OFEV 150mg capsule moi prospect medicament

Ofev 25 mg capsule moi

Ofev 100 mg capsule moi

Ofev 150 mg capsule moi

Ofev 25 mg capsule moi

O capsulă moale conține nintedanib 25 mg (sub formă de esilat)

Fiecare capsulă moale de 25 mg conține lecitină de soia 0,3 mg.

Ofev 100 mg capsule moi

O capsulă moale conține nintedanib 100 mg (sub formă de esilat)

Fiecare capsulă moale de 100 mg conține lecitină de soia 1,2 mg.

Ofev 150 mg capsule moi

O capsulă moale conține nintedanib 150 mg (sub formă de esilat)

Fiecare capsulă moale de 150 mg conține lecitină de soia 1,8 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsulă moale (capsulă).

Ofev 25 mg capsule moi

Ofev 25 mg capsule moi se prezintă sub formă de capsule gelatinoase moi de culoare portocalie, opace, ovale (cu dimensiunea de aproximativ 8 × 5 mm), având tipărit cu negru pe una dintre părți numărul '25”.

Ofev 100 mg capsule moi

Ofev 100 mg capsule moi se prezintă sub formă de capsule gelatinoase moi de culoarea piersicii, opace, alungite (cu dimensiunea de aproximativ 16 × 6 mm), marcate pe una din părți cu simbolul companiei Boehringer Ingelheim și cu numărul '100”.

Ofev 150 mg capsule moi

Ofev 150 mg capsule moi se prezintă sub formă de capsule gelatinoase moi de culoare maro, opace, alungite (cu dimensiunea de aproximativ 18 × 7 mm), marcate pe una din părți cu simbolul companiei

Boehringer Ingelheim și cu numărul '150”.

Ofev este indicat la adulți pentru tratamentul fibrozei pulmonare idiopatice (FPI).

De asemenea, Ofev este indicat la adulți pentru tratamentul altor pneumopatii interstițiale difuze cu fenotip fibrozant progresiv (PID-FFP) (vezi pct. 5.1).

Ofev este indicat la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani pentru tratamentul pneumopatiilor interstițiale difuze fibrozante (PID-F) progresive, semnificative clinic (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Ofev este indicat la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani și peste pentru tratamentul pneumopatiei interstițiale difuze asociată sclerodermiei (PID-SSc).

Adulți: tratamentul trebuie inițiat de către medici specializați în abordarea terapeutică a bolilor pentru care este aprobat Ofev.

Pacienți copii și adolescenți: tratamentul trebuie inițiat numai după implicarea unei echipe pluridisciplinare (medici, radiologi, anatomopatologi) cu experiență în diagnosticarea și tratarea pneumopatiilor interstițiale difuze fibrozante (PID-F).

* Fibroză pulmonară idiopatică (FPI)

* Alte pneumopatii interstițiale difuze (PID) fibrozante cronice cu fenotip progresiv

* Pneumopatie interstițială difuză asociată sclerodermiei (PID-SSc)

Doza recomandată este de nintedanib 150 mg de două ori pe zi, administrată la interval de aproximativ 12 ore.

Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienții care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe zi.

Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului de administrare. Dacă este omisă o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară.

Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depășită.

În afara tratamentului simptomatic, dacă este cazul, abordarea terapeutică a reacțiilor adverse ale Ofev (vezi pct. 4.4 și 4.8) ar putea include scăderea dozei și întreruperea temporară a tratamentului până când reacția adversă specifică s-a remis până la niveluri care permit continuarea tratamentului.

Tratamentul cu Ofev poate fi reluat cu doza recomandată (150 mg de două ori pe zi la pacienții adulți) sau cu o doză scăzută (100 mg de două ori pe zi la pacienții adulți). Dacă un pacient adult nu tolerează doze de 100 mg de două ori pe zi, tratamentul cu Ofev trebuie oprit.

Dacă diareea, greața și/sau vărsăturile persistă în pofida asistenței medicale adecvate de susținere (care include tratament antiemetic), poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.

Tratamentul poate fi reluat cu o doză redusă (100 mg de două ori pe zi la pacienții adulți) sau cu doza recomandată (150 mg de două ori pe zi la pacienții adulți). În caz de diaree, greață și/sau vărsături severe care persistă în pofida tratamentului simptomatic, tratamentul cu Ofev trebuie oprit (vezi pct. 4.4).

În caz de întreruperi din cauza creșterii concentrațiilor aspartataminotransferazei (AST) sau alaninaminotransferazei (ALT) > 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN), după ce transaminazele au revenit la valorile inițiale, tratamentul cu Ofev poate fi reluat cu o doză scăzută (100 mg de două ori pe zi la pacienții adulți), care poate fi ulterior crescută până la doza recomandată (150 mg de două ori pe zi la pacienții adulți) (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Pentru recomandări specifice privind reducerea dozei în scopul abordării terapeutice a reacțiilor adverse la copii și adolescenți, vezi Tabelul 1.

Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani

* Tratamentul pneumopatiilor interstițiale difuze (PID) fibrozante progresive, semnificative clinic

* Tratamentul pneumopatiei interstițiale difuze asociate sclerodermiei (PID-SSc)

Creșterea trebuie monitorizată periodic și se recomandă evaluarea modificărilor plăcilor epifizare prin imagistică osoasă anuală la pacienții cu epifize deschise. Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere la pacienții care prezintă semne de afectare a creșterii sau modificări ale plăcilor epifizare (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Examinarea stomatologică trebuie efectuată cu regularitate, cel puțin o dată la 6 luni, până când dezvoltarea dentiției este finalizată (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Doza recomandată de Ofev la pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani depinde de greutatea pacientului și de administrează de două ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore (vezi

Tabelul 1). Doza trebuie ajustată în funcție de greutate pe măsură ce tratamentul progresează.

Tabelul 1: Doza de Ofev și recomandarea de reducere a dozei în miligrame (mg) în funcție de greutatea corporală în kilograme (kg) la pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani

Interval de greutate Doza de Ofev Recomandare de reducere a corporală dozei* de Ofev 13,5**-22,9 kg 50 mg (două capsule de 25 mg) 25 mg (o capsulă de 25 mg) de de două ori pe zi două ori pe zi 23,0-33,4 kg 75 mg (trei capsule de 25 mg) 50 mg (două capsule de 25 mg) de două ori pe zi de două ori pe zi 33,5-57,4 kg 100 mg (o capsulă de 100 mg 75 mg (trei capsule de 25 mg) sau patru capsule de 25 mg) de de două ori pe zi două ori pe zi 57,5 kg și peste 150 mg (o capsulă de 150 mg 100 mg (o capsulă de 100 mg sau șase capsule de 25 mg) de sau patru capsule de 25 mg) de două ori pe zi două ori pe zi

*Reducerea dozei se recomandă la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh) pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse la copii și adolescenți. Pentru mai multe informații privind abordarea terapeutică a reacțiilor adverse la medicament, vezi mai sus..

**Greutate corporală sub 13,5 kg:

Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care greutatea pacientului scade sub 13,5 kg.

Pacienți vârstnici (≥ 65 ani)

Nu au fost observate diferențe globale în ceea ce privește siguranța și eficacitatea la pacienții vârstnici.

Nu este necesară ajustarea prealabilă a dozei la pacienții vârstnici. Necesitatea scăderii dozei poate fi mai mare la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, în vederea gestionării reacțiilor adverse (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții adulți, adolescenți și copii cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica nintedanib nu a fost studiată la pacienții adulți, adolescenți și copii cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).

La pacienții adulți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh), doza recomandată de Ofev este de 100 mg de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. La pacienții copii și adolescenți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh) se recomandă o doză inițială redusă (vezi tabelul 1). La pacienții adulți, adolescenți și copii cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh), trebuie să fie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse.

Siguranța și eficacitatea nintedanib nu a fost investigată la pacienții adulți, adolescenți și copii cu insuficiență hepatică clasa B și C conform clasificării Child Pugh. La pacienții adulți, adolescenți și copii cu insuficiență hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child Pugh) și severă (clasa C conform clasificării Child Pugh) nu se recomandă tratamentul cu Ofev (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea nintedanib nu au fost studiate la pacienți copii cu vârsta sub 6 ani. Prin urmare, tratamentul cu nintedanib al copiilor cu vârsta sub 6 ani nu este recomandat. Nintedanib nu a fost studiat la pacienți cu greutatea sub 13,5 kg și, prin urmare, nu este recomandat la acest grup de pacienți (vezi pct. 5.1).

Ofev este destinat administrării orale. Capsulele trebuie administrate cu alimente, înghițite întregi cu apă și nu trebuie mestecate. Capsula nu trebuie deschisă sau zdrobită (vezi pct. 6.6). Capsulele de Ofev pot fi administrate cu o cantitate mică (o linguriță) de alimente moi, reci sau la temperatura camerei, de exemplu piure de mere sau budincă de ciocolată, ce trebuie înghițite imediat nemestecate, pentru a exista siguranța că capsula rămâne intactă.

* Sarcină (vezi pct. 4.6)

* Hipersensibilitate la nintedanib, arahide sau soia sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

În cadrul studiilor clinice, diareea a fost reacția adversă gastro-intestinală cel mai frecvent raportată (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienților, reacția adversă a fost de intensitate ușoară până la moderată și a survenit în primele 3 luni de tratament.

În perioada ulterioară punerii pe piață, au fost raportate cazuri grave de diaree care duc la deshidratare și tulburări electrolitice. Pacienții trebuie tratați de la apariția primelor semne prin hidratare adecvată și medicamente antidiareice, de exemplu loperamida, și pot necesita reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Tratamentul cu Ofev poate fi reluat cu o doză scăzută sau cu doza recomandată (vezi pct. 4.2). În caz de diaree severă persistentă în pofida tratamentului simptomatic, administrarea Ofev trebuie oprită.

Greață și vărsături

Greața și vărsăturile au fost reacții adverse gastro-intestinale raportate frecvent (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienților cu greață și vărsături, evenimentul a fost de intensitate ușoară până la moderată.

În cadrul studiilor clinice, greața a dus la oprirea administrării Ofev la până la 2,1% dintre pacienți, iar vărsăturile au dus la oprirea administrării Ofev la până la 1,4% dintre pacienți.

Dacă simptomele persistă în pofida tratamentului de susținere (incluzând tratament antiemetic) adecvat, poate fi necesară scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. Tratamentul poate fi reluat cu o doză scăzută sau cu doza recomandată (vezi pct. 4.2 Ajustări ale dozei). În cazul simptomelor severe persistente, tratamentul cu Ofev trebuie oprit.

Siguranța și eficacitatea Ofev nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child Pugh) sau severă (clasa C conform clasificării Child Pugh). Prin urmare, tratamentul cu Ofev nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct. 4.2). Din cauza expunerii crescute, riscul de reacții adverse poate fi crescut la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh). Pacienții adulți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării

Child Pugh) trebuie tratați cu o doză redusă de Ofev (vezi pct. 4.2 și 5.2).

În asociere cu tratamentul cu nintedanib au fost observate cazuri de leziuni hepatice induse de medicament, inclusiv leziuni hepatice severe cu rezultat letal. Majoritatea evenimentelor hepatice se produc în primele trei luni de tratament. Prin urmare, concentrațiile transaminazelor hepatice și ale bilirubinei trebuie investigate înainte de începerea tratamentului și în prima lună de tratament cu Ofev.

Pacienții trebuie să fie apoi monitorizați la intervale regulate pe durata următoarelor două luni de tratament și apoi periodic, de exemplu la fiecare vizită a pacientului sau după cum este indicat din punct de vedere clinic.

Creșterile concentrațiilor enzimelor hepatice (ALT, AST, fosfataza alcalină serică (FAL), gama-glutamiltransferaza (GGT), vezi pct. 4.8) și ale bilirubinei au fost reversibile la reducerea sau întreruperea administrării dozei, în majoritatea cazurilor. În cazul în care sunt determinate creșteri ale concentrațiilor transaminazelor (AST sau ALT) > 3 × LSVN, se recomandă scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu Ofev, iar pacientul trebuie monitorizat îndeaproape. După ce transaminazele au revenit la valorile inițiale, tratamentul cu Ofev poate fi reluat cu doza recomandată sau cu o doză scăzută, care poate fi ulterior crescută până la doza recomandată (vezi pct. 4.2 Ajustări ale dozei). În cazul în care orice creșteri ale valorilor analizelor hepatice sunt asociate cu semne clinice sau simptome de afectare hepatică, de exemplu icter, tratamentul cu Ofev trebuie oprit în mod permanent. Trebuie căutate cauzele alternative ale creșterilor concentrațiilor enzimelor hepatice.

Pacienții adulți cu o greutate corporală scăzută (< 65 kg), pacienții asiatici și femeile prezintă un risc mai crescut de creșteri ale enzimelor hepatice. Expunerea la nintedanib a crescut liniar cu vârsta pacientului, ceea ce poate duce de asemenea la un risc mai mare de apariție a creșterilor concentrațiilor enzimelor hepatice (vezi pct. 5.2). Se recomandă monitorizarea strictă la pacienții care prezintă factori de risc de acest tip.

În timpul utilizării nintedanib au fost raportate cazuri de disfuncție renală/insuficiență renală, uneori cu rezultat letal (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați în timpul tratamentului cu nintedanib, acordând o atenție specială pacienților care prezintă factori de risc pentru disfuncție renală/insuficiență renală. În caz de disfuncție renală/insuficiență renală, trebuie avută în vedere ajustarea tratamentului (vezi pct. 4.2 Ajustări ale dozei).

Inhibarea receptorilor pentru factorul de creștere endotelial vascular (RFCEV) ar putea fi asociată cu un risc crescut de hemoragie.

Pacienții cu risc cunoscut de hemoragie, incluzând pacienții cu predispoziție congenitală la hemoragie sau pacienții cărora li s-a administrat o doză integrală de tratament anticoagulant, nu au fost incluși în studiile clinice. În perioada ulterioară punerii pe piață au fost raportate evenimente hemoragice non-grave și grave, dintre care unele au fost letale (inclusiv la pacienții cu sau fără tratament concomitent cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie). Prin urmare, acestor pacienți trebuie să li se administreze tratament cu Ofev numai dacă beneficiul prevăzut depășește riscul potențial.

Pacienții cu antecedente recente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral au fost excluși din studiile clinice.

În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți adulți, evenimentele tromboembolice arteriale au fost mai puțin frecvent raportate (Ofev 2,5% față de placebo 0,7% pentru INPULSIS; Ofev 0,9% față de placebo 0,9% pentru INBUILD; Ofev 0,7% față de placebo 0,7% pentru SENSCIS). În cadrul studiilor clinice INPULSIS, un procent mai mare de pacienți au prezentat infarct miocardic în grupul căruia i s-a administrat Ofev (1,6%) comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo (0,5%), în timp ce reacțiile adverse care reflectă cardiopatia ischemică au fost echilibrate între grupurile cu Ofev și placebo. În cadrul studiului clinic INBUILD, infarctul miocardic a fost observat cu frecvență scăzută:

Ofev 0,9% față de placebo 0,9%. În cadrul studiului clinic SENSCIS, infarctul miocardic a fost observat cu frecvență scăzută în grupul cu administrare de placebo (0,7%) și nu a fost observat în grupul de tratament cu Ofev.

Se impune prudență atunci când se administrează tratamentul la pacienții cu risc cardiovascular crescut, incluzând arteriopatie coronariană diagnosticată. Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere la pacienții care dezvoltă semne și simptome de ischemie miocardică acută.

Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării Ofev, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

În cadrul studiilor clinice nu s-a observat un risc crescut de tromboembolie venoasă la pacienții tratați cu nintedanib. Din cauza mecanismului de acțiune al nintedanib, pacienții ar putea prezenta un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Perforații gastro-intestinale și colită ischemică

În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți adulți, procentul pacienților care au prezentat perforații a fost de până la 0,3% în ambele grupuri de tratament. Din cauza mecanismului de acțiune al nintedanib, pacienții ar putea prezenta un risc crescut de perforații gastro-intestinale. În perioada ulterioară punerii pe piață au fost raportate cazuri de perforații gastro-intestinale și de colită ischemică, dintre care unele au fost letale. Se impune prudență deosebită atunci când se administrează tratamentul la pacienții cărora li s-au efectuat anterior intervenții chirurgicale abdominale, la pacienții cu antecedente de ulcer gastro-duodenal, boală diverticulară sau cărora li se administrează concomitent corticosteroizi sau AINS. Administrarea Ofev trebuie începută la cel puțin 4 săptămâni după o intervenție chirurgicală abdominală. Tratamentul cu Ofev trebuie oprit permanent la pacienții care dezvoltă perforație gastro-intestinală sau colită ischemică. În mod excepțional, administrarea Ofev poate fi reluată după remisiunea completă a colitei ischemice și evaluarea atentă a stării pacientului și a altor factori de risc.

Proteinurie și microangiopatie trombotică

După punerea pe piață a fost raportat un număr foarte mic de cazuri de proteinurie, cu sau fără afectarea funcției renale. Constatările histologice în cazurile individuale au fost în concordanță cu microangiopatia glomerulară, cu sau fără trombi renali. A fost observată remiterea simptomelor după oprirea administrării Ofev, cu proteinurie reziduală în unele cazuri. La pacienții care dezvoltă semne sau simptome de sindrom nefrotic trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Inhibitorii căii FCEV au fost asociați cu microangiopatie trombotică (MAT), inclusiv câteva cazuri foarte izolate raportate pentru nintedanib. Dacă apar constatări de laborator sau clinice asociate cu

MAT la un pacient căruia i se administrează nintedanib, tratamentul cu nintedanib trebuie oprit și trebuie să se efectueze o evaluare minuțioasă pentru depistarea MAT.

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)

După punerea pe piață au fost raportate unele cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR).

SEPR este o tulburare neurologică (confirmată cu ajutorul procedurilor de imagistică prin rezonanță magnetică) ce se poate manifesta prin cefalee, hipertensiune arterială, tulburări de vedere, criză convulsivă, letargie, confuzie și alte afectări vizuale și neurologice și care poate avea rezultat letal. S-a raportat prezența SEPR în asociere cu alți inhibitori ai FCEV.

Dacă se suspicionează SEPR, tratamentul cu nintedanib trebuie oprit. Nu există experiență privind reinițierea tratamentului cu nintedanib la pacienți care au manifestat anterior SEPR, iar decizia reinițierii este la latitudinea medicului.

Administrarea Ofev poate crește tensiunea arterială. Măsurarea tensiunii arteriale sistemice trebuie efectuată periodic, conform indicațiilor clinice.

Datele privind utilizarea Ofev la pacienții cu hipertensiune pulmonară sunt limitate.

Pacienții cu hipertensiune pulmonară semnificativă (indice cardiac ≤ 2 l/min și m2 sau cu administrare parenterală de epoprostenol/treprostinil sau cu insuficiență cardiacă dreaptă semnificativă) au fost excluși din studiile clinice INBUILD și SENSCIS.

Ofev nu trebuie administrat pacienților cu hipertensiune pulmonară severă. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienților cu hipertensiune pulmonară de intensitate ușoară până la moderată.

Complicații ale vindecării plăgii

În cadrul studiilor clinice nu s-a observat o frecvență crescută a tulburărilor legate de vindecarea plăgii. Pe baza mecanismului de acțiune, nintedanib poate afecta vindecarea plăgii. Nu s-au efectuat studii specifice care să investigheze efectul nintedanib asupra vindecării plăgii. Ca urmare, tratamentul cu Ofev trebuie început sau - în cazul întreruperii perioperatorii - reluat numai în funcție de evaluarea clinică a vindecării adecvate a plăgii.

Administrare concomitentă cu pirfenidonă

În cadrul unui studiu farmacocinetic specific, tratamentul concomitent cu nintedanib și pirfenidonă a fost investigat la pacienți cu FPI. Pe baza acestor rezultate, nu există dovezi ale unei interacțiuni farmacocinetice medicamentoase relevante între nintedanib și pirfenidonă atunci când sunt administrate în asociere (vezi pct. 5.2). Dată fiind similaritatea profilurilor de siguranță pentru ambele medicamente, pot fi așteptate reacții adverse cu efect aditiv, inclusiv reacții adverse gastro-intestinale și hepatice. Raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent cu pirfenidonă nu a fost stabilit.

Efectul asupra intervalului QT

În cadrul programului de studii clinice privind nintedanib, nu s-au observat dovezi privind prelungirea intervalului QT (pct. 5.1). Deoarece se cunoaște faptul că alți inhibitori de tirozin-kinază exercită un efect asupra intervalului QT, se impune prudență atunci când se administrează nintedanib la pacienții care pot prezenta o prelungire a intervalului QTc.

Produsele alimentare pe bază de soia sunt cunoscute prin faptul că provoacă reacții alergice, incluzând anafilaxie severă la persoane cu alergie la soia (vezi pct. 4.3). Pacienții cu alergie cunoscută la proteinele din arahide prezintă un risc crescut de reacții severe la produsele pe bază de soia.

Datele privind utilizarea nintedanib la pacienți copii și adolescenți sunt limitate la un subset de mici dimensiuni de pneumopatii interstițiale difuze fibrozante (vezi pct. 5.1). Acest subset nu acoperă toate etiologiile asociate cu pneumopatia interstițială difuză fibrozantă progresivă la pacienții copii și adolescenți.

Există un grad ridicat de incertitudine în ceea ce privește magnitudinea beneficiului tratamentului la pacienții copii și adolescenți față de adulți.

Măsurile de precauție menționate mai sus pentru pacienții adulți trebuie respectate și în cazul pacienților copii și adolescenți.

Pentru recomandări specifice privind reducerea dozei la copii și adolescenți, vezi Tabelul 1.

Particularitățile pentru copii și adolescenți sunt prezentate mai jos:

Dezvoltare și creștere osoasă

În studiile preclinice au fost observate modificări reversibile ale plăcilor epifizare (vezi pct. 5.3). În studiul clinic pediatric, nu au fost observate reduceri semnificative ale vitezei de creștere în perioada în care li s-a administrat nintedanib. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date privind siguranța pe termen lung la copii și adolescenți.

Creșterea trebuie monitorizată periodic și se recomandă evaluarea modificărilor plăcilor epifizare prin imagistică osoasă anuală la pacienții cu epifize deschise. Trebuie să fie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții care dezvoltă semne de afectare a creșterii sau de modificare a plăcilor epifizare.

Tulburări ale dezvoltării dinților

În studiile preclinice au fost observate tulburări ale dezvoltării dinților (vezi pct. 5.3). În studiul clinic pediatric, nu a fost confirmat riscul de tulburări ale dezvoltării dinților.

Ca măsură de precauție, examinarea stomatologică trebuie efectuată cu regularitate, cel puțin o dată la 6 luni, până când dezvoltarea dentiției este finalizată.

Glicoproteina P (gp-P)

Nintedanib este un substrat al gp-P (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu ketoconazol, un inhibitor puternic al gp-P, a determinat creșterea expunerii la nintedanib de 1,61 ori pe baza ASC și de 1,83 ori pe baza Cmax, în cadrul unui studiu specific privind interacțiunile medicamentoase. În cadrul unui studiu privind interacțiunile medicamentoase în care s-a administrat rifampicină, un inductor puternic al gp-P, expunerea la nintedanib a scăzut la 50,3% pe baza ASC și la 60,3% pe baza Cmax, după administrarea concomitentă a rifampicinei, comparativ cu monoterapia cu nintedanib. În cazul în care se administrează concomitent cu Ofev, inhibitorii puternici ai gp-P (de exemplu ketoconazol, eritromicină sau ciclosporină) pot crește expunerea la nintedanib. În aceste cazuri, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru determinarea tolerabilității la nintedanib. În cadrul abordării terapeutice a reacțiilor adverse poate fi necesară întreruperea, scăderea dozei sau oprirea tratamentului cu Ofev (vezi pct. 4.2).

Inductorii puternici ai gp-P (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină și sunătoare) pot scădea expunerea la nintedanib. Trebuie avută în vedere selectarea unui medicament concomitent alternativ, cu potențial de inducție al gp-P absent sau minim.

Sistemul enzimatic al citocromului (CYP)

Numai un procent minor din metabolizarea nintedanibului s-a efectuat pe calea citocromului CYP.

Nintedanib și metaboliții acestuia, partea acidă liberă BIBF 1202 și glucuroconjugatul acestuia,

BIBF 1202 glucuronid, nu au determinat inhibiția sau inducția izoenzimelor CYP în cadrul studiilor preclinice (vezi pct. 5.2). Prin urmare, probabilitatea interacțiunilor medicamentoase cu nintedanib pe baza metabolismului CYP este considerată a fi scăzută.

Administrarea concomitentă de nintedanib și contraceptive hormonale orale nu a determinat modificarea parametrilor farmacocinetici ai contraceptivelor hormonale orale într-o măsură relevantă (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă de nintedanib cu bosentan nu a determinat modificări ale parametrilor farmacocinetici ai nintedanib (vezi pct. 5.2).

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepție la femei

Nintedanib poate provoca afectare fetală la om (vezi pct. 5.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Ofev și să utilizeze metode contraceptive foarte eficace la începutul tratamentului, pe parcursul acestuia și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză de Ofev. Nintedanib nu afectează în mod relevant expunerea plasmatică la etinilestradiol și levonorgestrel (vezi pct. 5.2). Eficacitatea contraceptivelor hormonale orale poate fi compromisă prin vărsături și/sau diaree sau alte afecțiuni în care absorbția poate fi afectată. Femeilor care iau contraceptive hormonale orale și care prezintă aceste afecțiuni trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă contraceptivă alternativă cu eficacitate ridicată.

Nu există informații privind utilizarea Ofev la femeile gravide, dar studiile preclinice la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcției de reproducere în cazul administrării acestei substanțe active (vezi pct. 5.3). Având în vedere faptul că nintedanib poate provoca afectare fetală și la om, nu trebuie utilizat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3) și trebuie efectuate teste de sarcină înaintea tratamentului cu

Ofev și în timpul tratamentului, după caz.

Trebuie să li se recomande pacientelor să anunțe medicul sau farmacistul dacă rămân gravide în timpul tratamentului cu Ofev.

Dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce i se administrează Ofev, tratamentul trebuie oprit și aceasta trebuie informată cu privire la riscul potențial pentru făt.

Nu există informații cu privire la excreția nintedanib și a metaboliților acestuia în laptele uman.

Studiile preclinice au demonstrat că mici cantități de nintedanib și metaboliți ai acestuia (≤ 0,5% din doza administrată) au fost excretate în lapte la femelele de șobolan aflate în perioada de lactație. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu

Ofev.

Pe baza investigațiilor preclinice, nu există dovezi privind afectarea fertilității masculine (vezi pct. 5.3). Din studiile de toxicitate subcronică și cronică, nu există dovezi privind afectarea fertilității la femelele de șobolan la niveluri de expunere sistemică comparabile cu doza maximă recomandată la om (DMRO) de 150 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.3).

Ofev are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Se recomandă prudență atunci când pacienții conduc vehicule sau folosesc utilaje în timpul tratamentului cu Ofev.

În cadrul studiilor clinice și în experiența ulterioară punerii medicamentului pe piață, cel mai frecvent raportate reacții adverse asociate cu administrarea nintedanib au inclus diaree, greață și vărsături, durere abdominală, apetit alimentar scăzut, scădere ponderală și creștere a concentrațiilor enzimelor hepatice.

Pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse selectate, vezi pct. 4.4.

Tabelul 2 prezintă un rezumat al reacțiilor adverse la medicament (RAM) în funcție de clasificarea

MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO) și de categoria de frecvență, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Rezumatul RAM în funcție de categoria de frecvență Frecvență

Clasificare pe aparate, Fibroză Alte PID cu Pneumopatie interstițială sisteme și organe pulmonară fenotip fibrozant difuză asociată termen preferat idiopatică progresiv sclerodermiei

Trombocitopenie Mai puțin Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente frecvente

Tulburări metabolice și de nutriție

Scădere ponderală Frecvente Frecvente Frecvente

Apetit alimentar scăzut Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Deshidratare Mai puțin Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută frecvente

Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente

Sindrom de encefalopatie Cu frecvență Cu frecvență Cu frecvență necunoscută posterioară reversibilă necunoscută necunoscută

Infarct miocardic Mai puțin Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută frecvente

Sângerare (vezi pct. 4.4) Frecvente Frecvente Frecvente

Hipertensiune arterială Mai puțin Frecvente Frecvente frecvente

Anevrisme și disecții Cu frecvență Cu frecvență Cu frecvență necunoscută arteriale necunoscută necunoscută

Diaree Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Greață Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Durere abdominală Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Vărsături Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Pancreatită Mai puțin Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută frecvente

Colită Mai puțin Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente frecvente

Afectare hepatică indusă Mai puțin Frecvente Mai puțin frecvente de medicament frecvente

Creștere a concentrațiilor Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente enzimelor hepatice

Creștere a concentrației Frecvente Foarte frecvente Frecvente alaninaminotransferazei (ALT)

Creștere a concentrației Frecvente Frecvente Frecvente aspartataminotransferazei (AST)

Creștere a concentrației Frecvente Frecvente Frecvente gama glutamiltransferazei (GGT)

Hiperbilirubinemie Mai puțin Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută frecvente

Creștere a concentrației Mai puțin Frecvente Frecvente fosfatazei alcaline serice frecvente (FAL)

Erupție cutanată Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente tranzitorie

Prurit Mai puțin Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente frecvente

Alopecie Mai puțin Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută frecvente

Insuficiență renală (vezi Cu frecvență Cu frecvență Mai puțin frecvente pct. 4.4) necunoscută necunoscută

Proteinurie Mai puțin Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută frecvente

În cadrul studiilor clinice (vezi pct. 5.1), diareea a reprezentat evenimentul gastro-intestinal raportat cel mai frecvent. La majoritatea pacienților, evenimentul a fost de intensitate ușoară până la moderată.

Mai mult de două treimi dintre pacienții care au prezentat diaree au raportat prima manifestare a acesteia încă din primele trei luni de tratament. La majoritatea pacienților, gestionarea evenimentelor a inclus tratamentul antidiareic, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Evenimentele de diaree raportate în cadrul studiilor clinice sunt prezentate în Tabelul 3:

Tabelul 3: Diareea în cadrul studiilor clinice, în decurs de 52 săptămâni INPULSIS INBUILD SENSCIS

Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev

Diaree 18,4% 62,4% 23,9% 66,9% 31,6% 75,7%

Diaree severă 0,5% 3,3% 0,9% 2,4% 1,0% 4,2%

Diaree care a dus la reducerea dozei 0% 10,7% 0,9% 16,0% 1,0% 22,2% de Ofev

Diaree care a dus la oprirea 0,2% 4,4% 0,3% 5,7% 0,3% 6,9% administrării Ofev

Creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice

În cadrul studiilor INPULSIS, creșteri ale concentrațiilor enzimelor hepatice (vezi pct. 4.4) au fost raportate la 13,6% comparativ cu 2,6% dintre pacienții tratați cu Ofev, respectiv placebo. În cadrul studiului clinic INBUILD, creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice a fost raportată la 22,6% comparativ cu 5,7% dintre pacienții tratați cu Ofev, respectiv placebo. În cadrul studiului clinic

SENSCIS, creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice a fost raportată la 13,2% comparativ cu 3,1% dintre pacienții tratați cu Ofev, respectiv placebo. Creșterile concentrațiilor enzimelor hepatice au fost reversibile și nu au fost asociate cu boală hepatică cu manifestări clinice.

Pentru informații ulterioare privind grupe speciale de pacienți, măsuri recomandate și ajustări ale dozelor în caz de diaree și creșteri ale concentrațiilor enzimelor hepatice, vezi pct. 4.4 și, respectiv, 4.2.

În cadrul studiilor clinice, frecvența pacienților care au prezentat sângerare a fost ușor mai crescută la pacienții tratați cu Ofev sau comparabilă între grupurile de tratament (Ofev 10,3% comparativ cu placebo 7,8% pentru INPULSIS; Ofev 11,1% comparativ cu placebo 12,7% pentru INBUILD; Ofev 11,1% comparativ cu placebo 8,3% pentru SENSCIS). Epistaxisul non-grav a fost evenimentul hemoragic raportat cel mai frecvent. Evenimentele hemoragice grave au survenit cu frecvențe scăzute în cele 2 grupuri de tratament (Ofev 1,3% comparativ cu placebo 1,4% pentru INPULSIS; Ofev 0,9% comparativ cu placebo 1,5% pentru INBUILD; Ofev 1,4% comparativ cu placebo 0,7% pentru

SENSCIS).

Evenimentele de sângerare raportate ulterior punerii medicamentului pe piață includ, fără limitare, sistemele gastro-intestinal, respirator și nervos central, cel mai frecvent fiind raportate la nivel gastro-intestinal (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiilor clinice, frecvența pacienților care au prezentat proteinurie a fost scăzută și comparabilă între grupurile de tratament (Ofev 0,8% comparativ cu placebo 0,5% pentru INPULSIS;

Ofev 1,5% comparativ cu placebo 1,8% pentru INBUILD; Ofev 1,0% comparativ cu placebo 0,0% pentru SENSCIS). Sindromul nefrotic nu a fost raportat în studiile clinice. După punerea pe piață a fost raportat un număr foarte mic de cazuri de proteinurie, cu sau fără afectarea funcției renale.

Constatările histologice în cazurile individuale au fost în concordanță cu microangiopatia glomerulară, cu sau fără trombi renali. A fost observată remiterea simptomelor după oprirea administrării Ofev, cu proteinurie reziduală în unele cazuri. La pacienții care dezvoltă semne sau simptome de sindrom nefrotic trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Datele privind siguranța nintedanib la copii și adolescenți sunt limitate.

În total au fost tratați 39 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, în cadrul unui studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, urmat de tratament în regim deschis cu nintedanib, cu durată variabilă (vezi pct. 5.1). În concordanță cu profilul de siguranță observat la pacienții adulți cu FPI, alte PID cu fenotip fibrozant progresiv și PID-SSc, reacțiile adverse raportate cel mai frecvent la nintedanib în perioada controlată cu placebo au fost diaree (38,5%), vărsături (26,9%), greață (19,2%), durere abdominală (19,2%) și cefalee (11,5%).

Tulburările hepatobiliare raportate la nintedanib în perioada controlată cu placebo au fost leziune hepatică (3,8%) și creștere a valorilor rezultatelor la testul funcțional hepatic (3,8%). Din cauza datelor limitate, nu se știe sigur dacă riscul de leziune hepatică indusă de medicament este similar la copii și adolescenți comparativ cu riscul la adulți (vezi pct. 4.4).

Pe baza constatărilor preclinice, dezvoltarea osoasă, creșterea și dezvoltarea dinților au fost monitorizate drept riscuri potențiale în studiul clinic efectuat la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.3).

Procentul de pacienți cu modificări patologice apărute sub tratament la nivelul plăcilor epifizare, care a fost similar în toate grupurile de tratament în săptămâna 24 (7,7% în ambele grupuri de tratament).

Până în săptămâna 52, procentul de pacienți cu constatări patologice a fost pentru nintedanib/nintedanib: 11,5% și pentru placebo/nintedanib: 15,4%.

Procentul de pacienți cu modificări patologice apărute sub tratament la examinare sau imagistică stomatologică, care a fost de 46,2% în grupul cu nintedanib și de 38,5% în grupul cu placebo până în săptămâna 24. Până în săptămâna 52, procentul de pacienți cu modificări patologice a fost pentru nintedanib/nintedanib: 50,0% și pentru placebo/nintedanib: 46,2%.

Nu sunt disponibile date privind siguranța pe termen lung la copii și adolescenți. Există incertitudini în ceea ce privește impactul potențial asupra creșterii, dezvoltării dinților, pubertății și riscul de leziune hepatică.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există antidot specific sau tratament pentru supradozajul cu Ofev. În cadrul programului oncologic, doi pacienți au prezentat un supradozaj de maxim 600 mg de două ori pe zi, timp de cel mult opt zile.

Reacțiile adverse observate au fost compatibile cu profilul de siguranță cunoscut al nintedanib, și anume creșteri ale concentrațiilor enzimelor hepatice și simptome gastro-intestinale. Ambii pacienți și-au revenit după aceste reacții adverse. În cadrul studiului INPULSIS, un pacient a fost expus accidental la o doză zilnică de 600 mg, timp de 21 zile în total. A apărut un eveniment advers (rinofaringită) care nu a fost grav și care s-a remis pe parcursul perioadei de dozare incorectă, fără raportarea altor evenimente. În caz de supradozaj, tratamentul trebuie întrerupt și trebuie adoptate măsurile de susținere generale, după cum este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, inhibitori de protein-kinază, codul ATC: L01EX09

Nintedanib este un inhibitor de tirozin-kinază cu moleculă mică, acțiunea sa inhibitorie incluzând receptorii factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFR) α și ß, receptorii factorului de creștere fibroblastic (FGFR) 1-3 și RFCEV 1-3. În plus, nintedanibul inhibă kinazele Lck (tirozin-protein-kinaza specifică limfocitelor), Lyn (tirozin-protein-kinaza lyn), Src (proto-oncogena tirozin-protein-kinază src) și CSF1R (receptorul factorului 1 de stimulare a coloniilor). Nintedanib se leagă competitiv de situsul de legare a adenozin trifosfatului (ATP) al acestor kinaze și blochează cascadele de semnalizare intracelulară, care s-a demonstrat că sunt implicate în patogeneza remodelării țesutului fibrotic în pneumopatiile interstițiale difuze.

În cadrul studiilor in vitro efectuate cu utilizarea de celule umane s-a demonstrat că nintedanib inhibă procesele care se presupune că sunt implicate în inițierea patogenezei fibrotice, eliberarea mediatorilor pro-fibrotici din celulele monocitare sanguine periferice și polarizarea macrofagelor în macrofage activate alternativ. S-a demonstrat că nintedanib inhibă procesele fundamentale din fibroza organică, proliferarea și migrarea fibroblaștilor și transformarea în fenotip de miofibroblaști activi și secreția matricei extracelulare. În studiile la animale cu modele multiple de FPI, SSc/PID-SSc, PID asociată poliartritei reumatoide (PR) și fibroză ale altor organe, nintedanib a prezentat efecte antiinflamatorii și antifibrotice la nivel pulmonar, cutanat, cardiac, renal și hepatic. De asemenea, nintedanib a exercitat o activitate la nivel vascular. A redus apoptoza celulelor endoteliale microvasculare dermice și a atenuat remodelarea vasculară pulmonară prin reducerea proliferării celulelor musculare netede la nivel vascular, a grosimii pereților vaselor de sânge pulmonare și a procentului de vase de sânge pulmonare obstrucționate.

Fibroză pulmonară idiopatică (FPI)

Eficacitatea clinică a nintedanib a fost studiată la pacienți cu FPI în cadrul a două studii clinice de fază III, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, cu design identic (INPULSIS-1 (99.32) și INPULSIS-2 (99.34)). Pacienții cu o valoare prezisă a CVF la momentul inițial < 50% sau cu capacitatea de difuzare a monoxidului de carbon (DLCO, corectată pentru valoarea hemoglobinei) < 30% din valoarea prezisă la momentul inițial au fost excluși din studiile clinice.

Pacienții au fost randomizați în raport 3:2 pentru a li se administra tratament cu Ofev 150 mg sau placebo de două ori pe zi, timp de 52 săptămâni.

Obiectivul primar a fost rata anuală de declin a capacității vitale forțate (CVF). Obiectivele secundare cheie au fost modificarea, față de valoarea inițială, a scorului total în chestionarul respirator Saint

George (Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ)) la 52 săptămâni și timpul până la prima exacerbare acută a FPI.

Rata anuală de declin a CVF

Rata anuală de declin a CVF (în ml) a fost semnificativ scăzută la pacienții cărora li s-a administrat nintedanib comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. Efectul tratamentului a fost similar în ambele studii clinice. Vezi Tabelul 4 pentru rezultatele studiilor individuale și cumulate.

Tabelul 4: Rata anuală de declin a CVF (ml) în cadrul studiilor INPULSIS-1, INPULSIS-2 și în datele cumulate ale acestora - grupul de pacienți tratați INPULSIS-1 și

INPULSIS-2

INPULSIS-1 INPULSIS-2 cumulat Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev 150 mg de 150 mg de 150 mg de două ori pe zi două ori pe zi două ori pe zi

Număr de pacienți analizați 204 309 219 329 423 638

Rata1 (SE) de declin în decurs -239,9 -114,7 -207,3 -113,6 -223,5 -113,6 de 52 săptămâni (18,71) (15,33) (19,31) (15,73) (13,45) (10,98)

Comparație cu placebo Diferență1 125,3 93,7 109,9 IÎ 95% (77,7; 172,8) (44,8; 142,7) (75,9; 144,0) Valoarea p < 0,0001 0,0002 < 0,0001 1 Estimat pe baza unui model de coeficient de regresie aleatoriu.

IÎ: interval de încredere

În cadrul unei analize de sensibilitate în care s-a presupus că la pacienții cu date lipsă în săptămâna 52 declinul CVF după ultima valoare observată ar fi identică la toți pacienții cărora li s-a administrat placebo, diferența ajustată în ceea ce privește rata anuală a declinului între nintedanib și placebo a fost de 113,9 ml/an (IÎ 95% 69,2; 158,5) în cadrul studiului INPULSIS-1 și de 83,3 ml/an (IÎ 95% 37,6; 129,0) în cadrul studiului INPULSIS-2.

Vezi Figura 1 pentru evoluția în timp a modificărilor față de valoarea inițială în ambele grupuri de tratament, pe baza analizei cumulate a datelor din studiile INPULSIS-1 și INPULSIS-2.

Figura 1: Modificarea CVF medii (SEM) observate față de valoarea inițială (ml) în timp, în cadrul studiilor cumulate INPULSIS-1 și INPULSIS-2

Analiza pacienților cu răspuns CVF

În ambele studii INPULSIS, procentul de pacienți cu răspuns CVF, definiți ca pacienți cu un declin absolut al CVF mai mic de 5% din valoarea prezisă (un prag de referiță a riscului crescut de mortalitate în FPI) a fost semnificativ mai mare la grupul cu nintedanib comparativ cu placebo.

Rezultate similare au fost observate în analize în care s-a utilizat un prag conservativ de 10%. Vezi

Tabelul 5 pentru rezultatele studiilor individuale și cumulate.

Modificarea medie (SEM) a CVF observată de la momentul inițial (ML)

Tabelul 5: Procentul pacienților cu răspuns CVF la 52 săptămâni în cadrul studiilor

INPULSIS-1, INPULSIS-2 și în datele cumulate ale acestora - grupul de pacienți tratați INPULSIS-1 și

INPULSIS-2

INPULSIS-1 INPULSIS-2 cumulat Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev 150 mg de 150 mg de 150 mg de două ori pe două ori pe două ori pe zi zi zi

Număr de pacienți analizați 204 309 219 329 423 638

Prag de 5%

Număr (%) de pacienți cu răspuns CVF1 78 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0)

Comparație cu placebo

Raportul probabilităților 1,85 1,79 1,84

IÎ 95% (1,28; 2,66) (1,26; 2,55) (1,43; 2,36)

Valoarea p2 0,0010 0,0011 < 0,0001

Prag de 10%

Număr (%) de pacienți cu 140 răspuns CVF16 (56,9) 218 (70,6) (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1)

Comparație cu placebo

Raportul probabilităților 1,91 1,29 1,58

IÎ 95% (1,32; 2,79) (0,89; 1,86) (1,21; 2,05)

Valoarea p2 0,0007 0,1833 0,0007 1 Pacienții responderi sunt acei pacienți care au prezentat un declin absolut a CVF mai mic de 5% sau mai mic de 10% din valoarea prezisă, în funcție de prag și de evaluarea CVF la 52 săptămâni. 2 Pe baza unei regresii logistice.

Timpul până la progresie (declin absolut al CVF ≥ 10% din prezis sau deces)

În ambele studii clinice INPULSIS, riscul progresiei a fost scăzut, în mod semnificativ din punct de vedere statistic, pentru pacienții cărora li s-a administrat tratament cu nintedanib comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În cadrul analizei datelor cumulate, RR a fost de 0,60, ceea ce indică o scădere a riscului de progresie cu 40% pentru pacienții cărora li s-a administrat tratament cu nintedanib comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Tabelul 6: Frecvența pacienților cu declin absolut a CVF ≥ 10% din prezis sau deces pe parcursul celor 52 săptămâni și intervalul de timp până la progresie, în cadrul studiilor INPULSIS-1, INPULSIS-2 și în datele cumulate ale acestora - grupul de pacienți tratați INPULSIS-1 și

INPULSIS-2

INPULSIS-1 INPULSIS-2 cumulat Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev 150 mg de 150 mg de 150 mg de două ori pe două ori pe două ori pe zi zi zi

Număr de pacienți cu risc 204 309 219 329 423 638

Pacienți cu 83 75 92 98 175 173 evenimente, N (%) (40,7) (24,3) (42,0) (29,8) (41,4) (27,1)

Comparație cu placebo1 Valoarea p2 0,0001 0,0054 < 0,0001 Raportul riscului3 0,53 0,67 0,60 IÎ 95% (0,39; 0,72) (0,51; 0,89) (0,49; 0,74) 1 Pe baza datelor colectate, până la 372 zile (52 săptămâni + o marjă de 7 zile). 2 Pe baza unui test log-rank. 3 Pe baza unui model de regresie Cox.

Modificarea scorului total al SGRQ față de valoarea inițială în săptămâna 52

În cadrul analizei cumulate a datelor provenite din studiile clinice INPULSIS, scorurile SGRQ inițiale au fost 39,51 în grupul cu nintedanib și 39,58 în grupul cu placebo. Modificarea medie estimată față valoarea inițială în săptămâna 52, în ceea ce privește scorul total SGRQ, a fost mai mică în grupul cu nintedanib (3,53) comparativ cu grupul cu placebo (4,96), cu o diferență între grupurile de tratament de -1,43 (IÎ 95%: -3,09; 0,23; p = 0,0923). În general, efectul nintedanib asupra calității vieții legată de starea de sănătate conform măsurătorii efectuate prin scorul total al SGRQ este modest, ceea ce indică o agravare mai redusă comparativ cu placebo.

Intervalul de timp până la prima exacerbare acută a FPI

În cadrul analizei cumulate a datelor provenite din studiile clinice INPULSIS s-a observat un risc mai scăzut, din punct de vedere numeric, de apariție a primei exacerbări acute la pacienții cărora li s-a administrat nintedanib comparativ cu placebo. Vezi Tabelul 7 pentru rezultatele studiilor individuale și cumulate.

Tabelul 7: Frecvența pacienților cu exacerbări acute ale FPI pe parcursul celor 52 săptămâni și analiza intervalului de timp până la apariția primei exacerbări, pe baza evenimentelor raportate de către investigator, în cadrul studiilor

INPULSIS-1, INPULSIS-2 și în datele cumulate ale acestora - grupul de pacienți tratați INPULSIS-1 și

INPULSIS-2

INPULSIS-1 INPULSIS-2 cumulat Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev 150 mg de 150 mg de 150 mg de două ori pe două ori pe două ori pe zi zi zi

Număr de pacienți cu risc 204 309 219 329 423 638

Pacienți cu evenimente, N (%) 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9)

Comparație cu placebo1 Valoarea p2 0,6728 0,0050 0,0823 Raportul riscului3 1,15 0,38 0,64 IÎ 95% (0,54; 2,42) (0,19; 0,77) (0,39; 1,05) 1 Pe baza datelor recoltate, până la 372 zile (52 săptămâni + o marjă de 7 zile). 2 Pe baza unui test log-rank. 3 Pe baza unui model de regresie Cox.

În cadrul unei analize prespecificate de sensibilitate, frecvența pacienților cu cel puțin o exacerbare validată, apărută în decurs de 52 săptămâni, a fost mai mică în grupul cu nintedanib (1,9% dintre pacienți) comparativ cu grupul cu placebo (5,7% dintre pacienți). Analiza intervalului de timp până la apariția evenimentelor validate privind exacerbarea utilizând datele cumulate a avut drept rezultat un raport al riscului (RR) de 0,32 (IÎ 95% 0,16; 0,65; p = 0,0010).

Analiza privind supraviețuirea

În analiza cumulată prespecificată a datelor privind supraviețuirea în cadrul studiilor clinice

INPULSIS, mortalitatea globală în decurs de 52 săptămâni a fost mai mică în grupul cu nintedanib (5,5%) comparativ cu grupul cu placebo (7,8%). Analiza intervalului de timp până la deces a determinat un RR de 0,70 (IÎ 95% 0,43; 1,12; p = 0,1399). Rezultatele tuturor obiectivelor privind supraviețuirea (de exemplu mortalitatea în timpul tratamentului și mortalitatea de cauză respiratorie) au demonstrat o diferență numerică constantă în favoarea nintedanib.

Tabelul 8: Mortalitatea de orice cauză pe parcursul celor 52 săptămâni în cadrul studiilor

INPULSIS-1, INPULSIS-2 și în datele cumulate ale acestora - grupul de pacienți tratați INPULSIS-1 și

INPULSIS-2

INPULSIS-1 INPULSIS-2 cumulat Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev 150 mg de 150 mg de 150 mg de două ori pe zi două ori pe zi două ori pe zi

Număr de pacienți cu risc 204 309 219 329 423 638

Pacienți cu evenimente, N (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5)

Comparație cu placebo1 Valoarea p2 0,2880 0,2995 0,1399 Raportul riscului3 0,63 0,74 0,70 IÎ 95% (0,29; 1,36) (0,40; 1,35) (0,43; 1,12) 1 Pe baza datelor colectate, până la 372 zile (52 săptămâni + o marjă de 7 zile). 2 Pe baza unui test log-rank. 3 Pe baza unui model de regresie Cox.

Tratament pe termen lung cu Ofev la pacienți cu FPI (INPULSIS-ON)

Un studiu de extensie în regim deschis efectuat cu Ofev a inclus 734 pacienți cu FPI. Pacienților care au finalizat perioada de tratament cu durata de 52 săptămâni în cadrul unui studiu INPULSIS li s-a administrat tratament cu Ofev în regim deschis în studiul de extensie INPULSIS-ON. Timpul median de expunere pentru pacienții tratați cu Ofev atât în studiul INPULSIS, cât și în studiul INPULSIS-ON a fost de 44,7 luni (interval 11,9-68,3). Obiectivele exploratorii ale eficacității au inclus rata anuală de declin a CVF în decurs de 192 săptămâni, care a fost de -135,1 (5,8) ml/an la toți pacienții tratați și a fost în concordanță cu rata anuală de declin a CVF la pacienții tratați cu Ofev în studiile INPULSIS de fază III (-113,6 ml pe an). Profilul de evenimente adverse al Ofev în cadrul studiului INPULSIS-ON a fost în concordanță cu cel din studiile INPULSIS de fază III.

Pacienți cu FPI cu afectare a funcției pulmonare în stadiu avansat (INSTAGE)

INSTAGE a fost un studiu clinic multicentric, multinațional, prospectiv, randomizat, în regim dublu-orb, cu grupuri paralele de tratament, efectuat la pacienți cu FPI cu afectare a funcției pulmonare în stadiu avansat (DLCO ≤ 35% din valoarea prezisă), cu durata de 24 săptămâni.

136 pacienți au fost tratați cu Ofev în monoterapie. Obiectivul primar a indicat o reducere a scorului total la Chestionarul respirator St. George (SGRQ) cu -0,77 unități în săptămâna S12, pe baza modificării medii ajustate față de momentul inițial. O comparație post-hoc a demonstrat că scăderea valorii CVF la acești pacienți a fost în concordanță cu scăderea valorii CVF la pacienții cu boală în stadiu mai puțin avansat și tratați cu Ofev în studiile clinice de fază III INPULSIS.

Siguranța și tolerabilitatea profilului Ofev la pacienții cu FPI cu afectare a funcției pulmonare în stadiu avansat au fost în concordanță cu cele observate în studiile clinice de fază III INPULSIS.

Date suplimentare din studiul de fază IV INJOURNEY efectuat cu Ofev 150 mg de două ori pe zi și adăugare de pirfenidonă

Tratamentul concomitent cu nintedanib și pirfenidonă a fost investigat într-un studiu exploratoriu, în regim deschis, randomizat, efectuat cu nintedanib 150 mg de două ori pe zi cu adăugare de pirfenidonă (stabilire treptată a dozei până la 801 mg de trei ori pe zi) în comparație cu nintedanib 150 mg de două ori pe zi în monoterapie la 105 pacienți randomizați timp de 12 săptămâni. Obiectivul primar a fost reprezentat de procentul de pacienți cu evenimente adverse gastro-intestinale de la momentul inițial până în săptămâna a 12-a. Evenimentele adverse gastro-intestinale au fost frecvente și corespunzătoare profilului de siguranță stabilit al fiecărei componente. Diareea, greața și vărsăturile au fost cele mai frecvente evenimente adverse raportate la pacienții tratați cu pirfenidonă adăugată la nintedanib față de nintedanib în monoterapie.

Modificările absolute medii (ES) de la momentul inițial ale CVF în săptămâna a 12-a au fost -13,3 (17,4) ml la pacienții tratați cu nintedanib cu adăugare de pirfenidonă (n = 48) comparativ cu -40,9 (31,4) ml la pacienții tratați cu nintedanib în monoterapie (n = 44).

Alte pneumopatii interstițiale difuze cu fenotip fibrozant progresiv (PID-FFP)

Eficacitatea clinică a Ofev a fost studiată la pacienți cu alte PID cu fenotip fibrozant progresiv în cadrul unui studiu clinic de fază III în regim dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (INBUILD).

Pacienții cu FPI au fost excluși. Pacienții cu diagnostic clinic de PID fibrozantă cronică au fost selectați dacă aveau fibroză relevantă (caracteristici fibrotice peste 10%) la HRCT și prezentau semne clinice de progresie (definită printr-un declin a CVF ≥ 10%, un declin a CVF ≥ 5% și < 10% cu agravarea simptomelor sau a rezultatelor de imagistică sau cu agravarea simptomelor și a rezultatelor de imagistică, toate în intervalul de 24 luni anterior selectării). Cerința a fost ca pacienții să aibă o valoare CVF mai mare sau egală cu 45% din prezis și o valoare DLCO între 30% și 80% din prezis.

Cerința a fost ca boala pacienților să fi progresat în pofida abordării terapeutice considerate adecvate în practica clinică pentru PID relevantă a pacientului.

În total, au fost randomizați 663 pacienți în raport de 1:1 pentru a li se administra Ofev 150 mg de două ori pe zi sau placebo echivalent timp de cel puțin 52 săptămâni. Expunerea mediană la Ofev pe parcursul întregului studiu a fost 17,4 luni, iar expunerea medie la Ofev pe parcursul întregului studiu a fost 15,6 luni. Randomizarea a fost stratificată pe baza modelului fibrotic la HRCT, conform evaluării la nivel central. Au fost randomizați 412 pacienți cu un model fibrotic similar pneumoniei interstițiale uzuale (UIP) la HRCT și 251 pacienți cu alte modele fibrotice la HRCT. În cadrul acestui studiu au fost definite pentru analiză 2 populații co-principale: toți pacienții (populația globală) și pacienții cu model fibrotic similar UIP la HRCT. Pacienții cu alte modele fibrotice la HRCT au reprezentat populația 'complementară”.

Obiectivul primar a fost reprezentat de rata anuală de declin a capacității vitale forțate (CVF) (în ml) în decurs de 52 săptămâni. Obiectivele secundare au fost reprezentate de modificarea absolută a scorului total la Chestionarul King pentru pneumopatia interstițială difuză, forma scurtă (K-BILD) în săptămâna 52, timpul până la prima exacerbare acută a BPI sau decesul în decurs de 52 săptămâni și timpul până la deces în decurs de 52 săptămâni.

Vârsta medie a pacienților (abatere standard [AS, min-max] a fost 65,8 (9,8; 27-87) ani și o CVF procentuală medie anticipată de 69,0% (15,6; 42-137). Diagnosticul clinic de PID subiacentă în grupurile reprezentate în studiu au fost pneumonită de hipersensibilitate (26,1%), PID autoimune (25,6%), pneumopatie interstițială idiopatică nespecifică (18,9%), pneumopatie interstițială idiopatică neclasificabilă (17,2%) și alte PID (12,2%).

Studiul clinic INBUILD nu a fost conceput sau dezvoltat pentru a furniza dovezi în beneficiul nintedanibului la anumite subgrupuri de diagnostic. Au fost demonstrate efecte consecvente în subgrupuri pe baza diagnosticului de PID. Experiența cu nintedanib în formele foarte rare de PID fibrozante progresive este limitată.

Rata anuală de declin a valorii CVF

Rata anuală de declin a valorii CVF (în ml) în decurs de 52 săptămâni s-a redus semnificativ cu 107,0 ml la pacienții cărora li s-a administrat Ofev comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (Tabelul 9), ceea ce corespunde unei eficacități relative a tratamentului de 57,0%.

Tabelul 9: Rata anuală de declin a valorii CVF (ml) în decurs de 52 săptămâni Placebo Ofev 150 mg de două ori pe zi

Număr de pacienți analizați 331 332

Rata1 (SE) de declin în decurs de 52 săptămâni -187,8 (14,8) -80,8 (15,1)

Comparație cu placebo

Diferență1 107.0

IÎ 95% (65,4; 148,5)

Valoarea p < 0,0001 1 Pe baza unei regresii cu coeficient aleatoriu, cu efecte categoriale fixe ale tratamentului, modelului HRCT, efectelor continue fixe ale timpului, CVF la momentul inițial [ml] și cu includerea interacțiunilor tratament-timp și moment inițial-timp

Au fost observate rezultate similare la populația co-principală de pacienți cu model fibrotic similar

UIP pe HRCT. Efectul tratamentului a fost consecvent la populația complementară de pacienți cu alte modele fibrotice pe HRCT (valoarea p a interacțiunii 0,2268) (Figura 2).

Figura 2: Graficul Forest al ratei anuale de declin a valorii CVF (ml) în decurs de 52 săptămâni la populațiile de pacienți

Populația co-principală (pacienți cu model fibrotic similar UIP pe HRCT.)

Rezultatele efectului Ofev în ceea ce privește reducerea ratei anuale de declin a valorii CVF au fost confirmate de toate analizele de sensibilitate prespecificate și s-au observat rezultate consecvente în subgrupurile de eficacitate prespecificate: sex, grupă de vârstă, rasă, CVF % din valoarea prezisă la momentul inițial și diagnostic clinic de PID subiacentă inițială în grupuri.

Figura 3 prezintă evoluția modificării valorii CVF de la momentul inițial în timp în grupurile de tratament.

Figura 3: Modificarea CVF medii (SEM) observate față de momentul inițial (ml) în decurs de 52 săptămâni

În plus, au fost observate efecte favorabile ale Ofev asupra modificării absolute medii ajustate a

CVF% din prezis față de momentul inițial în săptămâna 52. Modificarea absolută medie ajustată a

CVF% din prezis față de momentul inițial în săptămâna 52 a fost mai mică în grupul cu nintedanib (-2,62%) decât în grupul cu placebo (-5,86%). Diferența medie ajustată între grupurile de tratament a fost 3,24 (IÎ 95%: 2,09; 4,40, valoarea p nominală < 0,0001).

Analiza pacienților cu răspuns CVF

Proporția pacienților cu răspuns CVF, definiți ca pacienții cu un declin relativ al CVF mai mic de 5% din valoarea prezisă, a fost mai mare în grupul cu Ofev în comparație cu placebo. S-au observat rezultate similare în analizele care au utilizat un prag de 10% (Tabelul 10).

Modificarea medie (SEM) a CVF (ml) observată de la momentul inițial

Tabelul 10: Proporția de pacienți cu răspuns CVF la 52 săptămâni în studiul INBUILD Placebo Ofev 150 mg de două ori pe zi

Număr de pacienți analizați 331 332

Prag de 5%

Număr (%) de pacienți cu răspuns CVF04 (31,4) 158 (47,6)

Comparație cu placebo Raportul probabilităților² 2,01 IÎ 95% (1,46; 2,76) Valoarea p nominală < 0,0001

Prag de 10%

Număr (%) de pacienți cu răspuns CVF69 (51,1) 197 (59,3)

Comparație cu placebo Raportul probabilităților² 1,42 IÎ 95% (1,04; 1,94) Valoarea p nominală 0,0268 1 Pacienții responderi sunt acei pacienți care au prezentat un declin relativ a CVF mai mic de 5% sau mai mic de 10% din valoarea prezisă în funcție de prag și de evaluarea CVF la 52 săptămâni (pacienții cu date lipsă în săptămâna 52 au fost considerați fără răspuns). 2 Pe baza unui model de regresie logistică cu CVF% din prezis la momentul inițial cu covariabilă continuă și un model cu covariabilă binară la HRCT

Intervalul de timp până la prima exacerbare acută a PID sau deces

Pe parcursul întregului studiu, proporția de pacienți cu cel puțin un eveniment de prima exacerbare acută a PID sau deces a fost 13,9% în grupul cu Ofev și 19,6% în grupul cu placebo. RR a fost 0,67 (IÎ 95%: 0,46; 0,98; valoarea p nominală = 0,0387), ceea ce indică o reducere cu 33% a riscului de prima exacerbare acută a PID sau deces la pacienții cărora li s-a administrat Ofev comparativ cu placebo (Figura 4).

Figura 4: Graficul Kaplan-Meier al intervalului de timp până la prima exacerbare acută a

PID sau deces pe parcursul întregului studiu

Interval de timp până la prima exacerbare acută a PID sau deces [zile]

Analiză privind supraviețuirea

Riscul de deces a fost mai scăzut în grupul cu Ofev comparativ cu grupul cu placebo. RR a fost 0,78 (IÎ 95%: 0,50; 1,21; valoarea p nominală = 0,2594), ceea ce indică o reducere cu 22% a riscului de deces la pacienții cărora li s-a administrat Ofev comparativ cu placebo.

Intervalul de timp până la progresie (declin absolut a CVF ≥ 10% din prezis) sau deces

În cadrul studiului clinic INBUILD, riscul de progresie (declin absolut a CVF ≥ 10% din prezis) sau de deces a fost redus la pacienții tratați cu Ofev. Proporția pacienților cu un eveniment a fost 40,4% în grupul cu Ofev și 54,7% în grupul cu placebo. RR a fost 0,66 (IÎ 95%: 0,53; 0,83; p = 0,0003), ceea ce indică o reducere cu 34% a riscului de progresie (declin absolut a CVF ≥ 10% din prezis) sau deces la pacienții cărora li s-a administrat Ofev comparativ cu placebo.

Modificarea medie ajustată a scorului K-BILD total în săptămâna 52 față de momentul inițial a fost -0,79 unități în grupul cu placebo și 0,55 în grupul cu Ofev. Diferența dintre grupurile de tratament a fost de 1,34 (IÎ 95%: -0,31; 2,98; valoarea p nominală = 0,1115).

Modificarea absolută medie ajustată a scorului domeniului dispneei cu simptome aferente vieții cu fibroză pulmonară (Living with Pulmonary Fibrosis, L-PF) față de momentul inițial în săptămâna 52 a fost 4,28 în grupul cu Ofev comparativ cu 7,81 în grupul cu placebo. Diferența medie ajustată între grupuri în favoarea Ofev a fost -3,53 (IÎ 95%: -6,14; -0,92; valoarea p nominală = 0,0081).

Modificarea absolută medie ajustată a scorului domeniului tusei cu simptome aferente L-PF față de momentul inițial în săptămâna 52 a fost -1,84 în grupul cu Ofev comparativ cu 4,25 în grupul cu placebo. Diferența medie ajustată între grupuri în favoarea Ofev a fost -6,09 (IÎ 95%: -9,65; -2,53; valoarea p nominală = 0,0008).

Estimare Kaplan-Meier a primei exacerbări acute a PID sau a decesului [%]

Pneumopatia interstițială difuză asociată sclerodermiei (PID-SSc)

Eficacitatea clinică a Ofev a fost studiată la pacienți cu PID-SSc în cadrul unui studiu clinic de fază III, în regim dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (SENSCIS). Pacienții au fost diagnosticați cu PID-SSc pe baza criteriilor de clasificare din 2013 ale Colegiului American de

Reumatologie/Ligii Europene împotriva Reumatismului pentru sclerodermie și a unei tomografii computerizate de înaltă rezoluție (HRCT) la nivelul toracelui, efectuate în intervalul anterior de 12 luni. În total, 580 pacienți au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie Ofev 150 mg de două ori pe zi, fie placebo corespunzător, timp de cel puțin 52 săptămâni, fiind tratați 576 pacienți. Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul anticorpilor antitopoizomerazei (ATA). Anumiți pacienți au rămas la tratamentul de studiu în regim orb timp de până la 100 săptămâni (expunere mediană la Ofev 15,4 luni; expunere medie la Ofev 14,5 luni).

Obiectivul primar a fost reprezentat de rata anuală de declin a CVF în decurs de 52 săptămâni.

Obiectivele secundare cheie au fost reprezentate de modificarea absolută a Scorului cutanat Rodnan modificat (mRSS) în săptămâna 52 față de momentul inițial și modificarea absolută a scorului total la

Chestionarul respirator Saint George (SGRQ) în săptămâna 52 față de momentul inițial.

La nivelul populației globale, 75,2% dintre pacienți erau de sex feminin. Vârsta medie (abatere standard [AS, min-max]) a fost 54,0 ani (12,2; 20-79). În mod global, 51,9% dintre pacienți aveau sclerodermie cu afectare cutanată difuză și 48,1% aveau sclerodermie cu afectare cutanată limitată.

Timpul mediu (AS) de la prima apariție a unui simptom non-Raynaud a fost 3,49 (1,7) ani. 49,0% dintre pacienți urmau un tratament stabil cu micofenolat la momentul inițial (46,5% micofenolat mofetil, 1,9% micofenolat sodic, 0,5% acid micofenolic). Profilul de siguranță al pacienților tratați cu micofenolat la momentul inițial a fost comparabil cu cel al pacienților fără tratament cu micofenolat.

Rata anuală de declin a CVF

Rata anuală de declin a CVF (ml) în decurs de 52 săptămâni s-a redus semnificativ cu 41,0 ml la pacienții cărora li s-a administrat Ofev comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (Tabelul 11), ceea ce corespunde unui efect relativ al tratamentului de 43,8%.

Tabelul 11: Rata anuală de declin a CVF (ml) în decurs de 52 săptămâni Placebo Ofev 150 mg de două ori pe zi

Număr de pacienți supuși analizei 288 287

Rata1 (SE) de scădere în decurs de 52 săptămâni -93,3 (13,5) -52,4 (13,8)

Comparație cu placebo

Diferență1 41,0 IÎ 95% (2,9; 79,0) Valoarea p < 0,05 1 Pe baza unei regresii cu coeficient aleatoriu, cu efecte categoriale fixe ale tratamentului, statusului ATA, sexului, efectelor continue fixe ale timpului, CVF la momentul inițial [ml], vârstei, înălțimii și cu includerea interacțiunilor tratament-timp și moment inițial-timp. A fost inclus efectul aleatoriu pentru interceptarea specifică pacientului și timp. Erorile la același pacient au fost modelate printr-o matrice de varianță-covarianță nestructurată. Variabilitatea interindividuală a fost modelată printr-o matrice de varianță-covarianță cu componente de varianță.

Efectul Ofev în ceea ce privește reducerea ratei anuale de declin a CVF a fost similar în toate analizele de sensibilitate prespecificate și nu a fost detectată nicio eterogenitate în subgrupurile prespecificate (de exemplu în funcție de vârstă, sex și utilizarea de micofenolat).

În plus, s-au observat efecte similare asupra altor obiective privind funcția pulmonară, de exemplu modificarea absolută în ml a CVF în săptămâna 52 față de momentul inițial (Figura 5 și Tabelul 12) și rata de declin a CVF în % din prezis în decurs de 52 săptămâni (Tabelul 13), ceea ce furnizează o documentare suplimentară a efectelor Ofev asupra încetinirii progresiei PID-SSc. Mai mult, în grupul cu Ofev au existat mai puțini pacienți cu un declin absolut a CVF > 5% din prezis (20,6% în grupul cu

Ofev comparativ cu 28,5% în grupul cu placebo, RP = 0,65; p = 0,0287). Declinul relativ a CVF în ml > 10% a fost comparabil în ambele grupuri (16,7% în grupul cu Ofev comparativ cu 18,1% în grupul cu placebo, RP = 0,91; p = 0,6842). În cadrul acestor analize, valorile CVF lipsă în săptămâna 52 au fost luate în considerare cu cea mai slabă valoare a pacientului în timpul tratamentului.

O analiză exploratorie a datelor până la 100 săptămâni (durata maximă a tratamentului în studiul

SENSCIS) a sugerat că efectul Ofev în timpul tratamentului asupra încetinirii progresiei PID-SSc a persistat și după intervalul de 52 săptămâni.

Figura 5: Modificarea CVF medii (SEM) observate față de valoarea inițială (ml) în decurs de 52 săptămâni

Tabelul 12: Modificarea absolută a CVF (ml) față de momentul inițial în săptămâna 52 Placebo Ofev 150 mg de două ori pe zi

Număr de pacienți supuși analizei 288 288

Medie (AS) la momentul inițial 2 541,0 (815,5) 2 458,5 (735,9)

Modificare medie1 (SE) în săptămâna 52 -101,0 (13,6) -54,6 (13,9) față de momentul inițial

Comparație cu placebo

Medie1 46,4 IÎ 95% (8,1; 84,7) Valoarea p < 0,05 1 Pe baza Modelului mixt pentru determinări repetate (MMRM), cu efecte categoriale fixe ale statusului ATA, vizitei, interacțiunii tratament-vizită, interacțiunii moment inițial-vizită, vârstă, sex și înălțime. Vizita a constituit o determinare repetată. Erorile la același pacient au fost modelate printr-o structură varianță-covarianță nestructurată. Media ajustată s-a bazat pe toți pacienții supuși analizei, din model (nu numai pe pacienții cu o valoare la momentul inițial și o determinare în săptămâna 52).

Tabelul 13: Rata anuală de declin a CVF (% din prezis) în decurs de 52 săptămâni Placebo Ofev 150 mg de două ori pe zi

Număr de pacienți supuși analizei 288 287

Rata1 (SE) de scădere în decurs de -2,6 (0,4) -1,4 (0,4) 52 săptămâni

Comparație cu placebo

Diferență1 1,15 IÎ 95% (0,09; 2,21) Valoarea p < 0,05 1 Pe baza unei regresii cu coeficient aleatoriu, cu efecte categoriale fixe ale tratamentului, statusului ATA, sexului, efectelor continue fixe ale timpului, CVF la momentul inițial [% din prezis] și cu includerea interacțiunilor tratament - timp și moment inițial - timp. Efectul aleatoriu a fost inclus pentru interceptarea specifică pacientului și timp. Erorile la același pacient au fost modelate printr-o matrice de varianță-covarianță nestructurată. Variabilitatea interindividuală a fost modelată printr-o matrice de varianță-covarianță cu componente de varianță.

Modificarea Scorului cutanat Rodnan modificat (mRSS) în săptămâna 52 față de momentul inițial

Modificarea absolută medie ajustată a scorului mRSS în săptămâna 52 față de momentul inițial a fost comparabilă între grupul cu Ofev (-2,17 (IÎ 95% -2,69; -1,65)) și grupul cu placebo (-1,96 (IÎ 95% -2,48; -1,45)). Diferența medie ajustată între grupurile de tratament a fost -0,21 (IÎ 95% -0,94; 0,53; p = 0,5785).

Modificarea scorului total la Chestionarul respirator St. George (SGRQ) în săptămâna 52

Modificarea absolută medie ajustată a scorului total SGRQ în săptămâna 52 față de momentul inițial a fost comparabilă între grupul cu Ofev (0,81 (IÎ 95% -0,92; 2,55)) și grupul cu placebo (-0,88 (IÎ 95% -2,58; 0,82)). Diferența medie ajustată între grupurile de tratament a fost 1,69 (IÎ 95% -0,73; 4,12; p = 0,1711).

Analiză privind supraviețuirea

Mortalitatea pe tot parcursul studiului clinic a fost comparabilă între grupul cu Ofev (N = 10; 3,5%) și grupul cu placebo (N = 9; 3,1%). Analiza timpului până la deces pe tot parcursul studiului clinic a determinat o valoare RR de 1,16 (IÎ 95% 0,47; 2,84; p = 0,7535).

În cadrul unui studiu specific la pacienții cu neoplazie a celulelor renale au fost înregistrate măsurători ale QT/QTc, care au demonstrat că o doză orală unică de 200 mg nintedanib, similar dozelor orale multiple de 200 mg nintedanib administrate de două ori pe zi, timp de 15 zile, nu a prelungit intervalul

QTcF.

Pneumopatii interstițiale difuze (PID) fibrozante progresive, semnificative clinic și pneumopatie interstițială difuză asociată sclerodermiei (PID-SSc) la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani

Siguranța și eficacitatea clinică a Ofev la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu pneumopatii interstițiale difuze (PID) fibrozante semnificative clinic au fost studiate în cadrul unui studiu de fază III randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, exploratoriu (InPedILD 1199.337).

Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra fie Ofev de două ori pe zi (doze ajustate în funcție de greutate, incluzând utilizarea unei capsule de 25 mg), fie placebo echivalent timp de 24 săptămâni, urmat de tratament în regim deschis cu nintedanib, cu durată variabilă. A fost permisă utilizarea terapiei standard, de către medicul curant, conform evoluției clinice.

Obiectivele principale ale studiului InPedILD au fost evaluarea relației doză-expunere și a siguranței nintedanib la copii și adolescenți cu PID fibrozantă semnificativă clinic. Eficacitatea a fost evaluată exclusiv ca obiectiv secundar.

În studiul InPedILD au fost înrolați copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu PID fibrozantă semnificativă clinic și CVF de cel puțin 25% din prezis. Pacienții au fost clasificați ca având PID fibrozantă pe baza dovezilor de fibroză la două scanări HRCT (dintre care o scanare HRCT efectuată în intervalul anterior de 12 luni) sau a dovezilor de fibroză la biopsia pulmonară și o scanare

HRCT efectuată în intervalul anterior de 12 luni.

Boala semnificativă clinic a fost definită printr-un scor Fan ≥ 3 sau dovezi documentate de progresie clinică în orice interval de timp. Dovezile de progresie clinică s-au bazat pe un declin relativ a valorii

CVF ≥ 10% din prezis, un declin relativ a CVF de 5-10% din prezis cu agravarea simptomelor, agravarea fibrozei la HRCT sau alte valori asociate cu agravare clinică, atribuite fibrozei pulmonare progresive (de exemplu necesitate crescută de oxigen, scădere a capacității de difuzie), cu toate că aceasta nu a fost o cerință de înrolare a pacienților cu un scor Fan ≥ 3.

În total au fost randomizați 39 pacienți (61,5% de sex feminin). Caracteristici de bază:

* 6-11 ani: 12 pacienți, 12-17 ani: 27 pacienți. Vârsta medie [abatere standard (AS)] a fost 12,6 (3,3) ani.

* Greutatea corporală medie (AS) a fost de 42,2 kg (17,8 kg); 6-11 ani: 26,6 kg (10,4 kg), 12-17 ani: 49,1 kg (16,0 kg).

* Scorul mediu global IMC-Z raportat la vârstă (AS) la momentul inițial a fost -0,6 (1,8).

* Scorul mediu global CVF-Z (AS) la momentul inițial a fost -3,5 (1,9).

Cele mai frecvente diagnostice subiacente unice de PID ale pacienților înrolați au fost:

* 'Deficit de proteină de suprafață” (nintedanib: 26,9%, placebo: 38,5%),

* 'Scleroză sistemică” (nintedanib: 15,4%, placebo: 23,1%),

* 'Pneumonită toxică/cauzată de radiații/indusă de medicament” (nintedanib: 11,5%, placebo 7,7%).

* 'Pneumonita cronică de hipersensibilitate” a fost raportată la 2 pacienți (nintedanib: 7,7%).

* Restul diagnosticelor de PID subiacentă raportată fiecare la câte 1 pacient au fost:

o Fibroză post-HSCT, o PR juvenilă, o Artrită idiopatică juvenilă, o Dermatomiozită (DM), o Pneumonită interstițială descuamativă, o Gripă H1N1, o Neconcludentă (pneumopatie cronică difuză), o Sindrom Copa, o Mutație la nivelul genei Copa, o Boală nediferențiată de țesut conjunctiv, o Bronșiolită obliterantă postinfecțioasă, o PID nespecificată, o Idiopatică o Vasculopatie asociată genei Sting.

Rezultatele obiectivului primar au fost:

* Expunerea la nintedanib:

o Expunerea la nintedanib descrisă prin ASCτ,ss pe baza recoltării la starea de echilibru a fost în linii mari similară la copii și adolescenți și comparabilă cu ASCτ,ss observată la adulți (vezi pct. 5.2).

* Evenimente adverse asociate tratamentului (Săptămâna 24):

o Grupul cu nintedanib: 84,6% dintre pacienți (6-11 ani: 75,0%, 12-17 ani: 88,9%) o Grupul cu placebo: 84,6% dintre pacienți (6-11 ani: 100%, 12-17 ani: 77,8%)

Modificarea valorii capacității vitale forțate CVF % din prezis față de momentul inițial a fost investigată ca obiectiv secundar de eficacitate. Rezultate (Figura 6):

* Săptămâna 24:

o Grupul cu nintedanib: modificare medie ajustată = 0,31 (IÎ 95%: -2,36; 2,98) o Grupul cu placebo: modificare medie ajustată = -0,89 (IÎ 95%: -4,61; 2,82) o Diferență în ceea ce privește CVF % din prezis 1,21 (IÎ 95%: -3,40; 5,81) în favoarea nintedanib.

* Săptămâna 52:

o Grupul cu nintedanib randomizat: modificare medie ajustată = 0,79 (IÎ 95%: -2,95; 4,53) o Grupul cu placebo randomizat: modificare medie ajustată = -0,98 (IÎ 95%: -6,26; 4,30)

Pentru obiectivul reprezentat de CVF % din prezis și un număr de alte obiective exploratorii privind eficacitatea, în rândul pacienților copii și adolescenți s-a observat un grad crescut de variabilitate în ceea ce privește răspunsul la tratamentul cu nintedanib.

Figura 6: Media ajustată (AS) a modificării absolute a CVF % prezis față de momentul inițial în decurs de 52 săptămâni - set tratat*

* După 24 săptămâni de tratament, tuturor pacienților li s-a administrat nintedanib în partea în regim deschis a studiului.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Ofev la toate subgrupele de copii și adolescenți în FPI.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Ofev la copiii cu vârsta sub 6 ani în PID fibrozante (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Nintedanib a atins concentrațiile plasmatice maxime la aproximativ 2-4 ore după administrarea orală sub formă de capsulă gelatinoasă moale, în condițiile consumului de alimente (interval 0,5-8 ore).

Biodisponibilitatea absolută a unei doze de 100 mg a fost de 4,69% (IÎ 90%: 3,615-6,078) la voluntarii sănătoși. Absorbția și biodisponibilitatea sunt scăzute ca urmare a efectelor transportorilor și a metabolizării substanțiale de prim pasaj. Expunerea la nintedanib a crescut proporțional cu doza în intervalul de doze 50-450 mg o dată pe zi și 150-300 mg de două ori pe zi. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru au fost obținute în decurs de maximum o săptămână de administrare.

După consumul de alimente, expunerea la nintedanib a crescut cu aproximativ 20% comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar (IÎ: 95,3-152,5%), iar absorbția a fost întârziată (tmax median în condiții de repaus alimentar: 2,00 ore; cu alimente: 3,98 ore).

În cadrul unui studiu in vitro, amestecarea capsulelor de nintedanib cu o cantitate mică de piure de mere sau budincă de ciocolată, timp de până la 15 minute, nu a avut nicio influență asupra calității farmaceutice. S-a observat umflarea și deformarea capsulelor în urma absorbirii apei de către învelișul capsulei gelatinoase în cazul unui timp mai lung de expunere la alimente moi. Prin urmare, nu se anticipează ca administrarea capsulelor cu un aliment moale să modifice efectul clinic, dacă acestea sunt administrate imediat.

În cadrul unui studiu de biodisponibilitate în raport cu o doză unică de nintedanib, efectuat la subiecți adulți sănătoși de sex masculin, în care acesta a fost administrat fie sub forma unei capsule gelatinoase moi de 100 mg, fie sub forma a patru capsule gelatinoase moi de 25 mg, biodisponibilitatea a fost similară la cele două tratamente.

Nintedanib urmează o cinetică cu dispoziție cel puțin bifazică. După perfuzia intravenoasă s-a observat un volum mare de distribuție (Vss: 50 l, 45,0% gCV).

In vitro, legarea nintedanib de proteinele plasmatice umane a fost crescută, fracțiunea legată fiind de 97,8%. Albumina serică este considerată a fi principala proteină de legare. Nintedanib este distribuit preferențial în plasmă, raportul sânge:plasmă fiind de 0,869.

Reacția metabolică prevalentă pentru nintedanib este scindarea hidrolitică prin intermediul esterazelor, ceea ce duce la formarea părții acide libere BIBF 1202. BIBF 1202 este ulterior glucuronoconjugat prin intermediul enzimelor 5'-difosfo-glucuronosiltransferază (UGT) și anume UGT 1A1, UGT 1A7,

UGT 1A8 și UGT 1A10, la BIBF 1202 glucuronid.

Numai un procent minor din metabolizarea nintedanib s-a efectuat pe calea citocromului CYP, în care

CYP 3A4 a fost enzima predominantă implicată. Metabolitul principal dependent de CYP nu a putut fi detectat în plasmă în studiul ADME la om. In vitro, metabolizarea dependentă de CYP a reprezentat aproximativ 5% comparativ cu aproximativ 25% scindare esterică. Nintedanib, BIBF 1202 și

BIBF 1202 glucuronid nu au determinat inhibiția sau inducția izoenzimelor CYP nici în cadrul studiilor preclinice. Prin urmare, nu se anticipează interacțiuni medicamentoase între nintedanib și substraturile CYP, inhibitorii CYP sau inductorii CYP.

Clearance-ul plasmatic total după perfuzia intravenoasă a crescut (Cl: 1 390 ml/min, 28,8% gCV).

Excreția urinară a substanței active nemodificate în decurs de 48 ore a reprezentat aproximativ 0,05% din doză (31,5% gCV) după administrarea orală și aproximativ 1,4% din doză (24,2% gCV) după administrarea intravenoasă; clearance-ul renal a fost de 20 ml/min (32,6% gCV). Calea principală de eliminare a radioactivității legate de medicament după administrarea orală a [14C] nintedanib a fost prin excreție fecală/biliară (93,4% din doză, 2,61% gCV). Contribuția excreției renale la clearance-ul total a fost scăzută (0,649% din doză, 26,3% gCV). Recuperarea globală a fost considerată completă (peste 90%) în decurs de 4 zile după administrare. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al nintedanib a fost cuprins între 10 și 15 ore (gCV % aproximativ 50%).

Farmacocinetica (FC) nintedanib poate fi considerată liniară în ceea ce privește timpul (adică datele privind dozele unice pot fi extrapolate la datele privind dozele multiple). Acumularea după administrări multiple a fost de 1,04 ori mai mare pentru Cmax și de 1,38 ori mai mare pentru ASCτ.

Concentrațiile minime de nintedanib au rămas stabile timp de peste un an.

Transport

Nintedanib este un substrat al gp-P. Pentru potențialul de interacțiune al nintedanib cu acest transportor, vezi pct. 4.5. S-a demonstrat că nintedanib nu este substrat sau inhibitor al OATP-1B1,

OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 sau MRP-2 in vitro. De asemenea, nintedanib nu a fost un substrat al

BCRP. In vitro a fost observat doar un potențial inhibitor slab asupra OCT-1, BCRP și gp-P, considerat a avea relevanță clinică scăzută. Același lucru este valabil în cazul nintedanib ca substrat al

OCT-1.

Analiza de farmacocinetică a populației la grupe speciale de pacienți

Proprietățile FC ale nintedanib au fost similare la voluntarii sănătoși, pacienții cu FPI, pacienții cu alte

PID cu fenotip fibrozant progresiv, pacienții cu PID-SSc și pacienții cu neoplazie. Pe baza rezultatelor unei analize de FC a populației (PopPK) la pacienți cu FPI și cu cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC) (N = 1,191) și a investigațiilor descriptive, expunerea la nintedanib nu a fost influențată de sex (greutate corporală corectată), insuficiență renală ușoară și moderată (estimată prin clearance-ul creatininei), consumul de alcool etilic sau genotipul gp-P.

Analizele PopPK au indicat efecte moderate asupra expunerii la nintedanib în funcție de vârstă, greutate corporală și rasă (vezi mai jos). Pe baza variabilității interindividuale crescute a expunerii, efectele moderate observate nu sunt considerate a fi relevante clinic (vezi pct. 4.4).

Vârstă

Expunerea la nintedanib a crescut liniar cu vârsta. ASCτ,ss a scăzut cu 16% pentru un pacient în vârstă de 45 ani și a crescut cu 13% pentru un pacient în vârstă de 76 ani, comparativ cu un pacient cu vârsta mediană de 62 ani. Intervalul de vârstă acoperit prin analiză a fost cuprins între 29 și 85 ani; aproximativ 5% din populație avea peste 75 ani. Pe baza unui model de analiză de farmacocinetică a populației (PopPK), la pacienții ≥ 75 ani s-a observat o creștere a expunerii la nintedanib de aproximativ 20-25% comparativ cu pacienții sub 65 ani.

Pe baza analizei datelor farmacocinetice din studiul InPedILD (1199.337), administrarea orală de nintedanib conform algoritmului de administrare bazat pe greutatea corporală a generat o expunere care se încadrează în intervalul observat la pacienții adulți. Expunerile medii geometrice observate ale

ASCτ,ss (coeficientul geometric de variație) au fost 175 ng/ml·oră (85,1%), respectiv 167 ng/ml·oră (83,6%) la 10 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani, respectiv la 23 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani.

Analizele expunere-răspuns ale datelor studiului InPedILD au indicat o relație similară Emax între expunere și valoarea CVF % prezisă, precum și scorul Z CVF, aspect susținut de datele de la adulți.

Pentru CVF % prezis, EC50 a fost 4,4 ng/ml (eroare standard relativă: 28,6%), iar pentru scorul

Z CVF EC50 a fost 5,0 ng/ml (eroare standard relativă: 75,3%).

Nintedanib nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică.

La copii și adolescenți cu PID fibrozantă și insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării

Child Pugh), modelul de farmacocinetică populațională arată că reducerile recomandate ale dozelor (vezi pct. 4.2) ar duce la expuneri în concordanță cu expunerile la nintedanib observate la pacienți adulți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh) la doza redusă recomandată respectivă.

S-a observat o corelație inversă între greutatea corporală și expunerea la nintedanib. ASCτ,ss a crescut cu 25% pentru un pacient cu greutatea de 50 kg (percentila 5) și a scăzut cu 19% pentru un pacient cu greutatea de 100 kg (percentila 95), comparativ cu un pacient cu greutatea mediană de 71,5 kg.

Expunerea populațională medie la nintedanib a fost cu 33-50% mai mare la pacienții chinezi, taiwanezi și indieni și cu 16% mai mare la pacienții japonezi, în timp ce la pacienții coreeni a fost cu 16-22% mai mică, comparativ cu pacienții aparținând rasei albe (greutate corporală corectată). Datele provenite de la pacienții aparținând rasei negre au fost foarte limitate, dar în același interval ca la pacienții aparținând rasei albe.

În cadrul unui studiu specific de fază I cu doză unică și comparativ cu subiecți sănătoși, expunerea la nintedanib pe baza Cmax și ASC a fost de 2,2 ori mai mare la voluntari cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh; IÎ 90% 1,3-3,7 pentru Cmax și, respectiv, 1,2-3,8 pentru

ASC). La voluntari cu insuficiență hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child Pugh), expunerea la nintedanib a fost de 7,6 ori mai mare pe baza Cmax (IÎ 90% 4,4-13,2) și, respectiv, de 8,7 ori mai mare (IÎ 90% 5,7-13,1) pe baza ASC, comparativ cu voluntari sănătoși. Nu au fost studiați subiecți cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child Pugh).

Tratament concomitent cu pirfenidonă

În cadrul unui studiu farmacocinetic specific, tratamentul concomitent cu nintedanib și pirfenidonă a fost investigat la pacienți cu FPI. Grupului 1 i s-a administrat o doză unică de 150 mg nintedanib înainte și după creșterea dozei de pirfenidonă la 801 mg, administrată de trei ori pe zi la starea de echilibru (N = 20 pacienți tratați). Grupului al 2-lea i s-a administrat tratament cu 801 mg pirfenidonă de trei ori pe zi la starea de echilibru și i s-a realizat un profil FC înainte și după cel puțin 7 zile de tratament concomitent cu nintedanib 150 mg de două ori pe zi (N = 17 pacienți tratați). În grupul 1, rapoartele mediei geometrice ajustate (interval de încredere (IÎ) 90%) au fost 93% (57%-151%) și 96% (70%-131%) pentru Cmax și respectiv ASC0-tz ale nintedanib (n = 12 pentru comparația intraindividuală). În grupul al 2-lea, rapoartele mediei geometrice ajustate (IÎ 90%) au fost 97% (86%-110%) și 95% (86%-106%) pentru Cmax,ss și respectiv ASCτ,ss ale pirfenidonei (n = 12 pentru comparația intraindividuală).

Pe baza acestor rezultate, nu există dovezi ale unei interacțiuni farmacocinetice medicamentoase relevante între nintedanib și pirfenidonă atunci când sunt administrate în asociere (vezi pct. 4.4).

Tratament concomitent cu bosentan

În cadrul unui studiu de farmacocinetică dedicat, tratamentul concomitent cu Ofev și bosentan a fost investigat la voluntari sănătoși. Subiecților li s-a administrat o doză unică de Ofev 150 mg înainte și după administrări repetate de doze de bosentan 125 mg de două ori pe zi la starea de echilibru.

Rapoartele mediilor geometrice ajustate (interval de încredere (IÎ) 90%) au fost 103% (86%-124%) și 99% (91%-107%) pentru Cmax, respectiv ASC0-tz ale nintedanibului (n = 13), ceea ce arată că administrarea concomitentă de nintedanib și bosentan nu a determinat modificarea parametrilor farmacocinetici ai nintedanib.

Tratament concomitent cu contraceptive hormonale orale

În cadrul unui studiu de farmacocinetică dedicat, pacientelor cu PID-SSc li s-a administrat o doză unică dintr-o asociere de 30 µg etinilestradiol și 150 µg levonorgestrel înainte și după administrarea a 150 mg nintedanib de două ori pe zi timp de cel puțin 10 zile. Rapoartele mediilor geometrice ajustate (interval de încredere (IÎ) 90%) au fost 117% (108%-127%; Cmax) și 101% (93%-111%; ASC0-tz) pentru etinilestradiol, respectiv 101% (90%-113%; Cmax) și 96% (91%-102%; ASC0-tz) pentru levonorgestrel (n = 15), ceea ce arată că administrarea concomitentă de nintedanib nu are efecte relevante asupra expunerii plasmatice la etinilestradiol și levonorgestrel.

Relația expunere-răspuns

Analizele de expunere-răspuns efectuate la pacienți cu FPI și alte PID cu fenotip fibrozant progresiv au indicat o relație slabă între expunerea plasmatică la nintedanib și creșterile valorilor ALT și/sau

AST. Doza efectivă administrată poate constitui un factor predictiv mai bun pentru riscul de apariție a diareii de orice intensitate, chiar dacă expunerea plasmatică, ca factor de determinare a riscului, nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.4).

Pentru analizele de expunere-răspuns la copii și adolescenți, vezi subpct. referitor la copii și adolescenți.

Toxicologie generală

Studiile privind toxicitatea după o doză unică la șobolan și șoarece au indicat un potențial toxic acut scăzut al nintedanib. În studiile privind toxicitatea după doze repetate la exemplare tinere de șobolan, au fost observate modificări ireversibile la nivelul smalțului dentar și dentinei la incisivii cu creștere rapidă continuă, însă nu și la premolari sau molari. În plus, s-a observat îngroșarea plăcilor epifizare în timpul etapelor de creștere osoasă, iar aceasta a fost reversibilă după oprirea administrării. Aceste modificări sunt cunoscute de la alți inhibitori ai RFCEV-2 și pot fi considerate efecte specifice clasei.

În studiile de toxicitate la alte animale decât rozătoare au fost observate diaree și vărsături asociate cu scăderea consumului de alimente și scădere ponderală.

Nu există dovezi privind creșteri ale enzimelor hepatice la șobolani, câini și maimuțe cynomolgus.

Creșteri ușoare ale enzimelor hepatice, care nu au fost cauzate de efecte adverse grave, cum este diareea, au fost observate numai la maimuțele rhesus.

La șobolan, letalitatea embrio-fetală și efectele teratogene au fost observate la valori de expunere inferioare valorilor de expunere la om, la DMRO de 150 mg de două ori pe zi. Efecte asupra dezvoltării scheletului axial și a arterelor mari au fost de asemenea observate la valori de expunere subterapeutice.

La iepuri, letalitatea embrio-fetală și efectele teratogene au fost observate la o expunere de aproximativ 3 ori mai mare decât DMRO, dar efecte echivoce asupra dezvoltării embrio-fetale a scheletului axial și inimii au fost observate încă de la o expunere mai scăzută decât cea la DMRO, de 150 mg de două ori pe zi.

În cadrul unui studiu privind dezvoltarea prenatală și postnatală la șobolani, efectele asupra acesteia au fost observate la o expunere mai scăzută decât cea la DMRO.

Un studiu asupra fertilității masculine și dezvoltării embrionare precoce până la implantare la șobolani nu a evidențiat efecte asupra tractului genital masculin și fertilității masculine.

La șobolan, mici cantități de nintedanib radiomarcat și/sau metaboliți ai acestuia au fost excretate în lapte (≤ 0,5% din doza administrată).

În cadrul unor studii privind carcinogenitatea la șoarece și șobolan, cu durata de 2 ani, nu au existat dovezi privind potențialul carcinogen al nintedanibului.

Studiile de genotoxicitate nu au indicat potențialul mutagen al nintedanib.

Conținutul capsulei trigliceride cu lanț mediu grăsimi solide lecitină (soia) (E322)

Învelișul capsulei gelatină glicerol (85%) dioxid de titan (E171) oxid roșu de fier (E172) oxid galben de fier (E172)

Cerneala de inscripționare (valabil numai pentru Ofev 25 mg capsule moi) șelac oxid negru de fier (E172) propilenglicol (E1520)

Nu este cazul.

Ofev 25 mg capsule moi 4 ani

Ofev 100 și 150 mg capsule moi 3 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. A se ține flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

Ofev 25 mg capsule moi

Ofev 25 mg capsule moi sunt disponibile în următoarele mărimi de ambalaj:

- 60 × 1 capsule moi în blistere perforate din aluminiu/aluminiu pentru eliberarea unei unități dozate

- 60 capsule moi într-un flacon din PEÎD (plastic) cu capac cu filet

- 120 capsule moi într-un flacon din PEÎD (plastic) cu capac cu filet

- 180 capsule moi într-un flacon din PEÎD (plastic) cu capac cu filet

Ofev 100 mg capsule moi

Ofev 100 mg capsule moi sunt disponibile în următoarele mărimi de ambalaj:

- 30 × 1 capsule moi în blistere perforate din aluminiu/aluminiu pentru eliberarea unui unități dozate

- 60 × 1 capsule moi în blistere perforate din aluminiu/aluminiu pentru eliberarea unui unități dozate

Ofev 150 mg capsule moi

Ofev 150 mg capsule moi sunt disponibile în următoarele mărimi de ambalaj:

- 30 × 1 capsule moi în blistere perforate din aluminiu/aluminiu pentru eliberarea unui unități dozate

- 60 × 1 capsule moi în blistere perforate din aluminiu/aluminiu pentru eliberarea unui unități dozate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

În cazul în care mâinile intră în contact cu conținutul capsulei, acestea trebuie spălate imediat cu apă din abundență (vezi pct. 4.2).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein

Germania

Ofev 25 mg capsule moi

EU/1/14/979/009

EU/1/14/979/010

EU/1/14/979/011

EU/1/14/979/012

Ofev 100 mg capsule moi

EU/1/14/979/001

EU/1/14/979/002

Ofev 150 mg capsule moi

EU/1/14/979/003

EU/1/14/979/004

Data primei autorizări: 15 ianuarie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 septembrie 2019

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.