Prospect OJEMDA 100mg comprimate filmate
Indicat în: gliom pediatric de grad scăzut recidivat sau refractar cu alterare BRAF
Cale de administrare: orală
Substanța: tovorafenib (inhibitor RAF)
ATC: L01EC04 (Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Inhibitori ai protein kinazei | Inhibitori ai serin-treonin kinazei B-raf (BRAF))
Poate afecta fertilitatea.
Este necesară contracepție eficientă în timpul tratamentului.
Nu utilizați acest medicament în timpul alăptării.
Evitați expunerea excesivă la soare sau radiații UV.
Poate afecta ficatul.
Poate avea interacțiuni importante cu alte medicamente.
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare.
Poate necesita analize periodice în timpul tratamentului.
Utilizați la copii doar conform recomandărilor din prospect sau ale medicului.
Poate crește riscul de sângerare.
Poate afecta dezvoltarea fătului.
Tovorafenibul este un medicament țintit utilizat la pacienți de la 6 luni în sus cu gliom pediatric de grad scăzut recidivat sau care nu a răspuns la tratament, atunci când tumora are anumite modificări ale genei BRAF. Face parte din clasa inhibitorilor RAF și acționează asupra unor semnale care stimulează creșterea celulelor tumorale. Scopul este încetinirea, oprirea sau micșorarea tumorii.
Medicamentul se administrează pe cale orală, de obicei o dată pe săptămână, sub formă de comprimate sau suspensie, conform indicației medicului oncolog. Tratamentul trebuie luat exact cum a fost prescris; dozele uitate, vărsăturile după administrare sau reacțiile adverse trebuie discutate cu echipa medicală.
Reacțiile adverse frecvente includ erupții pe piele, uscăciune cutanată, sensibilitate la soare, modificarea culorii părului, oboseală, vărsături, greață, constipație, durere de cap, febră și infecții virale. Medicul va recomanda controale, analize și evaluări imagistice periodice.
Este importantă protecția solară, deoarece reacțiile cutanate și fotosensibilitatea pot fi relevante. Anunțați imediat medicul dacă apar sângerări neobișnuite, vânătăi extinse, îngălbenirea pielii sau ochilor, urină închisă la culoare, erupții severe, febră persistentă, deshidratare sau agravarea stării generale. La copii, medicul poate monitoriza și creșterea în înălțime pe durata tratamentului.
Date generale despre OJEMDA 100mg
- Substanța: tovorafenib
- Codul comercial: W71918001
- Concentrație: 100mg
- Forma farmaceutică: comprimate filmate
- Cantitate: 4
- Prezentare produs: cutie cu blist. pctfe-pvc/al x 4 compr. film.
- Tip produs: generic
- Restricții eliberare rețetă: S - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală restrictivă, rezervate pentru utilizarea în anumite domenii specializate.
Forme farmaceutice disponibile pentru tovorafenib
Concentrațiile disponibile pentru tovorafenib
- 100mg
- 25mg/ml
Prospect EMA
Prospect OJEMDA 100mg
Conținutul prospectului pentru medicamentul OJEMDA 100mg comprimate filmate
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ojemda 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine tovorafenib 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimatele filmate sunt ovale, portocalii (lungime de 16 mm şi grosime de 9 mm), cu marcaj “100” pe o față şi “D101” pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ojemda este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 6 luni și peste cu gliom pediatric de grad scăzut (LGG - low-grade glioma) care prezintă o fuziune sau o rearanjare BRAF sau o mutație BRAF V600, care a progresat după una sau mai multe terapii sistemice anterioare (pentru selectarea pacientului pe bază de biomarkeri, vezi pct. 4.2).
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu tovorafenib trebuie inițiat și supravegheat de un medic calificat cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Selectarea pacientului
Înainte de a lua tovorafenib, pacienții trebuie să aibă confirmarea fuziunii sau rearanjării BRAF sau a mutației BRAF V600 evaluată de un dispozitiv medical de diagnosticare in vitro (IVD), marcat CE, cu scopul intenționat corespunzător. Dacă IVD marcat CE nu este disponibil, confirmarea fuziunii sau rearanjării BRAF sau a mutației BRAF V600 trebuie evaluată printr-un test alternativ validat.
DozeDoza recomandată de tovorafenib în funcție de suprafața corporală (SC) este de 380 mg/m2 o dată pe săptămână. Doza maximă recomandată este de 600 mg o dată pe săptămână (vezi Tabelul 1).
Ojemda poate fi administrat sub formă de comprimat cu eliberare imediată (vezi Tabelul 1) sau sub formă de suspensie orală (vezi RCP pentru tovorafenib 25 mg/ml pulbere pentru suspensie orală).
Nu a fost stabilită o doză recomandată pentru pacienții cu SC mai mică de 0,3 m2.
Tabelul 1: Doza recomandată în funcție de suprafața corporală:
Suprafața corporală Doza recomandată (o dată pe săptămână) 0,30-0,89 m2 Vezi RCP pentru tovorafenib pulbere pentru suspensie orală 0,90-1,12 m2 400 mg 1,13-1,39 m2 500 mg ≥1,40 m2 600 mg
Durata tratamentuluiTratamentul cu tovorafenib trebuie continuat o dată pe săptămână până la progresia bolii, pierderea beneficiului clinic sau toxicitate inacceptabilă.
Doze omise sau întârziateÎn cazul în care s-a omis o doză timp de 3 zile sau mai puțin, doza omisă trebuie luată cât mai curând posibil, iar următoarea doză trebuie luată în ziua programată în mod regulat.
În cazul în care s-a omis o doză timp de mai mult de 3 zile, doza omisă trebuie ignorată, iar următoarea doză trebuie luată în ziua programată în mod regulat.
Între administrarea dozelor trebuie să treacă minimum 4 zile.
VărsăturiÎn cazul în care apar vărsături imediat după administrarea unei doze, doza trebuie repetată.
Modificări ale dozeiAbordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita reducerea dozei, întreruperea terapiei sau oprirea tratamentului.
Reducerile dozei recomandate în caz de reacții adverse la tovorafenib sub formă de comprimate sunt prezentate în Tabelul 2.
Tabelul 2: Reduceri ale dozei recomandate în caz de reacții adverse
Suprafața corporală Prima reducere a dozei A doua reducere a dozei
Se administrează suspensie orală o Se administrează suspensie orală o 0,30-1,12 m2 dată pe săptămână (vezi RCP dată pe săptămână (vezi RCP pentru pentru tovorafenib pulbere pentru tovorafenib pulbere pentru suspensie suspensie orală) orală)
Se administrează suspensie orală o 1,13-1,39 m2 400 mg o dată pe săptămână dată pe săptămână (vezi RCP pentru tovorafenib pulbere pentru suspensie orală) ≥1,40 m2 500 mg o dată pe săptămână 400 mg o dată pe săptămână
Modificările recomandate pentru schema terapeutică în caz de reacții adverse la tovorafenib sunt prezentate în Tabelul 3.
Tabelul 3: Modificări recomandate pentru schema terapeutică în caz de reacții adverse
Severitatea reacției adversea Schema terapeuticăb
Hemoragie și hemoragie intratumorală
* Grad 2 intolerabil Se întrerupe administrarea.
* Grad 3 - Dacă se ameliorează până la gradul 0-1, se reia administrarea cu o doză redusă.
- Dacă nu se ameliorează, se va lua în considerare oprirea permanentă.
* Prima apariție a oricărui grad 4 Se întrerupe administrarea.
- Dacă se ameliorează până la gradul 0-1, se reia administrarea cu o doză redusă.
- Dacă nu se ameliorează, se va lua în considerare oprirea permanentă.
* Gradul 4 recurent Oprire permanentă.
Toxicitate cutanată, inclusiv fotosensibilitate
* Grad 2 intolerabil Se întrerupe administrarea.
* Grad 3 sau 4 - Dacă se ameliorează până la gradul 0-1, se reia administrarea cu o doză redusă.
- Dacă nu se ameliorează, se va lua în considerare oprirea permanentă.
Evenimente adverse hepatice
* AST sau ALT de gradul 3 Se întrerupe administrarea.
* Bilirubină de gradul 3 Dacă se ameliorează la gradul ≤ 2 sau 0, se reia administrarea după cum urmează:
- Dacă devierea valorilor de laborator se remite în decurs de 8 zile, se reia administrarea cu aceeași doză.
- Dacă devierea valorilor de laborator nu se remite în decurs de 8 zile, se reia administrarea cu o doză redusă.
* Prima apariție a oricărui grad 4 Se întrerupe administrarea.
- Dacă se ameliorează până la gradul 0-1, se reia administrarea cu o doză redusă.
- Dacă nu se ameliorează, se va lua în considerare oprirea permanentă.
* Grad 4 recurent Oprire permanentă.
Alte reacții adverse* Grad 2 intolerabil Se întrerupe administrarea.
* Grad 3 - Dacă se ameliorează până la gradul 0-1, se reia administrarea cu o doză redusă.
- Dacă nu se ameliorează, se va lua în considerare oprirea permanentă.
* Grad 4 Se întrerupe administrarea.
- Dacă se ameliorează până la gradul 0-1, se reia administrarea cu o doză redusă.
- Dacă nu se ameliorează, se va lua în considerare oprirea permanentă.
a Criteriile de terminologie comună pentru evenimente adverse (NCI CTCAE) ale Institutului Național al Cancerului (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI
CTCAE)), versiunea 5.0. b Consultați Tabelul 2, pentru reduceri ale dozei recomandate.
Grupe speciale de paciențiInsuficiență hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu valori ale testelor funcţiei hepatice uşor anormale (definite ca bilirubină ≤ limita superioară a valorilor normale [LSN] și aspartataminotransferază [AST] > LSN sau bilirubină > 1x până la 1,5 x LSN și orice AST). Tovorafenib nu a fost studiat la pacienții cu valori ale testelor funcţiei hepatice moderat anormale (definite ca bilirubină > 1,5 x până la 3x LSN și orice AST) sau cu valori ale testelor funcției hepatice sever anormale (definite ca bilirubină > 3 x LSN și orice AST) (vezi pct. 5.2). Pacienții cu valori ale testelor funcţiei hepatice moderat sau sever anormale trebuie monitorizați cu atenție atunci când sunt tratați cu tovorafenib.
Insuficiență renalăNu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (RFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m² calculată prin ecuația Schwartz sau ecuația MDRD). Tovorafenib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe <30 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescențiExperiența clinică pediatrică cu tovorafenib este limitată, în special în intervalul de vârstă specific de la 6 luni la 2 ani. Siguranța și eficacitatea tovorafenib la copiii cu vârsta sub 6 luni nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Mod de administrareOjemda este pentru administrare orală.
Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă și nu trebuie mestecate, tăiate sau zdrobite.
Ojemda poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2) şi trebuie utilizat în mod regulat la o oră programată, o dată pe săptămână.
Ojemda trebuie administrat la copii și adolescenți sub supravegherea unui adult.
Comprimatele filmate sau pulberea pentru suspensie orală pot fi utilizate interschimbabil (vezi RCP pentru tovorafenib pulbere pentru suspensie orală). Pentru pacienții care nu pot înghiți sau cu SC mai mică de 0,9 m2, trebuie furnizată suspensia orală (vezi RCP pentru tovorafenib pulbere pentru suspensie orală).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hemoragie intratumorală
La pacienții tratați cu tovorafenib au fost raportate foarte frecvent evenimente de hemoragie intratumorală (inclusiv termenii hemoragie tumorală și hemoragie tumorală intracraniană) (vezi pct. 4.8). Pacienții și persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie informaţi cu privire la riscul de hemoragie intratumorală în timpul tratamentului cu tovorafenib. Riscul de hemoragie tumorală poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a anticoagulantelor și a terapiei antiplachetare. Monitorizarea semnelor și simptomelor de hemoragie și evaluarea, după cum este indicat din punct de vedere clinic, trebuie efectuate în mod obișnuit. Apariția evenimentelor hemoragice trebuie abordată terapeutic prin întreruperea administrării dozei sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2).
Alte evenimente hemoragice
Au fost raportate foarte frecvent evenimente hemoragice la pacienții tratați cu tovorafenib. Dacă apare hemoragie, pacienții trebuie tratați conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.8). Pacienții și persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie informaţi cu privire la riscul de hemoragie în timpul tratamentului cu tovorafenib. Riscul de hemoragie poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a anticoagulantelor și a terapiei antiplachetare. Monitorizarea semnelor și simptomelor de hemoragie și evaluarea, după cum este indicat din punct de vedere clinic, trebuie efectuate în mod obișnuit. Apariția evenimentelor hemoragice trebuie abordată terapeutic prin întreruperea administrării dozei sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2).
Efecte asupra creșterii
La pacienții tratați cu tovorafenib au fost raportate foarte frecvent reduceri ale vitezei de creștere (vezi pct. 4.8). Pacienții și persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie informaţi cu privire la riscul de efect asupra creșterii în timpul tratamentului cu tovorafenib. Monitorizarea creșterii și dezvoltării trebuie efectuată înainte de inițierea terapiei, de rutină în timpul tratamentului, precum și după întreruperea tratamentului cu tovorafenib.
Evenimente adverse hepatice
La pacienții tratați cu tovorafenib au fost raportate foarte frecvent evenimente hepatice legate în mod specific de creșterea valorilor alaninaminotransferazei (ALT), aspartataminotransferazei (AST) și bilirubinei (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea valorilor AST, ALT, bilirubinei și a funcției hepatice trebuie efectuată înainte de inițiere, la 1 lună după inițiere și de rutină în timpul tratamentului cu tovorafenib. Se întrerupe tratamentul și se reia administrarea cu aceeași doză sau cu o doză redusă după ameliorare sau se oprește definitiv administrarea de tovorafenib, în funcție de severitate (vezi pct. 4.2).
Toxicitate cutanată, inclusiv fotosensibilitate
La pacienții tratați cu tovorafenib au fost raportate foarte frecvent erupții cutanate, inclusiv evenimente de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta apariția sau agravarea reacțiilor cutanate. Consultul dermatologic și inițierea îngrijirii de susținere trebuie considerate ca fiind indicate clinic. Pacienții și persoanele care îi îngrijesc trebuie informați cu privire la riscul de erupții cutanate și fotosensibilitate în timpul tratamentului cu tovorafenib. Se recomandă utilizarea de măsuri de precauție împotriva expunerii la razele ultraviolete, cum ar fi utilizarea de protecție solară (SPF ≥ 50), ochelari de soare și/sau îmbrăcăminte de protecție în timpul tratamentului cu tovorafenib.
Tratamentul trebuie întrerupt, reluat cu o doză redusă sau oprit permanent, în funcție de severitatea reacției adverse (vezi pct. 4.2 și pct. 4.8).
Femei cu potențial fertil/Contracepție la femei și bărbați
Înainte de a începe tratamentul la femeile cu potențial fertil, trebuie furnizate sfaturi adecvate cu privire la metodele eficiente de contracepție. Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive non-hormonale eficiente, cum ar fi o metodă de tip barieră în timpul tratamentului și timp de 28 de zile după ultima doză de tovorafenib (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin cu potențial fertil trebuie să utilizeze prezervative și măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu tovorafenib și timp de 2 săptămâni după ultima doză (vezi pct. 4.6).
Tumori asociate neurofibromatozei de tip 1 (NF1)
Pe baza datelor neclinice din modelele NF1 fără modificări BRAF, tovorafenib poate induce creșterea tumorală la pacienții cu tumori asociate NF1 (vezi pct. 5.3). Trebuie confirmată dovada unei modificări a genei BRAF, înainte de inițierea tratamentului cu tovorafenib.
Conținut de sodiuAcest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat filmat de 100 mg, adică practic 'nu conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra tovorafenib
Tovorafenib este un substrat pentru enzima metabolizantă CYP2C8.
Inhibitori puternici sau moderați ai CYP2C8
Se aşteaptă ca inhibitorii puternici sau moderați ai CYP2C8 să crească expunerea la tovorafenib, pe baza unei înțelegeri mecaniciste a eliminării acestuia, ceea ce poate crește riscul de reacții adverse la tovorafenib (vezi pct. 5.2). Trebuie evitată administrarea concomitentă de tovorafenib cu un inhibitor puternic sau moderat al CYP2C8 (cum ar fi, gemfibrozil).
Inductori puternici sau moderați ai CYP2C8
Se preconizează că inductorii puternici sau moderați ai CYP2C8 vor reduce expunerea la tovorafenib pe baza unei înțelegeri mecaniciste a eliminării acestuia, ceea ce poate reduce eficacitatea tovorafenibului (vezi pct. 5.2). Trebuie evitată administrarea concomitentă de tovorafenib cu un inductor puternic sau moderat al CYP2C8 (cum ar fi, carbamazepine).
Efectele tovorafenibului asupra altor medicamente
Substraturi ale CYP3ATovorafenib este un inductor al CYP3A. Se preconizează că administrarea concomitentă de tovorafenib va scădea expunerea la anumite substraturi ale CYP3A, ceea ce poate reduce eficacitatea acestor substraturi (vezi pct. 5.2). Trebuie evitată administrarea concomitentă de tovorafenib cu anumite substraturi ale CYP3A (cum ar fi, tacrolimus), unde modificările minime ale concentrației plasmatice pot duce la eșecuri terapeutice grave. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se monitorizează pacienții pentru pierderea eficacității, cu excepția cazului în care se recomandă altfel în RCP pentru substraturile CYP3A.
Administrarea concomitentă de tovorafenib cu contraceptive hormonale (substraturi ale CYP3A) poate determina ineficiența contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.4, pct. 4.6 și 5.2). Trebuie evitată administrarea concomitentă a contraceptivelor hormonale cu tovorafenib. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, în timpul utilizării concomitente și timp de 28 de zile după întreruperea tratamentului cu tovorafenib trebuie utilizată o metodă contraceptivă non-hormonală suplimentară eficientă.
Substraturi ale CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 şi CYP2C9
Datele in vitro au indicat că tovorafenibul ar putea avea potențialul de a induce CYP1A2 și CYP2B6 și de a inhiba CYP2C8 și CYP2C9. Relevanța clinică a acestor constatări este necunoscută. Se recomandă monitorizare adecvată atunci când tovorafenib este administrat concomitent cu medicamente metabolizate de aceste enzime.
Substraturi ale transportorilor
Datele in vitro au indicat că tovorafenibul ar putea avea potențialul de a inhiba BCRP, OATP1B1,
OATP1B3 și MATE1, relevanța clinică a acestor constatări fiind necunoscută. Se recomandă monitorizare adecvată atunci când tovorafenib este administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale acestor transportori.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potențial fertil/Contracepție la femei și bărbați
Femeile cu potențial fertil trebuie să efectueze un test de sarcină înainte de a începe tratamentul cu tovorafenib.
Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 28 de zile după întreruperea tratamentului cu tovorafenib. Tovorafenib poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale și trebuie utilizată o metodă eficientă de contracepție non-hormonală, cum ar fi o metodă de tip barieră (vezi pct. 4.5). Pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin cu potențial fertil trebuie să utilizeze prezervative și măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu tovorafenib și timp de 2 săptămâni după ultima doză.
SarcinaNu există date privind utilizarea tovorafenib la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Tovorafenib nu trebuie administrat femeilor gravide, cu excepția cazului în care beneficiul potențial pentru mamă depășește riscul posibil pentru făt. Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul potențial pentru făt. Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu tovorafenib, pacienta trebuie informată cu privire la pericolul potențial pentru făt.
AlăptareaNu se știe dacă tovorafenib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat, prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu tovorafenib și timp de 2 săptămâni după ultima doză.
FertilitateaNu există date privind efectele tovorafenib asupra fertilității la om. Pe baza constatărilor la animale, tovorafenib poate avea un impact asupra fertilității la bărbații și femeile cu potențial fertil și este posibil ca acest efect să nu fie reversibil (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tovorafenib are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Starea clinică a pacientului și profilul reacțiilor adverse la tovorafenib trebuie luate în considerare atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a efectua sarcini care necesită raţionament, abilități motorii sau cognitive. Pacienții trebuie informați cu privire la potențialul tovorafenib de a provoca oboseală, care poate afecta aceste activități.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranță al tovorafenib se bazează pe date cumulate de la 137 de pacienți cu vârsta de 6 luni și peste, cu LGG pediatric recidivat sau refractar, care prezintă o modificare BRAF, într-un studiu clinic (FIREFLY-1, Brațul 1 și 2). Durata mediană a tratamentului a fost de 22,5 luni (interval 0,7 până la 32,1 luni). Caracteristicile populației din punct de vedere al siguranței au fost compuse din pacienți cu o vârstă mediană de 9 ani (interval de la 1 la 24 de ani); 3 (2 %) pacienți au avut vârsta cuprinsă între 6 luni și < 2 ani, 93 (68 %) pacienți au avut vârsta cuprinsă între 2 ani și < 12 ani, iar 41 (30 %) pacienți au avut vârsta de > 12 ani.
Cele mai frecvente reacții adverse la medicament conform termenului preferat individual MeDRA au fost modificări ale culorii părului (77,4 %), creștere a valorii creatinfosfokinazei sanguine (62,0 %), oboseală (60,6 %), anemie (60,6 %), vărsături (56,2 %), hipofosfatemie (52,6 %), cefalee (52,6 %), erupții maculopapulare (50,4 %), pirexie (46,7 %), întârziere a creșterii (43,1 %), xerodermie (40,9 %), creștere a valorii aspartataminotransferazei (38,0 %), creștere a valorii lactatdehidrogenazei sanguine (38,0 %), greață (37,2 %), constipație (36,5 %), infecții ale tractului respirator superior (35,8 %), dermatită acneiformă (34,3 %), epistaxis (32,1 %), scădere a apetitului alimentar (29,9 %) și paronichie (29,9 %).
Cele mai frecvente reacții adverse grave la medicament au fost întârzierea creșterii (6,6 %), vărsăturile (6,6 %) și hemoragia tumorală (5,1 %).
Reacția adversă cea mai frecvent raportată care a dus la reducerea dozei de tovorafenib la > 5 % dintre pacienți a fost erupția maculo-papulară (5,1 %). Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate care au dus la întreruperea dozei de tovorafenib la > 5 % dintre pacienți au fost pirexia (13,9 %), erupțiile maculo-papulare (10,2 %), vărsăturile (10,2 %), oboseala (5,8 %), greața (5,1 %), cefaleea (5,1 %) și creșterea valorilor alaninaminotransferazei (5,1 %).
Reacțiile adverse care au dus la oprirea permanentă a tratamentului cu tovorafenib la mai mult de un pacient au fost întârzierea creșterii (2,9 %) și hemoragia tumorală (2,9 %).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabelReacțiile adverse raportate la pacienții tratați cu tovorafenib în monoterapie în studiul FIREFLY-1 (n = 137) sunt prezentate în Tabelul 4. Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și de următoarea convenție privind frecvența: foarte frecvente (≥ 1/10) și frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 4: Reacții adverse la medicament raportate la copii și adolescenți cu LGG în studiul
FIREFLY-1 (n = 137)
Infecții și infestăriFoarte frecvente Infecție a tractului respirator superior, paronichie, infecție virală
Tulburări hematologice și limfaticeFoarte frecvente Anemiea
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente Apetit alimentar scăzut, hipokaliemie, hipoalbuminemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervosFoarte frecvente Cefalee
Tulburări oculareFrecvente Blefarită, xeroftalmie
Tulburări vasculareFoarte frecvente Hemoragieb, hemoragie intratumoralăc, eritem facial tranzitoriu
Tulburări gastrointestinaleFoarte frecvente Vărsături, greaţă, constipaţie, durere abdominalăd, stomatităe, diareef
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanatFoarte frecvente Erupție cutanatăg, modificări ale culorii părului, piele uscatăh, dermatită acneiformăi, prurit, modificări ale culorii pieliij, alopecie, reacție de fotosensibilitate
Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv
Foarte frecvente Retard de creșterek, durere la nivelul extremităților, mialgie, artralgie
Tulburări generale
Foarte frecvente Oboseală, pirexie, edeml
Investigații diagnosticeFoarte frecvente Scădere a valorii fosforului în sângem, creștere a valorii creatinfosfokinazei în sânge, creștere a valorii lactatdehidrogenazei în sânge, creștere a valorii aspartataminotransferazei, scădere în greutate, creștere a valorii alaninaminotransferazei, scădere a numărului de limfocite, creștere a valorii bilirubinei în sânge, scădere a numărului de leucocite
Frecvente Eozinofilie a Include termenii scădere a valorii hemoglobinei. b Include termenii epistaxis, contuzie, sângerare gingivală, hematom, peteșii, hemoragie gastrointestinală, hematemeză, hematochezie, hemoragie gastrointestinală inferioară, purpură, hemoragie subdurală, hemoragie vaginală. c Include termenii hemoragie tumorală, hemoragie tumorală intracraniană. d Include termenii durere în partea superioară a abdomenului. e Include termenii ulcer aftos, ulcerații bucale, cheilită, cheilită angulară, ulcerații ale buzelor. f Include termenul enterocolită. g Include termenii erupție cutanată maculo-papulară, eczemă, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată papulară, erupție cutanată pustuloasă, dermatită, erupție indusă de medicament, exfoliere cutanată, dermatită buloasă, erupție cutanată foliculară, erupție cutanată maculară, erupție cutanată pruriginoasă, eritem polimorf, erupție cutanată veziculară. h Include termenii buze crăpate, buze uscate, xerodermie. i Include termenul acnee. j Include termenii depigmentare a pielii, hiperpigmentare a pielii, hipopigmentare a pielii, nev melanocitar. k Include termenii deficit de creştere. lInclude termenii edem facial, tumefiere facială, edem periorbital, tumefiere oculară, edem periferic, tumefiere periferică, edem al buzelor, edem vulvar. m Include termenii hipofosfatemie
Descrierea reacțiilor adverse selectateHemoragie intratumorală (HIT)
În studiul FIREFLY-1, hemoragia intratumorală (inclusiv termenii hemoragie tumorală și hemoragie tumorală intracraniană) a fost observată la 13,9 % dintre pacienți, 3,6 % dintre pacienți au raportat evenimente de Grad ≥ 3, iar 0,7 % dintre pacienți au raportat un Grad 5. Tovorafenib a fost întrerupt permanent din cauza evenimentelor de HIT la 2,9 % dintre pacienți. Timpul mediu până la debut de la inițierea tratamentului cu tovorafenib a fost de 239,2 zile (mediana: 206 zile; interval 23-671 zile) și durata medie de apariție inițială a HIT a fost de 30,8 zile (mediana: 19,5 zile; interval: 1 zi până la 88 zile).
Alte evenimente hemoragice
În studiul FIREFLY-1, alte evenimente hemoragice au fost observate la 40,1 % dintre pacienții copii și adolescenți, cu reacții de Gradul 3 care au apărut la 2,2 %. Cel mai frecvent eveniment hemoragic (epistaxis) a fost raportat la 32,1 % dintre pacienți, iar majoritatea au fost de Gradul 1. Un pacient a avut un eveniment de epistaxis de Gradul 3. Timpul mediu până la debut de la inițierea tratamentului cu tovorafenib a fost de 124,5 zile (mediana: 77 zile; interval 4-617 zile) și durata medie de apariție inițială a hemoragiei a fost de 78,1 zile (mediana: 9 zile; interval: (1 zi - 428 zile).
Retard de creșterePacienții tratați cu tovorafenib timp de până la 24 de luni au prezentat reduceri față de valoarea inițială a scorurilor Z pentru înălțime, în comparație cu datele normative privind vârsta și sexul, deși copiii cu
LGG pediatric pot avea rate de creștere modificate, în comparație cu copiii fără cancer. În studiul
FIREFLY-1, retardul de creștere a fost raportat la 44,5 % dintre pacienții cu vârsta de 18 ani sau mai puțin. Retardul de creștere a dus la întreruperea tratamentului la 5,1 % dintre pacienți și la reducerea dozei la 2,2 % dintre pacienți. Printre acei pacienți care au prezentat retard de creștere cărora li s-au efectuat radiografii ale mâinii pentru a evalua vârsta osoasă, nu a existat nicio dovadă de închidere prematură a plăcilor de creștere epifizară sau de avansare a vârstei osoase. Retardul de creștere a dus la oprirea permanentă a terapiei la 2,9 % dintre pacienți. Pacienții urmăriți după întreruperea tratamentului cu tovorafenib au prezentat recuperarea vitezei de creștere și creșterea scorurilor Z.
Evenimente adverse hepatice
În studiul FIREFLY-1, creșterea valorii ALT a fost raportată la 24,8 % dintre pacienții care au luat tovorafenib. Creșterea valorii AST a fost raportată la 38 % dintre pacienții care au luat tovorafenib.
Creșteri de grad ≥ 3 ale ALT și AST au fost observate la 5,8 % și, respectiv, 2,9 % dintre pacienți. În plus, creșterea valorii bilirubinei a fost raportată la 14,6 % dintre pacienți. Timpul mediu până la debutul creșterii valorii ALT a fost de 215 zile (interval 1-672,0 zile), pentru creșterea valorii AST a fost de 123 zile (interval 12-813 zile), iar pentru creșterea valorii bilirubinei a fost de 79,6 zile (interval 13-645 zile). Creșterea valorii ALT care a dus la întreruperea tratamentului a fost raportată la 5,1 % dintre pacienți și la reducerea dozei la 1,5 % dintre pacienți, iar creșterea valorii AST care a dus la întreruperea tratamentului a fost raportată la 2,9 % dintre pacienți și reducerea dozei la 0,7 % dintre pacienți. Creșterea valorii bilirubinei care a dus la întreruperea tratamentului a fost raportată la 0,7 % dintre pacienți, fără a fi necesară reducerea dozei la niciun pacient.
Creșterea valorii creatinfosfokinazei în sânge
În studiul FIREFLY-1, 62 % dintre pacienți au raportat evenimente de creștere a valorii creatinfosfokinazei (CPK) în sânge. 12,4 % dintre pacienți au raportat evenimente de Grad ≥ 3. Toate evenimentele au fost non-grave. Dintre cei care au raportat o creștere a valorii CPK, majoritatea (61,2 %) au raportat o creștere în primele 4 săptămâni de la inițierea administrării de tovorafenib. Unii pacienți au avut mai multe episoade. Creșterea valorii CPK a dus la o întrerupere a tratamentului la 3,6 % dintre pacienți. Timpul mediu până la debut de la inițierea tratamentului cu tovorafenib a fost de 98,5 zile (mediana: 29 zile; interval: 4 zile până la 701 zile). Durata medie a apariției inițiale a evenimentului a fost de 238,4 zile (mediana: 122 zile; interval: 8 zile - 926 zile).
AnemieÎn studiul FIREFLY-1, anemia a fost raportată la 61,3 % dintre pacienți. 13,1 % dintre pacienți au raportat evenimente de Grad ≥ 3. Majoritatea acestor pacienți (54,8 %) au raportat un eveniment de anemie în decurs de 60 de zile de la inițierea tratamentului cu tovorafenib. Un pacient a prezentat un eveniment grav. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza anemiei; 2,2 % dintre pacienți au raportat anemie care a necesitat întreruperea tratamentului sau modificarea dozei. Timpul mediu până la debut de la inițierea tratamentului cu tovorafenib a fost de 107,4 zile (mediana: 57 zile; interval 8 zile - 737 zile) Durata medie a apariției inițiale a anemiei a fost de 207,1 zile (mediana 89,5 zile; interval 1 zi - 826,0 zile).
Toxicitate cutanată, inclusiv fotosensibilitate
În studiul FIREFLY-1, erupția cutanată a apărut la 83,2 % dintre pacienți. Cele mai multe evenimente au fost ușoare, cu reacții de Grad ≥ 3 raportate la 12,4 % dintre pacienți. Erupția cutanată tranzitorie a dus la întreruperea tratamentului la 16,1 % dintre pacienți și la reducerea dozei la 8,8 % dintre pacienți iar la 1 pacient (0,7 %) s-a oprit tratamentul din cauza erupției cutanate pruriginoase. Timpul mediu până la debut de la inițierea tratamentului cu tovorafenib a fost de 87,6 zile (mediana: 14,5 zile; interval 1 zi - 617 zile), iar durata medie a apariției inițiale a erupției cutanate a fost de 103 zile (mediană: 43 zile; interval: 1 zi - 777 zile). Fotosensibilitatea a apărut la 14,6 % dintre pacienți, inclusiv un eveniment de Gradul 3 la un singur pacient (0,7 %), și a dus la întreruperea tratamentului la un pacient (0,7 %).
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu există date referitoare la supradozajul cu tovorafenib. În caz de supradozaj, administrarea de tovorafenib trebuie întreruptă, iar pacientul trebuie tratat cu măsuri de susținere și monitorizat corespunzător, după cum este necesar. Deoarece tovorafenib se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, este probabil ca hemodializa să fie ineficientă în tratamentul supradozajului cu tovorafenib.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agent antineoplazic, inhibitori de proteinkinază, inhibitori -B-Raf de serintreoninkinază (RAF), codul ATC: L01EC04.
Mecanism de acțiuneTovorafenib este o moleculă mică, selectivă, care pătrunde în sistemul nervos central (SNC), inhibitor al kinazei RAF de tip II al variantei mutante BRAF V600E, al BRAF de tip sălbatic și al kinazelor
CRAF de tip sălbatic, inclusiv monomeri și dimeri RAF și fuziunea BRAF, suprimând activarea căii protein kinazei activate de mitogen (MAPK) (vezi pct. 5.3).
Efecte farmacodinamiceElectrofiziologie cardiacă
La doza recomandată de tovorafenib de 380 mg/m2, administrată pe cale orală, o dată pe săptămână (fără a se depăși 600 mg), nu s-a observat o creștere medie a intervalului QT cu > 20 de milisecunde.
Eficacitate și siguranță clinicăEficacitatea tovorafenib a fost evaluată la pacienți cu vârsta de 6 luni și peste într-un studiu clinic multicentric, deschis, cu un singur braț (FIREFLY-1 [Brațul 1]). Pacienții eligibili (n = 76), cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 25 de ani, trebuiau să aibă un gliom pediatric de grad scăzut (LGG) recidivat sau refractar, care prezintă o modificare BRAF activatoare, pe baza testelor locale de laborator. De asemenea, pacienții trebuiau să aibă cel puțin o leziune măsurabilă, așa cum este definit de criteriile
RANO 2010. Toți pacienții au utilizat cel puțin o linie de terapie sistemică anterioară și au avut dovezi documentate de progresie radiografică. Au fost excluși pacienții cu tumori care prezintă modificări moleculare activatoare suplimentare (de exemplu, mutații IDH1/2, mutații FGFR) sau pacienții cu diagnostic cunoscut sau suspectat de neurofibromatoză de tip 1 (NF1).
Pacienților li s-a administrat tovorafenib aproximativ 420 mg/m2, pe cale orală, o dată pe săptămână (interval: 290 până la 476 mg/m2, de 0,76-1,25 ori doza recomandată) în funcție de suprafața corporală, cu o doză maximă de 600 mg, până la progresia bolii, pierderea beneficiului clinic sau toxicitate inacceptabilă.
Evaluările tumorale au fost efectuate la interval de 12 săptămâni.
Criteriile finale majore de eficacitate au fost rata generală de răspuns (ORR - overall response rate) la pacienți evaluați printr-o evaluare independentă, pe baza criteriilor RANO-HGG (Evaluarea răspunsului în neurooncologia pentru gliomul de grad înalt), criteriul principal și RAPNO-LGG (Evaluarea răspunsului în neurooncologia pediatrică). Măsurătorile suplimentare ale rezultatului eficacității au fost durata răspunsului, timpul până la răspuns, ORR și supraviețuirea fără progresie (PFS), prin evaluare independentă, pe baza criteriilor RANO-LGG (2011).
Vârsta mediană a fost de 8,5 ani (interval 2 până la 21 de ani); 14 pacienți aveau sub 6 ani, 42 între 6 și 12 ani, 15 între 12 și 16 ani și 6 pacienți cu vârsta peste 16 ani și sub 25 de ani; 53 % erau bărbați; 61 % erau albi și 93 % aveau un status de performanță Karnofsky/Lansky de 80 până la 100. Pacienții au utilizat o mediană de 3 scheme de tratament sistemice anterioare (interval: 1 până la 9), inclusiv 22 %, 26 %, 21 % și 30 % care au utilizat 1, 2, 3 și, respectiv, > 3 scheme de tratament sistemice anterioare. Cele mai frecvente terapii sistemice anterioare au fost schemele de tratament de chimioterapie (carboplatină și vincristină). 46 de pacienți (60 %) au utilizat tratament anterior cu un inhibitor al căii kinazei MAP. Cele mai frecvente localizări tumorale au fost calea optică (51 %), structurile mediane profunde (12 %), trunchiul cerebral (8 %), cerebelul (7 %) și emisfera cerebrală (5 %). 63 de pacienți (83 %) au avut o fuziune sau rearanjare BRAF și 13 pacienți (17 %) au avut o mutație V600.
Durata mediană a tratamentului a fost de 23,7 luni (interval 0,7 până la 32,1 luni).
Conform protocolului, pacienții ar putea, de asemenea, să intre într-o pauză opțională de administrare a medicamentelor după finalizarea a 26 de cicluri de terapie/24 de luni de tratament și la discreția investigatorului: 43 % (33/76) pacienți se aflau într-o pauză de administrare a medicamentelor, 14 % (11/76) pacienți au continuat tratamentul. Dintre pacienții care au intrat într-o pauză de administrare a medicamentelor, 3 pacienți (9,1 %) au fost tratați repetat cu tovorafenib după dovezi clinice sau radiografice de progresie a bolii.
Conform criteriilor RANO HGG, pentru evaluări independente, dintre cei 69 de pacienți evaluabili,
ORR a fost de 71,0% (58,8; 81,3; IÎ 95%), 23,2% dintre pacienți având răspuns complet, 47,8% răspuns parțial și 21,7% boală stabilă. Durata mediană de răspuns a fost de 19,7 luni (95% IÎ:13,7, NE [neestimat]).
Rezultatele privind eficacitatea conform criteriilor RAPNO LGG sunt prezentate în tabelul 5.
Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea bazate pe evaluarea independentă în studiul
FIREFLY-1 (Brațul-1)
Parametru de eficacitate RAPNO-LGG
N = 76*
Rata generală de răspuns
ORR (CR+PR+MR) IÎ 95 %a 52,6 % (40,8; 64,2)
Cel mai bun răspuns global
Răspuns complet (CR), n (%) 0 (0)
Răspuns parțial (PR), n (%) 29 (38,2 %)
Răspuns minor (MR), n (%) 11 (14,5 %)
Boală stabilă (SD), n (%) 22 (28,9 %)
Boală progresivă (PD), n (%) 13 (17,1%)
Durata răspunsului (DoR) N = 40
Mediană (IÎ 95 %)b, luni 18,0 (12,0; 22,8)
Rata DoR la ≥ 12 luni (IÎ 95 %)b 65,0 % (48,2%, 77,6%)
Rata DoR la ≥ 24 luni (IÎ 95 %)b 25,6 % (11,4%, 42,6%)
Abrevieri:
RAPNO-LGG = Evaluarea răspunsului în neurooncologia pediatrică pentru gliom de grad scăzut (Response
Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low Grade Glioma);IÎ = interval de încredere.
*Cel puțin o leziune măsurabilă prin criteriile imagistice relevante la intrarea în studiu pe baza criteriilor
RAPNO-LGG. aPe baza intervalului exact de încredere Clopper-Pearson. bPe baza estimării Kaplan-Meier.
Copii și adolescențiAgenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiului FIREFLY-2 până în iulie 2030 privind Ojemda la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul gliomului pediatric de grad scăzut (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Aprobare condiționatăAcest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici ai tovorafenib sunt prezentați ca medie (CV%), cu excepția cazului în care se indică altfel. Pe baza modelării farmacocinetice populaționale (pop-PK), concentrația plasmatică maximă la starea de echilibru a tovorafenib (Cmax) este de 6,9 µg/ml (23 %), iar aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) este de 508 µg x oră/ml (31 %). Timpul până la atingerea stării de echilibru a tovorafenib este de 12 zile (33 %). Expunerea la tovorafenib crește proporțional cu doza. Nu are loc o acumulare de tovorafenib semnificativă din punct de vedere clinic.
AbsorbțiePe baza studiului clinic la voluntari sănătoși, timpul median (minim, maxim) de atingere a concentrației plasmatice maxime (Tmax) pentru tovorafenib este de 3 ore (1,5; 4 ore), după administrarea unei doze unice sub formă de comprimate sau suspensie orală.
Efectul alimentelorPe baza studiului clinic la voluntari sănătoși, nu s-au observat diferențe semnificative clinic ale Cmax și
ASC ale tovorafenib în urma administrării comprimatelor cu o masă bogată în grăsimi (aproximativ 859 calorii totale, 54 % grăsimi), comparativ cu condițiile de repaus alimentar, dar Tmax a fost întârziat la 6,5 ore.
DistribuțiePe baza modelării farmacocinetice populaționale (pop-PK), volumul aparent de distribuție al tovorafenib este de 60 l/m2 (23 %). Tovorafenib este legat în proporție de 97,5 % de proteinele plasmatice umane in vitro. Tovorafenib este legat în proporție mare de proteine de albumină (≈ 95 %) și legat moderat de glicoproteina acidă alfa-1 (AAG) (≈ 42 %).
MetabolizareTovorafenib este metabolizat în principal de aldehidoxidază și CYP2C8 in vitro. CYP3A, CYP2C9 și
CYP2C19 metabolizează tovorafenibul într-o măsură mai mică.
Studii privind interacțiunile medicamentoase
Studii in vitroEnzime CYP450: tovorafenib inhibă CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A, dar nu inhibă
CYP1A2, CYP2B6 și CYP2D6 potenţial la concentrații relevante din punct de vedere clinic.
Tovorafenib induce CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 și CYP2C19 potenţial la concentrații relevante din punct de vedere clinic.
Sisteme de transportori: tovorafenib nu este un substrat al proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP), al glicoproteinei P (P-gp), OATP1B1 și OATP1B3. Tovorafenib nu a fost evaluat ca substrat al OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K și OCT2. Tovorafenib inhibă BCRP, OATP1B1, OATP1B3 şi
MATE1 potențial la concentrații relevante din punct de vedere clinic.
EliminarePe baza modelării farmacocinetice populaționale (pop-PK), timpul de înjumătățire terminal al tovorafenib este de aproximativ 56 de ore (33 %), iar clearance-ul aparent este de 0,7 l/oră/m2 (31 %).
Pe baza studiului clinic la voluntari sănătoși, în urma administrării orale a unei doze unice de tovorafenib radiomarcat, 66,1, % din doza totală radiomarcată a fost recuperată în materiile fecale (8,6 % nemodificată) și 28,7 % din doză a fost recuperată în urină (0,2 % nemodificată).
Grupe speciale de paciențiCopii și adolescenți
Pe baza modelării farmacocinetice populaționale (pop-PK), nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica tovorafenibului în funcție de vârstă (interval: 1 până la 94 de ani). Cmax și ASC la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 11 luni și 17 ani s-au încadrat în intervalul de valori observate la adulții cărora li s-a administrat aceeași doză per suprafață corporală.
Pacienți cu insuficiență renalăPe baza modelării farmacocinetice populaționale (pop-PK), nu au fost observate diferențe semnificative clinic pentru tovorafenib la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată ((RFGe) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 calculat prin ecuația Schwartz sau ecuația MDRD).
Tovorafenib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe <30 ml/min/1,73 m²).
Pacienți cu insuficiență hepaticăPe baza modelării farmacocinetice populaționale (pop-PK)a datelor de farmacocinetică derivate din studiile clinice, nu au fost observate diferențe semnificative clinic pentru tovorafenib la pacienții cu valori ale testelor funcţiei hepatice ușor anormale (definite ca bilirubină ≤ limita superioară a valorilor normale [LSN] și aspartataminotransferază (AST) > LSN sau bilirubină > 1 până la 1,5 x LSN și orice
AST). Tovorafenib nu a fost studiat la pacienții cu valori ale testelor funcţiei hepatice moderat anormale (definite ca bilirubină > 1,5 x până la 3x LSN și orice AST) sau cu valori ale testelor funcţiei hepatice sever anormale (definite ca bilirubină totală > 3 x LSN și orice AST) (vezi pct. 4.2).
RasăNu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica tovorafenibului în funcție de rasă (albă, neagră, asiatică).
SexNu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica tovorafenibului în funcție de sex.
Relație farmacocinetică/farmacodinamicăExpunerea la tovorafenib este asociată cu reducerea scorurilor Z de înălțime pentru vârstă la copii și adolescenți. Riscul de reducere a scorului înălțime în funcție de vârstă persistă în timpul tratamentului cu tovorafenib. Expunerea mai mare la tovorafenib a fost asociată cu un risc crescut de reacții adverse, cum ar fi erupții cutanate și valori crescute ale enzimelor hepatice (AST și ALT) (vezi pct. 4.8).
Relația expunere-răspuns pentru rata de răspuns globală bazată pe RAPNO-LGG nu a fost semnificativă din punct de vedere clinic în intervalul de doze de 290 până la 476 mg/m2 (de 0,76-1,25 ori doza recomandată).
5.3 Date preclinice de siguranţă
In vitro, tovorafenib a crescut fosforilarea ERK a kinazei reglementate de semnalul extracelular la concentrații relevante din punct de vedere clinic în celulele cu neurofibromatoză de tip 1 - pierderea funcției (NF1-LOF), sugerând activarea, mai degrabă decât inhibarea, căii MAP kinazei. Într-o modelare de neurofibrom plexiform pe șoarece modificat genetic NF1 fără modificare BRAF, tovorafenib nu a avut activitate antitumorală (vezi pct. 4.4). și, deși nu este semnificativ din punct de vedere statistic, a fost observată o creștere a volumului tumoral la 2/12 șoareci (aproximativ 17 %).
În celulele HEK293 transfectate cu hERG, canalul hERG a fost inhibat, indicând un potențial de prelungire a intervalului QT. Concentrația inhibitorie la jumătatea maximă a fost de 8,9 μM, care este de 32 de ori mai mare decât concentrația plasmatică clinică a substanței libere la adulți.
Reacțiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la valori de expunere similare cu cele clinice și cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică, au fost următoarele: tovorafenib nu a fost carcinogen într-un studiu de 26 de săptămâni (sau 6 luni) la șoareci transgenici la expuneri de aproximativ 0,6 ori expunerea la om (ASC) la doza recomandată la om. Pe baza studiilor in vitro și in vivo, tovorafenib nu este considerat genotoxic la expuneri relevante clinic.
Într-un studiu preliminar privind dezvoltarea embrionară și fetală efectuat la șobolani, s-a observat pierderea totală a puilor, din cauza resorbțiilor precoce, la toate femelele expuse la niveluri de expunere mai mici decât doza recomandată la om. Acest lucru a dus la faptul că nu există fetuși disponibili pentru examinare ulterioară și explică absența unor studii ulterioare de dezvoltare (studii pivot de dezvoltare embriofetală și studiu de dezvoltare prenatală și postnatală).
Într-un studiu de fertilitate și dezvoltare embrionară timpurie efectuat la femele de șobolan, tovorafenib a scăzut numărul de sarcini, corpi luteali și embrioni vii, precum și creșterea pierderilor postimplantare, la doze de aproximativ 0,8 ori expunerea la om la doza recomandată pe baza ASC.
În studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la șobolani, cu o durată de până la 3 luni, constatările legate de tovorafenib la femelele de șobolan au inclus creștere reversibilă a grosimii mucoasei vaginale, creștere a dimensiunii și/sau a numărului de corpi hemoragici și hemoragie și foliculi chistici nereversibili, scădere a numărului corpilor luteali și hiperplazie a celulelor interstițiale au fost observate la nivelul ovarelor la doze de aproximativ 0,4 ori mai mari decât expunerea la om la doza recomandată pe baza ASC. La șobolanii masculi, tovorafenib a redus greutatea epididimului și a testiculelor, ceea ce s-a corelat cu degenerarea/atrofia tubulară reversibilă a testiculelor și a redus sperma epididimală la doze de aproximativ 0,3 ori expunerea la om la doza recomandată pe baza ASC.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Copovidonă
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Filmul
Hipromeloză
Macrogol
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ojemda este furnizat în blistere din PCTFE laminate între clorură de polivinil (PVC) și folie de aluminiu, conținând 4, 5 sau 6 comprimate filmate. Fiecare cutie conţine 16, 20 sau 24 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.