % (95 % CI: 49; 71) für die Kombination (n = 73) und 53 %(95 % CI: 36; 68) bzw. 44 % (95 % CI: 28; 60) für Ipilimumab-Monotherapie (n = 37).

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase-III-Studie von Nivolumab vs. Placebo (CA20976K)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 480 mg als Monotherapie zur Behandlung von

Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden

Phase-III-Studie (CA20976K) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit einem

ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 eingeschlossen, die gemäß der Einstufung des American

Joint Committee on Cancer (AJCC), 8. Ausgabe, ein histologisch bestätigtes Melanom im Stadium IIBoder IIC hatten, das vollständig chirurgisch reseziert wurde. Die Aufnahme erforderte einevollständige Resektion des primären Melanoms mit negativen Rändern und eine negative

Wächterlymphknotenbiopsie innerhalb von 12 Wochen vor Randomisierung. Der Einschluss von

Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status. Von der Studie ausgeschlossen waren

Patienten mit okulärem/uvealem Melanom oder Schleimhautmelanom, einer aktiven

Autoimmunerkrankung, jeder Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Corticosteroiden(≥ 10 mg Prednison oder -Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Arzneimittelnerforderte, sowie Patienten mit vorheriger Melanomtherapie (ausgenommen chirurgische Eingriffe).

Insgesamt wurden 790 Patienten entweder für Nivolumab (n = 526), das in einer Dosierung von480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder Placebo (n = 264) für biszu 1 Jahr oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität (2:1)randomisiert. Die Randomisierung wurde gemäß der T-Kategorie (T3b vs. T4a vs. T4b) des AJCC,8. Ausgabe, stratifiziert. Tumorbeurteilungen wurden in den Jahren 1-3 alle 26 Wochen und nach3 Jahren bis 5 Jahren alle 52 Wochen durchgeführt. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit wardas rezidivfreie Überleben (recurrence-free survival, RFS). Das vom Prüfarzt beurteilte RFS wurdedefiniert als die Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des ersten Rezidivs(lokale, regionale oder Fernmetastasen), neuer primärer Melanome oder Tod jeglicher Ursache, jenachdem, was zuerst auftrat. Die sekundären Endpunkte umfassten das OS und dasfernmetastasenfreie Überleben (distant metastatis-free survival, DMFS).

Die Ausgangsmerkmale der beiden Gruppen waren etwa gleich. Das mediane Alter war 62 Jahre(Spanne: 19 - 92), 61 % der Patienten waren männlich und 98 % waren weiß. Der

ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (94 %) oder 1 (6 %). 60 % hatten eine Erkrankungim Stadium IIB und 40 % im Stadium IIC.

Bei einer präspezifizierten primären Zwischenanalyse (minimale Nachbeobachtungszeit 7,8 Monate)wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS mit Nivolumab im Vergleich zu Placebo miteiner HR von 0,42 (95 % CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001) gezeigt. Bei einer aktualisierten deskriptiven

RFS-Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten) zeigte Nivolumab weiterhin eine

RFS-Verbesserung mit einer HR von 0,53 (95 % CI: 0,40; 0,71). Das OS war nicht ausgereift. Die

Ergebnisse der Analysen mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten sind in

Tabelle 9 und Abbildung 8 zusammengefasst.

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse (CA20976K)

Nivolumab Placebo(n = 526) (n = 264)

Rezidivfreies Überleben mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten

Rezidivfreies Überleben

Ereignisse 102 (19,4 %) 84 (31,8 %)

Hazard Ratioa 0,5395 % CI (0,40; 0,71)

Nivolumab Placebo(n = 526) (n = 264)

Rezidivfreies Überleben mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten

Rezidivfreies Überleben

Median (95 % CI) Monate NR 36,14 (24,77; NR)

Rate (95 % CI) nach 12 Monatenb 88,8 (85,6; 91,2) 81,1 (75,7; 85,4)

Rate (95 % CI) nach 18 Monatenb 83,9 (80,3; 86,9) 70,7 (64,5; 76,1)a Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.b Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

Der RFS-Vorteil war in allen wichtigen Untergruppen konsistent, einschließlich Erkrankungsstadium,

T-Kategorie und Alter.

Abbildung 8: Rezidivfreies Überleben (CA20976K)

Rezidivfreies Überleben nach Einschätzung des Prüfarztes (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab526 492 474 456 422 386 291 210 122 74 40 22 13 0

Placebo264 244 224 208 193 165 120 77 44 25 12 7 4 0

- ------- Nivolumab (Ereignisse: 102/526), Median und 95 % CI: NR

- - -- - - Placebo (Ereignisse: 84/264), Median und 95 % CI: 36,14 (24,77; NR)

Nivolumab vs. Placebo - HR (95 % CI): 0,53 (0,40; 0,71)

Basierend auf Datenschnitt: 21-Februar-2023, minimale Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten

Daten zur Tumor-PD-L1-Expression lagen für 302/790 (38,2 %) randomisierte Patienten (36,3 % im

Nivolumab-Arm bzw. 42,0 % im Placebo-Arm) vor, da die PD-L1-Expression kein

Stratifizierungsfaktor für die Randomisierung war. Die explorativen RFS-Analysen nach

PD-L1-Expression zeigten für Nivolumab im Vergleich zu Placebo eine HR von 0,43 (95 % CI: 0,22;0,84) bei Patienten (N = 167) mit PD-L1-Expression ≥ 1 %, 0,82 (95 % CI: 0,44; 1,54) bei Patienten(N = 135) mit PD-L1-Expression < 1 % und 0,50 (95 % CI: 0,34; 0,73) bei Patienten (N = 488) mitunbestimmter/nicht gemeldeter/nicht auswertbarer PD-L1-Expression.

Wahrscheinlichkeit des rezidivfreien Überlebens

Intravenöse Formulierung

Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab als Einzelsubstanz zur Behandlung von Patientenmit vollständig reseziertem Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie(CA209238) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, die einen

ECOG-Performance-Status von 0 oder 1, einen Krankheitsstatus von IIIB/C oder IV gemäß der

Einstufung des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. Ausgabe, und ein histologischbestätigtes Melanom hatten, das vollständig chirurgisch reseziert wurde. Laut der 8. Ausgabe der

AJCC-Klassifikation entspricht dies Patienten mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasen. Der

Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status. Von der Studieausgeschlossen wurden Patienten mit vorheriger Autoimmunerkrankung und jeder Erkrankung, dieeine systemische Behandlung mit Corticosteroiden (≥ 10 mg Prednison oder -Äquivalent täglich) oderanderen immunsuppressiven Arzneimitteln erforderte, sowie Patienten mit vorheriger

Melanomtherapie (ausgenommen chirurgische Eingriffe, adjuvante Strahlentherapie nachneurochirurgischer Resektion von Läsionen des Zentralnervensystems und zuvor adjuvante

Behandlung mit Interferon, welche ≥ 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war),vorheriger Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder

Anti-CTLA-4-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder eines anderen Antikörpers oder

Arzneimittels, das spezifisch auf T-Zell-Co-Stimulation oder Checkpoint-Wege abzielt).

Insgesamt wurden 906 Patienten entweder für Nivolumab (n = 453) 3 mg/kg alle 2 Wochen oder für

Ipilimumab (n = 453) 10 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen, anschließend alle 12 Wochen beginnendab Woche 24 für bis zu 1 Jahr, randomisiert. Die Randomisierung wurde mittels

PD-L1-Expressionsstatus stratifiziert (≥ 5 % gegenüber ≤ 5 %/unbestimmt) und Krankheitsstadiumgemäß der AJCC-Klassifikation. Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 2 Jahren alle 12 Wochen,anschließend alle 6 Monate durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das rezidivfreie Überleben(RFS). Das vom Prüfarzt beurteilte RFS wurde definiert als die Zeit zwischen dem Datum der

Randomisierung und dem Datum des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasen), neuerprimärer Melanome oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst auftrat.

Die Ausgangsmerkmale der beiden Gruppen waren etwa gleich. Das mediane Alter war 55 Jahre(Spanne: 18 - 86), 58 % der Patienten waren männlich und 95 % waren weiß. Der

ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (90 %) oder 1 (10 %). Die Mehrheit der Patientenentsprach gemäß AJCC dem Krankheitsstadium III (81 %) und 19 % dem Stadium IV. 48 % der

Patienten hatten makroskopische Lymphknoten und 32 % hatten Tumorgeschwüre. 42 % der Patientenwaren BRAF-V600-Mutation-positiv, 45 % waren BRAF-Wildtyp und bei 13 % war der BRAF-Statusunbekannt. Hinsichtlich der Tumor-PD-L1-Expression, die mit einem in dieser Studie durchgeführten

Test (clinical trial assay) bestimmt wurde, hatten 34 % der Patienten eine Tumor-PD-L1-Expressionvon ≥ 5 % und 62 % eine von < 5 %. Bei Patienten mit quantifizierbarer Tumor-PD-L1-Expressionwar die Verteilung der Patienten über die Behandlungsgruppen hinweg ausgeglichen. Die

Tumor-PD-L1-Expression wurde unter Verwendung des PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Assaysbestimmt.

Bei einer präspezifizierten primären Zwischenanalyse (minimale Nachbeobachtungszeit 18 Monate)wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (RFS) mit Nivolumabim Vergleich zu Ipilimumab mit einer HR von 0,65 (97,56 % CI: 0,51; 0,83; stratifizierter

Log-Rank p < 0,0001) gezeigt. Bei einer aktualisierten deskriptiven RFS-Analyse mit einer minimalen

Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten wurde eine RFS-Verbesserung mit einer HR von0,66 (95 % CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001) bestätigt, das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS) warnicht ausgereift. Die Wirksamkeitsergebnisse mit einer Mindestnachbeobachtungszeit von 36 Monaten(präspezifizierte finale RFS-Analyse) und 48 Monaten (präspezifizierte finale OS-Analyse) sind in

Tabelle 10 sowie in Abbildung 9 und 10 (alle randomisierten Populationen) dargestellt.

Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse (CA209238)

Nivolumab Ipilimumab 10 mg/kg(n = 453) (n = 453)

Präspezifizierte finale Analyse

Rezidivfreies Überleben mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten

Ereignisse 188 (41,5 %) 239 (52,8 %)

Hazard Ratioa 0,6895 % CI (0,56; 0,82)p-Wert p < 0,0001

Median (95 % CI) (Monate) NR (38,67; NR) 24,87 (16,62; 35,12)

Rezidivfreies Überleben mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten

Ereignisse 212 (46,8 %) 253 (55,8 %)

Hazard Ratioa 0,7195 % CI (0,60; 0,86)

Median (95 % CI) Monate 52,37 (42,51; NR) 24,08 (16,56; 35,09)

Rate (95 % CI) nach 70,4 (65,9; 74,4) 60,0 (55,2; 64,5)12 Monaten

Rate (95 % CI) nach 65,8 (61,2; 70,0) 53,0 (48,1; 57,6)18 Monaten

Rate (95 % CI) nach 62,6 (57,9; 67,0) 50,2 (45,3; 54,8)24 Monaten

Rate (95 % CI) nach 57,6 (52,8; 62,1) 44,4 (39,6; 49,1)36 Monaten

Rate (95 % CI) nach 51,7 (46,8; 56,3) 41,2 (36,4; 45,9)48 Monaten

Präspezifizierte finale Analyse

Gesamtüberleben mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten

Ereignisse 100 (22,1 %) 111 (24,5 %)

Hazard Ratioa 0,8795,03 % CI (0,66; 1,14)p-Wert 0,3148

Median (95 % CI) (Monate) NR NR

Rate (95 % CI) nach 96,2 (93,9; 97,6) 95,3 (92,8; 96,9)12 Monaten

Rate (95 % CI) nach 91,9 (88,9; 94,1) 91,8 (88,8; 94,0)18 Monaten

Rate (95 % CI) nach 88,0 (84,6; 90,7) 87,8 (84,4; 90,6)24 Monaten

Rate (95 % CI) nach 81,7 (77,8; 85,1) 81,6 (77,6; 85,0)36 Monaten

Rate (95 % CI) nach 77,9 (73,7; 81,5) 76,6 (72,2; 80,3)48 Monatena Mit einem stratifizierten Modell für proportionale Hazards berechnet.

Bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten zeigte die Studie eine statistischsignifikante Verbesserung des RFS für Patienten, die in den Nivolumab-Arm randomisiert waren,gegenüber dem Ipilimumab-10-mg/kg-Arm. Der RFS-Vorteil wurde über alle Untergruppen hinwegkonsistent gezeigt, einschließlich der Tumor-PD-L1-Expression, des BRAF-Status und des Stadiumsder Erkrankung. Bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten, dargestellt in

Abbildung 9, zeigt die Studie weiterhin einen RFS-Vorteil des Nivolumab-Arms gegenüber dem

Ipilimumab-Arm. Der RFS-Vorteil wurde über alle Untergruppen hinweg beibehalten.

Abbildung 9: Rezidivfreies Überleben (CA209238)

Rezidivfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37 11 0

Ipilimumab453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32 10 0

- - -- - - Nivolumab ------- Ipilimumab

Wahrscheinlichkeit des rezidivfreien Überlebens

Abbildung 10: Gesamtüberleben (CA209238)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45 1 0

Ipilimumab453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0 0

- - -- - - Nivolumab ------- Ipilimumab

Bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten, dargestellt in Abbildung 10, wurde dasmediane OS in keiner Gruppe erreicht (HR = 0,87; 95,03 % CI: 0,66; 1,14; p-Wert: 0,3148). Die

Gesamtüberlebensdaten sind durch die Auswirkungen der anschließenden wirksamen Krebstherapienverzerrt. Eine anschließende systemische Therapie erhielten 33 % der Patienten im Nivolumab-Armbzw. 42 % im Ipilimumab-Arm. Eine anschließende Immuntherapie (einschließlich

Anti-PD1-Therapie, Anti-CTLA-4-Antikörper oder eine andere Immuntherapie) erhielten 23 % der

Patienten im Nivolumab-Arm bzw. 34 % im Ipilimumab-Arm.

Die Lebensqualität (Quality of life = QoL) mit Nivolumab blieb während der Behandlung stabil undnahe bei den Ausgangswerten, wie anhand valider und verlässlicher Skalen wie der QLQ-C30-Skalader Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs (European Organisation for

Research and Treatment of Cancer = EORTC) und dem EQ-5D Utility Index und der Visuellen

Analogskala (VAS) gezeigt werden konnte.

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Intravenöse Formulierung

Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab als Einzelsubstanz zur Behandlung desfortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit plattenepithelialer Histologie wurden in einerrandomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA209017) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab18 Jahren) eingeschlossen, bei denen es während oder nach einer Vorbehandlung mit einerplatinbasierten Kombinationschemotherapie zu einer Progression kam und die einen

ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 hatten. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig vonihrem Tumor-PD-L1-Status. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, symptomatischerinterstitieller Lungenerkrankung oder aktiven Hirnmetastasen waren von der Studie ausgeschlossen.

Patienten mit behandelten Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn sich dieneurologische Symptomatik mindestens 2 Wochen vor Einschluss in die Studie auf den

Ausgangsbefund zurückgebildet hatte und die Patienten entweder Corticosteroide abgesetzt hattenoder eine stabile oder abnehmende Dosierung von < 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag erhielten.

Insgesamt wurden 272 Patienten entweder für Nivolumab, das in einer Dosierung von 3 mg/kg alle2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde (n = 135), oder für Docetaxel, das zu75 mg/m2 alle 3 Wochen verabreicht wurde (n = 137), randomisiert. Die Behandlung wurdefortgeführt, solange ein klinischer Nutzen ersichtlich war oder bis die Behandlung nicht mehrvertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurden gemäß der RECIST Version 1.1, 9 Wochen nach

Randomisierung und anschließend alle 6 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriteriumwar OS. Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren die von den Prüfärzten bewertete ORR und PFS.

Zusätzlich wurden die Verbesserung der Symptome und der allgemeine Gesundheitszustand anhanddes durchschnittlichen Symptombelastungsindex des 'Lung Cancer Symptom Score (LCSS)“ bzw. mitder 'EQ-5D Visual Analogue Scale (EQ-VAS)“ bewertet.

Die Ausgangsmerkmale der beiden Gruppen waren etwa gleich. Das mediane Alter war 63 Jahre(Spanne: 39-85), darunter 44 % ≥ 65 Jahre und 11 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war weiß(93 %) und männlich (76 %). Bei 31 % wurde Krankheitsprogression als das beste Ansprechen aufihre letzte vorherige Behandlung berichtet und 45 % erhielten Nivolumab innerhalb von 3 Monatennach Abschluss ihrer letzten Vorbehandlung. Der ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war0 (24 %) oder 1 (76 %).

Die Kaplan-Meier-Kurven des OS sind in Abbildung 11 dargestellt.

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209017)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab 3 mg/kg135 113 86 69 52 31 15 7 0

Docetaxel137 103 68 45 30 14 7 2 0

- ------- Nivolumab 3 mg/kg (Ereignisse: 86/135), Median und 95 % CI: 9,23 (7,33; 13,27)

- - -- - - Docetaxel (Ereignisse: 113/137), Median und 95 % CI: 6,01 (5,13; 7,33)

Der beobachtete Gesamtüberlebensvorteil wurde durchgehend in verschiedenen

Patientenuntergruppen nachgewiesen. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig davon beobachtet, obdie Patienten Tumoren hatten, die als PD-L1-negativ oder PD-L1-positiv bestimmt worden waren(Tumormembranexpressionsgrenze bei 1 %, 5 % oder 10 %). Die Rolle dieses Biomarkers(Tumor-PD-L1-Expression) konnte jedoch nicht vollständig aufgeklärt werden. In einer

Nachbeobachtung von mindestens 62,6 Monaten blieb der Überlebensvorteil durchweg in allen

Untergruppen erhalten.

In der Studie CA209017 wurde eine geringe Anzahl Patienten ≥ 75 Jahre eingeschlossen (11 in der

Nivolumab-Gruppe und 18 in der Docetaxel-Gruppe). Nivolumab zeigt hier numerisch weniger

Einfluss auf OS (HR = 1,85; 95 % CI: 0,76; 4,51), PFS (HR=1,76; 95 % CI: 0,77; 4,05) und ORR(9,1 % vs. 16,7 %). Aufgrund der geringen Anzahl können aus diesen Daten keine endgültigen

Schlussfolgerungen gezogen werden.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 11 dargestellt.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse (CA209017)

Nivolumab Docetaxel(n = 135) (n = 137)

Primäre Analyse

Minimale Nachbeobachtungszeit: 10,6 Monate

Gesamtüberleben

Ereignisse 86 (63,7 %) 113 (82,5 %)

Hazard Ratio 0,5996,85 % CI (0,43; 0,81)p-Wert 0,0002

Median (95 % CI) (Monate) 9,23 (7,33; 13,27) 6,01 (5,13; 7,33)

Rate (95 % CI) nach 42,1 (33,7; 50,3) 23,7 (16,9; 31,1)12 Monaten

Bestätigtes objektives 27 (20,0 %) 12 (8,8 %)

Ansprechen(95 % CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8)

Odds Ratio (95 % CI) 2,64 (1,27; 5,49)p-Wert 0,0083

Vollständiges Ansprechen 1 (0,7 %) 0(Complete Response = CR)

Teilweises Ansprechen 26 (19,3 %) 12 (8,8 %)(Partial Response = PR)

Stabile Erkrankung 39 (28,9 %) 47 (34,3 %)(Stable Disease = SD)

Mediane Ansprechdauer

Monate (Spanne) Nicht erreicht (2,9 - 20,5+) 8,4 (1,4+ - 15,2+)

Mediane Zeit bis zum

Ansprechen

Monate (Spanne) 2,2 (1,6 - 11,8) 2,1 (1,8 - 9,5)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 105 (77,8 %) 122 (89,1 %)

Hazard Ratio 0,6295 % CI (0,47; 0,81)p-Wert < 0,0004

Median (95 % CI) (Monate) 3,48 (2,14; 4,86) 2,83 (2,10; 3,52)

Rate (95 % CI) nach 20,8 (14,0; 28,4) 6,4 (2,9; 11,8)12 Monaten

Aktualisierte Analyse

Minimale Nachbeobachtungszeit: 24,2 Monate

Gesamtüberlebena

Ereignisse 110 (81,4 %) 128 (93,4 %)

Hazard Ratio 0,6295 % CI (0,47; 0,80)

Rate (95 % CI) nach 22,9 (16,2; 30,3) 8 (4,3; 13,3)24 Monaten

Nivolumab Docetaxel(n = 135) (n = 137)

Bestätigtes objektives 20,0 % 8,8 %

Ansprechen(95 % CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8)

Mediane Ansprechdauer

Monate (Spanne) 25,2 (2,9 - 30,4) 8,4 (1,4+ - 18,0+)

Progressionsfreies Überleben

Rate (95 % CI) nach 15,6 (9,7; 22,7) Alle Patienten hatten entweder24 Monaten eine Progression, wurden zensiertoder konnten nicht mehrnachbeobachtet werden

Aktualisierte Analyse

Minimale Nachbeobachtungszeit: 62,6 Monate

Gesamtüberlebena

Ereignisse 118 (87,4 %) 133 (97,1 %)

Hazard Ratio 0,6295 % CI (0,48; 0,79)

Rate (95 % CI) nach 12,3 (7,4; 18,5) 3,6 (1,4; 7,8)60 Monaten

Bestätigtes objektives 20,0 % 8,8 %

Ansprechen(95 % CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8)

Mediane Ansprechdauer

Monate (Spanne) 25,2 (2,9 - 70,6+) 7,5 (0,0+ - 18,0+)

Progressionsfreies Überleben

Rate (95 % CI) nach 9,4 (4,8; 15,8) Alle Patienten hatten entweder60 Monaten eine Progression, wurden zensiertoder konnten nicht mehrnachbeobachtet werdena Sechs Patienten (4 %), die auf Docetaxel randomisiert worden waren, haben zu irgendeinem Zeitpunkt auf eine

Nivolumab-Behandlung gewechselt.

“+” kennzeichnet eine zensierte Beobachtung

Die Häufigkeit der Verbesserung von krankheitsbezogenen Symptomen, gemessen am LCSS, war beider Nivolumab-Gruppe (18,5 %) und der Docetaxel-Gruppe (21,2 %) ähnlich. Der durchschnittliche

EQ-VAS stieg in beiden Behandlungsgruppen mit der Zeit an, was auf einen besseren allgemeinen

Gesundheitszustand für Patienten hindeutet, die die Behandlung beibehalten.

Intravenöse Formulierung

Studie CA209063, eine einarmige, offene Studie, wurde bei 117 Patienten mit lokal fortgeschrittenemoder metastasiertem NSCLC mit plattenepithelialer Histologie nach zwei oder mehr Therapieliniendurchgeführt; ansonsten wurden ähnliche Einschlusskriterien wie in der Studie CA209017angewendet. Nivolumab 3 mg/kg zeigte ein Gesamtansprechen von 14,5 % (95 % CI: 8,7; 22,2 %), einmedianes OS von 8,21 Monaten (95 % CI: 6,05; 10,9) und ein medianes PFS von 1,87 Monaten(95 % CI 1,77; 3,15). Das PFS wurde anhand von RECIST Version 1.1 bestimmt. Die berechnete

Ein-Jahres-Überlebensrate war 41 %.

Intravenöse Formulierung

Einarmige Phase-II-Studie (CA209171)

Die Studie CA209171 war eine einarmige, offene Studie mit Nivolumab-Monotherapie bei Patientenmit zuvor behandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit plattenepithelialer

Histologie. Der primäre Endpunkt war Sicherheit und der sekundäre Endpunkt war Wirksamkeit. Vonden 811 behandelten Patienten hatten 103 (13 %) einen ECOG-Performance-Status von 2, 686 (85 %)waren < 75 Jahre alt und 125 (15 %) waren ≥ 75 Jahre alt. Es wurden bei allen behandelten Patientenkeine neuen Sicherheitssignale identifiziert und das Gesamtsicherheitsprofil von Nivolumab war überdie Subgruppen hinweg vergleichbar. Die Wirksamkeitsergebnisse, basierend auf dem vom Prüfarztbewerteten Gesamtansprechen, sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12: Gesamtansprechen (ORR) basierend auf den auswertbaren Patienten -

Gesamtanzahl und Subgruppen (CA209171)

Ergebnisse Gesamtanzahl ECOG-PS 2 < 75 Jahre ≥ 75 Jahre

N Responder/ N auswertbara 66/671 1/64 55/568 11/103(%) (9,8) (6,1) (9,7) (10,7)95 % CIb (7,7; 12,3) (0,0; 8,4) (7,4; 12,4) (5,5; 18,3)a beinhaltet bestätigtes und unbestätigtes Ansprechen, Scans waren nur in Woche 8/9 und Woche 52 obligatorisch.b CR+PR, Konfidenzintervall basierend auf der Clopper-and-Pearson-Methode

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase-III-Studie vs. Docetaxel (CA209057)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monopräparat zur Behandlung desfortgeschrittenen oder metastatischen NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie wurde in einerrandomisierten, offenen Phase-3-Studie untersucht (CA209057). In die Studie wurden Patienteneingeschlossen, bei denen es während oder nach einer Vorbehandlung mit einer platinbasierten

Kombinationschemotherapie, die eine Erhaltungstherapie beinhalten konnte, zu einer Progressionkam. Die Patienten waren 18 Jahre oder älter und hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder1. Eine zusätzliche TKI-Behandlungslinie für Patienten mit bekannter EGFR-Mutation oder

ALK-Translokation war erlaubt. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-

PD-L1-Status. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, symptomatischer interstitieller

Lungenerkrankung oder aktiven Hirnmetastasen waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mitbehandelten Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn sich dieneurologische Symptomatik mindestens 2 Wochen vor Einschluss in die Studie auf den

Ausgangsbefund zurückgebildet hatte und die Patienten entweder Corticosteroide abgesetzt hattenoder eine stabile oder abnehmende Dosierung von < 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag erhielten.

Insgesamt wurden 582 Patienten entweder für Nivolumab, das in einer Dosierung von 3 mg/kg alle2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde (n = 292), oder für Docetaxel, das zu75 mg/m2 alle 3 Wochen verabreicht wurde (n = 290), randomisiert. Die Behandlung wurdefortgeführt, solange ein klinischer Nutzen ersichtlich war oder bis die Behandlung nicht mehrvertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST Version 1.1 durchgeführt. Der primäre

Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Wichtige sekundäre

Endpunkte für die Wirksamkeit waren die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (Objective

Response Rate = ORR) und das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival = PFS).

Zusätzliche prädefinierte Subgruppen-Analysen wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit in Bezugauf eine Tumor-PD-L1-Expression mit den prädefinierten Grenzwerten von 1 %, 5 % und 10 % zubestimmen. Die Beurteilung der einzelnen PD-L1-Expressionsintervalle wurde aufgrund der kleinen

Fallzahlen innerhalb der Intervalle nicht in die präspezifizierte Analyse einbezogen.

Tumorgewebeproben vor Studienbeginn wurden systematisch vor der Randomisierung gesammelt, umvorgeplante Wirksamkeitsanalysen in Abhängigkeit von der Tumor-PD-L1-Expression durchzuführen.

Die Tumor-PD-L1-Expression wurde unter Verwendung des PD-L1-IHC-28-8-PharmDx-Assaysbestimmt.

Das mediane Alter war 62 Jahre (Bereich: 21 bis 85) mit 34 % ≥65 Jahre und 7 % ≥75 Jahre. Die

Mehrheit der Patienten war kaukasisch (92 %) und männlich (55 %). Der ECOG-Performance-Statuszu Studienbeginn war 0 (31 %) oder 1 (69 %). 79 % der Patienten waren frühere/derzeitige Raucher.

Die Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens sind in Abbildung 12 dargestellt.

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209057)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab 3 mg/kg292 232 194 169 146 123 62 32 9 0

Docetaxel290 244 194 150 111 88 34 10 5 0

- ------- Nivolumab 3 mg/kg (Ereignisse: 190/292), Median und 95 % CI: 12,19 (9,66; 14,98)

- - -- - - Docetaxel (Ereignisse: 223/290), Median und 95 % CI: 9,36 (8,05; 10,68)

Die Studie zeigte bei der planmäßigen Interimsanalyse nach 413 Ereignissen (93 % der vorgesehenen

Anzahl an Ereignissen für die Endauswertung) eine statistisch signifikante Verbesserung des

Gesamtüberlebens bei den unter Nivolumab randomisierten Patienten verglichen mit denen unter

Docetaxel. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 13 dargestellt.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse (CA209057)

Nivolumab Docetaxel(n = 292) (n = 290)

Präspezifizierte Zwischenanalyse

Minimale Nachbeobachtungszeit: 13,2 Monate

Gesamtüberleben

Ereignisse 190 (65,1 %) 223 (76,9 %)

Hazard Ratioa 0,73(95,92 % CI) (0,59; 0,89)p-Wertb 0,0015

Median (95 % CI) Monate 12,19 (9,66; 14,98) 9,36 (8,05; 10,68)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 50,5 (44,6; 56,1) 39,0 (33,3; 44,6)

Bestätigtes objektives Ansprechen 56 (19,2 %) 36 (12,4 %)(95 % CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8)

Odds Ratio (95 % CI) 1,68 (1,07; 2,64)p-Wert 0,0246

Vollständiges Ansprechen (Complete 4 (1,4 %) 1 (0,3 %)

Response = CR)

Teilweises Ansprechen (Partial 52 (17,8 %) 35 (12,1 %)

Response = PR)

Stabile Erkrankung (Stable 74 (25,3 %) 122 (42,1 %)

Disease = SD)

Mediane Ansprechdauer

Monate (Spanne) 17,15 (1,8 - 22,6+) 5,55 (1,2+ - 15,2+)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 2,10 (1,2 - 8,6) 2,61 (1,4 - 6,3)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 234 (80,1 %) 245 (84,5 %)

Hazard Ratio 0,9295 % CI (0,77; 1,11)p-Wert 0,3932

Median (95 % CI) (Monate) 2,33 (2,17; 3,32) 4,21 (3,45; 4,86)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 18,5 (14,1; 23,4) 8,1 (5,1; 12,0)

Aktualisierte Analyse

Minimale Nachbeobachtungszeit: 24,2 Monate

Gesamtüberlebenc

Ereignisse 228 (78,1 %) 247 (85,1 %)

Hazard Ratioa 0,75(95 % CI) (0,63; 0,91)

Rate (95 % CI) nach 24 Monaten 28,7 (23,6; 34,0) 15,8 (11,9; 20,3)

Bestätigtes objektives Ansprechen 19,2 % 12,4 %(95 % CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8)

Nivolumab Docetaxel(n = 292) (n = 290)

Mediane Ansprechdauer

Monate (Spanne) 17,2 (1,8 - 33,7+) 5,6 (1,2+ - 16,8)

Progressionsfreies Überleben

Rate (95 % CI) nach 24 Monaten 11,9 (8,3; 16,2) 1,0 (0,2; 3,3)

Aktualisierte Analyse

Minimale Nachbeobachtungszeit: 62,7 Monate

Gesamtüberlebend

Ereignisse 250 (85,6 %) 279 (96,2 %)

Hazard Ratioa 0,70(95 % CI) (0,58; 0,83)

Rate (95 % CI) nach 60 Monaten 14,0 (10,2; 18,3) 2,1 (0,9; 4,4)

Bestätigtes objektives Ansprechen 19,5 % 12,4 %(95 % CI) (15,1; 24,5) (8,8; 16,8)

Mediane Ansprechdauer

Monate (Spanne) 17,2 (1,8 - 70,4+) 5,6 (0,0+ - 33,4)

Progressionsfreies Überleben

Rate (95 % CI) nach 60 Monaten 7,5 (4,5; 11,4) Alle Patienten hatten entwedereine Progression, wurden zensiertoder konnten nicht mehrnachbeobachtet werden.

a Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.b Der p-Wert stammt von einem nach vorheriger Erhaltungstherapie und Therapielinie stratifizierten Log-Rank-Test;die korrespondierende O’Brien-Fleming-Signifikanzgrenze liegt bei 0,0408.c Sechzehn Patienten (6 %), die auf Docetaxel randomisiert worden waren, haben zu irgendeinem Zeitpunkt auf eine

Nivolumab-Behandlung gewechselt.d Siebzehn Patienten (6 %), die auf Docetaxel randomisiert worden waren, haben zu irgendeinem Zeitpunkt auf eine

Nivolumab-Behandlung gewechselt.“+” Kennzeichnet eine zensierte Beobachtung.

Eine quantifizierbare Tumor-PD-L1-Expression wurde bei 79 % der Patienten in der

Nivolumab-Gruppe und bei 77 % der Patienten der Docetaxel-Gruppe gemessen. Der Grad der

Tumor-PD-L1-Expression war zwischen den beiden Behandlungsarmen (Nivolumab vs. Docetaxel) inallen vordefinierten Tumor-PD-L1-Expressionsgraden von ≥ 1 % (53 % vs. 55 %), ≥ 5 % (41 % vs.38 %) oder ≥ 10 % (37 % vs. 35 %) ausgeglichen.

In der Nivolumab-Gruppe zeigten Patienten mit Tumor-PD-L1-Expression bei allen vordefinierten

Expressionsgraden eine größere Wahrscheinlichkeit für eine Verbesserung des Überlebens verglichenmit der Docetaxel-Gruppe. Dahingegen war das Überleben für Patienten mit niedriger oder fehlender

Tumor-PD-L1-Expression ähnlich im Vergleich zu Docetaxel. In Bezug auf das objektive Ansprechenwar eine höhere PD-L1-Expression mit einem höheren objektiven Ansprechen verbunden.

Vergleichbar zur Gesamtpopulation war die mediane Dauer des Ansprechens bei Nivolumab vs.

Docetaxel sowohl für Patienten ohne PD-L1-Expression erhöht (18,3 Monate vs. 5,6 Monate) als auchfür Patienten mit PD-L1-Expression (16,0 Monate vs. 5,6 Monate).

Tabelle 14 fasst die Ergebnisse des objektiven Ansprechens und des Gesamtüberlebens anhand der

Tumor-PD-L1-Expression zusammen.

Tabelle 14: Objektive Ansprechrate (ORR) und Gesamtüberleben (OS) anhand der

Tumor-PD-L1-Expression (CA209057)

PD-L1-Expression Nivolumab Docetaxel

ORR anhand der Tumor-PD-L1-Expression

Minimale Nachbeobachtungszeit: 13,2 Monate

Odds Ratio(95 % CI)< 1 % 10/108 (9,3 %) 15/101 (14,9 %) 0,59 (0,22; 1,48)95 % CI: 4,5; 16,4 95 % CI: 8,6; 23,3≥ 1 % 38/123 (30,9 %) 15/123 (12,2 %) 3,22 (1,60; 6,71)95 % CI: 22,9; 39,9 95 % CI: 7,0; 19,3≥ 1 % bis < 10 %a 6/37 (16,2 %) 5/44 (11,4 %) 1,51 (0,35; 6,85)95 % CI: 6,2; 32,0 95 % CI: 3,8; 24,6≥ 10 % bis < 50 %a 5/20 (25,0 %) 7/33 (21,2 %) 1,24 (0,26; 5,48)95 % CI: 8,7; 49,1 95 % CI: 9,0; 38,9≥ 50 %a 27/66 (40,9 %) 3/46 (6,5 %) 9,92 (2,68; 54,09)95 % CI: 29,0; 53,7 95 % CI: 1,4; 17,9

OS anhand der Tumor-PD-L1-Expression

Minimale Nachbeobachtungszeit: 13,2 Monate

Anzahl der Ereignisse (Anzahl der Patienten) Unstratifiziertes

Hazard Ratio(95 % CI)< 1 % 77 (108) 75 (101) 0,90 (0,66; 1,24)≥ 1 % 68 (123) 93 (123) 0,59 (0,43; 0,82)≥ 1 % bis < 10 %a 27 (37) 30 (44) 1,33 (0,79; 2,24)≥ 10 % bis < 50 %a 11 (20) 26 (33) 0,61 (0,30; 1,23)≥ 50 %a 30 (66) 37 (46) 0,32 (0,20; 0,53)

Aktualisierte Analyse

Minimale Nachbeobachtungszeit: 24,2 Monate< 1 % 91 (108) 86 (101) 0,91 (0,67; 1,22)≥ 1 % 87 (123) 103 (123) 0,62 (0,47; 0,83)

Aktualisierte Analyse

Minimale Nachbeobachtungszeit: 62,7 Monate< 1 % 100 (109) 96 (101) 0,87 (0,66; 1,16)≥ 1 % 96 (122) 119 (123) 0,55 (0,42; 0,73)a Post-hoc Analyse; aufgrund des geringen Stichprobenumfangs der Subgruppe sollten die Ergebnisse mit Vorsichtinterpretiert werden, zudem war der PD-L1-IHC-28-8-PharmDx-Assay zum Zeitpunkt der Analyse nicht für die

Expressionslevel 10 % oder 50 % analytisch validiert

Im Nivolumab-Arm verstarb eine größere Patientenanzahl (59/292; 20,2 %) innerhalb der ersten3 Monate im Vergleich zum Docetaxel-Arm (44/290; 15,2 %). Die Ergebnisse einer explorativen,multivariaten Post-hoc-Analyse zeigten, dass mit Nivolumab behandelte Patienten, die prognostischungünstigere Faktoren und/oder einen aggressiven Krankheitsverlauf in Kombination mit einerniedrigen (z. B. < 50 %) oder fehlenden PD-L1-Expression aufweisen, ein höheres Risiko habenkönnen innerhalb der ersten 3 Monate zu versterben.

In Subgruppen-Analysen zeigte sich bei Patienten, die Nichtraucher waren oder deren Tumoren EGFRaktivierende Mutationen aufwiesen, kein Überlebensvorteil im Vergleich zu Docetaxel. Aufgrund dergeringen Patientenanzahl können allerdings keine definitiven Schlussfolgerungen aus diesen Datengezogen werden.

Subkutane Formulierung

Randomisierte, offene Phase-III-Studie vs. intravenös verabreichtes Nivolumab (CA20967T)

Die Sicherheit und Wirksamkeit der subkutanen Formulierung von Nivolumab wurden in einermultizentrischen, randomisierten, offenen Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem odermetastasiertem klarzelligen RCC untersucht (CA20967T). Patienten ab 18 Jahren mit histologischbestätigtem fortgeschrittenen oder metastasierten RCC mit klarzelliger Komponente, einschließlich

Tumoren mit sarkomatoiden Merkmalen, die nicht mehr als 2 systemische Vortherapien erhaltenhatten, wurden randomisiert Nivolumab 1200 mg alle 4 Wochen subkutan oder Nivolumab 3 mg/kgalle 2 Wochen intravenös zu erhalten. Patienten mit unbehandelten, symptomatischen ZNS-

Metastasen, leptomeningealen Metastasen, gleichzeitig aufgetretenen behandlungspflichtigen

Malignomen oder einem Malignom innerhalb der letzten 2 Jahre in der Vorgeschichte, einer aktiven,bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung oder Patienten, die eine vorherige Behandlung miteinem Checkpoint-Inhibitor erhalten hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mitasymptomatischen, stabilen ZNS-Metastasen, die keine sofortige Behandlung erforderten, konnten indie Studie eingeschlossen werden, wenn es innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der ersten

Dosis der Studienmedikation keine Nachweise für eine Progression gab.

Stratifikationsfaktoren für die Randomisierung waren das Körpergewicht (< 80 kg vs. ≥ 80 kg) und die

Risikoklassifizierung gemäß dem International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database

Consortium (IMDC) (günstiges vs. intermediäres vs. ungünstiges Risiko).

Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis der Nichtunterlegenheit des Nivolumab-Serumspiegels

Cavgd28 und Cminss bei der subkutanen Verabreichung von Nivolumab im Vergleich zur intravenösen

Verabreichung von Nivolumab (siehe Abschnitt 5.2). Das wichtigste sekundäre Ziel der Studie warder Nachweis der Nichtunterlegenheit der objektiven Ansprechrate bei der subkutanen Verabreichungvon Nivolumab im Vergleich zur intravenösen Verabreichung von Nivolumab, bestimmt von einemunabhängigen zentralen Komitee (Blinded Independent Central Review, BICR). Weitere sekundäre

Ziele beinhalteten die Bewertung der Ansprechdauer (duration of response, DOR), desprogressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) und des Gesamtüberlebens (overallsurvival, OS).

Insgesamt wurden 495 Patienten randomisiert entweder subkutan verabreichtes Nivolumab (n = 248)oder intravenös verabreichtes Nivolumab (n = 247) zu erhalten. Das mediane Alter war 65 Jahre(Spanne: 20 - 93), wobei 51 % ≥ 65 und 14 % ≥ 75 Jahre alt waren, 85 % waren weiß, 0,8 % warenasiatisch, 0,4 % waren schwarz und 68 % waren männlich. Siebenundfünfzig Prozent der Patientenwogen < 80 kg und 43 % ≥ 80 kg. Der Karnofsky-Performance-Status bei Einschluss in die Studie war70 (7 %), 80 (20 %), 90 (34 %) oder 100 (39 %). Nach IMDC-Risikokategorien hatten 21 % der

Patienten ein günstiges, 62 % ein intermediäres und 17 % ein ungünstiges Risikoprofil.

Die Studie zeigte die Nichtunterlegenheit von subkutan verabreichtem Nivolumab 1200 mg im

Vergleich zu intravenös verabreichtem Nivolumab 3 mg/kg (siehe Abschnitt 5.2). Bei der primären

Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit 8 Monate) betrug die ORR 24,2 % (95 % CI: 19,0; 30,0) fürsubkutanes Nivolumab und 18,2 % (95 % CI: 13,6; 23,6) für intravenöses Nivolumab. Der Schätzerfür das Relative Risiko des objektiven Ansprechens betrug 1,33 (95% CI: 0,94; 1,88). Zum Nachweisder Nichtunterlegenheit musste die untere Konfidenzgrenze des zweiseitigen 95% CI des relativen

Risikos des objektiven Ansprechens ≥ 0,60 sein. Die aktualisierten Wirksamkeitsergebnisse mit einer

Mindestnachbeobachtungszeit von 14,9 Monaten (Datenschnitt 21. Februar 2024) sind in Tabelle 15dargestellt.

T abelle 15: Wirksamkeitsergebnisse - CA20967T

Subkutan verabreichtes Intravenös verabreichtes

Nivolumab Nivolumab

ORRa nach BICR % (n/N) 26,6 % (66/248) 20,6 % (51/247)95 % CIb(21,2; 32,6) (15,8; 26,2)

Schätzer für das relative Risiko 1,28 (0,93; 1,77)des objektiven Ansprechens(95 % CI)c, d

DORa nach BICR

Median, Monate (95 % CI)e 13,57 (8,57; NE) NR (15,7; NE)

NR = nicht erreicht (not reached), NE = nicht abschätzbar (non-estimable)a Deskriptive Analyse.b Konfidenzintervall basierend auf der Clopper-and-Pearson-Methode.c Stratifiziert nach Körpergewicht (< 80 kg vs. ≥ 80 kg) und IMDC-Risikokategorie (günstig vs. intermediär vs.

ungünstig).d Nach Strata adjustiertes relatives Risiko (subkutanes Nivolumab gegenüber intravenösem Nivolumab) gemäß Mantel-

Haenszel-Methode.e Median berechnet mithilfe der Kaplan-Meier-Methode.

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase-III-Studie von Nivolumab-Monotherapie vs. Everolimus (CA209025)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung vonfortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Histologie wurden in einer randomisierten,offenen Phase-III-Studie (CA209025) untersucht. Die Studie hat Patienten (ab 18 Jahren)eingeschlossen, bei denen es innerhalb oder nach 1 oder 2 vorangegangenen anti-angiogenen

Therapien und nicht mehr als insgesamt 3 systemischen Vortherapien, zu einer Krankheitsprogressionkam. Die Patienten mussten einen Karnofsky-Performance-Status (KPS) von ≥ 70 % aufweisen. Der

Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status. Von der Studieausgeschlossen wurden Patienten mit aktuellen Hirnmetastasen oder Hirnmetastasen in der

Vorgeschichte, Patienten mit vorangegangener Behandlung mit einem mTOR(mammalian target ofrapamycin)-Inhibitor, aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine systemische

Immunsuppression erfordert.

Insgesamt wurden 821 Patienten randomisiert, um entweder Nivolumab 3 mg/kg (n = 410) intravenösüber 60 Minuten alle 2 Wochen oder Everolimus (n = 411) 10 mg täglich peroral zu erhalten. Die

Behandlung wurde fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder die Behandlungnicht länger vom Patienten vertragen wurde. Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 8 Wochen nachder Randomisierung durchgeführt. Anschließend wurde die Beurteilung im ersten Jahr alle 8 Wochenund danach alle 12 Wochen bis zum Progress oder bis zum Abbrechen der Behandlung durchgeführt,je nachdem, was später auftrat. Bei Patienten, die die Behandlung aus einem anderen Grund als

Fortschreiten der Erkrankung abbrechen mussten, wurde die Tumorbeurteilung nach Abbrechen der

Behandlung weiter fortgeführt. Eine Weiterbehandlung nach einer durch den Prüfarzt festgestellten

Progression gemäß RECIST, Version 1.1 war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des

Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und die Studienmedikation tolerierte. Der primäre Endpunktfür die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (OS). Die sekundären Endpunkte der Wirksamkeitbeinhalteten die vom Prüfer beurteilte objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) unddas progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival = PFS).

Die grundlegenden Patientenmerkmale waren zu Studienbeginn zwischen beiden Gruppenausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Spanne: 18 - 88) mit 40 % ≥ 65 Jahre und9 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (75 %) und kaukasisch (88 %), alle

Memorial-Sloan-Kettering-Cancer-Center(MSKCC)-Risikogruppen waren vertreten, 34 % der

Patienten hatten einen Ausgangs-Karnofsky-Status (KPS) von 70 bis 80 % und 66 % der Patientenhatten einen Ausgangs-KPS von 90 bis 100 %. Die Mehrheit der Patienten (72 %) hatte 1 Regimeeiner anti-angiogenen Vortherapie erhalten. Die mediane Zeit von der initialen Diagnose bis zur

Randomisierung betrug 2,6 Jahre in beiden Gruppen, Nivolumab und Everolimus. Diedurchschnittliche Behandlungszeit betrug bei den mit Nivolumab behandelten Patienten 5,5 Monate(Spanne: 0 - 29,6+ Monate) und 3,7 Monate (Spanne: 6 Tage - 25,7+ Monate) bei den mit Everolimusbehandelten Patienten.

44 % der Patienten wurden mit Nivolumab über eine Progression hinaus weiterbehandelt.

Die Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens sind in Abbildung 13 dargestellt.

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209025)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0

Everolimus411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0

- ------- Nivolumab 3 mg/kg (Ereignisse: 183/410), Median und 95 % CI: 25,00 (21,75; N.A.)

- - -- - - Everolimus 10 mg (Ereignisse: 215/411), Median und 95 % CI: 19,55 (17,64; 23,06)

Die Studie zeigte bei der planmäßigen Interimsanalyse nach 398 Ereignissen (70 % der vorgesehenen

Anzahl an Ereignissen für die Endauswertung) eine statistisch signifikante Verbesserung des

Gesamtüberlebens bei den unter Nivolumab randomisierten Patienten verglichen mit denen unter

Everolimus (Tabelle 16 und Abbildung 13). Die Verbesserung des Gesamtüberlebens wurdeunabhängig vom PD-L1-Expressionsgrad beobachtet.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 16 dargestellt.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Tabelle 16: Wirksamkeitsergebnisse (CA209025)

Nivolumab Everolimus(n = 410) (n = 411)

Gesamtüberleben

Ereignisse 183 (45 %) 215 (52 %)

Hazard Ratio 0,7398,52 % CI (0,57; 0,93)p-Wert 0,0018

Median (95 % CI) 25,0 (21,7; NE) 19,6 (17,6; 23,1)

Rate (95 % CI)

Nach 6 Monaten 89,2 (85,7; 91,8) 81,2 (77,0; 84,7)

Nach 12 Monaten 76,0 (71,5; 79,9) 66,7 (61,8; 71,0)

Objektives Ansprechen 103 (25,1 %) 22 (5,4 %)(95 % CI) (21,0; 29,6) (3,4; 8,0)

Odds Ratio (95 % CI) 5,98 (3,68; 9,72)p-Wert < 0,0001

Vollständiges Ansprechen 4 (1,0 %) 2 (0,5 %)(Complete Response = CR)

Teilweises Ansprechen (Partial 99 (24,1 %) 20 (4,9 %)

Response = PR)

Stabile Erkrankung (Stable 141 (34,4 %) 227 (55,2 %)

Disease = SD)

Mediane Ansprechdauer

Monate (Spanne) 11,99 (0,0 - 27,6+) 11,99 (0,0+ - 22,2+)

Mediane Zeit bis zum

Ansprechen

Monate (Spanne) 3,5 (1,4 - 24,8) 3,7 (1,5 - 11,2)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 318 (77,6 %) 322 (78,3 %)

Hazard Ratio 0,8895 % CI (0,75; 1,03)p-Wert 0,1135

Median (95 % CI) 4,6 (3,71; 5,39) 4,4 (3,71; 5,52)'+“ kennzeichnet eine zensierte Beobachtung.

NE = nicht abschätzbar (non-estimable)

Nach Beginn der Nivolumab-Behandlung betrug die mediane Zeit bis zum Beginn des objektiven

Ansprechens 3,5 Monate (Spanne: 1,4 - 24,8 Monate). 49 Responder (47,6 %) zeigten ein anhaltendes

Ansprechen über eine Dauer von 0,0-27,6+ Monaten.

Das Gesamtüberleben konnte mit einer Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome undnicht-krankheitsspezifischer Lebensqualität (quality of life = QoL) im Verlauf in Verbindung gebrachtwerden. Diese wurden durch den Gebrauch der validierten und zuverlässigen Fragebögen des

Functional Assessment of Cancer Therapy - Kidney Symptom Index - Disease Related Symptoms(FKSI-DRS) und des EuroQoL EQ-5D beurteilt. Die offensichtlich aussagekräftige Verbesserung der

Symptome (MID = 2 Punkte Unterschied im FKSI-DRS-Status; p < 0,001) und Zeit zur Verbesserung(HR = 1,66 (1,33; 2,08) p < 0,001) waren bei Patienten im Nivolumab-Arm signifikant besser.

Obwohl beide Studienarme eine aktive Therapie erhalten haben, sollten die QoL-Daten im Kontexteines offenen Studiendesigns interpretiert und daher mit Vorsicht betrachtet werden.

Intravenöse Formulierung

Phase-IIIb/IV-Sicherheitsstudie (CA209374)

Zusätzliche Sicherheitsdaten und deskriptive Wirksamkeitsdaten sind aus der Studie CA209374verfügbar. Dabei handelt es sich um eine offene Phase IIIb/IV Sicherheitsstudie mit

Nivolumab-Monotherapie (240 mg alle 2 Wochen) zur Behandlung von Patienten mitfortgeschrittenem oder metastasiertem RCC (n = 142), einschließlich 44 Patienten mitnicht-klarzelliger Histologie.

Bei Patienten mit nicht-klarzelliger Histologie betrugen die ORR und die mediane Dauer des

Ansprechens 13,6 % bzw. 10,2 Monate nach einem minimalen Nachbeobachtungszeitraum von etwa16,7 Monaten. Die klinische Aktivität wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus des Tumorsbeobachtet.

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase-III-Studie mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab vs. Sunitinib(CA209214)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur

Behandlung des fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms (RCC) wurden in einerrandomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA209214) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom mitklarzelliger Komponente eingeschlossen. Die primäre Population zur Untersuchung der Wirksamkeitbestand aus Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil mit mindestens 1 oder mehr von6 prognostischen Risikofaktoren nach den International-Metastatic-RCC-Database-

Consortium(IMDC)-Kriterien (weniger als ein Jahr seit dem Zeitpunkt der initialen

Nierenzellkarzinom Diagnose bis zur Randomisierung, Karnofsky Performance Status < 80 %,

Hämoglobin geringer als die untere Normgrenze, korrigierter Calciumwert größer als 10 mg/dl,

Anzahl der Blutplättchen größer als die obere Normgrenze und absolute Anzahl an Neutrophilengrößer als die obere Normgrenze). Diese Studie schloss Patienten unabhängig von ihrem

Tumor-PD-L1-Status ein. Patienten mit einem Karnofsky-Performance-Status < 70 %, aktiven

Gehirnmetastasen oder Gehirnmetastasen in der Vorgeschichte, aktiver Autoimmunerkrankung oder

Patienten mit einer Erkrankung, die eine Behandlung mit einer systemischen Immunsuppressionerfordert, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach IMDC-Prognostic-Scoreund Region stratifiziert.

Insgesamt wurden 1096 Patienten in dieser Studie randomisiert, von denen 847 Patienten ein RCC mitintermediärem/ungünstigem Risikoprofil aufwiesen und entweder für 4 Dosiszyklen alle 3 Wochen3 mg/kg Nivolumab (n = 425) intravenös über 60 Minuten in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumabintravenös über 30 Minuten verabreicht bekamen, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie mit3 mg/kg alle 2 Wochen oder über 4 Wochen mit Sunitinib (n = 422) 50 mg täglich peroral behandeltwurden, gefolgt von einer 2-wöchigen Einnahmepause in jedem Behandlungszyklus. Die Behandlungwurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehrvertragen wurde. Die erste Tumorbewertung fand 12 Wochen nach Randomisierung statt und wurdeim ersten Jahr alle 6 Wochen und danach alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oderdem Behandlungsende, je nachdem, was später eintrat, wiederholt. Eine Weiterbehandlung nach einerdurch den Prüfarzt festgestellten Progression gemäß RECIST, Version 1.1 war erlaubt, wenn der

Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und die Studienmedikationtolerierte. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS, ORR und PFS bei Patienten mitintermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche durch ein Blinded Independent Central Review(BICR) bestimmt wurden.

Die Ausgangsmerkmale waren in beiden Gruppen etwa gleich verteilt. Das mediane Alter war61 Jahre (Spanne: 21 - 85) mit 38 % ≥ 65 Jahre und 8 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten warmännlich (73 %) und kaukasisch (87 %) und 31 % bzw. 69 % der Patienten hatten einen

Ausgangs-KPS von 70 bis 80 % bzw. 90 bis 100 %. Die mediane Zeit von der initialen Diagnose biszur Randomisierung betrug 0,4 Jahre sowohl in der Nivolumab-3 mg/kg-in-Kombination-mit-

Ipilimumab-1 mg/kg- als auch in der Sunitinib-Gruppe. Die mediane Behandlungszeit betrug7,9 Monate (Spanne: 1 Tag - 21,4+ Monate) bei mit Nivolumab mit Ipilimumab behandelten Patientenund 7,8 Monate (Spanne: 1 Tag - 20,2+ Monate) bei mit Sunitinib behandelten Patienten. 29 % der

Patienten wurden mit Nivolumab mit Ipilimumab über eine Progression hinaus weiterbehandelt.

Die Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil sind in

Tabelle 17 dargestellt (primäre Analyse mit minimaler Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten undmit minimaler Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten) und in Abbildung 14 (minimale

Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten).

Die OS-Ergebnisse einer zusätzlichen deskriptiven Analyse, mit einer minimalen

Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten, zeigen Resultate, die mit der ursprünglichen primären

Analyse übereinstimmen.

Tabelle 17: Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem

Risikoprofil (CA209214)

Nivolumab + Ipilimumab Sunitinib(n = 425) (n = 422)

Primäre Analyse

Minimale Nachbeobachtungszeit: 17,5 Monate

Gesamtüberleben

Ereignisse 140 (33 %) 188 (45 %)

Hazard Ratioa 0,6399,8 % CI (0,44; 0,89)p-Wertb, c < 0,0001

Median (95 % CI) NE (28,2; NE) 25,9 (22,1; NE)

Rate (95 % CI)

Nach 6 Monaten 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4; 89,1)

Nach 12 Monaten 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4; 76,2)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 228 (53,6 %) 228 (54,0 %)

Hazard Ratioa 0,8299,1 % CI (0,64; 1,05)p-Wertb,h 0,0331

Median (95 % CI) 11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03; 10,81)

Bestätigtes objektives 177 (41,6 %) 112 (26,5 %)

Ansprechen (BICR)(95 % CI) (36,9; 46,5) (22,4; 31,0)

Differenz des ORR (95 % CI)d 16,0 (9,8; 22,2)p-Werte,f < 0,0001

Vollständiges Ansprechen 40 (9,4 %) 5 (1,2 %)(Complete Response = CR)

Teilweises Ansprechen (Partial 137 (32,2 %) 107 (25,4 %)

Response = PR)

Stabile Erkrankung (Stable 133 (31,3 %) 188 (44,5 %)

Disease = SD)

Nivolumab + Ipilimumab Sunitinib(n = 425) (n = 422)

Mediane Ansprechdauerg

Monate (Spanne) NE (1,4+ - 25,5+) 18,17 (1,3+ - 23,6+)

Mediane Zeit bis zum

Ansprechen

Monate (Spanne) 2,8 (0,9 - 11,3) 3,0 (0,6 - 15,0)

Aktualisierte Analyse*

Minimale Nachbeobachtungszeit: 60 Monate

Gesamtüberleben

Ereignisse 242 (57 %) 282 (67 %)

Hazard Ratioa 0,6895 % CI (0,58; 0,81)

Median (95 % CI) 46,95 (35,35; 57,43) 26,64 (22,08; 33,54)

Rate (95 % CI)

Nach 24 Monaten 66,3 (61,5; 70,6) 52,4 (47,4; 57,1)

Nach 36 Monaten 54,6 (49,7; 59,3) 43,7 (38,7; 48,5)

Nach 48 Monaten 49,9 (44,9; 54,6) 35,8 (31,1; 40,5)

Nach 60 Monaten 43,0 (38,1; 47,7) 31,3 (26,8; 35,9)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 245 (57,6 %) 253 (60,0 %)

Hazard Ratioa 0,7395 % CI (0,61; 0,87)

Median (95 % CI) 11,6 (8,44; 16,63) 8,3 (7,03; 10,41)

Bestätigtes objektives 179 (42,1 %) 113 (26,8 %)

Ansprechen (BICR)(95 % CI) (37,4; 47,0) (22,6; 31,3)

Differenz des ORR (95 % CI)d,e 16,2 (10,0; 22,5)

Vollständiges Ansprechen 48 (11,3 %) 9 (2,1 %)(Complete Response = CR)

Teilweises Ansprechen (Partial 131 (30,8 %) 104 (24,6 %)

Response = PR)

Stabile Erkrankung (Stable 131 (30,8 %) 187 (44,3 %)

Disease = SD)

Mediane Ansprechdauerg

Monate (Spanne) NE (50,89 - NE) 19,38 (15,38 - 25,10)

Mediane Zeit bis zum

Ansprechen

Monate (Spanne) 2,8 (0,9 - 35,0) 3,1 (0,6 - 23,6)a Basierend auf einem stratifizierten proportionalen Hazard-Modell.b Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.c Der p-Wert wird mit alpha 0,002 verglichen, um statistische Signifikanz zu erreichen.d Nach Strata adjustierte Differenz.e Basierend auf dem stratifizierten DerSimonian-Laird-Test.f Der p-Wert wird mit alpha 0,001 verglichen, um statistische Signifikanz zu erreichen.g Berechnet nach der Kaplan-Meier-Methode.h Der p-Wert wird mit alpha 0,009 verglichen, um statistische Signifikanz zu erreichen.'+“ kennzeichnet eine zensierte Beobachtung.

NE = nicht abschätzbar (non-estimable)

* Deskriptive Analyse basierend auf Datenschnitt 26. Februar 2021.

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens bei Patienten mitintermediärem/ungünstigem Risikoprofil (CA209214) - Minimale

Nachbeobachtungszeit 60 Monate

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0

Sunitinib422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0

- ------- Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 242/425), Median und 95,0 % CI: 46,95 (35,35; 57,43)

- - -- - - Sunitinib (Ereignisse: 282/422), Median und 95,0 % CI: 26,64 (22,08; 33,54)

Eine deskriptive aktualisierte OS-Analyse wurde durchgeführt, als alle Patienten ein minimales

Follow-up von 24 Monaten erreicht hatten. Zum Zeitpunkt der Analyse betrug das Hazard Ratio 0,66(99,8 % CI 0,48-0,91) mit 166/425 Ereignissen im Kombinations-Arm und 209/422 Ereignissen im

Sunitinib-Arm. Bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil wurde ein

Überlebensvorteil für den Nivolumab-in-Kombination-mit-Ipilimumab-Arm im Vergleich zum

Sunitinib-Arm unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression beobachtet. Das mediane OS bei

Tumor-PD-L1-Expression ≥ 1 % wurde für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nicht erreichtund betrug im Sunitinib-Arm 19,61 Monate (HR = 0,52; 95 % CI: 0,34; 0,78). Das mediane OS bei

Tumor-PD-L1-Expression < 1 % betrug 34,7 Monate für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumabund betrug 32,2 Monate im Sunitinib-Arm (HR = 0,70; 95 % CI: 0,54; 0,92).

In CA209214 wurden auch 249 Patienten mit günstigem Risikoprofil nach IMDC-Kriterien im

Nivolumab-plus-Ipilimumab-Arm (n = 125) oder Sunitinib-Arm (n = 124) eingeschlossen. Diese

Patienten waren nicht Teil der ausgewerteten primären Population zur Untersuchung der Wirksamkeit.

Patienten mit günstigem Risikoprofil zeigten bei minimaler Nachbeobachtungszeit von 24 Monatenunter Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zu Sunitinib eine OS-Hazard-Ratio von 1,13(95 % CI: 0,64; 1,99, p = 0,6710). Bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten betrugdie OS-Hazard-Ratio 0,94 (95 % CI: 0,65; 1,37).

Überlebenswahrscheinlichkeit

Es liegen keine Daten zur Erstlinientherapie beim RCC mit Nivolumab in Kombination mit

Ipilimumab bei Patienten mit ausschließlich nicht-klarzelliger Histologie vor.

Der Anteil von Patienten ≥ 75 Jahre stellte 8 % der Patienten mit intermediärem/ungünstigem

Risikoprofil in CA209214 dar. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab zeigte in dieser Subgruppegegenüber der Gesamtpopulation numerisch einen geringeren Effekt auf OS (HR 0,97; 95 % CI: 0,48;1,95) bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten. Aufgrund der geringen Größedieser Subgruppe, lassen sich daraus keine eindeutigen Schlussfolgerungen ziehen.

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase-III-Studie mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib vs. Sunitinib(CA2099ER)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg zur

Erstlinientherapie des fortgeschrittenen/metastasierten RCC wurden in einer randomisierten, offenen

Phase-III-Studie (CA2099ER) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mitfortgeschrittenem oder metastasiertem RCC mit klarzelliger Komponente,

Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥ 70 % und messbarer Erkrankung gemäß RECIST Version 1.1eingeschlossen, unabhängig von deren PD-L1-Status oder dem Risikoprofil nach IMDC-Kriterien.

Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder mit einer Erkrankung, die eine Behandlung mit einersystemischen Immunsuppression erfordert, Patienten, die mit einer Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-,

Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper-Therapie vortherapiert waren, mit einerschlecht kontrollierten Hypertonie trotz blutdrucksenkender Therapie, aktiven Hirnmetastasen oderunkontrollierter Nebenniereninsuffizienz waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurdennach IMDC-Prognostic-Score, PD-L1-Tumorexoression und Region stratifiziert.

Insgesamt wurden 651 Patienten in dieser Studie randomisiert. Sie bekamen entweder

Nivolumab 240 mg (n = 323) intravenös alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mgtäglich peroral oder Sunitinib (n = 328) 50 mg täglich peroral für 4 Wochen, gefolgt von einer2-wöchigen Einnahmepause. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung oder nichtakzeptabler Toxizität fortgesetzt, wobei Nivolumab bis zu 24 Monate verabreicht wurde. Eine

Weiterbehandlung nach einer durch den Prüfarzt festgestellten Progession gemäß RECIST Version 1.1war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und die

Studienmedikation tolerierte. Die erste Tumorbewertung nach Baseline fand 12 Wochen (± 7 Tage)nach Randomisierung statt. Die nachfolgenden Tumorbewertungen wurden bis Woche 60alle 6 Wochen (± 7 Tage) und dann alle 12 Wochen (± 14 Tage) bis zur radiologischen Progression,bestätigt durch BICR, durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS, bestimmt durch ein

BICR. Zusätzliche Wirksamkeitsmessungen umfassten OS und ORR als sekundäre Endpunkte.

Die Ausgangsmerkmale waren in beiden Gruppen etwa gleich verteilt. Das mediane Alter war61 Jahre (Spanne: 28 - 90) mit 38,4 % ≥ 65 Jahre und 9,5 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patientenwar männlich (73,9 %) und kaukasisch (81,9 %). Der Anteil der asiatischen Patienten belief sich auf8 %, und 23,2 % bzw. 76,5 % der Patienten hatten einen Ausgangs-KPS von 70 bis 80 % bzw. 90 bis100 %. Nach IMDC-Kriterien hatten 22,6 % der Patienten ein günstiges, 57,6 % ein intermediäres und19,7 % ein ungünstiges Risikoprofil. Nach der PD-L1-Tumorexpression hatten 72,5 % der Patienteneine PD-L1-Expression < 1 % oder unbestimmt und 24,9 % der Patienten eine

PD-L1-Expression ≥ 1 %. Bei 11,5 % der Patienten hatten die Tumore sarkomatoide Merkmale. Diemediane Behandlungszeit betrug 14,26 Monate (Spanne: 0,2 - 27,3) bei mit Nivolumab mit

Cabozantinib behandelten Patienten und 9,23 Monate (Spanne: 0,8 - 27,6 Monate) bei mit Sunitinibbehandelten Patienten.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, OS und ORR für Patienten, die inden Behandlungsarm Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib gegenüber Sunitinib randomisiertworden waren. Die Wirksamkeitsergebnisse aus der primären Analyse (minimale

Nachbeobachtungszeit 10,6 Monate; mediane Nachbeobachtungszeit 18,1 Monate) sind in Tabelle 18dargestellt.

Tabelle 18: Wirksamkeitsergebnisse (CA2099ER)

Nivolumab + Cabozantinib Sunitinib(n = 323) (n = 328)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 144 (44,6 %) 191 (58,2 %)

Hazard Ratioa 0,5195 % CI (0,41; 0,64)p-Wertb, c < 0,0001

Median (95 % CI) 16,59 (12,45; 24,94) 8,31 (6,97; 9,69)

Gesamtüberleben

Ereignisse 67 (20,7 %) 99 (30,2 %)

Hazard Ratioa 0,6098,89 % CI (0,40; 0,89)p-Wertb,c,e 0,0010

Median (95 % CI) N.E. N.E. (22,6; N.E.)

Rate (95 % CI)

Nach 6 Monaten 93,1 (89,7; 95,4) 86,2 (81,9; 89,5)

Bestätigtes objektives 180 (55,7 %) 89 (27,1 %)

Ansprechen (BICR)(95 % CI)f (50,1; 61,2) (22,4; 32,3)

Differenz des ORR (95 % CI)g 28,6 (21,7; 35,6)p-Werth < 0,0001

Vollständiges Ansprechen 26 (8,0 %) 15 (4,6 %)(Complete Response = CR)

Teilweises Ansprechen (Partial 154 (47,7 %) 74 (22,6 %)

Response = PR)

Stabile Erkrankung (Stable 104 (32,2 %) 138 (42,1 %)

Disease = SD)

Mediane Ansprechdauerd

Monate (Spanne) 20,17 (17,31; N.E.) 11,47 (8,31; 18,43)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 2,83 (1,0 - 19,4) 4,17 (1,7 - 12,3)a Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet. Die Hazard Ratio ist Nivolumab und

Cabozantinib gegenüber Sunitinib.b Stratifizierter Log-Rank-Test nach IMDC Prognostic Score (0, 1-2, 3-6), PD-L1-Tumorexpression (≥ 1 % vs. < 1 %oder unbestimmt) und Region (USA/Kanada/Westeuropa/Nordeuropa/Rest der Welt), eingegeben in IRT.c Zweiseitiger p-Wert aus dem regulär stratifizierten Log-Rank-Test.d Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.e Statistische Signifikanzgrenze p-Wert < 0,0111.f CI basierend auf der Clopper-und-Pearson-Methode.g Strata-berichtigter Unterschied der objektiven Ansprechrate (Nivolumab + Cabozantinib - Sunitinib) basierend auf

DerSimonian und Laird.h Zweiseitiger p-Wert aus dem CMH-Test.

NE = nicht abschätzbar (non-estimable)

Die primäre PFS-Analyse beinhaltete eine Zensierung für neue Krebsbehandlungen (Tabelle 18).

PFS-Ergebnisse mit und ohne Zensierung für neue Krebsbehandlungen waren konsistent.

Es wurde ein PFS-Vorteil, unabhängig von der IMDC-Risikokategorie, im

Nivolumab-in-Kombination-mit-Cabozantinib-Arm gegenüber Sunitinib beobachtet. Für die Gruppemit günstigem Risikoprofil wurde bei Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib das mediane PFSnicht erreicht und betrug im Sunitinib-Arm 12,81 Monate (HR = 0,60; 95 % CI: 0,37; 0,98). Für die

Gruppe mit intermediärem Risikoprofil war das mediane PFS 17,71 Monate bei Nivolumab in

Kombination mit Cabozantinib und betrug im Sunitinib-Arm 8,38 Monate (HR = 0,54;95 % CI: 0,41; 0,73). Für die Gruppe mit ungünstigem Risikoprofil war das mediane PFS12,29 Monate bei Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib und betrug im Sunitinib-Arm4,21 Monate (HR = 0,36; 95 % CI: 0,23; 0,58).

Ein PFS-Vorteil wurde, unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression, im

Nivolumab-in-Kombination-mit-Cabozantinib-Arm vs. Sunitinib beobachtet. Bei einer

Tumor-PD-L1-Expression ≥1 % lag das mediane PFS bei 13,08 Monaten im

Nivolumab-in-Kombination-mit-Cabozantinib-Arm und bei 4,67 Monaten im

Sunitinib-Arm (HR = 0,45; 95 % CI: 0,29; 0,68). Bei einer Tumor-PD-L1-Expression < 1 % lag dasmediane PFS bei 19,84 Monaten im Nivolumab-in-Kombination-mit-Cabozantinib-Arm und bei9,26 Monaten im Sunitinib-Arm (HR = 0,50; 95 % CI: 0,38; 0,65).

Eine aktualisierte PFS- und OS-Analyse wurde durchgeführt, als alle Patienten eine minimale

Nachbeobachtungszeit von 16,0 Monaten und eine mediane Nachbeobachtungszeit von 23,5 Monatenerreicht hatten (siehe Abbildungen 15 und 16). Die PFS-Hazard-Ratio war 0,52 (95 % CI: 0,43, 0,64).

Die OS-Hazard-Ratio war 0,66 (95 % CI: 0,50, 0,87). Aktualisierte Wirksamkeitsdaten (PFS und OS)in den Subgruppen entsprechend den IMDC-Risikokategorien und PD-L1-Expressionslevel bestätigendie ursprünglichen Ergebnisse. Mit der aktualisierten Analyse wurde das mediane PFS für die Gruppemit dem günstigen Risikoprofil erreicht.

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens (CA2099ER)

Progressionsfreies Überleben nach BICR (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Cabozantinib323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0

Sunitinib328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0

- ------- Nivolumab + Cabozantinib (Ereignisse: 175/323), Median und 95,0 % CI: 16,95 (12,58; 19,38)

- - -- - - Sunitinib (Ereignisse: 206/328), Median und 95,0 % CI: 8,31 (6,93; 9,69)

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA2099ER)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Cabozantinib323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0

Sunitinib328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0

- ------- Nivolumab + Cabozantinib (Ereignisse: 86/323), Median und 95 % CI: NE

- - -- - - Sunitinib (Ereignisse: 116/328), Median und 95 % CI: 29,47 (28,35; NE)

Intravenöse Formulierung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung desmetastasierten oder rezidivierten SCCHN wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie(CA209141) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit histologisch bestätigtemrezidiviertem oder metastasiertem SCCHN (Mundhöhle, Rachenraum, Kehlkopf) des Stadiums III/IVund nicht zugänglich für eine lokale kurative Behandlung (Operation oder Strahlentherapie mit oderohne Chemotherapie) eingeschlossen, bei denen es während oder innerhalb von 6 Monaten nach Erhalteiner platinbasierten Therapie zu einer Progression kam, und die einen ECOG-Performance-Status von0 oder 1 hatten. Die platinbasierte Vortherapie wurde in der adjuvanten, neo-adjuvanten, primären,rezidivierten oder metastasierten Situation gegeben. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängigvon ihrem Tumor-PD-L1-Status oder ihrem humanen Papilloma-Virus (HPV)-Status. Patienten mitaktiver Autoimmunerkrankung, mit Erkrankungen, die eine immunsuppressive Therapie erforderten,mit rezidivierten oder metastasierten Karzinomen des Nasopharynx, mit plattenepithelialen

Karzinomen mit unbekanntem Primarius, mit Karzinomen der Speicheldrüse oder mit Karzinomennicht-plattenepithelialer Histologie (z. B. Schleimhautmelanomen) oder aktiven Hirnmetastasen oderleptomeningealen Metastasen waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten

Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn sich die neurologische

Symptomatik mindestens 2 Wochen vor Einschluss in die Studie auf den Ausgangsbefundzurückgebildet hatte und die Patienten entweder keine Corticosteroide erhielten oder eine stabile oderabnehmende Dosierung von < 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Insgesamt wurden 361 Patienten entweder auf Nivolumab 3 mg/kg, intravenös verabreicht alle2 Wochen über 60 Minuten (n = 240), oder auf eine Behandlung nach Wahl des Prüfarztesrandomisiert. Die Behandlung nach Wahl des Prüfarztes war entweder Cetuximab (n = 15) mit einer

Anfangsdosis von 400 mg/m2 gefolgt von einer wöchentlichen Dosis von 250 mg/m2 oder Methotrexat(n = 52) in einer wöchentlichen Dosierung von 40 bis 60 mg/m2 oder Docetaxel (n = 54) in einerwöchentlichen Dosierung von 30 bis 40 mg/m2. Die Randomisierung wurde nach Vorbehandlung mit

Cetuximab stratifiziert. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen beobachtetwerden konnte oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurdengemäß RECIST, Version 1.1, 9 Wochen nach Randomisierung und anschließend alle 6 Wochendurchgeführt. Eine Behandlung über die anfänglich vom Prüfarzt gemäß Definition nach RECIST,

Version 1.1, festgestellten Progression hinaus war für Patienten, die Nivolumab erhielten, erlaubt,wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Behandlung hatteund die Therapie vertragen wurde. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das

Gesamtüberleben. Wichtige sekundäre Endpunkte der Wirksamkeit waren vom Prüfarzt beurteiltesprogressionsfreies Überleben und Ansprechrate. Zusätzliche vorspezifizierte Untergruppen-Analysenwurden durchgeführt, um die Wirksamkeit nach Tumor-PD-L1-Expression bei den vordefinierten

Grenzwerten von 1 %, 5 % und 10 % zu untersuchen.

Tumorgewebeproben vor Studienbeginn wurden systematisch vor Randomisierung gesammelt, um im

Voraus geplante Wirksamkeitsanalysen nach Tumor-PD-L1-Expression durchzuführen. Die

Tumor-PD-L1-Expression wurde mithilfe des PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Tests bestimmt.

Die Ausgangsmerkmale der beiden Gruppen waren im Allgemeinen ausgewogen. Das mediane Alterbetrug 60 Jahre (Spanne: 28 - 83), wobei 31 % ≥ 65 Jahre und 5 % ≥ 75 Jahre waren; 83 % waren

Männer und 83 % waren weiß. Der Ausgangs-ECOG-Performance-Status war 0 (20 %) oder 1 (78 %),77 % waren früher oder derzeit Raucher, 90 % hatten eine Stadium-IV-Erkrankung, 66 % hatten zweioder mehr Läsionen; 45 % hatten eine, 34 % hatten 2 und 20 % hatten 3 oder mehr Vortherapienerhalten; 25 % waren HPV-16-positiv.

Mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 11,4 Monaten zeigte die Studie eine statistischsignifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für Patienten, die auf Nivolumab randomisiertwaren, im Vergleich zu Patienten, die auf Therapie nach Wahl des Prüfarztes randomisiert waren. Die

Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben sind in Abbildung 17 dargestellt. Die

Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 19 dargestellt.

Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209141)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab240 169 132 98 76 45 27 12 3

Wahl des Prüfarztes121 88 51 32 22 9 4 3 0 Nivolumab 3 mg/kg (Ereignisse: 184/240), Median und 95 % CI: 7,72 (5,68; 8,77)

- - -- - - Therapie nach Wahl des Prüfarztes (Ereignisse: 105/121), Median und 95 % CI: 5,06 (4,04; 6,24)

Tabelle 19: Wirksamkeitsergebnisse (CA209141)

Nivolumab Wahl des Prüfarztes(n = 240) (n = 121)

Gesamtüberleben

Ereignisse 184 (76,7 %) 105 (86,8 %)

Hazard Ratioa 0,71(95 % CI) (0,55; 0,90)p-Wertb 0,0048

Median (95 % CI) (Monate) 7,72 (5,68; 8,77) 5,06 (4,04; 6,24)

Rate (95 % CI) nach 6 Monaten 56,5 (49,9; 62,5) 43,0 (34,0; 51,7)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 34,0 (28,0; 40,1) 19,7 (13,0; 27,3)

Rate (95 % CI) nach 18 Monaten 21,5 (16,2; 27,4) 8,3 (3,6; 15,7)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 204 (85,0 %) 104 (86,0 %)

Hazard Ratio 0,8795 % CI (0,69; 1,11)p-Wert 0,2597

Median (95 % CI) (Monate) 2,04 (1,91; 2,14) 2,33 (1,97; 3,12)

Rate (95 % CI) nach 6 Monaten 21,0 (15,9; 26,6) 11,1 (5,9; 18,3)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 9,5 (6,0; 13,9) 2,5 (0,5; 7,8)

Überlebenswahrscheinlichkeit

Nivolumab Wahl des Prüfarztes(n = 240) (n = 121)

Bestätigtes objektives Ansprechenc 32 (13,3 %) 7 (5,8 %)(95 % CI) (9,3; 18,3) (2,4; 11,6)

Odds Ratio (95 % CI) 2,49 (1,07; 5,82)

Vollständiges Ansprechen (Complete

Response = CR) 6 (2,5 %) 1 (0,8 %)

Teilweises Ansprechen (Partial 26 (10,8 %) 6 (5,0 %)

Response = PR)

Stabile Erkrankung (Stable 55 (22,9 %) 43 (35,5 %)

Disease = SD)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 2,1 (1,8 - 7,4) 2,0 (1,9 - 4,6)

Mediane Ansprechdauer

Monate (Spanne) 9,7 (2,8 - 20,3+) 4,0 (1,5+ - 8,5+)a Von einem stratifizierten Modell für proportionale Hazards berechnet.b Der p-Wert stammt von einem nach vorheriger Cetuximab-Behandlung stratifizierten Log-Rank-Test, diekorrespondierende O´Brien-Fleming-Signifikanzgrenze liegt bei 0,0227.c In der Nivolumab-Gruppe waren zwei Patienten mit vollständigem Ansprechen und sieben mit teilweisem

Ansprechen, die eine PD-L1-Tumorexpression von < 1 % hatten.

Eine quantifizierbare Tumor-PD-L1-Expression wurde bei 67 % der Patienten in der

Nivolumab-Gruppe und bei 82 % der Patienten in der Gruppe Therapie nach Wahl des Prüfarztesgemessen. Der Grad der Tumor-PD-L1-Expression war zwischen den beiden Behandlungsarmen(Nivolumab vs. Therapie nach Wahl des Prüfarztes) in allen vordefinierten

Tumor-PD-L1-Expressionsgraden von ≥ 1 % (55 % vs. 62 %), ≥ 5 % (34 % vs. 43 %), oder ≥ 10 %(27 % vs. 34 %) ausgeglichen.

In der Nivolumab-Gruppe zeigten Patienten mit Tumor-PD-L1-Expression bei allen vordefinierten

Expressionsgraden eine größere Wahrscheinlichkeit für eine Verbesserung des Überlebens verglichenmit der Gruppe Therapie nach Wahl des Prüfarztes. Das Ausmaß der Verbesserung des

Gesamtüberlebens war konsistent für die Tumor-PD-L1-Expressionsgrade ≥ 1 %, ≥ 5 % oder ≥ 10 %(siehe Tabelle 20).

Tabelle 20: Gesamtüberleben in Abhängigkeit der Tumor-PD-L1-Expression (CA209141)

PD-L1 Expression Nivolumab Wahl des Prüfarztes

Gesamtüberleben nach Tumor-PD-L1-Expression

Anzahl der Ereignisse (Patientenanzahl) Unstratifiziertes Hazard

Ratio (95 % CI)< 1 % 56 (73) 32 (38) 0,83 (0,54; 1,29)≥ 1 % 66 (88) 55 (61) 0,53 (0,37; 0,77)≥ 5 % 39 (54) 40 (43) 0,51 (0,32; 0,80)≥ 10 % 30 (43) 31 (34) 0,57 (0,34; 0,95)

In einer explorativen Post-hoc-Analyse wurde die PD-L1-Expression auf Tumorzellen und auf

Tumor-assoziierten Immunzellen (Tumor-Associated Immune Cells = TAICs) mithilfe einesnicht-validierten Tests in Bezug auf das Ausmaß des Behandlungseffektes von Nivolumab im

Vergleich zur Therapie nach Wahl des Prüfarztes untersucht. Die Analyse zeigte, dass nicht nur die

PD-L1-Expression auf Tumorzellen, sondern auch die PD-L1-Expression auf TAICs mit einem

Nutzen der Nivolumab-Therapie im Vergleich zur Therapie nach Wahl des Prüfarztes verbunden zusein scheint (siehe Tabelle 21). Aufgrund der geringen Patientenzahlen in den Subgruppen und desexplorativen Charakters der Analyse können keine definitiven Schlussfolgerungen aus diesen Datengezogen werden.

Tabelle 21: Wirksamkeit anhand der Tumorzell- und TAIC-PD-L1-Expression (CA209141)

Medianes Gesamtüberlebena Medianes Gesamt-Ansprechrate (%)(Monate) progressionsfreies

Überlebena (Monate)

HRb (95 % CI) HRb (95 % CI) (95 % CI)c

Nivolumab Therapie nach Nivolumab Therapie nach Nivolumab Therapie nach

Wahl des Wahl des Wahl des

Prüfarztes Prüfarztes Prüfarztes

PD-L1 ≥ 1 %, 9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0

PD-L1+ TAIC 0,43 (0,28; 0,67) 0,48 (0,31; 0,75) (10,6; 31,8) (0; 7,5)hochd(61 Nivolumab,47 Therapienach Wahl des

Prüfarztes)

PD-L1 ≥ 1 %, 6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1

PD-L1+ TAIC 0,89 (0,44; 1,80) 0,93 (0,46; 1,88) (2,4; 29,2) (0,2; 33,9)seltend(27 Nivolumab,14 Therapienach Wahl des

Prüfarztes)

PD-L1 <1 %, 11,73 6,51 2,10 2,73 18,6 12,0

PD-L1+ TAIC 0,67 (0,38; 1,18) 0,96 (0,55; 1,67) (8,4; 33,4) (2,5; 31,2)hochd(43 Nivolumab,25 Therapienach Wahl des

Prüfarztes)

PD-L1 < 1 %, 3,71 4,85 1,84 2,12 3,7 10,0

PD-L1+ TAIC 1,09 (0,50; 2,36) 1,91 (0,84; 4,36) (< 0,1; 19,0) (0,3; 44,5)seltend(27 Nivolumab,10 Therapienach Wahl des

Prüfarztes)a Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS) wurden anhand der Kaplan-Meier-Methodebestimmt.b Die Hazard Ratio wurde für jede Subgruppe anhand eines proportionalen Cox-Hazard-Modells abgeleitet, mit der

Behandlung als einzige Kovariate.c Das Konfidenzintervall für ORR wurde anhand der Clopper-Pearson-Methode berechnet.d PD-L1+ TAIC wurden im Tumormikromilieu qualitativ untersucht und von Pathologen als 'zahlreich“, 'mittel“ und'selten“ eingestuft. Die Gruppen 'zahlreich“ und 'mittel“ wurden zusammengefasst und bilden die Gruppe 'hoch“.

Patienten, bei denen, nach Beurteilung des Prüfarztes, die primäre Lokalisation des Tumors im

Bereich des Oropharynx lag, wurden auf HPV untersucht (bestimmt über p16-Immunhistochemie[IHC]). Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens wurde unabhängig vom HPV-Status beobachtet(HPV-positiv: HR = 0,63; 95 % CI: 0,38, 1,04, HPV-negativ: HR = 0,64; 95 % CI: 0,40; 1,03 und

HPV-unbekannt: HR = 0,78; 95 % CI: 0,55, 1,10).

Die Patienten-bezogenen Endpunkte (Patient-reported Outcomes [PROs]) wurden mithilfe des

EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 und des 3-stufigen EQ-5D beurteilt. Mit Nivolumabbehandelte Patienten zeigten über einen Zeitraum von 15 Wochen stabile PROs, während Patienten,die mit einer Therapie nach Wahl des Prüfarztes behandelt wurden, deutliche Verschlechterungen in

Bezug auf Funktionen (z. B. physische, soziale, Rollen-Funktion) und Gesundheitsstatus zeigten sowieeine erhöhte Symptomatik (z. B. Ermüdung/Fatigue, Dyspnoe, Appetitverlust, Schmerz, sensorische

Probleme, soziale Kontaktprobleme) aufwiesen. Die PRO-Daten sollten im Kontext des offenen

Studiendesigns gesehen und deswegen mit Vorsicht bewertet werden.

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase-III-Studie von Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie(CA209901)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin,gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie wurden in der randomisierten offenen Studie CA209901mit Cisplatin-geeigneten Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinomuntersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit histologischem oder zytologischem

Nachweis eines metastasierten oder chirurgisch nicht resezierbaren Urothelkarzinoms (transitionalcell carcinoma, TCC) in Nierenbecken, Harnleiter, Harnblase oder Harnröhre eingeschlossen, die für

Cisplatin und Gemcitabin geeignet sind. Geringe histologische Abweichungen (< 50 % insgesamt)waren akzeptabel (TCC musste die dominante Histologie sein). Alle Patienten mussten laut

Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) eine messbare Erkrankunggemäß RECIST-1.1-Kriterien haben. Eine vorherige systemische Therapie zur Behandlung einesmetastasierten oder chirurgisch nicht resezierbaren Urothelkarzinoms war nicht erlaubt. Einevorherige neoadjuvante Chemotherapie oder eine vorherige adjuvante platinbasierte Chemotherapienach einer radikalen Zystektomie waren erlaubt, solange das Rezidiv der Erkrankung ≥ 12 Monatenach Abschluss der Therapie auftrat. Eine vorherige intravesikale Therapie war erlaubt, wenn siemindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen war. Eine kurative

Strahlentherapie (mit oder ohne Chemotherapie) war erlaubt, wenn die Behandlung ≥ 12 Monate vorder Aufnahme abgeschlossen war. Eine palliative Strahlentherapie war erlaubt, solange sie mindestens2 Wochen vor der Behandlung abgeschlossen war.

Insgesamt wurden 608 Patienten entweder für Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und

Gemcitabin (n = 304) oder für Cisplatin und Gemcitabin (n = 304) randomisiert. Die Randomisierungwurde nach Tumor-PD-L1-Status (≥ 1 % vs. < 1 % oder unbestimmt) und Lebermetastasen (ja vs.nein) stratifiziert. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 32 - 86); 51 % der Patienten waren≥ 65 Jahre und 12 % waren ≥ 75 Jahre, 23 % der Patienten waren Asiaten, 72 % waren Kaukasier,0,3 % waren Schwarze; 77 % waren männlich, 23 % waren weiblich. Der ECOG-Performance-Statusbei Einschluss in die Studie war 0 (53 %) oder 1 (46 %). Patienten im Behandlungsarm Nivolumab in

Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin wurden mit Nivolumab 360 mg alle drei Wochen, in

Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin für bis zu 6 Zyklen behandelt. Danach erhielten die

Patienten eine Monotherapie mit Nivolumab 480 mg alle 4 Wochen für insgesamt bis zu 24 Monate.

Die Patienten erhielten Gemcitabin in einer Dosis von 1 000 mg/m2 i.v. über 30 Minuten an den

Tagen 1 und 8 des 3-wöchigen Behandlungszyklus und Cisplatin in einer Dosis von 70 mg/m2 i.v.über 30 bis 120 Minuten an Tag 1 des 3-wöchigen Behandlungszyklus. Insgesamt 92 Patienten (49 im

Behandlungsarm Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin und 43 im

Behandlungsarm Cisplatin und Gemcitabin) wurden nach mindestens einem Cisplatin-Zyklus von

Cisplatin auf Carboplatin umgestellt.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS für Patienten, die in den

Behandlungsarm Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin randomisiert wordenwaren im Vergleich zu Cisplatin und Gemcitabin allein. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in

Tabelle 22 und Abbildungen 18 und 19 dargestellt.

Tabelle 22: Wirksamkeitsergebnisse (CA209901)

Nivolumab und Cisplatin- Cisplatin-Gemcitabin-

Gemcitabin-Chemotherapie Chemotherapie(n = 304) (n = 304)

Gesamtüberlebena

Ereignisse 172 (56,6) 193 (63,5)

Median (Monate) 21,7 18,9(95 % CI) (18,6; 26,4) (14,7; 22,4)

Hazard Ratio (95 % CI)b 0,78(0,63; 0,96)p-Wertc 0,0171

Progressionsfreies Überlebena

Ereignisse 211 (69,4) 191 (62,8)

Median (Monate) 7,92 7,56(95 % CI) (7,62; 9,49) (6,05; 7,75)

Hazard Ratio (95 % CI)b 0,72(0,59; 0,88)p-Wertc 0,0012

Objektives Ansprechen

Responder 175 (57,6) 131 (43,1)(95 % CI) (51,8; 63,2) (37,5; 48,9)a Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.b Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.c Zweiseitiger p-Wert aus dem stratifizierten Log-Rank-Test.

Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209901)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Gemcitabin-Cisplatin-Chemotherapie304 286 264 228 196 167 142 119 97 84 69 58 48 36 25 20 15 12 7 4 2 0

Gemcitabin-Cisplatin-Chemotherapie304 277 242 208 166 140 122 102 82 65 49 39 33 24 17 16 13 9 4 4 1 0

- - -- - - Nivolumab + Gemcitabin-Cisplatin-Chemotherapie (Ereignisse: 172/304), Median und 95 % CI: 21,72 (18,63; 26,38)

- - -- - - Gemcitabin-Cisplatin-Chemotherapie (Ereignisse: 193/304), Median und 95 % CI: 18,85 (14,72; 22,44)

Basierend auf Datenschnitt: 09. Mai 2023, minimale Nachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens (CA209901)

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Gemcitabin-Cisplatin-Chemotherapie304 253 179 116 82 65 57 49 41 36 31 26 19 14 11 10 10 6 5 1 0

Gemcitabin-Cisplatin-Chemotherapie304 223 119 63 35 25 17 12 12 10 9 8 6 5 2 1 1 0 0 0 0

- - -- - - Nivolumab + Gemcitabin-Cisplatin-Chemotherapie (Ereignisse: 211/304), Median und 95 % CI: 7,92 (7,62; 9,49)

- - -- - - Gemcitabin-Cisplatin-Chemotherapie (Ereignisse: 191/304), Median und 95 % CI: 7,56 (6,05; 7,75)

Basierend auf Datenschnitt: 09. Mai 2023, minimale Nachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten

Die primäre PFS-Analyse beinhaltete eine Zensierung für neue Krebsbehandlungen vor

Krankheitsprogression (Tabelle 22). PFS-Ergebnisse mit und ohne Zensierung für neue

Krebsbehandlungen vor Krankheitsprogression waren konsistent.

Intravenöse Formulierung

Offene Phase-II-Studie (CA209275)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung von

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom wurde in einermultizentrischen, offenen, einarmigen Phase-II-Studie untersucht (CA209275).

In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen, die einen Progress während oder nacheiner platinbasierten Chemotherapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung oder eine

Progression innerhalb von 12 Monaten nach einer neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung miteiner platinbasierten Chemotherapie hatten. Die Patienten wiesen einen ECOG-Performance-Statusvon 0 oder 1 auf und wurden unabhängig vom Tumor-PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mitaktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung odermit Erkrankungen, die eine immunsuppressive Therapie erforderten, waren von der Studieausgeschlossen. Patienten mit Lebermetastasen, die mehr als 2 vorausgehende Chemotherapienerhalten hatten, waren ausgeschlossen.

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

Insgesamt waren 270 Patienten, die Nivolumab 3 mg/kg intravenös über 60 Minuten alle 2 Wochenerhielten, für die Beurteilung der Wirksamkeit mit einer minimalen Beobachtungszeit von8,3 Monaten verfügbar. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzenbeobachtet wurde oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Die erste Beurteilung des

Tumors wurde 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 8 Wochen für bis zu48 Wochen durchgeführt, danach alle 12 Wochen bis zum Progress der Erkrankung oder der

Beendigung der Therapie, je nachdem, was später erfolgte. Die Beurteilung des Tumors wurde bei

Patienten, die die Therapie nicht aufgrund einer Progression beendet hatten, nach Beendigung der

Therapie fortgeführt. Eine Behandlung über die anfänglich vom Prüfarzt gemäß Definition nach

RECIST, Version 1.1, festgestellte Progression hinaus war erlaubt, wenn der Patient nach

Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Behandlung hatte, keine schnellfortschreitende Progression hatte und die Therapie vertrug. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeitwar die objektive Ansprechrate (ORR), bestimmt von einem unabhängigen zentralen Komitee(Blinded Independent Central Review, BICR). Weitere Wirksamkeitsparameter waren die Dauer des

Ansprechens, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Das mediane Alter war 66 Jahre (Spanne: 38 bis 90), wobei 55 % ≥65 Jahre und 14 % ≥75 Jahre altwaren. Die Mehrheit der Patienten war weiß (86 %) und männlich (78 %). Der ECOG-Performance-

Status war zu Beginn 0 (54 %) oder 1 (46 %).

Tabelle 23: Wirksamkeitsergebnisse (CA209275)a

Nivolumab(n = 270)

Bestätigtes objektives Ansprechen 54 (20,0 %)(95 % CI) (15,4; 25,3)

Vollständiges Ansprechen (Complete 8 (3,0 %)

Response = CR)

Teilweises Ansprechen (Partial Response = PR) 46 (17,0 %)

Stabile Erkrankung (Stable Disease = SD) 60 (22,2 %)

Mediane Dauer des Ansprechensb

Monate (Spanne) 10,4 (1,9+ - 12,0+)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 1,9 (1,6; 7,2)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse (%) 216 (80)

Median (95 % CI) Monate 2,0 (1,9; 2,6)

Rate (95 % CI) nach 6 Monaten 26,1 (20,9; 31,5)

Gesamtüberlebenc

Ereignisse (%) 154 (57)

Median (95 % CI) Monate 8,6 (6,05; 11,27)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 41,0 (34,8; 47,1)

Nivolumab(n = 270)

Tumor-PD-L1-Expressionslevel< 1 % ≥ 1 %

Bestätigtes objektives Ansprechen(95 % CI)16 % (10,3; 22,7) 25 % (17,7; 33,6)n = 146 n = 124

Mediane Dauer des Ansprechens

Monate (Spanne)10,4 (3,7; 12,0+) Nicht erreicht (1,9+; 12,0+)

Progressionsfreies Überleben

Median (95 % CI) Monate 1,9 (1,8; 2,0) 3,6 (1,9; 3,7)

Rate (95 % CI) nach 6 Monaten 22,0 (15,6; 29,2) 30,8 (22,7; 39,3)

Gesamtüberleben

Median (95 % CI) Monate 5,9 (4,37; 8,08) 11,6 (9,10; NE)

Rate (95 % CI) 34,0 (26,1; 42,1) 49,2 (39,6; 58,1)nach 12 Monaten“+” stellt eine zensierte Beobachtung dara mediane Nachbeobachtung von 11,5 Monaten.b Daten instabil wegen begrenzter Dauer des Ansprechens.c beinhaltete 4 Todesfälle in Zusammenhang mit der Therapie: 1 Pneumonitis, 1 akuter Atemstillstand,1 Atemstillstand und 1 Herzversagen.

NE: nicht abschätzbar (non-estimable)

Ergebnisse einer explorativen Post-hoc-Analyse zeigen, dass bei Patienten mit einer niedrigen (z. B.< 1 %) oder fehlender Tumor-PD-L1-Expression andere Patienten-Charakteristika (z. B.

Lebermetastasen, viszerale Metastasen, anfängliches Hämoglobin < 10 g/dl und

ECOG-Performance-Status = 1) das klinische Ergebnis beeinflussen können.

Intravenöse Formulierung

Offene Phase-I/II-Studie (CA209032)

CA209032 war eine offene Phase-I/II-Multi-Kohorten-Studie mit einer Kohorte von 78 Patienten mit

Urothelkarzinom, die, nach ähnlichen Einschlusskriterien wie in der Studie CA209275 mit

Nivolumab-Monotherapie 3 mg/kg behandelt wurden (18 Patienten wechselten entsprechend des

Prüfplans zu einer Therapie mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg über).

Nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 9 Monaten betrug die vom Prüfarzt festgestellte

ORR 24,4 % (95 % CI: 15,3; 35,4). Die mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht(Spanne: 4,4 - 16,6+ Monate). Das mediane OS betrug 9,7 Monate (95 % CI: 7,26; 16,16) und diegeschätzten OS-Raten waren 69,2 % (CI: 57,7; 78,2) nach 6 Monaten und 45,6 % (CI: 34,2; 56,3)nach 12 Monaten.

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase-III-Studie von adjuvantem Nivolumab vs. Placebo (CA209274)

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Nivolumab-Monotherapie bei der adjuvanten Behandlung des

Urothelkarzinoms wurde in einer multizentrischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten,doppelblinden Phase-III-Studie untersucht (CA209274). In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren)eingeschlossen, die sich einer vollständigen Resektion eines muskelinvasiven Urothelkarzinoms(MIUC) unterzogen hatten, das in der Harnblase oder im oberen Urogenitaltrakt (Nierenbecken oder

Harnleiter) angesiedelt war und bei denen ein hohes Rezidivrisiko bestand. Die pathologischen

MIUC-Einstufungskriterien zur Definition der Hochrisikopatienten waren ypT2-ypT4a oder ypN+ beierwachsenen Patienten, die neoadjuvante Cisplatin-Chemotherapie erhalten hatten, und pT3-pT4a oderpN+ bei erwachsenen Patienten, die keine neoadjuvante Cisplatin-Chemotherapie erhalten hatten undfür die eine adjuvante Cisplatin-Chemotherapie nicht geeignet war oder die diese ablehnten. In die

Studie wurden Patienten, unabhängig von ihrem Tumorzell-PD-L1-Status, mit einem

ECOG-Performance-Status 0 oder 1 eingeschlossen (ein ECOG-Performance-Status 2 war bei

Patienten erlaubt, die für eine neoadjuvante Cisplatin-Chemotherapie nicht geeignet waren). Die

Tumorzell-PD-L1-Expression wurde unter Verwendung des PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Assaysbestimmt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiven, bekannten oder vermuteten

Autoimmunerkrankungen und Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn mit der

Studienmedikation eine Chemotherapie, Radiotherapie, biologische Krebstherapie, intravesikale

Therapie oder investigative Behandlung erhalten hatten.

Insgesamt wurden 709 Patienten entweder für eine Behandlung mit Nivolumab 240 mg (n = 353) alle2 Wochen oder Placebo (n = 356) alle 2 Wochen randomisiert. Die Behandlung wurde bis zum

Wiederauftreten oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität für eine Maximaldauer von 1 Jahrdurchgeführt. Darunter befanden sich 282 Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %; 140 im

Nivolumab-Arm und 142 im Placebo-Arm. Die Randomisierung wurde stratifiziert anhand despathologischen Nodalstatus (N+ vs. N0/x mit < 10 Knoten entfernt vs. N0 mit ≥ 10 Knoten entfernt),des Tumorzell-PD-L1-Expressionsstatus (≥ 1 % vs. < 1 %/unbestimmt) und der Anwendung vonneoadjuvanter Cisplatin-Chemotherapie. Tumorbeurteilungen anhand von bildgebenden Verfahrenwurden nach Anwendung der ersten Dosis bis Woche 96 alle 12 Wochen durchgeführt, von Woche 96bis Woche 160 alle 16 Wochen und danach alle 24 Wochen bis zum Wiederauftreten eines Rezidivsaußerhalb des ableitenden Harntrakts oder Behandlungsabbruch (je nachdem, was später eintrat) fürmaximal 5 Jahre. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das krankheitsfreie Überleben(disease-free survival = DFS) bei allen randomisierten Patienten und DFS bei randomisierten

Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %. DFS wurde definiert als der Zeitraum zwischendem Datum der Randomisierung und dem Datum des ersten dokumentierten Wiederauftretens nach

Einschätzung des Prüfarztes (Lokalrezidiv innerhalb des ableitenden Harntrakts, Rezidiv außerhalbdes ableitenden Harntrakts oder Fernmetastase) oder des Todes (jeglicher Ursache), je nachdem, waszuerst eintrat. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das Gesamtüberleben (overallsurvival = OS).

Die Ausgangsmerkmale waren im Allgemeinen über die Behandlungsgruppen hinweg ausgeglichen.

Bei den Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % war das mediane Alter 66 Jahre(Spanne: 34 - 92 Jahre), 76 % waren Männer und 76 % waren Weiße. 82 % hatten ein muskelinvasives

Harnblasenkarzinom (MIBC), 18 % hatten ein Urothelkarzinom des oberen Harntrakts (upper tracturothelial carcinoma, UTUC) (Nierenbecken und Harnleiter), 42 % der Patienten hatten vorher

Cisplatin im neoadjuvanten Setting erhalten, 45 % der Patienten hatten positive Lymphknoten (N+)nach vollständiger Tumorresektion. Der ECOG-Performance-Status der Patienten war 0 (61 %),1 (37 %) oder 2 (2 %) und 7 % der Patienten hatten einen Hämoglobinwert < 10 g/dl.

Bei der primären präspezifizierten Zwischenauswertung von Patienten mit

Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % (minimale Nachbeobachtungszeit 6,3 Monate und mediane

Nachbeobachtungszeit 22,1 Monate im Nivolumab-Arm), wurde eine signifikante Verbesserung des

DFS bei den zu Nivolumab randomisierten Patienten im Vergleich zu Placebo gezeigt. Das medianeund vom Prüfarzt bestimmte DFS wurde für Nivolumab nicht erreicht (95 % CI: 21,19; NR) versus8,41 Monate (95 % CI: 5,59; 21,19) für Placebo, HR 0,55 (98,72 % CI: 0,35; 0,85), p-Wert = 0,0005.

Die primäre Analyse des DFS beinhaltete die Zensierung für eine neue Krebstherapie. Die Ergebnissefür DFS mit und ohne Zensierung für eine neue Krebstherapie waren konsistent.

In einer aktualisierten deskriptiven DFS-Analyse bei Patienten mit

Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % (minimale Nachbeobachtungszeit 11,4 Monate und mediane

Nachbeobachtungszeit 25,5 Monate im Nivolumab-Arm) wurde die Verbesserung des DFS bestätigt.

Die Wirksamkeitsergebnisse dieser deskriptiven aktualisierten Analyse sind in Tabelle 24 und

Abbildung 20 dargestellt.

Tabelle 24: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 % (CA209274)

Nivolumab Placebo(n = 140) (n = 142)

Krankheitsfreies Überleben (DFS) Minimale Nachbeobachtungszeit 11,4 Monate

Ergebnisse (%) 56 (40,0) 85 (59,9)

Hazard Ratio (95 % CI)a 0,53 (0,38; 0,75)

Median (95 % CI) (Monate)b NR (22,11; NE) 8,41 (5,59; 20,04)

Rate (95 % CI) nach 6 Monaten 74,5 (66,2; 81,1) 55,7 (46,8; 63,6)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 67,6 (59,0; 74,9) 46,3 (37,6; 54,5)

Rate (95 % CI) nach 24 Monaten 58,6 (49,3; 66,9) 37,4 (29,0; 45,8)

NR = nicht erreicht (not reached), NE = nicht abschätzbar (non-estimable).a Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet. Hazard-Ratio ist Nivolumab gegenüber

Placebo.b Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven des DFS bei Patienten mit

Tumor-PD-L1-Expression ≥ 1 % (CA209274)

Krankheitsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Placebo142 90 74 62 57 53 49 44 36 29 23 21 18 14 9 5 3 2 1 0

Nivolumab140 113 99 96 85 75 67 58 50 38 33 30 29 22 19 8 3 1 0 0

- - -- - - Placebo (Ereignisse: 85/142), Median und 95 % CI: 8,41 (5,59; 20,04) Nivolumab (Ereignisse: 56/140), Median und 95 % CI: N.A. (22,11; N.A.)

Minimale Nachbeobachtungszeit 11,4 Monate

Es wurden explorative, präspezifizierte, deskriptive Subgruppenanalysen durchgeführt, basierend auf

Patienten, die im neoadjuvanten Setting zuvor mit Cisplatin behandelt wurden.

Wahrscheinlichkeit krankheitsfreien Überlebens

In der Subgruppe von Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %, die zuvor mit Cisplatin imneoadjuvanten Setting behandelt wurden (n = 118), betrug die DFS-HR 0,37 (95 % CI: 0,22; 0,64) mitnicht erreichtem medianen DFS für den Nivolumab- und 8,41 Monate für den Placebo-Arm. In der

Patienten-Subgruppe mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %, die zuvor kein Cisplatin imneoadjuvanten Setting erhalten hatten (n = 164), betrug die DFS-HR 0,69 (95 % CI: 0,44; 1,08) mitmedianem DFS 29,67 Monate für den Nivolumab- und 11,37 Monate für den Placebo-Arm.

Intravenöse Formulierung

Offene Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie bei Patienten mitdMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom, die im metastasierten Setting nicht vorbehandelt wordensind

Die Sicherheit und Wirksamkeit von 240 mg Nivolumab in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumab alle3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie mit 480 mg alle4 Wochen für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten

Kolorektalkarzinoms mit bekanntem MSI-H- oder dMMR-Status wurden in einer randomisierten,mehrarmigen, offenen Phase-III-Studie (CA2098HW) untersucht. Die Studienbehandlungsarmeumfassten eine Nivolumab-Monotherapie, Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder eine

Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes. Der MSI-H- bzw. dMMR-Tumorstatus wurde gemäßlokalem Behandlungsstandard mittels PCR, NGS bzw. IHC-Assays bestimmt. Die zentrale

Beurteilung des MSI-H-Status mittels PCR (Idylla MSI)-Test und des dMMR-Status mittels IHC(Omnis MMR)-Test wurde retrospektiv an Tumorproben der Patienten durchgeführt, die für die

Bestimmung des lokalen MSI-H-/dMMR-Status verwendet worden waren. Die primäre Population zur

Untersuchung der Wirksamkeit bestand aus Patienten mit durch zentrale Testung bestätigtem

MSI-H-/dMMR-Status. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen, mit aktiver

Autoimmunerkrankung, Patienten, die systemische Corticosteroide oder Immunsuppressivaeinnahmen oder mit Checkpoint-Inhibitoren vorbehandelt worden waren, waren von der Studieausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach Lage des Tumors (rechts vs. links) stratifiziert. Dieauf den Chemotherapie-Arm randomisierten Patienten konnten bei Krankheitsprogression nach BICR-

Beurteilung eine Kombinationstherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab erhalten.

Insgesamt wurden 303 nicht vorbehandelte Patienten im metastasierten Setting in der Studierandomisiert, wobei 202 Patienten der Kombinationstherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab und101 Patienten der Chemotherapie-Gruppe zugewiesen wurden. Hiervon hatten 255 Patienten einendurch zentrale Beurteilung bestätigten MSI-H-/dMMR-Status, 171 im Nivolumab-plus-Ipilimumab-

Kombinations-Arm und 84 im Chemotherapie-Arm. Die Patienten im Nivolumab-plus-Ipilimumab-

Arm erhielten 240 mg Nivolumab alle 3 Wochen in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumab alle3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie mit 480 mg alle4 Wochen. Die Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten: mFOLFOX6 (Oxaliplatin, Leucovorin und

Fluorouracil) mit oder ohne entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Bolus-Regime mit Oxaliplatin85 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 und Fluorouracil 400 mg/m2, gefolgt von Fluorouracil 2 400 mg/m2über 46 Stunden alle 2 Wochen. Bevacizumab 5 mg/kg oder Cetuximab 500 mg/m2, verabreicht vormFOLFOX6 alle 2 Wochen; oder FOLFIRI (Irinotecan, Leucovorin und Fluorouracil) mit oder ohneentweder Bevacizumab oder Cetuximab: Bolus-Regime mit Irinotecan 180 mg/m2, Leucovorin400 mg/m2 und Fluorouracil 400 mg/m2 und Fluorouracil 2 400 mg/m2 über 46 Stunden alle2 Wochen. Bevacizumab 5 mg/kg oder Cetuximab 500 mg/m2, verabreicht vor FOLFIRI alle2 Wochen. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizitätoder bei der Kombinationstherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab bis zu 24 Monate fortgesetzt.

Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund einer Nebenwirkung, die Ipilimumab zugeordnetwurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab als Monotherapie weiterbehandelt werden.

Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST Version 1.1 während der ersten 24 Wochen alle6 Wochen, dann alle 8 Wochen bis Woche 96, anschließend alle 16 Wochen bis Woche 146 unddanach alle 24 Wochen durchgeführt.

Die Ausgangsmerkmale aller randomisierten, zuvor nicht aufgrund einer metastasierten Erkrankungbehandelten Patienten waren wie folgt: Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Spanne: 21 bis 87) mit46 % ≥ 65 Jahre und 18 % ≥ 75 Jahre; 46 % der Patienten waren männlich und 86 % waren Kaukasier.

Der ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (54 %) oder ≥ 1 (46 %); die Lage des Tumorswar bei 68 % der Patienten rechts- und bei 32 % linksseitig; und 39 Patienten der 223 Patienten mitbekanntem Status hatten ein bestätigtes Lynch-Syndrom. Die Ausgangsmerkmale der zuvor nichtaufgrund einer metastasierten Erkrankung behandelten Patienten mit zentral bestätigtem

MSI-H-/dMMR-Status waren konsistent mit denen aller randomisierten, nicht vorbehandelten

Patienten. Von den 101 auf den Chemotherapie-Arm randomisierten Patienten erhielten 88 eine

Chemotherapie gemäß Protokoll, einschließlich Oxaliplatin-basierter (58 %) und Irinotecan-basierter(42 %) Behandlungsschemata. Darüber hinaus erhielten 66 Patienten entweder Bevacizumab (64 %)oder Cetuximab (11 %) als zielgerichtete Therapie.

Ein primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das durch ein BICR gemäß RECIST 1.1-Kriterienbestätigte progressionsfreie Überleben (PFS). Weitere Wirksamkeitsendpunkte umfassten objektive

Ansprechrate (ORR) nach BICR, Gesamtüberleben (OS) und Dauer des Ansprechens.

Die Studie erreichte den primären Endpunkt bei der geplanten Zwischenanalyse und zeigte einestatistisch signifikante Verbesserung des PFS nach BICR bei Patienten mit zentral bestätigtem MSI-H-/dMMR-Status im Nivolumab-plus-Ipilimumab-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm. Die

Ergebnisse bezüglich des progressionsfreien Überlebens, basierend auf der BICR-Beurteilung, sind in

Tabelle 25 und Abbildung 21 dargestellt. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren die anderen

Endpunkte, einschließlich der Daten aus dem Nivolumab-Monotherapie-Arm, aufgrund der

Testhierarchie noch nicht getestet.

Tabelle 25: Wirksamkeitsergebnisse der Erstlinienbehandlung bei zentral bestätigtem

MSI-H-/dMMR-Kolorektalkarzinom (CA2098HW)a

Nivolumab + Ipilimumab Chemotherapie(n = 171) (n = 84)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 48 (28 %) 52 (62 %)

Hazard Ratio 0,2195 % CI (0,14; 0,32)p-Wertb < 0,0001

Median (95 % CI) (Monate) NR (38,4; NR) 5,9 (4,4; 7,8)a Mediane Nachbeobachtungsdauer 31,5 Monate (Spanne: 6,1 bis 48,4 Monate).b Basierend auf einem stratifizierten zweiseitigen Log-Rank-Test.

Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven des PFS in der Erstlinie bei Patienten mit zentralbestätigtem MSI-H-/dMMR-Kolorektalkarzinom (CA2098HW)

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab171 144 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9 1 0

Chemotherapie84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0 Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 48/171), Median und 95 % CI: N.A. (38,44; N.A.)

- - -- - Chemotherapie (Ereignisse: 52/84), Median und 95 % CI: 5,85 (4,37; 7,79)

Offene Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei Patienten mit bestätigtem dMMR-oder MSI-H-Kolorektalkarzinom, die zuvor eine fluoropyrimidinbasierte Kombinationschemotherapieerhalten hatten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur

Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) wurden in einer multizentrischen, offenen, einarmigen

Phase-II-Studie untersucht (CA209142).

In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit lokal bestimmtem dMMR- oder MSI-H-Statuseingeschlossen, die einen Progress während oder nach einer Therapie mit Fluoropyrimidin und

Oxaliplatin oder Irinotecan hatten, oder die gegen eine dieser Therapien intolerant waren. Patienten,deren letzte Vortherapie im adjuvanten Setting durchgeführt wurde, sollten mit oder innerhalb von6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie progredient geworden sein. Die Patientenwiesen einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 auf und wurden unabhängig vom

Tumor-PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, mit aktiver

Autoimmunerkrankung oder mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapieerfordern, waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 119 Patienten behandelt und erhielten Nivolumab 3 mg/kg intravenös über60 Minuten in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg intravenös über 90 Minuten alle 3 Wochen für4 Dosen gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie mit 3 mg/kg alle 2 Wochen. Die Behandlungwurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehrvertragen wurde. Untersuchungen des Tumors nach RECIST Version 1.1 wurden alle 6 Wochen fürdie ersten 24 Wochen und dann alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriteriumwar das von den Prüfärzten bewertete ORR. Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren ORR, bestätigt

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebensdurch BICR, und die Krankheitskontrollrate. Die ORR-Analyse beinhaltete die Ansprechdauer und die

Zeit bis zum Ansprechen. Explorative Wirksamkeitskriterien schlossen PFS und OS mit ein.

Das mediane Alter war 58 Jahre (Spanne: 21 - 88) wobei 32 % ≥ 65 und 9 % ≥ 75 Jahre alt waren,59 % waren männlich und 92 % waren weiß. Der Ausgangs-ECOG-Performance-Status betrug0 (45 %) oder 1 (55 %), 25 % der Patienten hatten BRAF-Mutationen, 37 % hatten KRAS-Mutationenund bei 12 % war der Mutationsstatus unbekannt. Von den 119 behandelten Patienten, hatten 109vorher eine fluoropyrimidinbasierte Chemotherapie im metastasierten und 9 im adjuvanten Settingerhalten. Vor Einschluss in die Studie hatten von den 119 behandelten Patienten bereits 118 (99 %)

Fluorouracil, 111 (93 %) Oxaliplatin und 87 (73 %) Irinotecan als Bestandteil von vorherigen

Therapieregimen erhalten; 82 Patienten (69 %) hatten eine Vortherapie mit Fluoropyrimidin,

Oxaliplatin und Irinotecan erhalten. 23 %, 36 %, 24 % und 16 % haben 1, 2, 3 bzw. 4 oder mehr

Vortherapien erhalten und 29 % der Patienten hatten einen EGFR-Inhibitor erhalten.

Die Wirksamkeitsergebnisse (minimale Nachbeobachtungszeit 46,9 Monate; mediane

Nachbeobachtungszeit 51,1 Monate) sind in Tabelle 26 dargestellt.

Tabelle 26: Wirksamkeitsergebnisse (CA209142)*

Nivolumab + Ipilimumab(n = 119)

Bestätigtes objektives Ansprechen, n (%) 77 (64,7)(95 % CI) (55,4; 73,2)

Vollständiges Ansprechen 15 (12,6)(Complete Response = CR), n (%)

Teilweises Ansprechen 62 (52,1)(Partial Response = PR), n (%)

Stabile Erkrankung 25 (21,0)(Stable Disease = SD), n (%)

Mediane Ansprechdauer

Median (Spanne) Monate NR (1,4; 58,0+)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 2,8 (1,1; 37,1)

* nach Beurteilung des Prüfarztes“+” stellt eine zensierte Beobachtung dar

NR = nicht erreicht (not reached)

Das ORR, bestätigt durch BICR, war 61,3 % (95 % CI: 52,0; 70,1), einschließlich einer CR-Rate von20,2 % (95 % CI: 13,4; 28,5), PR-Rate von 41,2 % (95 % CI: 32,2; 50,6) und mit einer stabilen

Krankheit, die bei 22,7 % berichtet wurde. Die Beurteilung nach BICR war im Allgemeinen konsistentmit der Beurteilung durch die Prüfärzte. Ein bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF-oder KRAS-Mutationsstatus und des Tumor-PD-L1-Expressionslevels beobachtet.

Von den 119 Patienten waren 11 (9,2 %) Patienten ≥ 75 Jahre. Das durch die Prüfärzte beurteilte ORRbetrug bei den Patienten ≥ 75 Jahren 45,5 % (95 % CI: 16,7; 76,6).

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase-III-Studie mit Nivolumab-Monotherapie in vorbehandelten Patienten(ONO-4538-24/ CA209473)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg als Monotherapie zur Behandlung desnicht-resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des

Ösophagus (ESCC) wurde in einer aktiv kontrollierten, offenen Phase-III-Studie untersucht(ONO-4538-24/CA209473). In die Studie wurden erwachsene Patienten (ab 20 Jahren)eingeschlossen, die gegenüber mindestens einem fluoropyrimidin- und platinbasierten

Kombinationsregime refraktär oder intolerant waren. Patienten wurden unabhängig vom

Tumor-PD-L1-Expressionslevel eingeschlossen. Patienten, die gegenüber einer Taxan-Therapierefraktär oder intolerant waren, Patienten mit symptomatischen oder behandlungsbedürftigen

Hirnmetastasen, Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder mit Erkrankungen, die einesystemische immunsuppressive Therapie erforderten, und Patienten mit offensichtlicher

Tumorinvasion in angrenzende Organe des Ösophagus (z. B. in die Aorta oder den Respirationstrakt)waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 419 Patienten 1:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 240 mgintravenös über 30 Minuten alle 2 Wochen (n = 210) oder eine Taxan-haltige Chemotherapie nach

Wahl des Prüfarztes: entweder Docetaxel (n = 65) 75 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen oder Paclitaxel(n = 144) 100 mg/m2 intravenös einmal wöchentlich für 6 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause. Die

Randomisierung wurde nach Region (Japan vs. Rest der Welt), Anzahl der Organe mit Metastasen(≤ 1 vs. ≥ 2) und Tumor-PD-L1-Expression (≥ 1 % vs. < 1 % oder unbestimmt) stratifiziert. Die

Behandlung wurde bis zum Progress der Erkrankung, beurteilt vom Prüfarzt gemäß Definition nach

RECIST, Version 1.1, oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde fortgeführt.

Untersuchungen des Tumors wurden alle 6 Wochen für 1 Jahr und danach alle 12 Wochendurchgeführt. Eine Behandlung über die anfänglich vom Prüfarzt festgestellte Progression hinaus warerlaubt, wenn der Patient, der Nivolumab bekam, keine schnell fortschreitende Progression aufwies,nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Behandlung hatte, die Therapievertrug, einen stabilen Performance-Status aufwies und wenn die Behandlung über den Progresshinaus nicht zu einer Verzögerung einer dringenden Intervention zur Verhinderung von schweren

Komplikationen im Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Erkrankung führte (z. B.

Hirnmetastasen). Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (OS).

Wichtige sekundäre Endpunkte für die Wirksamkeit waren die objektive Ansprechrate (ORR) und dasprogressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt vom Prüfarzt. Zusätzliche, präspezifizierte

Subgruppen-Analysen wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit in Abhängigkeit der

Tumor-PD-L1-Expression mit der zuvor festgelegten Schwelle von 1 % zu evaluieren. Die

Tumor-PD-L1-Expression wurde mithilfe des PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Assays bestimmt.

Die Patientencharakteristika zu Beginn der Studie waren im Allgemeinen ausgewogen zwischen denzwei Gruppen. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 33 - 87), 53 % waren ≥ 65 Jahre, 10 %waren ≥ 75 Jahre, 87 % waren männlich, 96 % waren Asiaten und 4 % waren Kaukasier. Der

ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (50 %) oder 1 (50 %).

Nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 17,6 Monaten zeigte die Studie eine statistischsignifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für Patienten, die für Nivolumab randomisiertwurden, verglichen mit einer Taxan-haltige Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes. Die

Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 27 und Abbildung 22 dargestellt.

In den ersten 2,5 Monaten traten bei einem höheren Anteil von Patienten im Nivolumab-Arm

Todesfälle auf (32/210; 15,2 %) verglichen mit Patienten im Chemotherapie-Arm (15/209; 7,2 %). Eskonnten keine spezifischen Faktoren im Zusammenhang mit den frühen Todesfällen identifiziertwerden.

Tabelle 27: Wirksamkeitsergebnisse (ONO-4538-24/CA209473)

Nivolumab Wahl des Prüfarztes(n = 210) (n = 209)

Gesamtüberlebena

Ereignisse 160 (76 %) 173 (83 %)

Hazard Ratio (95 % CI)b 0,77 (0,62; 0,96)p-Wertc 0,0189

Median (95 % CI) (Monate) 10,9 (9,2; 13,3) 8,4 (7,2; 9,9)

Nivolumab Wahl des Prüfarztes(n = 210) (n = 209)

Objektives Ansprechend;e 33 (19,3 %) 34 (21,5 %)(95 % CI) (13,7; 26,0) (15,4; 28,8)

Vollständiges Ansprechen(Complete Response = CR) 1 (0,6 %) 2 (1,3 %)

Teilweises Ansprechen(Partial Response = PR) 32 (18,7 %) 32 (20,3 %)

Stabile Erkrankung(Stable Disease = SD) 31 (18,1 %) 65 (41,1 %)

Mediane Dauer des Ansprechens(95 % CI) (Monate) 6,9 (5,4; 11,1) 3,9 (2,8; 4,2)

Progressionsfreies Überlebena

Ereignisse 187 (89 %) 176 (84 %)

Median (95 % CI) (Monate) 1,7 (1,5; 2,7) 3,4 (3,0; 4,2)

Hazard Ratio (95 % CI)b 1,1 (0,9; 1,3)a Basierend auf der ITT-Analyse.b Basierend auf einem stratifizierten proportionalen Hazard-Modell.c Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.d Basierend auf der Analyse nach dem Response-Evaluable-Set (RES), n = 171 in der Nivolumab-Gruppe und n = 158in der Gruppe mit Therapie nach Wahl des Prüfarztes.e nicht signifikant, p-Wert 0,6323.

Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (ONO-4538-24/CA209473)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0

Therapie nach Wahl des Prüfarztes209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2 1 1 1 0 Nivolumab - - - - - - Therapie nach Wahl des Prüfarztes

Eine Tumor-PD-L1-Expression ≥ 1 % wurde bei 48 % der 419 Patienten gemessen. Die restlichen52 % der Patienten wiesen eine Tumor-PD-L1-Expression < 1 % auf. Die Hazard Ratio (HR) für OS

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens (%)in der Tumor-PD-L1-positiven Subgruppe war 0,69 (95 % CI: 0,51; 0,94) mit einem medianen

Gesamtüberleben von 10,9 bzw. 8,1 Monaten für Nivolumab bzw. Taxan-haltige Chemotherapie nach

Wahl des Prüfarztes. In der Tumor-PD-L1-negativen ESCC-Subgruppe lag die HR für OS bei 0,84(95 % CI: 0,62; 1,14) mit einem medianen Gesamtüberleben von 10,9 bzw. 9,3 Monaten für

Nivolumab bzw. Chemotherapie.

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase-III-Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapieund Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie als Erstlinientherapie(CA209648)

Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab in

Kombination mit Chemotherapie wurden in einer randomisierten, aktiv-kontrollierten, offenen Studieuntersucht (CA209648). In die Studie wurden erwachsene Patienten (ab 18 Jahren) mit nichtvorbehandeltem, nicht resezierbarem fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC) eingeschlossen. Patienten wurden unabhängig vom

Tumor-PD-L1-Status eingeschlossen und die Tumorzell-PD-L1-Expression wurde mithilfe des

PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Assays bestimmt. Die Patienten mussten ein Plattenepithelkarzinom oderein adenosquamöses Karzinom des Ösophagus aufweisen und nicht geeignet sein für eine

Chemo-Strahlentherapie und/oder Operation. Vorangegangene adjuvante, neoadjuvante oder definitive

Chemo-, Strahlen- oder Chemoradiotherapie war zulässig, wenn sie als Teil einer kurativen

Behandlung vor Beginn der Studie gegeben wurde. Patienten mit einem anfänglichen

ECOG-Performance-Status ≥ 2, mit symptomatischen Hirnmetastasen, mit aktiver

Autoimmunerkrankung, Patienten, die systemische Corticosteroide oder Immunsuppressivaeinnahmen, oder Patienten mit einem erhöhten Risiko für Blutungen und Fisteln aufgrund vonoffensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des ösophagealen Tumors waren von derklinischen Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach Tumorzell-PD-L1-Status(≥ 1 % vs. < 1 % oder unbestimmt), Region (Ostasien vs. übriges Asien vs. Rest der Welt),

ECOG-Performance-Status (0 vs. 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤ 1 vs. ≥ 2) stratifiziert.

Insgesamt wurden 970 Patienten randomisiert und erhielten entweder Nivolumab in Kombination mit

Ipilimumab (n = 325), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n = 321) oder Chemotherapie(n = 324). Davon hatten 473 Patienten eine Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %, 158 im

Nivolumab-plus-Ipilimumab-Arm, 158 im Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm und 157 im

Chemotherapie-Arm. Patienten im Nivolumab-plus-Ipilimumab-Arm erhielten 3 mg/kg Nivolumaballe 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und Patienten im

Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm erhielten 240 mg Nivolumab alle 2 Wochen an den Tagen 1und 15, Fluorouracil 800 mg/m2/Tag intravenös von Tag 1 bis Tag 5 (für 5 Tage) und Cisplatin80 mg/m2 intravenös an Tag 1 (eines vierwöchigen Zyklus). Patienten im Chemotherapie-Armerhielten Fluorouracil 800 mg/m2/Tag intravenös von Tag 1 bis Tag 5 (für 5 Tage) und Cisplatin80 mg/m2 intravenös an Tag 1 (eines vierwöchigen Zyklus). Die Behandlung wurde bis zur

Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortgesetzt. Patientenim Nivolumab-plus-Ipilimumab-Arm, welche die Kombinationstherapie aufgrund einer

Nebenwirkung, die Ipilimumab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit der

Nivolumab-Monotherapie weiter behandelt werden. Patienten im

Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm, bei welchen entweder die Fluorouracil- und/oder

Cisplatinbehandlung abgebrochen wurde, konnten mit anderen Komponenten des Therapieregimesweiter behandelt werden.

Die Basischarakteristika der Behandlungsgruppen waren im Allgemeinen ausgewogen. Bei Patientenmit einer Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % betrug das mediane Alter 63 Jahre (Spanne: 26 - 85),8,2 % waren ≥ 75 Jahre, 81,8 % waren männlich, 73,1 % waren Asiaten und 23,3 % waren weiß.

Patienten hatten histologisch bestätigte Plattenepithelkarzinome (98,9 %) oder adenosquamöse

Karzinome (1,1 %) des Ösophagus. Der Ausgangs-ECOG-Performance-Status war 0 (45,2 %) oder1 (54,8 %).

Die primären Wirksamkeitskriterien waren PFS (durch BICR) und OS bei Patienten mit

Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %. Sekundäre Endpunkte gemäß der vordefinierten hierarchischen

Testung enthielten OS, PFS (durch BICR) und ORR (durch BICR) bei allen randomisierten Patienten.

Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST Version 1.1 alle 6 Wochen bis zu und einschließlich

Woche 48, danach alle 12 Wochen durchgeführt.

Bei der primären, präspezifizierten Analyse mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von12,9 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS für

Patienten mit einer Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in

Tabelle 28 dargestellt.

Tabelle 28: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Nivolumab + Chemotherapie Chemotherapiea(n = 158) (n = 157)

Gesamtüberleben

Ereignisse 98 (62,0 %) 121 (77,1 %)

Hazard-Ratio (99,5 % CI)b 0,54 (0,37; 0,80)p-Wertc < 0,0001

Median (95 % CI) (Monate)d 15,44 (11,93; 19,52) 9,07 (7,69; 9,95)

Rate (95 % CI) nach 12 Monatend 58,0 (49,8; 65,3) 37,1 (29,2; 44,9)

Progressionsfreies Überlebene

Ereignisse 117 (74,1 %) 100 (63,7 %)

Hazard-Ratio (98,5 % CI)b 0,65 (0,46; 0,92)p-Wertc 0,0023

Median (95 % CI) (Monate)d 6,93 (5,68; 8,34) 4,44 (2,89; 5,82)

Rate (95 % CI) nach 12 Monatend 25,4 (18,2; 33,2) 10,5 (4,7; 18,8)

Gesamtansprechen, n (%)e 84 (53,2) 31 (19,7)(95 % CI) (45,1; 61,1) (13,8; 26,8)

Vollständiges Ansprechen 26 (16,5) 8 (5,1)

Teilweises Ansprechen 58 (36,7) 23 (14,6)

Ansprechdauere

Median (95 % CI) (Monate)d 8,38 (6,90; 12,35) 5,68 (4,40; 8,67)

Spanne 1,4+; 34,6 1,4+; 31,8+a Fluorouracil und Cisplatin.b Basierend auf einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards.c Basierend auf einem stratifizierten zweiseitigen Log-Rank-Test.d Berechnet nach der Kaplan-Meier-Methode.e Beurteilt durch BICR.

Bei einer aktualisierten deskriptiven Auswertung mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von20 Monaten waren die Verbesserungen des OS konsistent mit der primären Analyse. Das mediane OSbetrug 15,05 Monate (95 % CI: 11,93; 18,63) für Nivolumab plus Chemotherapie vs. 9,07 Monate(95 % CI: 7,69; 10,02) für Chemotherapie (HR = 0,59; 95 % CI: 0,46; 0,76). Das mediane PFS betrug6,93 Monate (95 % CI: 5,68; 8,35) für Nivolumab plus Chemotherapie vs. 4,44 Monate (95 % CI:2,89; 5,82) für Chemotherapie (HR = 0,66; 95 % CI: 0,50; 0,87). Die ORR betrug 53,2 % (95 % CI:45,1; 61,1) für Nivolumab plus Chemotherapie vs. 19,7 % (95 % CI: 13,8; 26,8) für Chemotherapie.

Die Kaplan-Meier-Kurven für OS und PFS mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von20 Monaten sind in den Abbildungen 23 und 24 dargestellt.

Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven des OS bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 %(CA209648)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Chemotherapie158 143 129 105 88 76 66 52 38 32 19 15 5 1 0 0

Chemotherapie157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0

- - -- - - Nivolumab + Chemotherapie (Ereignisse: 118/158), Median und 95 % CI: 15,05 (11,93; 18,63)

- - -- - - Chemotherapie (Ereignisse: 130/157), Median und 95 % CI: 9,07 (7,69; 10,02)

Basierend auf Datenschnitt: 23-Aug-2021, minimale Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven des PFS bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 %(CA209648)

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Chemotherapie158 107 75 47 30 22 16 10 10 7 6 4 0 0 0

Chemotherapie157 68 36 17 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0

- - -- - - Nivolumab + Chemotherapie (Ereignisse: 123/158), Median und 95 % CI: 6,93 (5,65; 8,35)

- - -- - - Chemotherapie (Ereignisse: 101/157), Median und 95 % CI: 4,44 (2,89; 5,82)

Basierend auf Datenschnitt: 23-Aug-2021, minimale Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten

Intravenöse Formulierung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung der

Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs wurden in einer multizentrischen,randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie untersucht (CA209577). In die

Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, die eine CRT, gefolgt von einer operativen

Komplettresektion des Karzinoms innerhalb von 16 Wochen vor Randomisierung erhalten hatten, unddie, nach Beurteilung des Prüfarztes, eine pathologische Resterkrankung mit mindestens ypN1 oderypT1 aufwiesen. Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, Patienten, diekeine gleichzeitige CRT vor der Operation erhalten hatten, Patienten mit Stadium IV resezierbarer

Erkrankung, aktiver Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die eine systemischeimmunsuppressive Therapie erfordern, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten wurdenunabhängig vom Tumor-PD-L1-Expressionslevel eingeschlossen.

Insgesamt wurden 794 Patienten 2:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 240 mg(n = 532) oder Placebo (n = 262). Die Patienten erhielten Nivolumab intravenös über 30 Minuten alle2 Wochen für 16 Wochen, gefolgt von 480 mg infundiert über 30 Minuten alle 4 Wochen, beginnendin Woche 17. Patienten erhielten Placebo über 30 Minuten nach dem gleichen Dosierungsschema wie

Nivolumab. Die Randomisierung wurde nach Tumor-PD-L1-Expression (≥ 1 % vs. < 1 % oderunbestimmt oder nicht bewertbar), pathologischem Lymphknotenstatus (positiv ≥ ypN1 vs. negativypN0) und Histologie (Plattenepithel- vs. Adenokarzinom) stratifiziert. Die Behandlung wurde biszum Wiederauftreten der Erkrankung, bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde oder bis zueiner Gesamtdauer von 1 Jahr fortgeführt. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war daskrankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS), beurteilt vom Prüfarzt, definiert als die Zeit

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebenszwischen dem Zeitpunkt der Randomisierung und dem Zeitpunkt des ersten Wiederauftretens (lokal,regional oder entfernt von der primär resezierten Lokalisation) oder Tod jeglicher Ursache, jenachdem, was zuerst eintrat. Die behandelten Patienten wurden mithilfe von Bildgebung bezüglicheines Wiederauftretens des Tumors in den ersten 2 Jahren alle 12 Wochen und in den Jahren 3 bis 5mindestens einmal alle 6 bis 12 Monate untersucht.

Die Patientencharakteristika zu Beginn der Studie waren im Allgemeinen ausgewogen zwischen denzwei Gruppen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Spanne: 26 bis 86 Jahre), wobei 36 % ≥ 65 Jahreund 5 % ≥ 75 Jahre waren. Die Mehrheit der Patienten war weiß (82 %) und männlich (85 %). Der

ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (58 %) oder 1 (42 %).

Bei der primären, präspezifizierten Interimsanalyse (minimale Nachbeobachtung 6,2 Monate undmediane Nachbeobachtung 24,4 Monate), zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserungdes DFS für Patienten, die in den Nivolumab-Arm randomisiert wurden im Vergleich zu Placebo. Dasmediane DFS, beurteilt vom Prüfarzt, war 22,41 Monate (95 % CI: 16,62; 34,00) für Nivolumabversus 11,04 Monate (95 % CI: 8,34; 14,32) für Placebo, HR 0,69 (96,4 % CI: 0,56; 0,86),p-Wert < 0,0003. Die primäre Analyse des DFS beinhaltete die Zensierung für eine neue

Krebstherapie. Die Ergebnisse für DFS mit und ohne Zensierung für eine neue Krebstherapie warenkonsistent. In einer aktualisierten, deskriptiven DFS-Analyse mit einer minimalen

Nachbeobachtungszeit von 14 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32,2 Monatenwurde die Verbesserung des DFS bestätigt. Die Wirksamkeitsergebnisse dieser deskriptiven zweiten

Analyse sind in Tabelle 29 und Abbildung 25 dargestellt.

Tabelle 29: Wirksamkeitsergebnisse (CA209577)

Nivolumab Placebo(n = 532) (n = 262)

Krankheitsfreies Überleben (disease-free survival, DFS)a mit minimaler Nachbeobachtung von14 Monatenc

Ereignisse (%) 268 (50) 171 (65)

Hazard Ratio (95 % CI)b 0,67 (0,55; 0,81)

Median (95 % CI) (Monate) 22,4 (17,0; 33,6) 10,4 (8,3; 13,9)

Rate (95 % CI) nach 6 Monaten 72,6 (68,5; 76,3) 61,5 (55,3; 67,1)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 61,8 (57,4; 65,8) 45,5 (39,3; 51,4)

Rate (95 % CI) nach 24 Monaten 48,3 (43,7; 52,8) 36,0 (29,9; 42,0)a Basierend auf allen randomisierten Patienten.b Basierend auf einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards.c Deskriptive Analyse basierend auf dem Datenschnitt: 18. Februar 2021.

Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven des krankheitsfreien Überlebens (DFS) (CA209577)

Krankheitsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 34 19 4 4 0

Placebo262 211 158 134 114 107 88 73 62 50 33 30 18 11 5 3 1 0 Nivolumab (Ereignisse: 268/532), Median und 95 % CI: 22,41 (16,95; 33,64)

- - -- - - Placebo (Ereignisse: 171/262), Median und 95 % CI: 10,35 (8,31; 13,93)

Basierend auf Datenschnitt: 18. Februar 2021, minimales Follow-up von 14 Monaten

Der Vorteil im krankheitsfreien Überleben wurde unabhängig von der Histologie und der

PD-L1-Expression beobachtet.

Intravenöse Formulierung

Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in

Kombination mit Chemotherapie (Dosierung und Behandlungsschema von Nivolumab wurden in

Abhängigkeit vom verwendeten Chemotherapieregime ausgewählt, siehe unten) wurden in einerrandomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA209649) untersucht. In die Studie wurden erwachsene

Patienten (ab 18 Jahren) mit bis dahin unbehandelten fortgeschrittenen oder metastasierten

Adenokarzinomen des Magens, des gastroösophagealen Übergangs (gastro-esophageal junction, GEJ)oder des Ösophagus eingeschlossen, die keine vorherige systemische Behandlung (einschließlich

HER2-Inhibitoren) erhalten hatten und einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufwiesen.

Patienten wurden unabhängig ihres PD-L1-Expressions Status auf Tumorzellen eingeschlossen unddie PD-L1-Expression der Tumorzellen wurde unter Verwendung des

PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Assays bestimmt. Eine retrospektive Neubewertung des

Tumor-PD-L1-Status eines Patienten unter Verwendung des CPS-Status wurde anhand der

PD-L1-gefärbten Tumorproben durchgeführt, die zur Randomisierung verwendet worden waren.

Patienten mit bekannten HER2-positiven Tumoren, mit einem

Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien Überlebens (DFS)

Ausgangs-ECOG-Performance-Status ≥ 2, mit unbehandelten Metastasen im zentralen Nervensystem,oder mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung, oder deren Zustand einesystemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurden643 Patienten mit einem unbekannten HER2-Status (40,3 % der Studienpopulation) in die Studieeingeschlossen. Die Randomisierung wurde anhand des PD-L1-Expressionsstatus der Tumorzellenstratifiziert (≥1 % vs. < 1 % oder unbestimmt), anhand der Region (Asien vs. US vs. Rest der Welt),des ECOG-Performance-Status (0 vs. 1) und des Chemotherapieregimes. Die Chemotherapie war

FOLFOX (Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin) oder CapeOX (Capecitabin und Oxaliplatin).

Insgesamt wurden 1581 Patienten randomisiert und erhielten entweder Nivolumab in Kombination mit

Chemotherapie oder Chemotherapie. Darunter befanden sich 955 Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 5; 473davon im Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm und 482 im Chemotherapie-Arm. Patienten im

Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm erhielten entweder Nivolumab 240 mg durch intravenöse

Infusion über 30 Minuten in Kombination mit FOLFOX (Oxaliplatin 85 mg/m2, Leucovorin400 mg/m2 und Fluorouracil 400 mg/m2 intravenös am Tag 1 und Fluorouracil 1200 mg/m2 intravenösdurch eine Dauerinfusion über 24 Stunden täglich oder per lokalem Standard am Tag 1 und 2) alle2 Wochen, oder Nivolumab 360 mg durch intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit

CapeOX (Oxaliplatin 130 mg/m2 intravenös am Tag 1 und Capecitabin 1 000 mg/m2 oral zweimaltäglich an den Tagen 1-14) alle 3 Wochen. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Krankheit,bis zum Auftreten nicht-akzeptabler Toxizitäten oder, nur bei Nivolumab, 24 Monate lang fortgeführt.

Den Patienten, die Nivolumab plus Chemotherapie erhielten und bei denen die Chemotherapie beendetwurde, war es erlaubt, Nivolumab-Monotherapie mit 240 mg alle 2 Wochen, 360 mg alle 3 Wochenoder 480 mg alle 4 Wochen bis zu 24 Monate lang nach Behandlungsbeginn zu erhalten.

Tumorbeurteilungen erfolgten alle 6 Wochen bis zur und einschließlich Woche 48, danach alle12 Wochen.

Die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale der Patienten waren im Allgemeinen über die

Behandlungsgruppen hinweg gleich verteilt. Bei Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 5 war das mediane Alter62 Jahre (Bereich: 18-90), 11 % waren ≥ 75 Jahre, 71 % waren Männer, 25 % waren Asiaten und 69 %waren Weiße. Der Ausgangs-ECOG-Performance-Status war 0 (42 %) oder 1 (58 %). Die Verteilungder Lage des Tumors war Magen (70 %), GEJ (18 %) und Ösophagus (12 %).

Die primären Wirksamkeitskriterien waren PFS (durch BICR) und OS, beurteilt bei Patienten mit

PD-L1-CPS ≥ 5 basierend auf dem PD-L1-IHC-28-8-pharmDX-Test. Sekundäre Endpunkte gemäßder vordefinierten hierarchischen Testung waren OS bei Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 1 und bei allenrandomisierten Patienten; weitere Endpunkte beinhalteten ORR (BICR) bei PD-L1-CPS ≥ 5 und beiallen randomisierten Patienten. Bei der primären vordefinierten Auswertung mit

Mindest-Nachbeobachtungszeit von 12,1 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante

Verbesserung von OS und PFS bei Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 5. Das mediane OS war 14,4 Monate(95 % CI: 13,1; 16,2) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. 11,1 Monate (95 % CI:10,0; 12,1) für Chemotherapie (HR = 0,71; 98,4 % CI: 0,59; 0,86; p-Wert < 0,0001). Das mediane PFSwar 7,69 Monate (95 % CI: 7,03; 9,17) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs.6,05 Monate (95 % CI: 5,55; 6,90) für Chemotherapie (HR = 0,68; 98 % CI: 0,56; 0,81;p-Wert < 0,0001). Das ORR war 60 % (95 % CI: 55; 65) für Nivolumab in Kombination mit

Chemotherapie vs. 45 % (95 % CI: 40; 50) für Chemotherapie.

Bei der aktualisierten deskriptiven Auswertung mit einer Mindest-Nachbeobachtungszeit von19,4 Monaten, waren die Verbesserungen des OS konsistent mit der primären Auswertung. Die

Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 30 und Abbildungen 26 und 27 dargestellt.

Tabelle 30: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 5 (CA209649)

Nivolumab + Chemotherapie Chemotherapie(n = 473) (n = 482)

Mindest-Nachbeobachtungszeit 19,4 Monatea

Gesamtüberleben

Ereignisse 344 (73 %) 397 (82 %)

Hazard-Ratio (95 % CI)b 0,69 (0,60; 0,81)

Median (95 % CI) (Monate)c 14,4 (13,1; 16,3) 11,1 (10,0; 12,1)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 57,3 (52,6; 61,6) 46,4 (41,8; 50,8)

Progressionsfreies Überlebend

Ereignisse 342 (72,3 %) 366 (75,9 %)

Hazard Ratio (95 % CI)b 0,68 (0,59; 0,79)

Median (95 % CI) (Monate)c 8,31 (7,03; 9,26) 6,05 (5,55; 6,90)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 36,3 (31,7; 41,0) 21,9 (17,8; 26,1)

Gesamtansprechen, nd,e 227/378 (60 %) 176/390 (45 %)(95 % CI) (54,9; 65,0) (40,1; 50,2)

Vollständiges Ansprechen 12,2 % 6,7 %

Teilweises Ansprechen 47,9 % 38,5 %

Ansprechdauerd,e

Median (95 % CI) (Monate)c 9,69 (8,25; 12,22) 6,97 (5,62; 7,85)a Deskriptive Analyse basierend auf Datenschnitt: 04. Januar 2021.b Basierend auf einem stratifizierten Long-Cox-Modell für proportionale Hazards.c Kaplan-Meier-Schätzung.d Bestätigt durch BICR.e Basierend auf Patienten mit messbarer Krankheit bei Studienbeginn

Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens bei Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 5(CA209649)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Chemotherapie473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 37 23 13 4 0

Chemotherapie482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28 16 8 2 0 0 Nivolumab + Chemotherapie (Ereignisse: 344/473), Median und 95 % CI: 14,42 (13,14; 16,26)

- - -- - - Chemotherapie (Ereignisse: 397/482), Median und 95 % CI: 11,10 (10,02; 12,09)

Mindest-Nachbeobachtungszeit von 19,4 Monaten

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit

PD-L1-CPS ≥ 5 (CA209649)

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Chemotherapie473 386 259 186 143 115 88 67 47 31 20 11 4 1 0

Chemotherapie482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0 Nivolumab + Chemotherapie (Ereignisse: 342/473), Median und 95 % CI: 8,31 (7,03; 9,26)

- - -- - - Chemotherapie (Ereignisse: 397/482), Median und 95 % CI: 6,05 (5,55; 6,90)

Mindest-Nachbeobachtungszeit von 19,4 Monaten

Subkutane Formulierung

Es wurden keine speziellen Studien mit OPDIVO-Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichendurchgeführt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für OPDIVO-Injektionslösung zur subkutanen Anwendungeine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen in der Behandlung von bösartigen Neubildungen (außer Neubildungen des

Zentralnervensystems sowie hämatopoetischen und lymphoiden Neubildungen mit Ausnahme des

Hodgkin-Lymphoms) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Es wurden insgesamt keine Unterschiede bei Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren(≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten (< 65 Jahre) berichtet. Die Daten von Patienten mit SCCHN,adjuvanter Behandlung des Melanoms, und adjuvanter Behandlung der Karzinome des Ösophagus

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebensoder des gastroösophagealen Übergangs ab 75 Jahren sind begrenzt und lassen keine

Schlussfolgerungen für diese Population zu.

Die Pharmakokinetik (PK) von Nivolumab-Injektionslösung wurde mithilfe eines Populations-PK-

Ansatzes bewertet. Die PK wurde bei einer Dosisstärke von 1200 mg untersucht, die in mehreren

Dosen alle 4 Wochen verabreicht wurde.

Die über 28 Tage zeitlich gemittelte Serumkonzentration von Nivolumab (Cavgd28) zeigte, dasssubkutan verabreichtes Nivolumab (77,4 μg/ml) intravenös verabreichtem Nivolumab (36,9 μg/ml)nichtunterlegen ist, mit einem Quotienten des geometrischen Mittels von 2,098 (90 % CI: 2,001,2,200). Die minimale Serumkonzentration von Nivolumab im Steady State (Cminss) zeigte, dasssubkutan verabreichtes Nivolumab (122,2 μg/ml) intravenös verabreichtem Nivolumab (68,9 μg/ml)nichtunterlegen ist, mit einem Quotienten des geometrischen Mittels von 1,774 (90 % CI: 1,633,1,927).

Die mittlere Resorptionsgeschwindigkeitskonstante (Ka) von Nivolumab-Injektionslösung beträgt0,0123 h-1 (oder 0,295 Tage-1) und die Bioverfügbarkeit (F) 78,8 %. Die Spitzenkonzentrationenwurden nach etwa 6 Tagen erreicht.

Das geometrische Mittel (CV%) des Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) beträgt 6,32 l(21,3 %).

Die Clearance (CL) von Nivolumab-Injektionslösung beim Menschen reduziert sich im Laufe der Zeit,mit einer mittleren maximalen Reduktion gegenüber den Ausgangswerten (CV%) von 24,6 %(15,8 %), was bei RCC-Patienten zu einer geometrischen mittleren (CV%) Steady-State-Clearance(CLss) von 7,18 ml/h (52,3 %) führt. Die Reduktion der CLss wird als nicht klinisch relevantbetrachtet.

Das geometrische Mittel (CV%) der Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt 26,5 Tage (32,1 %).

Die folgenden Faktoren hatten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von

Nivolumab-Injektionslösung: Geschlecht und Performance-Status. Die folgenden Faktoren hattenkeinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Clearance von Nivolumab-Injektionslösung:

Körpergewicht (35 bis 153 kg), Geschlecht, eGFR (24 bis 124 ml/min/1,73 m2) oder

Performance-Status.

In Populations-PK-Analysen zu intravenös verabreichtem Nivolumab wurde die Auswirkung einereingeschränkten Nierenfunktion auf die CL von Nivolumab bei Patienten mit leicht(GFR < 90 und ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), mäßig (GFR < 60 und ≥30 ml/min/1,73 m2; n = 179)oder schwer (GFR < 30 und ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleichzu Patienten mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342) untersucht. Es wurdenkeine klinisch bedeutsamen Unterschiede der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leicht odermäßig eingeschränkter und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Die Daten von

Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion sind zu begrenzt, als dass sich daraus Schlüssefür diese Population ableiten lassen (siehe Abschnitt 4.2).

In Populations-PK-Analysen zu intravenös verabreichtem Nivolumab wurde die Auswirkung einereingeschränkten Leberfunktion auf die CL von Nivolumab bei Patienten mit leicht eingeschränkter

Leberfunktion (Gesamtbilirubin 1,0 × bis 1,5 × ULN oder AST > ULN gemäß der Definition der

Kriterien des National Cancer Institute zur Leberfunktionsstörung; n = 92) im Vergleich zu Patientenmit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN; n = 804) untersucht. Es wurden keineklinisch bedeutsamen Unterschiede der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichteingeschränkter und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt. Nivolumab wurde bei

Patienten mit mäßig (Gesamtbilirubin > 1,5 × bis 3 × ULN und beliebige AST) oder schwereingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) nicht untersucht(siehe Abschnitt 4.2).

In Mausmodellen zur Schwangerschaft wurde gezeigt, dass durch eine Blockade des

PD-L1-Signals die Toleranz gegenüber dem Fötus gestört wird und die Abortrate steigt. Die

Wirkungen von Nivolumab auf die prä- und postnatale Entwicklung wurden in einer Studie an Affenuntersucht, die Nivolumab nach Einsetzen der Organogenese im ersten Trimester bis zur Geburtzweimal wöchentlich mit Expositionen des 8- oder 35-fachen derjenigen erhielten, die mit derklinischen Dosierung von 3 mg/kg Nivolumab beobachtet werden (basierend auf AUC). Mit Beginndes dritten Trimesters traten dosisabhängig eine höhere Abortrate und eine höhere Jungensterblichkeitauf.

Die anderen Nachkommen der mit Nivolumab behandelten Weibchen überlebten bis zur geplanten

Termination ohne mit der Behandlung in Zusammenhang stehende klinische Symptome,

Abweichungen von der normalen Entwicklung, Auswirkung auf das Organgewicht oder makro- odermikroskopische pathologische Veränderungen. Die Ergebnisse für Wachstumsindizes sowieteratogene, immunologische und klinisch-pathologische Parameter sowie neurologisch bedingtes

Verhalten waren im gesamten postnatalen Zeitraum von 6 Monaten mit denen der Kontrollgruppevergleichbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus könnte eine Exposition des Fötus mit Nivolumabjedoch das Risiko für die Entwicklung einer immunvermittelten Erkrankung erhöhen oder die normale

Immunantwort verändern und bei PD-1-Knockout-Mäusen sind immunvermittelte Erkrankungenberichtet worden.

Fertilitätsstudien wurden für Nivolumab nicht durchgeführt.

Subkutane Formulierung

Hyaluronidase liegt in den meisten Geweben des menschlichen Körpers vor. Nichtklinische Daten zurrekombinanten humanen Hyaluronidase lassen auf der Grundlage konventioneller Studien zur

Toxizität bei wiederholter Anwendung einschließlich sicherheitspharmakologischer Endpunkte keinebesondere Gefährdung für den Menschen erkennen. Bei reproduktionstoxikologischen Studien mitrHuPH20 wurde bei Mäusen bei hoher systemischer Exposition embryofetale Toxizität, aber keinteratogenes Potenzial festgestellt.

Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20)

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Pentetsäure

Polysorbat 80 (E 433)

Methionin

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Aufbewahrung in der Spritze

Aus mikrobiologischer Sicht soll das Arzneimittel nach dem Aufziehen von der Durchstechflasche indie Spritze sofort verwendet werden, da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittelund keine Bakteriostatika enthält. Wenn die OPDIVO-Injektionslösung nicht sofort verwendet wird,kann sie in eine Spritze aufgezogen im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C, vor Licht geschützt bis zu7 Tage und/oder bei einer Raumtemperatur von 20 °C bis 25 °C und Umgebungslicht bis zu 8 Stundenaufbewahrt werden. Die Injektionslösung ist zu entsorgen, wenn die Aufbewahrungsdauer diese

Grenzen überschreitet. Bei der Vorbereitung der Spritze für die Injektion ist auf eine aseptische

Handhabung zu achten.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Vorbereitung der Spritze, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche (Glas Typ I) mit Butylkautschuk-Stopfen und Aluminiumverschluss mit einerorangefarbenen Flip-Off-Kunststoffkappe, die 5 ml Injektionslösung enthält.

Packung mit einer Durchstechflasche.

Die Zubereitung soll, besonders im Hinblick auf die Asepsis, durch geschultes Personal im Einklangmit den Richtlinien zur guten Herstellungspraxis durchgeführt werden.

Vorbereitung der Spritze

OPDIVO-Injektionslösung ist nur zur Einmalanwendung bestimmt und ist gebrauchsfertig.

OPDIVO-Injektionslösung darf NICHT verdünnt und nicht mit anderen Arzneimitteln vermischtwerden.

OPDIVO-Injektionslösung ist kompatibel mit Polypropylen, Polycarbonat, Polyethylen, Polyurethan,

Polyvinylchlorid, Fluorethylenpropylen und Edelstahl.

OPDIVO-Injektionslösung sollte eine klare bis opaleszierende, farblose bis gelbe Lösung sein. Vor der

Anwendung ist die Lösung einer Sichtprüfung zu unterziehen und zu verwerfen, falls sie eine

Verfärbung aufweist oder mehr als nur wenige transluzente bis weiße Schwebstoffe enthält.

Durchstechflasche nicht schütteln.

Für die Entnahme des Arzneimittels aus der Durchstechflasche werden eine Spritze und eine

Transferkanüle benötigt. OPDIVO-Injektionslösung kann subkutan mit einer hypodermischen

Injektionsnadel mit 23 G - 25 G oder einem subkutanen Verabreichungsbesteck (z. B.

Flügel-/Butterfly-Kanüle) verabreicht werden.

Wenn eine Dosis von 600 mg verabreicht werden soll, bringen Sie 1 Durchstechflasche auf

Raumtemperatur und ziehen dann 5 ml OPDIVO-Injektionslösung in die Spritze auf.

Wenn eine Dosis von 1200 mg verabreicht werden soll, bringen Sie 2 Durchstechflaschen auf

Raumtemperatur und ziehen dann 10 ml OPDIVO Injektionslösung in die Spritze auf.

Die hypodermische Injektionsnadel darf erst unmittelbar vor der Verabreichung auf die Spritzeaufgesetzt werden, um ein Verstopfen zu vermeiden.

Es wird empfohlen, die zubereitete Dosis sofort zu verwenden.

Falls eine Aufbewahrung erforderlich ist (siehe Abschnitt 6.3), ist die Spritze vor der Aufbewahrungmit einer Spritzenkappe zu verschließen.

Bei einer Aufbewahrung im Kühlschrank muss die Lösung vor der Verabreichung auf

Raumtemperatur gebracht werden.

In der Durchstechflasche verbliebene Restmengen der Lösung sind zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irland

EU/1/15/1014/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Juni 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. April 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.