Merkblatt OJEMDA 100mg filmtabletten
Angewendet bei: rezidiviertes oder refraktäres pädiatrisches niedriggradiges Gliom mit BRAF-Alteration
Art der Anwendung: oral
Substanz: Tovorafenib (RAF-Inhibitor)
ATC: L01EC04 (ANTINEOPLASTISCHE UND IMMUNMODULIERENDE MITTEL | Proteinkinasehemmer | B-raf-Serin-Threonin-Kinase (BRAF)-Hemmer)
Dieses Arzneimittel kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen.
Während der Behandlung ist eine zuverlässige Verhütung erforderlich.
Dieses Arzneimittel während der Stillzeit nicht anwenden.
Vermeiden Sie übermäßige Sonnen- oder UV-Exposition.
Dieses Arzneimittel kann die Leber beeinträchtigen.
Dieses Arzneimittel kann wichtige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben.
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Während der Behandlung können regelmäßige Laboruntersuchungen erforderlich sein.
Bei Kindern nur gemäß Packungsbeilage oder ärztlicher Empfehlung anwenden.
Dieses Arzneimittel kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Dieses Arzneimittel kann die Entwicklung des Fötus beeinträchtigen.
Tovorafenib ist ein zielgerichtetes Arzneimittel für Patientinnen und Patienten ab 6 Monaten mit rezidiviertem oder therapieresistentem pädiatrischem niedriggradigem Gliom, wenn der Tumor bestimmte Veränderungen im BRAF-Gen aufweist. Ziel ist es, das Tumorwachstum zu verlangsamen, zu stoppen oder den Tumor zu verkleinern.
Die Einnahme erfolgt oral, meist einmal wöchentlich, als Tablette oder Suspension und genau nach Anweisung des onkologischen Teams. Die Dosis kann vom Körpergewicht, der Verträglichkeit und Laborwerten abhängen. Das Arzneimittel sollte zuverlässig eingenommen werden; vergessene Dosen, Erbrechen nach der Einnahme oder belastende Nebenwirkungen sollten mit dem Behandlungsteam besprochen werden.
Häufige Nebenwirkungen sind Hautausschlag, trockene Haut, Lichtempfindlichkeit, Veränderungen der Haarfarbe, Müdigkeit, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, Kopfschmerzen, Fieber und Virusinfektionen. Außerdem können Blutungen, veränderte Leberwerte, erhöhte Muskelenzyme oder auffällige Blutwerte auftreten. Während der Therapie sind regelmäßige Kontrollen, Bluttests und bildgebende Untersuchungen üblich.
Sonnenschutz ist wichtig, da Hautreaktionen und Photosensibilität bedeutsam sein können. Bei Kindern kann zusätzlich das Längenwachstum überwacht werden.
Allgemeine Daten zu OJEMDA 100mg
- Substanz: Tovorafenib
- Handelsgesetzbuch: W71918001
- Konzentration: 100mg
- Pharmazeutisches Formblatt: filmtabletten
- Quantität: 4
- Produktart: generic
- Rezeptbeschränkungen: S - Verschreibung von Arzneimitteln, die für die Verwendung in bestimmten Fachgebieten reserviert sind.
Darreichungsformen erhältlich für Tovorafenib
Verfügbare Konzentrationen für Tovorafenib
- 100mg
- 25mg/ml
EMA broschüren
Merkblatt OJEMDA 100mg
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels OJEMDA 100mg filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ojemda 100 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 100 mg Tovorafenib.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette (Tablette)
Orange, ovale Filmtabletten (16 mm lang und 9 mm breit) mit der Prägung '100“ auf der einen Seiteund 'D101“ auf der anderen Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Ojemda wird angewendet als Monotherapie für die Behandlung von Patienten ab 6 Monaten mitpädiatrischem niedrig-gradig malignem Gliom mit einer BRAF-Fusion oder -Umlagerung oder einer
BRAF-V600-Mutation, die nach ein oder mehreren systemischen Therapien progredient sind (zur
Patientenauswahl auf Grundlage von Biomarkern siehe Abschnitt 4.2.).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit Tovorafenib sollte von einem qualifizierten Arzt, der Erfahrung mit der
Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebserkrankungen hat, begonnen und überwacht werden.
Patientenauswahl
Vor der Einnahme von Tovorafenib muss bei Patienten eine BRAF-Fusion oder -Umlagerung oder
BRAF-V600-Mutation durch ein CE-gekennzeichnetes in vitro-Diagnostikum (IVD, Medizinprodukt)mit der entsprechenden Zweckbestimmung bestätigt worden sein. Sollte ein IVD mit CE-
Kennzeichnung nicht verfügbar sein, muss der Nachweis einer BRAF-Fusion oder -Umlagerung oder
BRAF-V600-Mutation durch einen alternativen validierten Test erbracht werden.
DosierungDie empfohlene Dosis von Tovorafenib ist 380 mg/m2 einmal wöchentlich auf Grundlage der
Körperoberfläche (KOF). Die maximal empfohlene Dosis ist 600 mg einmal wöchentlich (siehe
Tabelle 1).
Ojemda kann als schnell freisetzende Tablette (siehe Tabelle 1) oder als Suspension zum Einnehmen(siehe Fachinformation zu Tovorafenib 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum
Einnehmen) angewendet werden.
Eine empfohlene Dosis für Patienten mit einer KOF von weniger als 0,3 m2 wurde nicht bestimmt.
Tabelle 1: Empfohlene Dosis auf Grundlage der Körperoberfläche
Körperoberfläche Empfohlene Dosis (einmal wöchentlich)0,30-0,89 m² siehe Fachinformation zu Tovorafenib Pulver zur Herstellung einer
Suspension zum Einnehmen0,90-1,12 m2 400 mg1,13-1,39 m2 500 mg≥ 1,40 m2 600 mg
Dauer der BehandlungDie Behandlung mit Tovorafenib sollte einmal wöchentlich fortgesetzt werden, bis die Erkrankungfortschreitet, kein klinischer Nutzen mehr besteht oder eine nicht tolerierbare Toxizität auftritt.
Ausgelassene oder verspätete Dosen
Wenn eine Dosis um 3 Tage oder weniger versäumt wurde, sollte die versäumte Dosis so bald wiemöglich eingenommen und die nächste Dosis am regulär geplanten Tag eingenommen werden.
Wenn eine Dosis um mehr als 3 Tage versäumt wurde, sollte die versäumte Dosis ausgelassen und dienächste Dosis am regulär geplanten Tag eingenommen werden.
Zwischen den Dosen sollte ein Mindestabstand von 4 Tagen liegen.
ErbrechenWenn unmittelbar nach der Einnahme einer Dosis Erbrechen auftritt, sollte die Einnahme der Dosiswiederholt werden.
DosisanpassungenZur Kontrolle von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung der Behandlungoder ein Abbruch der Behandlung erforderlich sein.
Die empfohlenen Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Tovorafenib-
Tabletten sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Empfohlene Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen
Körperoberfläche Erste Dosisreduktion Zweite Dosisreduktion0,30-1,12 m² Geben Sie die Suspension zum Geben Sie die Suspension zum
Einnehmen einmal wöchentlich Einnehmen einmal wöchentlich (siehe(siehe Fachinformation zu Fachinformation zu Tovorafenib Pulver
Tovorafenib Pulver zur zur Herstellung einer Suspension zum
Herstellung einer Suspension Einnehmen).
zum Einnehmen).1,13-1,39 m2 400 mg einmal wöchentlich Geben Sie die Suspension zum
Einnehmen einmal wöchentlich (siehe
Fachinformation zu Tovorafenib Pulverzur Herstellung einer Suspension zum
Einnehmen).≥ 1,40 m2 500 mg einmal wöchentlich 400 mg einmal wöchentlich
Die empfohlenen Dosisanpassungen entsprechend der Nebenwirkungen von Tovorafenib sind in
Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
Schweregrad der Nebenwirkung a Dosisanpassung b
Hämorrhagie und intratumorale Hämorrhagie
* Nicht-tolerierbarer Grad 2 Behandlung aussetzen.
* Grad 3 - Bei Besserung auf Grad 0-1 mit reduzierter Dosisfortsetzen.
- Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes
Absetzen erwägen.
* Erstes Auftreten von Grad 4 jeglicher Behandlung aussetzen.
Art - Bei Besserung auf Grad 0-1 mit reduzierter Dosisfortsetzen.
- Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes
Absetzen erwägen.
* Wiederauftreten von Grad 4 Dauerhaft absetzen.
Hauttoxizität einschließlich Lichtempfindlichkeit
* Nicht-tolerierbarer Grad 2 Behandlung aussetzen.
* Grad 3 oder 4 - Bei Besserung auf Grad 0-1 mit reduzierter Dosisfortsetzen.
- Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes
Absetzen erwägen.
Leberbezogene Ereignisse
* Grad 3 AST oder ALT Behandlung aussetzen.
* Grad 3 Bilirubin Bei Besserung auf Grad ≤ 2 oder den Ausgangswertwie folgt fortsetzen:
- Wenn sich die Laborwertabweichung innerhalbvon 8 Tagen normalisiert, setzen Sie die
Behandlung mit derselben Dosis fort.
- Wenn sich die Laborwertabweichung nichtinnerhalb von 8 Tagen normalisiert, mit einerniedrigeren Dosis fortfahren.
* Erstes Auftreten von Grad 4 jeglicher Behandlung aussetzen.
Art - Bei Besserung auf Grad 0-1 mit reduzierter Dosisfortsetzen.
- Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes
Absetzen erwägen.
* Wiederauftreten von Grad 4 Dauerhaft absetzen.
Sonstige Nebenwirkungen
* Nicht-tolerierbarer Grad 2 Behandlung aussetzen.
* Grad 3 - Bei Besserung auf Grad 0-1 mit reduzierter Dosisfortsetzen.
- Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes
Absetzen erwägen.
* Grad 4 Behandlung aussetzen.
- Bei Besserung auf Grad 0-1 mit reduzierter Dosisfortsetzen.
- Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes
Absetzen erwägen.
a Entsprechend National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version5.0 (NCI-CTCAE).b Siehe Tabelle 2 für empfohlene Dosisreduktionen.
Besondere PatientengruppenEingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht abnormen Leberfunktionstests (definiert als Bilirubin ≤ Obergrenze des
Normbereichs [upper limit of normal, ULN] und Aspartataminotransferase [AST] > ULN oder
Bilirubin > 1- bis 1,5-fache ULN und jeglicher AST-Wert) wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Tovorafenib wurde nicht bei Patienten mit moderat abnormen Leberfunktionstests (definiert als
Bilirubin > 1,5- bis 3-fache ULN und jeglicher AST-Wert) oder stark abnormen Leberfunktionstests(definiert als Bilirubin > 3-fache ULN und jeglicher AST-Wert) untersucht (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit moderat oder stark abnormen Leberfunktionstests sollten sorgfältig überwacht werden,falls sie mit Tovorafenib behandelt werden.
Eingeschränkte NierenfunktionBei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 berechnetnach der Schwartz-Gleichung oder der MDRD-Gleichung) wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Tovorafenib wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR< 30 ml/min/1,73 m2) untersucht (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und JugendlicheDie pädiatrische klinische Erfahrung von Tovorafenib ist begrenzt, vor allem im Altersbereich von6 Monaten bis 2 Jahren. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tovorafenib bei Kindern unter6 Monaten ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der AnwendungOjemda ist zum Einnehmen.
Die Tabletten sollten im Ganzen mit Wasser geschluckt werden und dürfen nicht zerkaut, zerschnittenoder zerkleinert werden.
Ojemda kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2) und sollte einmalwöchentlich zu einer festgelegten Zeit eingenommen werden.
Ojemda sollte pädiatrischen Patienten unter Aufsicht von Erwachsenen gegeben werden.
Die Filmtabletten und das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sindgegeneinander austauschbar (siehe Fachinformation zu Tovorafenib Pulver zur Herstellung einer
Suspension zum Einnehmen). Bei Patienten, die nicht schlucken können oder deren KOF weniger als0,9 m² beträgt, sollte die Suspension zum Einnehmen gegeben werden (siehe Fachinformation zu
Tovorafenib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen).
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Intratumorale Hämorrhagie
Bei mit Tovorafenib behandelten Patienten wurden intratumorale Blutungen (beinhaltet die Begriffe
Tumorblutung und intrakranielle Tumorblutung) sehr häufig berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten und Betreuungspersonen sollten über das Risiko einer intratumoralen Blutung während der
Behandlung mit Tovorafenib aufgeklärt werden. Das Risiko einer Tumorblutung kann beigleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern erhöhtsein. Eine Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Hämorrhagie sowie deren Beurteilungentsprechend klinischer Indikation sollte routinemäßig erfolgen. Das Auftreten von
Blutungsereignissen sollte durch eine Unterbrechung der Dosierung oder einen Abbruch der
Behandlung kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Andere hämorrhagische Ereignisse
Hämorrhagische Ereignisse wurden sehr häufig bei Patienten unter Tovorafenib berichtet. Wenn
Blutungen auftreten, sollten die Patienten entsprechend der klinischen Praxis behandelt werden (siehe
Abschnitt 4.8). Patienten und Betreuungspersonen sollten über das Risiko von Blutungen während der
Behandlung mit Tovorafenib aufgeklärt werden. Das Risiko von Blutungen kann bei gleichzeitiger
Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern erhöht sein. Eine
Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Hämorrhagie sowie deren Beurteilungentsprechend klinischer Indikation sollte routinemäßig erfolgen. Das Auftreten von
Blutungsereignissen sollte durch eine Unterbrechung der Dosierung, eine Dosisreduktion oder einen
Abbruch der Behandlung kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Auswirkungen auf das Wachstum
Bei Patienten, die mit Tovorafenib behandelt wurden, wurde sehr häufig über eine Verringerung der
Wachstumsgeschwindigkeit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten und Betreuungspersonen solltenüber das Risiko einer Beeinträchtigung des Wachstums während der Behandlung mit Tovorafenibaufgeklärt werden. Das Wachstum und die Entwicklung sollten vor Beginn der Behandlung, sowieregelmäßig während und nach Absetzen der Behandlung mit Tovorafenib überwacht werden.
Leberbezogene Ereignisse
Bei Patienten, die mit Tovorafenib behandelt wurden, wurden sehr häufig leberbezogene Ereignisseberichtet, insbesondere Erhöhungen der Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase(AST) und des Bilirubins (siehe Abschnitt 4.8).
Die Überwachung der Leberfunktion, einschließlich der AST-, ALT- und Bilirubinwerte, sollte vor
Therapiebeginn, 1 Monat nach Beginn und routinemäßig während der Behandlung mit Tovorafeniberfolgen. Die Behandlung sollte unterbrochen und nach Besserung mit derselben oder einerreduzierten Dosis wieder aufgenommen oder je nach Schweregrad dauerhaft abgebrochen werden(siehe Abschnitt 4.2).
Hauttoxizität, einschließlich Lichtempfindlichkeit
Hautausschlag, einschließlich Lichtempfindlichkeit, wurde sehr häufig bei Patienten unter Behandlungmit Tovorafenib beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf neue oder sichverschlimmernde Hautreaktionen überwacht werden. Eine dermatologische Beratung und die
Einleitung einer unterstützenden Behandlung sollten in Betracht gezogen werden, wenn dies klinischangezeigt ist. Patienten und Betreuungspersonen sollen über das Risiko von Hautausschlag und
Lichtempfindlichkeit während der Behandlung mit Tovorafenib aufgeklärt werden. Es wirdempfohlen, während der Behandlung mit Tovorafenib Vorsichtsmaßnahmen gegen UV-Strahlung zutreffen, wie z.B. die Verwendung von Sonnenschutzmitteln (LSF ≥ 50), Sonnenbrillen und/oder
Schutzkleidung. Die Behandlung sollte je nach Schweregrad der Nebenwirkung entwederunterbrochen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen oder dauerhaft abgebrochen werden (siehe
Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.8).
Frauen im gebärfähigen Alter/ Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern
Bevor eine Therapie bei Frauen im gebärfähigen Alter begonnen werden kann, sollen dieseangemessen über wirksame Verhütungsmethoden aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Altermüssen während der Therapie und für 28 Tage nach der letzten Dosis von Tovorafenib eine wirksamenicht-hormonelle Verhütungsmethode wie eine Barrieremethode verwenden (siehe Abschnitt 4.5 und
Abschnitt 4.6). Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der
Behandlung mit Tovorafenib und für 2 Wochen nach der letzten Dosis Kondome und eine wirksame
Verhütungsmethode verwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Neurofibromatose Typ 1 (NF1)-assoziierte Tumoren
Basierend auf nichtklinischen Daten in NF1-Modellen ohne BRAF-Veränderungen kann Tovorafenibdas Tumorwachstum bei Patienten mit NF1-assoziierten Tumoren fördern (siehe Abschnitt 5.3). Der
Nachweis einer BRAF-Veränderung soll vor Beginn der Behandlung mit Tovorafenib bestätigtwerden.
NatriumgehaltDieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 100 mg Filmtablette, d.h. es istnahezu 'natriumfrei”.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Tovorafenib
Tovorafenib ist ein Substrat des metabolisierenden Enzyms CYP2C8.
Starke oder moderate CYP2C8-Inhibitoren
Aufgrund der Erkenntnisse zum Mechanismus der Elimination von Tovorafenib ist davon auszugehen,dass starke oder moderate CYP2C8-Inhibitoren die Exposition von Tovorafenib erhöhen, was das
Risiko von Nebenwirkungen unter Tovorafenib erhöhen kann (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige
Anwendung von Tovorafenib mit einem starken oder moderaten CYP2C8-Inhibitor (z.B. Gemfibrozil)sollte vermieden werden.
Starke oder moderate CYP2C8-Induktoren
Aufgrund der Erkenntnisse zum Mechanismus der Elimination von Tovorafenib ist davon auszugehen,dass starke oder moderate CYP2C8-Induktoren die Exposition von Tovorafenib verringern, was die
Wirksamkeit von Tovorafenib beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige
Anwendung von Tovorafenib mit einem starken oder moderaten CYP2C8-Induktor (z.B.
Carbamazepin) sollte vermieden werden.
Auswirkungen von Tovorafenib auf andere Arzneimittel
CYP3A-Substrate
Tovorafenib ist ein CYP3A-Induktor. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von
Tovorafenib die Exposition bestimmter CYP3A-Substrate verringert, was die Wirksamkeit dieser
Substrate beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von Tovorafenibmit bestimmten CYP3A-Substraten (z.B. Tacrolimus), bei denen minimale Konzentrationsänderungenzu schwerwiegendem Therapieversagen führen können, sollte vermieden werden. Wenn einegleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollten die Patienten hinsichtlich mangelnder
Wirksamkeit überwacht werden, sofern in der Fachinformation der CYP3A-Substrate nichts anderesempfohlen wird.
Die gleichzeitige Anwendung von Tovorafenib mit hormonellen Kontrazeptiva (CYP3A-Substrate)kann zur Unwirksamkeit der hormonellen Kontrazeptiva führen (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.6 und 5.2).
Die gleichzeitige Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva mit Tovorafenib sollte vermiedenwerden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, muss während dergleichzeitigen Anwendung und für 28 Tage nach Absetzen von Tovorafenib eine zusätzliche wirksamenicht-hormonelle Verhütungsmethode verwendet werden.
CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8- und CYP2C9-Substrate
In-vitro-Daten wiesen darauf hin, dass Tovorafenib möglicherweise CYP1A2 und CYP2B6 induzierensowie CYP2C8 und CYP2C9 inhibieren kann. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nichtbekannt. Falls Tovorafenib zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die über diese Enzymemetabolisiert werden, wird eine entsprechende Überwachung empfohlen.
Transporter-Substrate
In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Tovorafenib möglicherweise BCRP, OATP1B1, OATP1B3und MATE1 inhibieren kann. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Falls
Tovorafenib zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, eingenommen wird,wird eine entsprechende Überwachung empfohlen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern
Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn der Behandlung mit Tovorafenib einen
Schwangerschaftstest durchführen lassen.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und für 28 Tage nach Absetzen von
Tovorafenib wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Tovorafenib kann die Wirksamkeithormoneller Kontrazeptiva verringern, daher soll eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethodewie eine Barrieremethode angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Männliche Patienten mit
Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tovorafenib und für2 Wochen nach der letzten Dosis Kondome und wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
SchwangerschaftEs liegen keine Daten zur Anwendung von Tovorafenib bei Schwangeren vor. Tierstudien haben
Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Tovorafenib sollte schwangeren Frauen nurgegeben werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötusüberwiegt. Schwangere Frauen sollten über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
Wenn eine Patientin während der Einnahme von Tovorafenib schwanger wird, sollte sie über diepotenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Tovorafenib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kindkann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte während der Behandlung mit Tovorafenib und für2 Wochen nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.
FertilitätEs liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Tovorafenib auf die Fertilität beim Menschen vor.
Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen kann Tovorafenib die Fertilität von Männern und
Frauen im gebärfähigen Alter beeinträchtigen, wobei diese Beeinträchtigung möglicherweise nichtreversibel ist (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Tovorafenib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Tovorafenibsollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Aufgaben auszuführen, die Urteilsvermögen,motorische oder kognitive Fähigkeiten erfordern, berücksichtigt werden. Patienten sollten daraufhingewiesen werden, dass Tovorafenib Ermüdung verursachen kann, welche diese Tätigkeitenbeeinträchtigen kann.
4.8 Nebenwirkungen
Das Sicherheitsprofil von Tovorafenib beruht auf gepoolten Daten von 137 Patienten in einerklinischen Studie (FIREFLY-1, Arm 1 und 2) im Alter von 6 Monaten und älter mit rezidiviertem oderrefraktärem pädiatrischem niedrig-gradig malignem Gliom (low-grade glioma, LGG), die eine BRAF-
Veränderung aufweisen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 22,5 Monate (0,7 bis 32,1 Monate). Indie Charakteristika der Sicherheitspopulation flossen Patienten mit einem medianen Alter von 9 Jahren(Bereich 1 bis 24 Jahre) ein; 3 (2 %) Patienten waren 6 Monate bis < 2 Jahre alt, 93 (68 %) Patientenwaren 2 Jahre bis < 12 Jahre alt und 41 (30 %) Patienten waren > 12 Jahre alt.
Die häufigsten Nebenwirkungen entsprechend des individuellen MedDRA Preferred Terms waren
Änderungen der Haarfarbe (77,4 %), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (62,0 %), Fatigue(60,6 %), Anämie (60,6 %), Erbrechen (56,2 %), Hypophosphatämie (52,6 %), Kopfschmerzen(52,6 %), makulo-papulöser Ausschlag (50,4 %), Fieber (46,7 %), Wachstumsverzögerung (43,1 %),trockene Haut (40,9 %), Aspartataminotransferase erhöht (38,0 %), Laktatdehydrogenase im Bluterhöht (38,0 %), Übelkeit (37,2 %), Obstipation (36,5 %), Infektion der oberen Atemwege (35,8 %),
Dermatitis akneiform (34,3 %), Epistaxis (32,1 %), verminderter Appetit (29,9 %) und Paronychie(29,9 %).
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Wachstumsverzögerung (6,6 %), Erbrechen(6,6 %) und Tumorblutung (5,1 %).
Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die bei mehr als 5 % der Patienten zu einer
Dosisreduktion von Tovorafenib führte, war makulo-papulöser Ausschlag (5,1 %). Die am häufigstenberichteten Nebenwirkungen, die bei mehr als 5 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung führten,waren Fieber (13,9 %), makulo-papulöser Ausschlag (10,2 %), Erbrechen (10,2 %), Fatigue (5,8 %),
Übelkeit (5,1 %), Kopfschmerzen (5,1 %) und Alaninaminotransferase erhöht (5,1 %).
Nebenwirkungen, die bei mehr als einem Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Tovorafenibführten, waren Wachstumsverzögerung (2,9 %) und Tumorblutung (2,9 %).
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenNebenwirkungen, die bei Patienten unter Monotherapie mit Tovorafenib in der FIREFLY-1-Studie(n = 137) berichtet wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind entsprechend der
MedDRA-Systemorganklassen und der folgenden Häufigkeitskonvention aufgelistet: sehr häufig(≥ 1/10) und häufig (≥ 1/100 bis < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungenin absteigender Reihenfolge, beginnend mit den schwerwiegenden, aufgeführt.
Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei pädiatrischen LGG-Patienten in der FIREFLY-1-Studie(n = 137) berichtet wurden
Infektionen und parasitäre ErkrankungenSehr häufig Infektion der oberen Atemwege, Paronychie, Virusinfektion
Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsSehr häufig Anämie a
Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig Appetit vermindert, Hypokaliämie, Hypoalbuminämie,
HyponatriämieErkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig Kopfschmerzen
AugenerkrankungenHäufig Blepharitis, trockenes Auge
GefäßerkrankungenSehr häufig Blutung b, intratumorale Blutung c, Flush
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Abdominalschmerz d,
Stomatitis e, Durchfall f
Erkrankungen der Haut und des UnterhautgewebesSehr häufig Ausschlag g, Änderungen der Haarfarbe, trockene Haut h, Dermatitisakneiform i, Pruritus, Hautverfärbung j, Alopezie,
Lichtempfindlichkeitsreaktion
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenSehr häufig Wachstumsverzögerung k, Schmerzen in den Extremitäten, Myalgie,
ArthralgieAllgemeine Erkrankungen
Sehr häufig Fatigue, Fieber, Ödem l
Untersuchungen
Sehr häufig Phosphor im Blut erniedrigt m, Kreatinphosphokinase im Bluterhöht, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht,
Aspartataminotransferase erhöht, Gewicht erniedrigt,
Alaninaminotransferase erhöht, Lymphozytenzahl erniedrigt,
Bilirubin im Blut erhöht, Leukozytenzahl erniedrigt
Häufig Eosinophiliea Enthält den Begriff Hämoglobin erniedrigt.b Enthält die Begriffe Epistaxis, Kontusion, Zahnfleischbluten, Hämatom, Petechien, gastrointestinale
Blutung, Hämatemesis, Hämatochezie, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Purpura, subdurale Blutung,vaginale Blutung.c Enthält die Begriffe Tumorblutung und intrakranielle Tumorblutung.d Enthält den Begriff Schmerzen im Oberbauch.e Enthält die Begriffe aphthöses Ulkus, Mundulzeration, Cheilitis, Cheilitis angularis, Lippenulzeration.f Enthält den Begriff Enterokolitis.g Enthält die Begriffe makulo-papulöser Ausschlag, Ekzem, erythematöser Hautausschlag, papulöser
Ausschlag, pustulöser Ausschlag, Dermatitis, Medikamentenausschlag, Exfoliation der Haut, bullöse
Dermatitis, follikulärer Ausschlag, makulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Erythema multiforme,blasiger Hautausschlag.h Enthält die Begriffe rissige Lippen, Lippentrockenheit, Xeroderma.i Enthält den Begriff Akne.j Enthält die Begriffe Hautdepigmentierung, Hauthyperpigmentierung, Hauthypopigmentierung,melanozytärer Nävus.k Enthält den Begriff Wachstumsstörung.l Enthält die Begriffe Gesichtsödem, Gesichtsschwellung, Periorbitalödem, Schwellung des Auges, peripheres
Ödem, periphere Schwellung, Lippenödem, Vulvaödem.m Enthält den Begriff Hypophosphatämie.
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenIntratumorale Hämorrhagie (ITH)
In der FIREFLY-1-Studie wurden bei 13,9 % der Patienten intratumorale Blutungen (enthält die
Begriffe Tumorblutung und intrakranielle Tumorblutung) beobachtet, 3,6 % der Patienten berichteten
Ereignisse des Grades ≥ 3, bei 0,7 % der Patienten trat ein Grad-5-Ereignis auf. Bei 2,9 % der
Patienten wurde Tovorafenib aufgrund von ITH-Ereignissen dauerhaft abgesetzt. Die mittlere Zeit biszum Auftreten seit Beginn der Behandlung mit Tovorafenib betrug 239,2 Tage (Median: 206 Tage;
Bereich: 23 Tage - 671 Tage), und die mittlere Dauer des ersten Auftretens von ITH betrug 30,8 Tage(Median: 19,5 Tage; Bereich: 1 Tag bis 88 Tage).
Andere Blutungsereignisse
In der FIREFLY-1-Studie wurden bei 40,1 % der pädiatrischen Patienten Blutungsereignissebeobachtet, wobei bei 2,2 % Ereignisse mit Grad ≥ 3 auftraten. Das häufigste Blutungsereignis(Epistaxis) wurde bei 32,1 % der Patienten berichtet, wobei es sich in den meisten Fällen um Grad 1handelte. Bei einem Patienten trat Epistaxis des Grades 3 auf. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten seit
Beginn der Behandlung mit Tovorafenib betrug 124,5 Tage (Median: 77 Tage; Bereich: 4 Tage bis617 Tage), und die mittlere Dauer des ersten Auftretens einer Blutung betrug 78,1 Tage (Median: 9
Tage; Bereich: 1 Tag bis 428 Tage).
Wachstumsverzögerung
Bei Patienten, die bis zu 24 Monate lang mit Tovorafenib behandelt wurden, zeigte sich im Vergleichzu alters- und geschlechtsentsprechenden Normdaten eine Verringerung der Z-Scores für die
Körpergröße gegenüber dem Ausgangswert, obwohl bei Kindern mit pädiatrischem LGG im Vergleichzu Kindern ohne Krebserkrankung mit veränderten Wachstumsraten zu rechnen ist. In der FIREFLY-1-Studie wurde bei 44,5 % der Patienten im Alter von 18 Jahren oder jünger eine
Wachstumsverzögerung berichtet. Eine Wachstumsverzögerung führte bei 5,1 % der Patienten zueiner Dosisunterbrechung und bei 2,2 % der Patienten zu einer Dosisreduktion. Bei den Patienten, beidenen eine Wachstumsverzögerung auftrat und bei denen zur Beurteilung des Knochenalters
Röntgenaufnahmen der Hand angefertigt wurden, gab es keine Anzeichen für einen vorzeitigen
Verschluss der Epiphysenfugen oder eine vorzeitige Alterung des Knochens. Eine
Wachstumsverzögerung führte bei 2,9 % der Patienten zu einem dauerhaften Abbruch der
Behandlung. Bei Patienten, die nach Unterbrechung der Behandlung mit Tovorafenib weiterbeobachtet wurden, kam es zu einer Normalisierung der Wachstumsgeschwindigkeit und einem
Anstieg der Z-Scores.
Ereignisse im Zusammenhang mit der Leber
In der FIREFLY-1-Studie wurden bei 24,8 % der Patienten, die Tovorafenib einnahmen, erhöhte
ALT-Werte berichtet. Bei 38 % der Patienten, die Tovorafenib einnahmen, traten erhöhte AST-Werteauf. Erhöhte ALT- und AST-Werte mit Grad ≥ 3 wurden bei 5,8 % bzw. 2,9 % der Patientenbeobachtet. Darüber hinaus wurde bei 14,6 % der Patienten ein Anstieg des Bilirubins berichtet. Diemittlere Zeit bis zum Auftreten betrug 215,3 Tage (Bereich: 1 - 672 Tage) für erhöhtes ALT, 123,4
Tage (Bereich: 12 - 813 Tage) für erhöhtes AST und 79,6 Tage (Bereich: 13 - 645 Tage) für erhöhtes
Bilirubin. Erhöhte ALT-Werte, die zur Dosisunterbrechung führten, traten bei 5,1 % der Patienten auf,und eine Dosisreduktion war bei 1,5 % der Patienten erforderlich. Erhöhte AST-Werte, die zu einer
Dosisunterbrechung führten, traten bei 2,9 % der Patienten auf, eine Dosisreduktion war bei 0,7 % der
Patienten notwendig. Ein Anstieg des Bilirubins, der zur Dosisunterbrechung führte, trat bei 0,7 % der
Patienten auf, wobei bei keinem Patienten eine Dosisreduktion erforderlich war.
Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
In der FIREFLY-1-Studie wurden bei 62 % der Patienten erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK)im Blut berichtet. Bei 12,4 % der Patienten wurden Ereignisse des Grades ≥ 3 berichtet. Alle
Ereignisse waren nicht schwerwiegend. Von den Patienten, bei denen eine erhöhte CPK berichtetwurde, wurde bei der Mehrzahl (61,2 %) eine Erhöhung innerhalb der ersten 4 Wochen nach Beginnder Behandlung mit Tovorafenib berichtet. Bei einigen Patienten traten mehrere Episoden auf. Erhöhte
CPK führte bei 3,6 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung. Die mittlere Zeit bis zum Auftretenseit Beginn der Behandlung mit Tovorafenib betrug 98,5 Tage (Median: 29,0 Tage; Bereich: 4 Tagebis 701 Tage). Die mittlere Dauer des ersten Auftretens des Ereignisses betrug 238,4 Tage (Median:122 Tage; Bereich: 8 Tage - 926 Tage).
AnämieIn der FIREFLY1-Studie wurde bei 61,3 % der Patienten Anämie berichtet. Bei 13,1 % der Patientenwurde Anämie des Grades ≥ 3 berichtet. Bei der Mehrzahl dieser Patienten (54,8 %) wurde Anämieinnerhalb von 60 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Tovorafenib berichtet. Bei einem Patiententrat ein schwerwiegendes Ereignis auf. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab;bei 2,2 % der Patienten war eine Dosisunterbrechung oder -anpassung aufgrund der Anämieerforderlich. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten seit Beginn der Behandlung mit Tovorafenib betrug107,4 Tage (Median: 57 Tage; Bereich: 8 Tage - 737 Tage). Die mittlere Dauer des ersten Auftretensder Anämie betrug 207,1 Tage (Median 89,5 Tage; Bereich: 1 Tag - 826 Tage).
Hauttoxizität, einschließlich Lichtempfindlichkeit
In der FIREFLY-1-Studie trat bei 83,2 % der Patienten Ausschlag auf. Die meisten Ereignisse warenleicht, bei 12,4 % der Patienten wurden Ereignisse des Grades ≥ 3 berichtet. Ausschlag führte bei16,1 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung und bei 8,8 % der Patienten zu einer
Dosisreduktion, und ein (0,7 %) Patient brach die Behandlung aufgrund eines Ausschlags mit Juckreizab. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten eines Ausschlags seit Beginn der Behandlung mit Tovorafenibbetrug 87,6 Tage (Median: 14,5 Tage; Bereich: 1 Tag - 617 Tage), und die mittlere Dauer des ersten
Auftretens eines Ausschlags betrug 103 Tage (Median: 43 Tage; Bereich: 1 Tag - 777 Tage). Bei14,6 % der Patienten trat Lichtempfindlichkeit auf, darunter ein Ereignis des Grades 3 bei einemeinzelnen Patienten (0,7 %), was bei einem Patienten (0,7 %) zu einer Dosisunterbrechung führte.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es liegen keine Informationen zu einer Überdosierung mit Tovorafenib vor. Im Falle einer
Überdosierung sollte die Gabe von Tovorafenib ausgesetzt werden, und der Patient sollteunterstützend behandelt und entsprechend, je nach Notwendigkeit, überwacht werden. Da Tovorafenibin hohem Maße an Plasmaproteine gebunden ist, ist eine Hämodialyse bei der Behandlung einer
Überdosierung mit Tovorafenib wahrscheinlich unwirksam.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, BRAF-Serin-
Threoninkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EC04
WirkmechanismusTovorafenib ist ein selektiver, in das zentrale Nervensystem (ZNS) eindringender, niedermolekularer
Typ-II-RAF-Kinase-Inhibitor der mutierten BRAF-V600E-, Wildtyp-BRAF- und Wildtyp-CRAF-
Kinasen, einschließlich von RAF-Monomeren und -Dimeren sowie der BRAF-Fusion, und supprimiertdie Aktivierung des Mitogen-aktivierten Proteinkinase-(MAPK)-Signalwegs (siehe Abschnitt 5.3).
Pharmakodynamische WirkungenKardiale Elektrophysiologie
Bei der empfohlenen Tovorafenib-Dosis von 380 mg/m² einmal wöchentlich eingenommen (maximal600 mg) wurde kein mittlerer Anstieg des QT-Intervalls von > 20 Millisekunden beobachtet.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitDie Wirksamkeit von Tovorafenib wurde bei Patienten im Alter von 6 Monaten und älter in einermultizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studie (FIREFLY-1 [Arm 1]) untersucht.
Teilnahmeberechtigt waren Patienten (n = 76) im Alter von 6 Monaten bis 25 Jahren mit einemrezidivierten oder refraktären pädiatrischen niedrig-gradig malignem Gliom (low-grade glioma, LGG),das gemäß lokaler Labordiagnostik eine aktivierende BRAF-Alteration aufwies. Die Patientenmussten außerdem mindestens eine messbare Läsion gemäß den RANO-Kriterien 2010 (Response
Assessment in Neuro Oncology) aufweisen. Alle Patienten hatten zuvor mindestens eine systemische
Therapie erhalten und wiesen dokumentierte Anzeichen einer radiologischen Progression auf.
Patienten mit Tumoren, die zusätzliche aktivierende molekulare Alterationen aufwiesen (z.B. IDH1/2-
Mutationen, FGFR-Mutationen), oder Patienten mit bekannter oder vermuteter Diagnose einer
Neurofibromatose Typ 1 (NF1) waren ausgeschlossen.
Die Patienten erhielten Tovorafenib in einer Dosierung von ca. 420 mg/m² einmal wöchentlich zum
Einnehmen (Bereich: 290 bis 476 mg/m², 0,76- bis 1,25-fach der empfohlenen Dosis) entsprechendder Körperoberfläche mit einer maximalen Dosis von 600 mg bis zum Fortschreiten der Erkrankung,bis kein klinischer Nutzen mehr vorhanden war oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
Die Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen durchgeführt.
Die Hauptwirksamkeitsendpunkte waren die Gesamtansprechrate (ORR) der Patienten, die durch eineunabhängige Bewertung auf der Grundlage der Kriterien RANO-HGG (Response Assessment in
Neuro-Oncology for High-Grade Glioma) als primärer Endpunkt und RAPNO-LGG (Response
Assessment in Paediatric Neuro-Oncology) durchgeführt wurde. Zusätzliche Wirksamkeitsendpunktewaren die Dauer des Ansprechens, die Zeit bis zum Ansprechen, die ORR und das progressionsfreie
Überleben (PFS) nach unabhängiger Bewertung auf der Grundlage der RANO-LGG-Kriterien (2011).
Das mediane Alter betrug 8,5 Jahre (Bereich: 2 bis 21 Jahre); 14 Patienten waren unter 6 Jahre alt, 42zwischen 6 und 12 Jahre alt, 15 zwischen 12 und 16 Jahre alt und 6 Patienten älter als 16 Jahre undunter 25 Jahre alt; 53 % waren männlich; 61 % waren kaukasisch und 93 % hatten einen
Karnofsky/Lansky-Leistungsstatus von 80 bis 100. Die Patienten erhielten im Median 3 vorherigesystemische Therapien (Bereich: 1 bis 9), darunter waren 22 % mit einer vorherigen systemischen
Therapie, 26 % mit zwei, 21 % mit drei und 30 % mit mehr als 3 vorherigen systemischen Therapien.
Die häufigsten vorherigen systemischen Therapien waren Chemotherapien (Carboplatin und
Vincristin). 46 Patienten (60 %) erhielten zuvor eine Behandlung mit einem MAP-Kinase-Signalweg-
Inhibitor. Die häufigsten Tumorlokalisationen waren die Sehbahn (51 %), tiefe Mittellinienstrukturen(12 %), der Hirnstamm (8 %), das Kleinhirn (7 %) und die Großhirnhemisphäre (5 %). 63 Patienten(83 %) wiesen eine BRAF-Fusion oder -Umlagerung auf, und 13 Patienten (17 %) hatten eine V600-
Mutation.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 23,7 Monate (Bereich: 0,7 bis 32,1 Monate).
Gemäß Protokoll konnten die Patienten nach Abschluss von 26 Therapiezyklen/24 Monaten
Behandlung und nach Ermessen des Prüfarztes auch eine optionale Therapiepause einlegen: 43 %(33/76) der Patienten legten eine Therapiepause ein, 14 % (11/76) der Patienten setzten die
Behandlung fort. Von den Patienten, die eine Therapiepause einlegten, wurden 3 Patienten (9,1 %)nach klinischen oder radiologischen Anzeichen einer Krankheitsprogression erneut mit Tovorafenibbehandelt.
Auf Grundlage der RANO-HGG Kriterien entsprechend der unabhängigen Bewertung von 69evaluierbaren Patienten betrug die ORR 71,0 % (58,8; 81,3; 95 % KI), wovon 23,2 % der Patienten einkomplettes Ansprechen zeigten, 47,8 % ein partielles und 21,7% eine stabile Erkrankung. Die mediane
Dauer des Ansprechens betrug 19,7 Monate (95 % KI: 13,7; nicht schätzbar).
Die Wirksamkeitsergebnisse entsprechend RAPNO-LGG sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse basierend auf der unabhängigen Beurteilung in FIREFLY-1 (Arm 1)
Wirksamkeitsparameter RAPNO-LGG
N = 76*
Gesamtansprechrate
ORR (CR+PR+MR) 95 % KI a 52,6 % (40,8; 64,2)
Beste Gesamtansprechrate
Komplettes Ansprechen (CR), n (%) 0 (0)
Partielles Ansprechen (PR), n (%) 29 (38,2 %)
Geringfügiges Ansprechen (MR), n (%) 11 (14,5 %)
Stabile Erkrankung (SD), n (%) 22 (28,9 %)
Progression (PD), n (%) 13 (17,1 %)
Dauer des Ansprechens (DoR) N = 40
Median (95 % KI) b, Monate 18,0 (12,0; 22,8)
DoR-Rate bei ≥ 12 Monaten (95 % KI) b 65,0 % (48,2 %; 77,6 %)
DoR-Rate bei ≥ 24 Monaten (95 % KI) b 25,6 % (11,4 %; 42,6 %)
Abkürzungen: RAPNO-LGG = Response Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low Grade Glioma;
KI = Konfidenzintervall.
* Mindestens eine messbare Läsion gemäß den relevanten Bildgebungskriterien zu Studienbeginn basierend aufden RAPNO-LGG-Kriterien.a Basierend auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall.b Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung.
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittelagentur hat für Ojemda eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zur FIREFLY-2-Studie in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassenzur Behandlung des pädiatrischen niedrig-gradig malignen Glioms bis Juli 2030 gewährt (siehe
Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Zulassung unter besonderen BedingungenDieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agenturwird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich,wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Parameter von Tovorafenib werden, sofern nicht anders vermerkt, als
Mittelwert (CV %) angegeben. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen (Pop-PK)
Modellierung beträgt die maximale Konzentration (Cmax) von Tovorafenib im Steady-State 6,9 µg/ml(23 %) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) 508 µg*h/ml (31 %). Die Zeit biszum Erreichen des Steady-State von Tovorafenib beträgt 12 Tage (33 %). Die Exposition gegenüber
Tovorafenib steigt dosisproportional an. Es tritt keine klinisch signifikante Akkumulation von
Tovorafenib auf.
ResorptionAuf Grundlage einer klinischen Studie an gesunden Probanden beträgt die mediane (minimale;maximale) Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von Tovorafenib nacheiner Einzeldosis in Form von Tabletten oder als Suspension zum Einnehmen 3 Stunden (1,5; 4
Stunden).
Auswirkung von Nahrungsmitteln
Basierend auf einer klinischen Studie an gesunden Probanden wurden nach der Einnahme von
Tabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (ca. 859 Gesamtkalorien, 54 % Fett) im Vergleichzum nüchternen Zustand keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Cmax und AUC von
Tovorafenib beobachtet, jedoch verlängerte sich die Tmax auf 6,5 Stunden.
VerteilungBasierend auf der Pop-PK-Modellierung beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen von Tovorafenib60 l/m2 (23 %). Tovorafenib ist in vitro zu 97,5 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.
Tovorafenib ist stark an Albumin (≈ 95 %) und moderat an saures Alpha-1-Glykoprotein (AGP)(≈ 42 %) gebunden.
BiotransformationTovorafenib wird in vitro primär durch Aldehydoxidase und CYP2C8 metabolisiert. CYP3A,
CYP2C9 und CYP2C19 metabolisieren Tovorafenib in geringem Umfang.
ArzneimittelwechselwirkungsstudienIn-vitro-Studien
CYP450-Enzyme: Tovorafenib hemmt CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A, hemmt jedochnicht CYP1A2, CYP2B6 und CYP2D6 bei potenziell klinisch relevanten Konzentrationen.
Tovorafenib induziert CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 und CYP2C19 bei potenziellklinisch relevanten Konzentrationen.
Transportersysteme: Tovorafenib ist kein Substrat des BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), des
P-Glykoproteins (P-gp), von OATP1B1 und OATP1B3. Tovorafenib wurde nicht als Substrat von
OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K und OCT2 untersucht. Tovorafenib hemmt BCRP, OATP1B1,
OATP1B3 und MATE1 bei potenziell klinisch relevanten Konzentrationen.
EliminationBasierend auf einer Pop-PK-Modellierung beträgt die terminale Halbwertszeit von Tovorafenib etwa56 Stunden (33 %) und die scheinbare Clearance 0,7 l/h/m2 (31 %). Basierend auf einer klinischen
Studie an gesunden Probanden wurden nach einer einmaligen oralen Gabe von radioaktiv markiertem
Tovorafenib 66,1 % der gesamten radioaktiv markierten Dosis im Stuhl (8,6 % unverändert) und28,7 % der Dosis im Urin (0,2 % unverändert) nachgewiesen.
Besondere PatientengruppenPädiatrische Population
Auf Grundlage der Pop-PK-Modellierung wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der
Pharmakokinetik von Tovorafenib in Abhängigkeit vom Alter (Bereich: 1 bis 94 Jahre) beobachtet.
Cmax und AUC lagen bei pädiatrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17 Jahren innerhalb des
Bereichs, der bei Erwachsenen bei gleicher Dosis pro Körperoberfläche beobachtet wurden.
Patienten mit NierenfunktionsstörungAuf Grundlage der Pop-PK-Modellierung wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede von
Tovorafenib bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung (eGFR≥ 30 ml/min/1,73 m² berechnet nach der Schwartz-Gleichung oder der MDRD-Gleichung) beobachtet.
Tovorafenib wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR< 30 ml/min/1,73 m²) untersucht.
Patienten mit LeberfunktionsstörungAuf Grundlage der Pop-PK-Modellierung von PK-Daten, die in klinischen Studien erhoben wurden,wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede von Tovorafenib bei Patienten mit leicht abnormen
Leberfunktionstests beobachtet [definiert als Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1 bis1,5 x ULN und jeglicher AST-Wert]. Tovorafenib wurde nicht bei Patienten mit moderat abnormen
Leberfunktionstests (definiert als Bilirubin > 1,5- bis 3-fache ULN und jeglicher AST-Wert) oder starkabnormen Leberfunktionstests (definiert als Gesamtbilirubin > 3-fache ULN und jeglicher AST-Wert)untersucht (siehe Abschnitt 4.2).
Ethnische ZugehörigkeitEs wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tovorafenib in
Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeit (weiß, schwarz, asiatisch) beobachtet.
GeschlechtEs wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tovorafenib in
Abhängigkeit vom Geschlecht beobachtet.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische ZusammenhängeDie Exposition gegenüber Tovorafenib ist mit einer Verringerung der Z-Scores für die Körpergrößeim Verhältnis zum Alter bei pädiatrischen Patienten verbunden. Das Risiko einer verminderten
Körpergröße im Verhältnis zum Alter besteht während der Behandlung mit Tovorafenib fort. Einehöhere Tovorafenib-Exposition war mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen wie
Hautausschlag und erhöhte Leberenzyme (AST und ALT) verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Die
Expositions-Wirkungs-Beziehung für die Gesamtansprechrate basierend auf RAPNO-LGG war im
Dosisbereich von 290 bis 476 mg/m2 (0,76- bis 1,25-fache empfohlene Dosis) klinisch nichtsignifikant.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
In vitro erhöhte Tovorafenib die Phosphorylierung von ERK (extracellular signal-regulated kinase)bei klinisch relevanten Konzentrationen in Zellen mit Neurofibromatose Typ 1-Funktionsverlust (NF1loss of function, NF1-LOF), was eher auf eine Aktivierung als auf eine Hemmung des MAP-Kinase-
Signalwegs hindeutet. In einem gentechnisch veränderten NF1-Mausmodell mit plexiformen
Neurofibromen ohne BRAF-Veränderung zeigte Tovorafenib keine Antitumoraktivität (siehe
Abschnitt 4.4). Obwohl dies statistisch nicht signifikant war, wurde bei 2/12 Mäusen (ca. 17 %) eine
Zunahme des Tumorvolumens festgestellt.
Bei hERG-transfizierten HEK293-Zellen wurde der hERG-Kanal gehemmt, was darauf hindeutet, dasseine QT-verlängernde Wirkung möglich ist. Die halbmaximale Hemmkonzentration betrug 8,9 µM,was 32-mal höher ist als die klinische ungebundene Plasmakonzentration bei Erwachsenen.
Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach
Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für dieklinische Anwendung zu bewerten:
Tovorafenib war in einer 26-wöchigen (oder 6-monatigen) Studie an transgenen Mäusen bei
Expositionen, die etwa der 0,6-fachen Exposition beim Menschen (AUC) bei der empfohlenen Dosisbeim Menschen entsprachen, nicht kanzerogen. Basierend auf in-vitro- und in-vivo-Studien wird
Tovorafenib bei klinisch relevanten Expositionen nicht als genotoxisch angesehen.
In einer vorläufigen Studie zur embryo-fetalen Entwicklung bei Ratten wurde bei allen weiblichen
Tieren bei Expositionswerten unterhalb der empfohlenen Dosis für Menschen ein vollständiger
Wurfverlust aufgrund früher Resorptionen beobachtet. Dies führte dazu, dass keine Föten für weitere
Untersuchungen zur Verfügung standen, was das Fehlen weiterer Entwicklungsstudien (pivotale
Studien zur embryo-fetalen Entwicklung sowie pränatale und postnatale Entwicklungsstudien) erklärt.
In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei weiblichen Ratten verringerte
Tovorafenib die Anzahl der Schwangerschaften, der Gelbkörper und der lebenden Embryonen underhöhte die Verluste nach Implantation bei Dosen, die nur etwa das 0,8-Fache der Exposition beim
Menschen bei der empfohlenen Dosis basierend auf der AUC betrugen.
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten über einen Zeitraum von bis zu 3 Monatenwurden bei weiblichen Ratten folgende Erkenntnisse im Zusammenhang mit Tovorafenib erzielt: Eswurden reversible Verdickung der Vaginalschleimhaut, vergrößerter und/oder vermehrte Anzahl an
Corpus haemorrhagicum und Blutungen sowie irreversible zystische Follikel, verkleinerter Gelbkörperund interstitielle Zellhyperplasie in Eierstöcken bei Dosen beobachtet, die etwa dem 0,4-Fachen dermenschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis basierend auf der AUC entsprachen. Beimännlichen Ratten reduzierte Tovorafenib das Gewicht der Nebenhoden und Hoden, was mit einerreversiblen tubulären Degeneration/Atrophie der Hoden und einer Verringerung der Spermienzahl inden Nebenhoden bei Dosen korrelierte, die etwa dem 0,3-Fachen der menschlichen Exposition bei derempfohlenen Dosis basierend auf der AUC entsprachen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tabletteninhalt
Hochdisperses Siliciumdioxid
Copovidon
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat
Mikrokristalline Cellulose
FilmüberzugHypromellose
Macrogol
Titandioxid (E171)
Eisen(Ⅲ)-hydroxid-oxid-Hydrat (E172)
Eisen(Ⅲ)-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Ojemda ist in Blistern aus PCTFE, laminiert zwischen Polyvinylchlorid (PVC) und Aluminiumfolie,mit jeweils 4, 5 oder 6 Filmtabletten erhältlich. Jede Packung enthält 16, 20 oder 24 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.