Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels OFEV 150mg weichkapseln
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ofev 25 mg Weichkapseln
Ofev 100 mg Weichkapseln
Ofev 150 mg Weichkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Ofev 25 mg Weichkapseln
Eine Weichkapsel enthält 25 mg Nintedanib (als Esilat)
Sonstiger Bestandteil mit bekannter WirkungJede 25 mg-Weichkapsel enthält 0,3 mg Phospholipide aus Sojabohnen.
Ofev 100 mg Weichkapseln
Eine Weichkapsel enthält 100 mg Nintedanib (als Esilat)
Sonstiger Bestandteil mit bekannter WirkungJede 100 mg-Weichkapsel enthält 1,2 mg Phospholipide aus Sojabohnen.
Ofev 150 mg Weichkapseln
Eine Weichkapsel enthält 150 mg Nintedanib (als Esilat)
Sonstiger Bestandteil mit bekannter WirkungJede 150 mg-Weichkapsel enthält 1,8 mg Phospholipide aus Sojabohnen.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Weichkapsel (Kapsel)
Ofev 25 mg Weichkapseln
Ofev 25 mg Weichkapseln sind orangefarbene, opake, ovale Weichgelatinekapseln (ca. 8 × 5 mm), mitdem schwarzen Aufdruck '25“ auf einer Seite.
Ofev 100 mg Weichkapseln
Ofev 100 mg Weichkapseln sind pfirsichfarbene, opake, längliche Weichgelatinekapseln(ca. 16 × 6 mm), auf einer Seite markiert mit dem Boehringer Ingelheim Firmensymbol und '100“.
Ofev 150 mg Weichkapseln
Ofev 150 mg Weichkapseln sind braune, opake, längliche Weichgelatinekapseln (ca. 18 × 7 mm), aufeiner Seite markiert mit dem Boehringer Ingelheim Firmensymbol und '150“.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Ofev wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF).
Ofev wird außerdem angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung anderer chronischer progredientfibrosierender interstitieller Lungenerkrankungen (ILDs) (siehe Abschnitt 5.1).
Ofev wird angewendet bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren zur Behandlungvon klinisch signifikanten progredient fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) (siehe
Abschnitte 4.2 und 5.1).
Ofev wird angewendet zur Behandlung einer interstitiellen Lungenerkrankung bei Erwachsenen,
Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit systemischer Sklerose (SSc-ILD).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Erwachsene: Die Behandlung sollte von Ärzten begonnen werden, die Erfahrung mit der Behandlungder Erkrankungen haben, für die Ofev zugelassen ist.
Kinder und Jugendliche: Die Behandlung sollte nur nach Einbeziehen eines multidisziplinären Teams(Ärzte, Radiologen, Pathologen) begonnen werden, die Erfahrung mit der Diagnose und Behandlungvon fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) haben.
DosierungErwachsene* Idiopathische Lungenfibrose (IPF)
* Andere chronisch fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen (ILDs) mit progredientem
Phänotyp
* Interstitielle Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose (SSc-ILD)
Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg Nintedanib zweimal täglich, die im Abstand von ca. 12 Stundeneingenommen wird.
Die Anwendung der Dosis von 100 mg zweimal täglich wird nur bei Patienten empfohlen, die die
Dosis von 150 mg zweimal täglich nicht tolerieren.
Wenn eine Einnahme versäumt wird, sollte die Einnahme zum nächsten geplanten Zeitpunkt mit derempfohlenen Dosis fortgesetzt werden. Wenn eine Einnahme versäumt wird, sollte der Patient keinezusätzliche Dosis einnehmen. Die empfohlene maximale Tagesdosis von 300 mg sollte nichtüberschritten werden.
DosisanpassungenNeben einer gegebenenfalls indizierten symptomatischen Therapie können Nebenwirkungen von Ofev(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) durch Dosisreduktion oder vorübergehende Therapieunterbrechungbehandelt werden, bis die spezifische Nebenwirkung so weit abgeklungen ist, dass eine Fortsetzungder Therapie möglich ist. Die Behandlung mit Ofev kann mit der vollen Dosis (150 mg zweimaltäglich bei erwachsenen Patienten) oder einer reduzierten Dosis (100 mg zweimal täglich beierwachsenen Patienten) wiederaufgenommen werden. Falls ein erwachsener Patient 100 mg zweimaltäglich nicht verträgt, sollte die Behandlung mit Ofev abgebrochen werden.
Wenn Diarrhoe, Übelkeit und/oder Erbrechen trotz entsprechender unterstützender
Therapiemaßnahmen (einschließlich einer antiemetischen Therapie) anhalten, kann eine
Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein. Die Behandlung kann miteiner reduzierten Dosis (100 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) oder der vollen Dosis(150 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) wiederaufgenommen werden. Bei anhaltenderschwerer Diarrhoe, Übelkeit und/oder Erbrechen trotz symptomatischer Behandlung sollte die
Therapie mit Ofev abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Unterbrechungen der Behandlung aufgrund von Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase(AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf > 3 × oberer Normgrenzwert (ULN, upper limit ofnormal) kann die Behandlung nach Rückgang der Transaminasen auf das Ausgangsniveau mit einerreduzierten Dosis von Ofev (100 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) wiederaufgenommenund die Dosis anschließend auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten)erhöht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Spezielle Empfehlungen zur Dosisreduktion zum Umgang mit Nebenwirkungen bei Kindern und
Jugendlichen sind in Tabelle 1 zu finden.
Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren
* Behandlung von klinisch signifikanten progredienten fibrosierenden interstitiellen
Lungenerkrankungen (ILDs)
* Behandlung der interstitieller Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose (SSc-ILD)
Das Wachstum muss regelmäßig kontrolliert werden und eine Bewertung der Änderungen an denepiphysären Wachstumsfugen durch jährliche Knochenuntersuchungen mittels bildgebender
Verfahren wird bei Patienten mit offenen Epiphysenfugen empfohlen. Eine
Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen von
Wachstumsstörungen oder Änderungen an den epiphysären Wachstumsfugen entwickeln (siehe
Abschnitte 4.4 und 4.8).
Bis zum Abschluss der Zahnentwicklung müssen regelmäßig, mindestens alle 6 Monate, orale
Zahnuntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Die empfohlene Ofev-Dosis für Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren basiert auf dem
Gewicht des Patienten und wird zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden eingenommen (siehe
Tabelle 1). Die Dosis ist im weiteren Behandlungsverlauf entsprechend dem Gewicht anzupassen.
Tabelle 1: Empfehlung zur Dosis und reduzierten Dosis von Ofev in Milligramm (mg) nach
Körpergewicht in Kilogramm (kg) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis17 Jahren
Gewichtsbereich Ofev-Dosis Reduzierte Dosis von Ofev*13,5**-22,9 kg 50 mg (zwei 25 mg-Kapseln) 25 mg (eine 25 mg-Kapsel)zweimal täglich zweimal täglich23,0-33,4 kg 75 mg (drei 25 mg-Kapseln) 50 mg (zwei 25 mg-Kapseln)zweimal täglich zweimal täglich33,5-57,4 kg 100 mg (eine 100 mg-Kapsel 75 mg (drei 25 mg-Kapseln)oder vier 25 mg-Kapseln) zweimal täglichzweimal täglich57,5 kg und darüber 150 mg (eine 150 mg-Kapsel 100 mg (eine 100 mg-Kapseloder sechs 25 mg-Kapseln) oder vier 25 mg-Kapseln)zweimal täglich zweimal täglich
*Reduzierte Dosis wird empfohlen bei Kindern und Jugendlichen mit leichter
Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) und zum Umgang mit Nebenwirkungen bei pädiatrischen
Patienten. Weitere Informationen zum Umgang mit Nebenwirkungen von Arzneimitteln finden Sieoben.
**Gewicht unter 13,5 kg:
Die Behandlung sollte unterbrochen werden, sobald das Gewicht des Patienten unter 13,5 kg fällt.
Besondere PatientengruppenÄltere Patienten (≥ 65 Jahre)Für ältere Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeitbeobachtet. Bei älteren Patienten ist nicht grundsätzlich eine Dosisanpassung erforderlich. Bei
Patienten ≥ 75 Jahren kann allerdings zum Umgang mit Nebenwirkungen eine Dosisreduktionerforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).
NierenfunktionsstörungEine Anpassung der Anfangsdosis bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit leichter bismittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Die Sicherheit, Wirksamkeit und
Pharmakokinetik von Nintedanib wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit schwerer
Nierenfunktionsstörung (< 30 ml/min Kreatinin-Clearance) nicht untersucht.
LeberfunktionsstörungBei erwachsenen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) beträgt die empfohlene
Dosis von Ofev 100 mg zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden. Bei pädiatrischen Patientenmit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) wird eine reduzierte Anfangsdosis empfohlen(siehe Tabelle 1). Zur Behandlung von Nebenwirkungen sollte bei erwachsenen und pädiatrischen
Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) eine Unterbrechung oder ein Absetzender Therapie in Betracht gezogen werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patientenmit als Child Pugh B und C klassifizierter Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Behandlungmit Ofev wird bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer (Child Pugh B) undschwerer (Child Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib wurden bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahrennicht untersucht. Daher wird die Behandlung von Kindern unter 6 Jahren mit Nintedanib nichtempfohlen. Nintedanib wurde nicht bei Patienten mit einem Gewicht von unter 13,5 kg untersucht undwird daher bei dieser Population nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).
Art der AnwendungOfev ist zum Einnehmen. Die Kapseln sollten zu einer Mahlzeit eingenommen werden; sie sollten im
Ganzen mit Wasser geschluckt und nicht zerkaut werden. Die Kapsel darf nicht geöffnet oderzerkleinert werden (siehe Abschnitt 6.6). Ofev-Kapseln können mit einer kleinen Menge (ein
Teelöffel) kalter oder auf Raumtemperatur gebrachter weicher Nahrung wie Apfelmus oder
Schokoladenpudding eingenommen werden und müssen sofort unzerkaut geschluckt werden, umsicherzustellen, dass die Kapsel intakt bleibt.
4.3 Kontraindikationen
* Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)
* Überempfindlichkeit gegen Nintedanib, Erdnuss oder Soja oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsDiarrhoe
In den klinischen Studien war Diarrhoe die häufigste gastrointestinale Nebenwirkung (siehe
Abschnitt 4.8). Die Nebenwirkung war bei den meisten Patienten von leichter bis mittelschwerer
Intensität und trat in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf.
Nach Markteinführung wurden schwerwiegende Fälle von Diarrhoe, die zu Dehydratation und
Elektrolytstörungen führten, berichtet. Die Patienten sollten bei den ersten Anzeichen mitausreichender Flüssigkeitszufuhr und Antidiarrhoika, z. B. Loperamid, behandelt werden; die Diarrhoekann eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung erfordern. Die Behandlung mit Ofevkann mit einer reduzierten Dosis oder der vollen Dosis wiederaufgenommen werden (siehe
Abschnitt 4.2). Bei anhaltender schwerer Diarrhoe trotz symptomatischer Behandlung sollte die
Therapie mit Ofev abgebrochen werden.
Übelkeit und Erbrechen
Übelkeit und Erbrechen waren häufig berichtete gastrointestinale Nebenwirkungen (siehe
Abschnitt 4.8). Bei den meisten Patienten, die an Übelkeit und Erbrechen litten, waren diese
Ereignisse von leichter bis mittelschwerer Intensität. In klinischen Studien führte Übelkeit bei bis zu2,1 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev, und Erbrechen führte bei bis zu 1,4 % der
Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev.
Wenn die Symptome trotz entsprechender unterstützender Therapiemaßnahmen (einschließlich einerantiemetischen Therapie) anhalten, kann eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der
Behandlung erforderlich sein. Die Behandlung kann mit einer reduzierten Dosis oder der vollen Dosiswiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2 'Dosisanpassungen“). Bei anhaltenden schweren
Symptomen sollte die Therapie mit Ofev abgebrochen werden.
LeberfunktionDie Sicherheit und Wirksamkeit von Ofev wurden bei Patienten mit mittelschwerer (Child Pugh B)und schwerer (Child Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Behandlung mit
Ofev bei solchen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund erhöhter Exposition kanndas Risiko für Nebenwirkungen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A)erhöht sein. Erwachsene Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) sollten mit einerreduzierten Dosis von Ofev behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Bei der Behandlung mit Nintedanib wurden Fälle arzneimittelbedingter Leberschäden beobachtet,darunter Fälle schwerer Leberschäden mit tödlichem Verlauf. Die meisten hepatischen Ereignissetraten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf. Daher sollten die Lebertransaminasen- und
Bilirubinspiegel vor Beginn und im ersten Monat einer Behandlung mit Ofev überprüft werden.
Danach sollten Patienten in den darauffolgenden zwei Behandlungsmonaten in regelmäßigen
Abständen und anschließend periodisch (z. B. bei jedem Patientenbesuch oder wenn klinisch indiziert)überprüft werden.
Erhöhungen der Leberenzyme (ALT, AST, alkalische Phosphatase [AP] im Blut, Gamma-
Glutamyltransferase [GGT], siehe Abschnitt 4.8) und des Bilirubins waren in den meisten Fällen nach
Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie reversibel. Wenn Transaminaseerhöhungen (ASToder ALT) von > 3 × ULN gemessen werden, wird eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der
Therapie mit Ofev empfohlen, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Nach Rückgangder Transaminasen auf das Ausgangsniveau kann die Behandlung mit Ofev in der vollen Dosiswiederaufgenommen oder zunächst wieder mit einer reduzierten Dosis begonnen werden, dieanschließend auf die volle Dosis erhöht werden kann (siehe Abschnitt 4.2 'Dosisanpassungen“). Beijeglichen Erhöhungen von Leberwerten, die mit klinischen Anzeichen oder Symptomen eines
Leberschadens, z. B. Gelbsucht, einhergehen, sollte die Behandlung mit Ofev dauerhaft abgesetztwerden. Andere Ursachen der Leberenzymerhöhungen sollten abgeklärt werden.
Erwachsene Patienten mit geringem Körpergewicht (< 65 kg), Patienten asiatischer Herkunft und
Frauen haben ein höheres Risiko für eine Erhöhung der Leberenzyme. Die Plasmaspiegel von
Nintedanib stiegen linear mit dem Patientenalter an, was ebenfalls zu einem höheren Risiko der
Entwicklung von Leberenzymerhöhungen führen kann (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit diesen
Risikofaktoren wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.
Nierenfunktion
Bei der Anwendung von Nintedanib wurde über Fälle von Nierenfunktionsstörungen bzw.
Nierenversagen berichtet, von denen einige tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.8).
Während der Therapie mit Nintedanib sollten die Patienten überwacht werden, insbesondere solche
Patienten, die Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung bzw. ein Nierenversagen aufweisen. Beieiner Nierenfunktionsstörung bzw. einem Nierenversagen ist eine Anpassung der Therapie in
Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2 'Dosisanpassungen“).
BlutungenEine Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (vascular endothelial growthfactor receptor, VEGFR) ist möglicherweise mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden.
Patienten mit bekanntem Blutungsrisiko, einschließlich Patienten mit erblich bedingter
Blutungsneigung oder Patienten, die eine Vollantikoagulation erhalten, wurden in den klinischen
Studien nicht eingeschlossen. Nach Markteinführung wurden nicht schwerwiegende undschwerwiegende Blutungsereignisse, von denen einige tödlich verliefen, berichtet (einschließlich
Patienten mit oder ohne Behandlung mit Antikoagulanzien oder anderen Arzneimitteln, die Blutungenhervorrufen könnten). Daher sollten diese Patienten nur dann mit Ofev behandelt werden, wenn dervoraussichtliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.
Arterielle thromboembolische EreignissePatienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder Schlaganfall wurden von den klinischen
Studien ausgeschlossen.
In den klinischen Studien mit erwachsenen Patienten wurde über arterielle thromboembolische
Ereignisse selten berichtet (in INPULSIS 2,5 % unter Ofev bzw. 0,7 % unter Placebo; in INBUILD0,9 % unter Ofev bzw. 0,9 % unter Placebo und in SENSCIS 0,7 % unter Ofev bzw. 0,7 % unter
Placebo). In den INPULSIS-Studien erlitt in der Ofev-Gruppe ein höherer Prozentsatz der Patienten(1,6 %) einen Myokardinfarkt als in der Placebogruppe (0,5 %), wohingegen unerwünschte Ereignisse,die auf eine ischämische Herzerkrankung deuten, zwischen der Ofev- und der Placebogruppeausgeglichen waren. In der INBUILD-Studie war die Häufigkeit von Myokardinfarkten gering: 0,9 %unter Ofev und 0,9 % unter Placebo. In der SENSCIS-Studie wurde Myokardinfarkt in der
Placebogruppe mit geringer Häufigkeit (0,7 %) und in der Ofev-Gruppe nicht beobachtet.
Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit einem höheren kardiovaskulären Risiko,einschließlich bekannter koronarer Herzkrankheit. Eine Behandlungsunterbrechung sollte bei
Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen oder Symptome einer akuten myokardialen
Ischämie entwickeln.
Aneurysmen und ArteriendissektionenDie Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die
Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlungmit Ofev sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der
Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Venöse ThromboembolieIn den klinischen Studien wurde bei den mit Nintedanib behandelten Patienten kein erhöhtes Risikofür venöse Thromboembolien beobachtet. Bedingt durch den Wirkmechanismus von Nintedanibkönnten Patienten ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse haben.
Gastrointestinale Perforationen und ischämische Kolitis
In den klinischen Studien mit erwachsenen Patienten kam es bei bis zu 0,3 % der Patienten in beiden
Behandlungsgruppen zu einer Perforation. Bedingt durch den Wirkmechanismus von Nintedanibkönnten Patienten ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen haben. Nach
Markteinführung wurden Fälle von gastrointestinalen Perforationen und Fälle von ischämischer
Kolitis berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von
Patienten mit vorangegangenen abdominalchirurgischen Eingriffen, früheren Magengeschwüren,
Divertikulose oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Corticosteroiden oder nichtsteroidalen
Antirheumatika (NSAR) geboten. Mit der Einnahme von Ofev sollte frühestens 4 Wochen nach einer
Bauchoperation begonnen werden. Die Therapie mit Ofev sollte bei Patienten, die einegastrointestinale Perforation oder ischämische Kolitis entwickeln, dauerhaft abgesetzt werden. In
Ausnahmefällen kann die Behandlung mit Ofev nach vollständigem Abklingen der ischämischen
Kolitis sowie sorgfältiger Beurteilung des Zustands des Patienten und anderer Risikofaktorenwiederaufgenommen werden.
Nephrotische Proteinurie und thrombotische Mikroangiopathie
Nach der Markteinführung wurden sehr wenige Fälle von nephrotischer Proteinurie mit oder ohne
Beeinträchtigung der Nierenfunktion gemeldet. Die histologischen Befunde stimmten in Einzelfällenmit einer glomerulären Mikroangiopathie mit oder ohne Thrombenbildung überein. Nach Absetzenvon Ofev waren die Symptome reversibel, wobei in einigen Fällen eine anhaltende Proteinuriebeobachtet wurde. Eine Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden,die Anzeichen oder Symptome eines nephrotischen Syndroms entwickeln.
Die Anwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern wurde mit einer thrombotischen Mikroangiopathie(TMA) assoziiert, einschließlich sehr weniger Fallberichte für Nintedanib. Sollten bei einem Patienten,der Nintedanib erhält, mit einer TMA in Verbindung stehende Laborwerte oder klinische Befundeauftreten, ist die Behandlung mit Nintedanib abzusetzen und eine eingehende Untersuchung auf TMAdurchzuführen.
Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
Nach der Markteinführung wurden einige Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom(PRES) gemeldet.
PRES ist eine neurologische Erkrankung (bestätigt mittels Magnetresonanztomographie), bei der
Kopfschmerzen, Hypertonie, visuelle Störungen, Krämpfe, Lethargie, Verwirrtheit und andere visuellesowie neurologische Störungen auftreten können, und die tödlich verlaufen kann. PRES wurde auchunter anderen VEGF-Inhibitoren berichtet.
Bei Verdacht auf ein PRES muss die Behandlung mit Nintedanib abgesetzt werden. Zur
Wiederaufnahme der Nintedanib-Therapie bei Patienten, die zuvor ein PRES hatten, liegen keine
Daten vor und die Entscheidung darüber obliegt dem behandelnden Arzt.
HypertonieDie Einnahme von Ofev kann zur Erhöhung des Blutdrucks führen. Der systemische Blutdruck sollteregelmäßig und wenn klinisch indiziert gemessen werden.
Pulmonale HypertonieDie Daten zur Anwendung von Ofev bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie sind begrenzt.
Patienten mit signifikanter pulmonaler Hypertonie (Herzindex ≤ 2 l/min/m2, parenteral verabreichtes
Epoprostenol/Treprostinil oder signifikante Rechtsherzinsuffizienz) waren von der INBUILD- und der
SENSCIS-Studie ausgeschlossen.
Ofev sollte bei Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie nicht angewendet werden. Bei Patientenmit leichter bis mittelschwerer pulmonaler Hypertonie wird eine engmaschige Überwachungempfohlen.
Komplikationen bei der Wundheilung
In den klinischen Studien wurde keine erhöhte Häufigkeit von Wundheilungsstörungen beobachtet.
Basierend auf dem Wirkmechanismus kann Nintedanib die Wundheilung beeinträchtigen. Es wurdenkeine speziellen Studien zur Untersuchung der Wirkung von Nintedanib auf die Wundheilungdurchgeführt. Die Behandlung mit Ofev sollte daher nur eingeleitet oder im Falle einer perioperativen
Unterbrechung wiederaufgenommen werden, wenn die Wundheilung klinisch als adäquat beurteiltwird.
Gleichzeitige Gabe mit Pirfenidon
In einer speziellen Pharmakokinetik (PK)-Studie wurde die gleichzeitige Behandlung mit Nintedanibund Pirfenidon bei Patienten mit IPF untersucht. Basierend auf diesen Ergebnissen gibt es keine
Hinweise auf eine relevante pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkung zwischen Nintedanibund Pirfenidon, wenn diese in Kombination verabreicht wurden (siehe Abschnitt 5.2). Da die
Sicherheitsprofile der beiden Arzneimittel ähnlich sind, ist mit weiteren Nebenwirkungen,einschließlich gastrointestinalen und hepatischen unerwünschten Ereignissen, zu rechnen. Das Nutzen-
Risiko-Verhältnis der gleichzeitigen Behandlung mit Pirfenidon wurde nicht ermittelt.
Wirkung auf das QT-Intervall
Im klinischen Studienprogramm wurden unter Nintedanib keine Anzeichen einer QT-Verlängerungbeobachtet (Abschnitt 5.1). Da einige andere Tyrosinkinaseinhibitoren bekanntlich eine Wirkung aufdas QT-Intervall ausüben, ist bei der Gabe von Nintedanib an Patienten, die eine QTc-Verlängerungentwickeln können, Vorsicht geboten.
Allergische Reaktion
Diätetische Sojaprodukte sind bekannt dafür, dass sie bei Personen mit einer Sojaallergie allergische
Reaktionen einschließlich einer schweren Anaphylaxie verursachen (siehe Abschnitt 4.3). Patientenmit bekannter Allergie gegen Erdnussprotein haben ein erhöhtes Risiko für schwere Reaktionen auf
Sojapräparate.
Kinder und JugendlicheZur Anwendung von Nintedanib bei pädiatrischen Patienten liegen Daten lediglich zu einer kleinen
Untergruppe von fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen vor (siehe Abschnitt 5.1). Diese
Untergruppe deckt im Zusammenhang mit einer progredient fibrosierenden interstitiellen
Lungenerkrankung bei pädiatrischen Patienten nicht alle Ätiologien ab.
Bei pädiatrischen Patienten besteht eine größere Unsicherheit bezüglich des Ausmaßes des
Behandlungserfolgs als bei Erwachsenen.
Die oben für erwachsene Patienten aufgeführten Vorsichtsmaßnahmen müssen auch bei pädiatrischen
Patienten befolgt werden.
Spezielle Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Kindern und Jugendlichen, siehe Tabelle 1.
Besonderheiten bei Kindern und Jugendlichen sind wie folgt:
Knochenentwicklung und Wachstum
In präklinischen Studien wurden reversible Änderungen an den epiphysären Wachstumsfugenbeobachtet (siehe Abschnitt 5.3). In der pädiatrischen klinischen Studie wurden während der Gabe von
Nintedanib keine signifikanten Verminderungen der Wachstumsrate beobachtet. Allerdings sind keine
Daten zur Langzeitsicherheit bei pädiatrischen Patienten verfügbar.
Das Wachstum muss regelmäßig kontrolliert werden und es wird empfohlen bei Patienten mit offenen
Epiphysenfugen jährlich ein bildgebendes Verfahren zur Bewertung der Änderungen an denepiphysären Wachstumsfugens durchzuführen. Eine Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in
Betracht gezogen werden, die Anzeichen von Wachstumsstörungen oder Änderungen an denepiphysären Wachstumsfugen entwickeln.
Störungen bei der Zahnentwicklung
In präklinischen Studien wurden Störungen der Zahnentwicklung beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Inder pädiatrischen klinischen Studie hat sich das Risiko von Zahnentwicklungsstörungen nichtbestätigt.
Als Vorsichtsmaßnahme müssen regelmäßig in Abständen von spätestens 6 Monaten
Zahnuntersuchungen durchgeführt werden bis die Zahnentwicklung abgeschlossen ist.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
P-Glykoprotein (P-gp)
Nintedanib ist ein P-gp-Substrat (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Gabe des starken
P-gp-Inhibitors Ketoconazol erhöhte die Plasmaspiegel von Nintedanib in einer speziellen
Arzneimittelwechselwirkungsstudie auf das 1,61-Fache bezogen auf die AUC und auf das 1,83-Fachebezogen auf Cmax. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit dem starken P-gp-Induktor
Rifampicin sanken die Plasmaspiegel von Nintedanib auf 50,3 % bezogen auf die AUC und auf60,3 % bezogen auf Cmax bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin im Vergleich zur alleinigen Gabe von
Nintedanib. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ofev können starke P-gp-Inhibitoren (z. B.
Ketoconazol, Erythromycin oder Ciclosporin) die Plasmaspiegel von Nintedanib erhöhen. In solchen
Fällen sollten die Patienten engmaschig auf die Verträglichkeit von Nintedanib überwacht werden. Bei
Nebenwirkungen kann eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Ofeverforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).
Starke P-gp-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut) können die
Plasmaspiegel von Nintedanib verringern. Die Wahl einer anderen Begleitmedikation, die kein oderein minimales P-gp-Induktionspotenzial besitzt, sollte in Betracht gezogen werden.
Cytochrom (CYP)-Enzyme
Die Biotransformation von Nintedanib erfolgt nur in geringem Umfang über CYP-Stoffwechselwege.
Nintedanib und dessen Metaboliten, der freie Säureanteil BIBF 1202 und dessen Glucuronid, zeigtenin präklinischen Studien keine Inhibition oder Induktion von CYP-Enzymen (siehe Abschnitt 5.2). Die
Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen mit Nintedanib basierend auf dem
CYP-Metabolismus wird daher als gering eingestuft.
Gleichzeitige Gabe mit anderen Arzneimitteln
Die gleichzeitige Gabe von Nintedanib und oralen hormonellen Kontrazeptiva hatte keinennennenswerten Einfluss auf die Pharmakokinetik der oralen hormonellen Kontrazeptiva (siehe
Abschnitt 5.2).
Die gleichzeitige Gabe von Nintedanib und Bosentan hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetikvon Nintedanib (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und JugendlicheStudien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/KontrazeptionNintedanib kann beim Menschen fetale Schäden verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Frauen imgebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Ofev eine
Schwangerschaft zu vermeiden und zu Beginn, während der Behandlung und bis mindestens 3 Monatenach der letzten Dosis von Ofev sehr zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden. Nintedanib hatkeinen nennenswerten Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ethinylestradiol und Levonorgestrel (siehe
Abschnitt 5.2). Die Wirksamkeit oraler hormoneller Kontrazeptiva kann bei Erbrechen und/oder
Diarrhoe sowie anderen Zuständen mit beeinträchtigter Resorption vermindert sein. Frauen, die oralehormonelle Kontrazeptiva einnehmen und bei denen solche Zustände auftreten, sollte geraten werden,eine andere sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
SchwangerschaftBisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ofev bei Schwangeren vor. Präklinischetierexperimentelle Studien haben jedoch für diesen Wirkstoff eine Reproduktionstoxizität gezeigt(siehe Abschnitt 5.3). Da Nintedanib auch beim Menschen fetale Schäden verursachen kann, darf eswährend der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Vor der Behandlungmit Ofev muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, der während der Behandlunggegebenenfalls wiederholt wird.
Patientinnen sollten angewiesen werden, ihren Arzt oder Apotheker zu informieren, falls sie währendder Therapie mit Ofev schwanger werden.
Wenn die Patientin während der Behandlung mit Ofev schwanger wird, ist die Behandlungabzubrechen und die Patientin sollte über die potenzielle Gefahr für den Fetus aufgeklärt werden.
StillzeitEs gibt keine Informationen darüber, ob Nintedanib und seine Metaboliten in die Muttermilchübergehen.
Präklinische Studien haben gezeigt, dass kleine Mengen von Nintedanib und seiner Metaboliten(≤ 0,5 % der verabreichten Dosis) in die Milch von säugenden Ratten übergingen. Ein Risiko für
Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlungmit Ofev unterbrochen werden.
FertilitätPräklinische Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der männlichen
Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Studien zur subchronischen und chronischen Toxizität bei Rattenergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität bei einer systemischen
Exposition, die mit der Exposition der maximal empfohlenen Humandosis (maximum recommendedhuman dose, MRHD) von 150 mg zweimal täglich vergleichbar war (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
MaschinenOfev hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Ofev beim
Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des SicherheitsprofilsIn klinischen Studien und laut Daten, die nach Markteinführung erhoben wurden, waren die häufigstenim Zusammenhang mit der Anwendung von Nintedanib berichteten Nebenwirkungen unter anderem
Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, Abdominalschmerz, Appetitverlust, Gewichtsverlust und erhöhte
Leberenzyme.
Für die Behandlung ausgewählter Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.4.
Tabellarische Zusammenfassung der NebenwirkungenTabelle 2 ist eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC)und ihrer Häufigkeit gemäß folgender Kategorien:
sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).
Tabelle 2: Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach Häufigkeitskategorie
Häufigkeit
AndereInterstitiellechronische
Systemorganklasse Idiopathische Lungenerkrankungprogredient
Bevorzugter Begriff Lungenfibrose bei systemischerfibrosierende
Sklerose
ILDs
Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsThrombozytopenie Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenGewichtsabnahme Häufig Häufig Häufig
Appetit vermindert Häufig Sehr häufig Häufig
Dehydratation Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt
Erkrankungen des NervensystemsKopfschmerzen Häufig Häufig Häufig
Posteriores reversibles Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt
Enzephalopathiesyndrom
HerzerkrankungenMyokardinfarkt Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt
GefäßerkrankungenBlutung (siehe Abschnitt 4.4) Häufig Häufig Häufig
Hypertonie Gelegentlich Häufig Häufig
Aneurysmen und Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt
Arteriendissektionen
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsDiarrhoe Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig
Übelkeit Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig
Abdominalschmerz Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig
Erbrechen Häufig Sehr häufig Sehr häufig
Pankreatitis Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt
Kolitis Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
Leber- und GallenerkrankungenArzneimittelbedingter Leberschaden Gelegentlich Häufig Gelegentlich
Leberenzym erhöht Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig
Alanin-Aminotransferase (ALT) Häufig Sehr häufig Häufigerhöht
Aspartat-Aminotransferase (AST) Häufig Häufig Häufigerhöht
Gamma-Glutamyltransferase (GGT) Häufig Häufig Häufigerhöht
Hyperbilirubinämie Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt
Alkalische Phosphatase (AP) im Gelegentlich Häufig Häufig
Blut erhöht
Erkrankungen der Haut und des UnterhautgewebesAusschlag Häufig Häufig Gelegentlich
Pruritus Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
Alopezie Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und HarnwegeNierenversagen (siehe Nicht bekannt Nicht bekannt Gelegentlich
Abschnitt 4.4)
Proteinurie Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenDiarrhoe
In klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1) war Diarrhoe das am häufigsten berichtete gastrointestinale
Ereignis. Bei den meisten Patienten war das Ereignis von leichter bis mittelschwerer Intensität. Mehrals zwei Drittel der Patienten, die Diarrhoe hatten, berichteten, dass diese bereits während der erstendrei Behandlungsmonate erstmals aufgetreten war. Bei den meisten Patienten wurde sie mit
Antidiarrhoika, Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechung behandelt (siehe Abschnitt 4.4).
Tabelle 3 enthält eine Übersicht über die berichteten Ereignisse von Diarrhoe in den klinischen
Studien:
Tabelle 3: Diarrhoe in den klinischen Studien über 52 Wochen
INPULSIS INBUILD SENSCIS
Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev
Diarrhoe 18,4 % 62,4 % 23,9 % 66,9 % 31,6 % 75,7 %
Schwere0,5 % 3,3 % 0,9 % 2,4 % 1,0 % 4,2 %
Diarrhoe
Diarrhoe mitnachfolgender0 % 10,7 % 0,9 % 16,0 % 1,0 % 22,2 %
Dosisreduktionvon Ofev
Diarrhoe mitnachfolgendem0,2 % 4,4 % 0,3 % 5,7 % 0,3 % 6,9 %
Absetzen von
Ofev
Leberenzym erhöht
In den INPULSIS-Studien wurden Leberenzymerhöhungen (siehe Abschnitt 4.4) bei 13,6 % der mit
Ofev und 2,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der INBUILD-Studie wurden
Leberenzymerhöhungen bei 22,6 % der mit Ofev und 5,7 % der mit Placebo behandelten Patientenberichtet. In der SENSCIS-Studie wurden Leberenzymerhöhungen bei 13,2 % der mit Ofev und 3,1 %der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Erhöhungen der Leberenzyme waren reversibel undnicht mit einer klinisch manifesten Lebererkrankung assoziiert.
Weitere Informationen zu besonderen Patientengruppen, empfohlenen Maßnahmen und
Dosisanpassungen bei Diarrhoe und Erhöhung der Leberenzyme finden Sie zusätzlich in
Abschnitt 4.4 bzw. 4.2.
BlutungenIn klinischen Studien war der Prozentsatz der Patienten, bei denen es zu Blutungen kam, bei mit Ofevbehandelten Patienten geringfügig höher oder zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar (in
INPULSIS 10,3 % unter Ofev bzw. 7,8 % unter Placebo; in INBUILD 11,1 % unter Ofev bzw. 12,7 %unter Placebo; in SENSCIS 11,1 % unter Ofev bzw. 8,3 % unter Placebo). Nicht schwerwiegende
Epistaxis stellte das am häufigsten berichtete Blutungsereignis dar. Schwerwiegende
Blutungsereignisse traten in beiden Behandlungsgruppen mit geringer Häufigkeit auf (in INPULSIS1,3 % unter Ofev bzw. 1,4 % unter Placebo; in INBUILD 0,9 % unter Ofev bzw. 1,5 % unter Placebo;in SENSCIS 1,4 % unter Ofev bzw. 0,7 % unter Placebo).
Nach der Markteinführung berichtete Blutungsereignisse umfassen u. a. das gastrointestinale,respiratorische und zentralnervöse Organsystem, wobei gastrointestinale Blutungen am häufigsten sind(siehe Abschnitt 4.4).
ProteinurieIn klinischen Studien war der Prozentsatz der Patienten, bei denen es zu Proteinurie kam, niedrig undzwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar (in INPULSIS 0,8 % unter Ofev bzw. 0,5 % unter
Placebo; in INBUILD 1,5 % unter Ofev bzw. 1,8 % unter Placebo; in SENSCIS 1,0 % unter Ofevbzw. 0,0 % unter Placebo). Aus klinischen Studien liegen keine Berichte über das Auftreten einesnephrotischen Syndroms vor. Nach der Markteinführung wurden sehr wenige Fälle von nephrotischer
Proteinurie mit oder ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion gemeldet. Die histologischen Befundestimmten in Einzelfällen mit einer glomerulären Mikroangiopathie mit oder ohne Thrombenbildungüberein. Nach Absetzen von Ofev waren die Symptome reversibel, wobei in einigen Fällen eineanhaltende Proteinurie beobachtet wurde. Eine Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in
Betracht gezogen werden, die Anzeichen oder Symptome eines nephrotischen Syndroms entwickeln(siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und JugendlicheEs gibt nur begrenzt Sicherheitsdaten für Nintedanib bei Kindern und Jugendlichen.
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie über 24 Wochen, an die eineunverblindete Behandlung unterschiedlicher Dauer mit Nintedanib anschloss, wurden insgesamt39 Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren behandelt (siehe Abschnitt 5.1). Übereinstimmend mit dembekannten Sicherheitsprofil von erwachsenen Patienten mit IPF, anderen chronischen fibrosierenden
ILDs mit progressivem Phänotyp und SSc-ILD waren die häufigsten berichteten Nebenwirkungenunter Nintedanib während der placebokontrollierten Phase Diarrhoe (38,5 %), Erbrechen (26,9 %),
Übelkeit (19,2 %), Abdominalschmerz (19,2 %) und Kopfschmerzen (11,5 %).
Unter Nintedanib berichtete Leber- und Gallenerkrankungen während der placebokontrollierten Phasewaren Leberschaden (3,8 %) und erhöhter Leberfunktionstest (3,8 %). Aufgrund der begrenzten Datenist nicht sicher, ob das Risiko für arzneimittelbedingte Leberschäden bei Kindern ähnlich ist wie bei
Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4).
Aufgrund präklinischer Befunde wurden in der pädiatrischen klinischen Studie die Knochen, das
Wachstum und die Zahnentwicklung hinsichtlich potenzieller Gefährdung überwacht (siehe
Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.3).
Der Anteil der Patienten mit behandlungsbedingten pathologischen Befunden in der epiphysären
Wachstumsfuge, der in Woche 24 in allen Behandlungsgruppen vergleichbar war (7,7 % in beiden
Behandlungsgruppen). Bis Woche 52 betrug der Anteil der Patienten mit pathologischen Befundenunter Nintedanib/Nintedanib: 11,5 % und unter Placebo/Nintedanib: 15,4 %.
Der Anteil der Patienten mit behandlungsbedingten pathologischen Befunden bei Zahn- oderbildgebenden Untersuchungen, der bis Woche 24 in der Nintedanib-Gruppe bei 46,2 % und in der
Placebogruppe bei 38,5 % lag. Bis Woche 52 betrug der Anteil der Patienten mit pathologischen
Befunden unter Nintedanib/Nintedanib: 50,0 % und unter Placebo/Nintedanib: 46,2 %.
Es sind keine Daten zur Langzeitsicherheit bei pädiatrischen Patienten verfügbar. Es bestehen
Unklarheiten bezüglich der potenziellen Auswirkungen auf das Wachstum, die Zahnentwicklung, die
Pubertät und das Risiko für Leberschäden.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es gibt kein spezifisches Antidot und keine spezifische Behandlung bei Überdosierung von Ofev.
Zwei Patienten aus dem Onkologieprogramm erhielten bis zu acht Tage eine Überdosis von maximal600 mg zweimal täglich. Die beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit dem bekannten
Sicherheitsprofil von Nintedanib überein; dies waren erhöhte Leberenzyme und gastrointestinale
Symptome. Beide Patienten erholten sich von diesen Nebenwirkungen. In den INPULSIS-Studienerhielt ein Patient versehentlich für insgesamt 21 Tage eine Dosis von 600 mg täglich. Im Zeitraumder fehlerhaften Dosierung trat ein nicht schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Nasopharyngitis)auf und klang wieder ab. Das Auftreten weiterer Ereignisse wurde nicht berichtet. Bei Überdosierungsollte die Behandlung abgesetzt und gegebenenfalls allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitetwerden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:
L01EX09
WirkmechanismusNintedanib ist ein niedermolekularer Tyrosinkinaseinhibitor, der insbesondere folgende Rezeptorenhemmt: von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor-Rezeptor (platelet-derived growth factorreceptor, PDGFR) α und ß, Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (fibroblast growth factorreceptor, FGFR) 1-3 und VEGFR 1-3. Darüber hinaus hemmt Nintedanib die Kinasen Lck(lymphocyte-specific tyrosine-protein kinase), Lyn (tyrosine-protein kinase lyn), Src (proto-oncogenetyrosine-protein kinase src) und CSF1R (colony stimulating factor 1 receptor). Nintedanib bindetkompetitiv an die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungstasche dieser Kinasen und blockiert so dieintrazellulären Signalwege, die erwiesenermaßen an der Pathogenese fibrotischer
Gewebeveränderungen bei interstitiellen Lungenerkrankungen beteiligt sind.
Pharmakodynamische WirkungenIn-vitro-Studien mit Humanzellen haben gezeigt, dass Nintedanib Abläufe hemmt, die vermutlich am
Einsetzen der fibrotischen Pathogenese, der Freisetzung profibrotischer Mediatoren aus Monozyten imperipheren Blut und der Polarisierung von Makrophagen mittels alternativem Aktivierungswegbeteiligt sind. Es wurde gezeigt, dass Nintedanib grundlegende Abläufe der Organfibrose, die
Proliferation und Migration von Fibroblasten, die Umwandlung zum aktiven Myofibroblasten sowiedie Sekretion extrazellulärer Matrix hemmt. In tierexperimentellen Studien wurde in verschiedenen
Modellen zur IPF, SSc/SSc-ILD, rheumatoiden Arthritis in Verbindung mit einer ILD (RA-ILD) undzu anderen Organfibrosen gezeigt, dass Nintedanib entzündungshemmende und in Lunge, Haut, Herz,
Niere und Leber antifibrotische Wirkungen hat. Nintedanib wirkte darüber hinaus auch auf die
Gefäße. Es reduzierte die Apoptose mikrovaskulärer Endothelzellen in der Dermis und verzögerte
Gefäßveränderungen in der Lunge, indem es die Proliferation der glatten Muskelzellen in den Gefäßenverminderte, die Dicke der Gefäßwände in den Lungen reduzierte und den Anteil verschlossener
Lungengefäße senkte.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitIdiopathische Lungenfibrose (IPF)
Die klinische Wirksamkeit von Nintedanib wurde bei IPF-Patienten in zwei randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit identischem Design (INPULSIS-1[1199.32] und INPULSIS-2 [1199.34]) untersucht. Patienten mit einem FVC-Ausgangswert < 50 %des Sollwerts oder einem Ausgangswert < 30 % des Sollwerts der Kohlenmonoxid-
Diffusionskapazität (DLCO, bezüglich Hämoglobin korrigiert) wurden von den Studienausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:2 einer 52-wöchigen Behandlung mit Ofev150 mg zweimal täglich oder Placebo randomisiert zugeordnet.
Der primäre Endpunkt war die jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC). Diewichtigsten sekundären Endpunkte waren die Veränderung des St. George’s Respiratory
Questionnaire (SGRQ)-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen sowie die Zeitbis zur ersten akuten IPF-Exazerbation.
Jährliche Rate der FVC-Abnahme
Die jährliche Rate der FVC-Abnahme (in ml) war bei den Patienten, die mit Nintedanib behandeltwurden, im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, signifikant reduziert. Der
Behandlungseffekt war in beiden Studien konsistent. Individuelle und gepoolte Ergebnisse der Studiensind der Tabelle 4 zu entnehmen.
Tabelle 4: Jährliche Rate der FVC-Abnahme (ml) in den Studien INPULSIS-1,
INPULSIS-2 und deren gepoolte Daten - behandelte Population
INPULSIS-1 und
INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-2 gepoolt
Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev150 mg 150 mg 150 mgzweimal zweimal zweimaltäglich täglich täglich
Anzahl deranalysierten
Patienten 204 309 219 329 423 638
Abnahmerate1(SE) über −239,9 −114,7 −207,3 −113,6 −223,5 −113,652 Wochen (18,71) (15,33) (19,31) (15,73) (13,45) (10,98)
Vergleich vs. Placebo
Unterschied1 125,3 93,7 109,995 %-KI (77,7; (44,8; (75,9;172,8) 142,7) 144,0)p-Wert < 0,0001 0,0002 < 0,00011 Schätzwert, basierend auf einem Regressionsmodell mit Zufallskoeffizient.
KI: Konfidenzintervall
In einer Sensitivitätsanalyse, die davon ausging, dass bei Patienten mit fehlenden Daten in Woche 52die FVC-Abnahme nach dem letzten beobachteten Wert die gleiche wäre wie bei allen Patienten unter
Placebo, betrug der adjustierte Unterschied in der jährlichen Rate der Abnahme zwischen Nintedanibund Placebo 113,9 ml/Jahr (95 %-KI 69,2; 158,5) in INPULSIS-1 und 83,3 ml/Jahr (95 %-KI 37,6;129,0) in INPULSIS-2.
Abbildung 1 illustriert den zeitlichen Verlauf der Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert fürbeide Behandlungsgruppen, auf Grundlage der gepoolten Analyse der Studien INPULSIS-1 und
INPULSIS-2.
Abbildung 1: Mittlere (SEM) beobachtete FVC-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert(ml) im Zeitverlauf, Studien INPULSIS-1 und INPULSIS-2 gepoolt
FVC-Responder-Analyse
In beiden INPULSIS-Studien war der Anteil der FVC-Responder, definiert als Patienten mit einerabsoluten FVC-Abnahme von maximal 5 % des Sollwerts (einem Schwellenwert für ein erhöhtes
Mortalitätsrisiko bei IPF), in der Nintedanib-Gruppe signifikant höher als in der Placebogruppe.
Ähnliche Ergebnisse wurden in Analysen mit einem konservativen Schwellenwert von 10 %beobachtet. Individuelle und gepoolte Ergebnisse der Studien sind der Tabelle 5 zu entnehmen.
Tabelle 5: Anteil der FVC-Responder nach 52 Wochen in den Studien INPULSIS-1,
INPULSIS-2 und deren gepoolte Daten - behandelte Population
INPULSIS-1 und
INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-2 gepoolt
Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev150 mg 150 mg 150 mgzweimal zweimal zweimaltäglich täglich täglich
Anzahl deranalysierten
Patienten 204 309 219 329 423 6385 % Schwellenwert
Anzahl (%) der 78
FVC-Responder1 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0)
Vergleich vs. Placebo
Odds Ratio 1,85 1,79 1,8495 %-KI (1,28; 2,66) (1,26; 2,55) (1,43; 2,36)p-Wert2 0,0010 0,0011 < 0,000110 % Schwellenwert
Anzahl (%) der 116 140
FVC-Responder1 (56,9) 218 (70,6) (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1)
Vergleich vs. Placebo
Odds Ratio 1,91 1,29 1,5895 %-KI (1,32; 2,79) (0,89; 1,86) (1,21; 2,05)p-Wert2 0,0007 0,1833 0,00071 Responder sind Patienten mit absoluter FVC-Abnahme von maximal 5 % oder 10 % des Sollwerts, je nach
Schwellenwert und mit einer FVC-Bestimmung nach 52 Wochen.2 Basierend auf einer logistischen Regression.
Zeit bis zur Progression (≥ 10 % absolute Abnahme des FVC-Sollwerts oder Tod)
In beiden INPULSIS-Studien war das Progressionsrisiko bei den mit Nintedanib behandelten
Patienten im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant reduziert. In der gepoolten Analyse betrug die
HR 0,60, was einer Reduktion des Progressionsrisikos um 40 % bei den mit Nintedanib behandelten
Patienten im Vergleich zu Placebo entspricht.
Tabelle 6: Häufigkeit von Patienten mit absoluter FVC-Abnahme ≥ 10 % des Sollwerts oder
Tod im Verlauf von 52 Wochen und Zeit bis zur Progression in den Studien
INPULSIS-1, INPULSIS-2 und deren gepoolte Daten - behandelte Population
INPULSIS-1 und
INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-2 gepoolt
Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev150 mg 150 mg 150 mgzweimal zweimal zweimaltäglich täglich täglich
Anzahl Patientenunter Risiko 204 309 219 329 423 638
Patienten mit 83 75 92 98 175 173
Ereignissen, n (%) (40,7) (24,3) (42,0) (29,8) (41,4) (27,1)
Vergleich vs. Placebo1p-Wert2 0,0001 0,0054 < 0,0001
Hazard Ratio3 0,53 0,67 0,6095 %-KI (0,39; 0,72) (0,51; 0,89) (0,49; 0,74)1 Basierend auf Daten bis Tag 372 (52 Wochen + Spanne von 7 Tagen).2 Basierend auf einem Log-Rank-Test.3 Basierend auf einem Cox-Regressionsmodell.
Änderung des SGRQ-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen
In der gepoolten Analyse der INPULSIS-Studien lag der SGRQ-Ausgangswert in der Nintedanib-
Gruppe bei 39,51 und in der Placebogruppe bei 39,58. Die geschätzte mittlere Änderung des SGRQ-
Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 war in der Nintedanib-Gruppe geringer(3,53) als in der Placebogruppe (4,96), wobei der Unterschied zwischen den
Behandlungsgruppen -1,43 betrug (95 %-KI -3,09; 0,23; p = 0,0923). Insgesamt war die Wirkung von
Nintedanib auf die mit dem SGRQ-Gesamtscore beurteilte gesundheitsbezogene Lebensqualitätmoderat, was auf eine gegenüber Placebo geringere Verschlechterung hindeutet.
Zeit bis zur ersten akuten IPF-Exazerbation
In der gepoolten Analyse der INPULSIS-Studien wurde bei Patienten unter Nintedanib ein im
Vergleich zu Placebo numerisch geringeres Risiko für eine erste akute Exazerbation beobachtet.
Individuelle und gepoolte Ergebnisse der Studien sind der Tabelle 7 zu entnehmen.
Tabelle 7: Häufigkeit von Patienten mit akuten IPF-Exazerbationen im Verlauf von52 Wochen und Analyse der Zeit bis zur ersten Exazerbation, basierend auf vom
Prüfarzt berichteten Ereignissen in den Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2 undderen gepoolte Daten - behandelte Population
INPULSIS-1 und
INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-2 gepoolt
Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev150 mg 150 mg 150 mgzweimal zweimal zweimaltäglich täglich täglich
Anzahl Patientenunter Risiko 204 309 219 329 423 638
Patienten mit
Ereignissen, n (%) 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9)
Vergleich vs. Placebo1p-Wert2 0,6728 0,0050 0,0823
Hazard Ratio3 1,15 0,38 0,6495 %-KI (0,54; 2,42) (0,19; 0,77) (0,39; 1,05)1 Basierend auf Daten bis Tag 372 (52 Wochen + Spanne von 7 Tagen).2 Basierend auf einem Log-Rank-Test.3 Basierend auf einem Cox-Regressionsmodell.
In einer präspezifizierten Sensitivitätsanalyse war der Prozentsatz der Patienten mit mindestens eineradjudizierten Exazerbation innerhalb von 52 Wochen in der Nintedanib-Gruppe geringer (1,9 % der
Patienten) als in der Placebogruppe (5,7 % der Patienten). Die gepoolte Analyse der Zeit bis zur erstenadjudizierten Exazerbation ergab eine Hazard Ratio (HR) von 0,32 (95 %-KI 0,16; 0,65; p = 0,0010).
Überlebensanalyse
In der präspezifizierten gepoolten Analyse der Überlebensdaten der INPULSIS-Studien war die
Gesamtmortalität im Verlauf von 52 Wochen in der Nintedanib-Gruppe geringer (5,5 %) als in der
Placebogruppe (7,8 %). Die Analyse der Zeit bis zum Tod ergab eine HR von 0,70 (95 %-KI 0,43;1,12; p = 0,1399). Die Ergebnisse aller Überlebensendpunkte (z. B. Mortalität während der
Behandlung, respiratorisch bedingte Mortalität) zeigten einen konsistenten numerischen Unterschiedzugunsten von Nintedanib.
Tabelle 8: Gesamtmortalität im Verlauf von 52 Wochen in den Studien INPULSIS-1,
INPULSIS-2 und deren gepoolte Daten - behandelte Population
INPULSIS-1 und
INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-2 gepoolt
Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev150 mg 150 mg 150 mgzweimal zweimal zweimaltäglich täglich täglich
Anzahl Patientenunter Risiko 204 309 219 329 423 638
Patienten mit
Ereignissen, n (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5)
Vergleich vs. Placebo1p-Wert2 0,2880 0,2995 0,1399
Hazard Ratio3 0,63 0,74 0,7095 %-KI (0,29; 1,36) (0,40; 1,35) (0,43; 1,12)1 Basierend auf Daten bis Tag 372 (52 Wochen + Spanne von 7 Tagen).2 Basierend auf einem Log-Rank-Test.3 Basierend auf einem Cox-Regressionsmodell.
Langzeitbehandlung mit Ofev bei Patienten mit IPF (INPULSIS-ON)
Eine unverblindete Verlängerungsstudie zu Ofev umfasste 734 Patienten mit IPF. Patienten, die den52-wöchigen Behandlungszeitraum einer INPULSIS-Studie abgeschlossen hatten, erhielten im
Rahmen der Verlängerungsstudie INPULSIS-ON unverblindet Ofev. Die mediane Expositionsdauerder Patienten, die im Rahmen der INPULSIS-Studien und in der Verlängerungsstudie(INPULSIS-ON) mit Ofev behandelt wurden, betrug 44,7 Monate (Bereich 11,9-68,3). Dieexplorativen Wirksamkeitsendpunkte umfassten die jährliche Rate der FVC-Abnahme über192 Wochen. Diese betrug bei allen behandelten Patienten -135,1 (5,8) ml/Jahr und stimmte mit derjährlichen Rate der FVC-Abnahme, die im Rahmen der INPULSIS-Phase-III-Studien bei den mit Ofevbehandelten Patienten ermittelt wurde, überein (-113,6 ml/Jahr). Das Profil der unerwünschten
Ereignisse, die in INPULSIS-ON unter Ofev beobachtet wurden, entsprach dem in den
INPULSIS-Phase-III-Studien.
Patienten mit IPF und fortgeschrittener Lungenfunktionseinschränkung (INSTAGE)
INSTAGE war eine multizentrische, multinationale, prospektive, randomisierte, doppelblinde,klinische Parallelgruppenstudie über 24 Wochen bei Patienten mit IPF und fortgeschrittener
Lungenfunktionseinschränkung (DLCO ≤ 35 % des Sollwerts). 136 Patienten erhielten Ofev als
Monotherapie. Das Ergebnis für den primären Endpunkt zeigte eine Reduktion des
SGRQ-Gesamtscores um -0,77 Einheiten in Woche 12, berechnet als die adjustierte mittlere
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert. Ein Post-hoc-Vergleich ergab, dass die Abnahme der
FVC bei diesen Patienten mit der Abnahme der FVC bei Patienten mit weniger weit fortgeschrittener
Erkrankung, die in den INPULSIS-Studien der Phase III mit Ofev behandelt wurden, übereinstimmte.
Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Ofev bei Patienten mit IPF und fortgeschrittener
Lungenfunktionseinschränkung stimmte mit dem in den INPULSIS-Studien der Phase IIIbeobachteten Profil überein.
Weitere Daten aus der Phase IV-Studie INJOURNEY mit zweimal täglicher Gabe von 150 mg Ofevund zusätzlich Pirfenidon
Die gleichzeitige Behandlung mit Nintedanib und Pirfenidon wurde in einer explorativen,unverblindeten, randomisierten Studie zur zweimal täglichen Gabe von 150 mg Nintedanib undzusätzlich Pirfenidon (Titration auf 801 mg dreimal täglich) im Vergleich zur alleinigen Gabe von150 mg Nintedanib zweimal täglich bei 105 randomisierten Patienten über einen Zeitraum von12 Wochen untersucht. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten mit gastrointestinalenunerwünschten Ereignissen von Studienbeginn bis Woche 12. Gastrointestinale unerwünschte
Ereignisse traten häufig auf, was mit dem belegten Sicherheitsprofil für jede der Substanzenübereinstimmt. Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse, diebei Patienten nach Behandlung mit Pirfenidon zusätzlich zu Nintedanib versus Nintedanib alleingemeldet wurden.
Die mittleren (SE) absoluten Veränderungen der FVC zwischen Studienbeginn und Woche 12betrugen -13,3 (17,4) ml bei den mit Nintedanib plus Pirfenidon behandelten Patienten (n = 48) im
Vergleich zu -40,9 (31,4) ml bei Patienten, die nur Nintedanib erhielten (n = 44).
Andere chronische progredient fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen (ILDs)
Die klinische Wirksamkeit von Ofev wurde bei Patienten mit anderen chronischen progredientfibrosierenden ILDs in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie(INBUILD) untersucht. Patienten mit IPF waren ausgeschlossen. Patienten mit klinischdiagnostizierter chronischer fibrosierender ILD wurden ausgewählt, wenn ihr HRCT-Scan bedeutsame
Fibrose (mehr als 10 % fibrotische Merkmale) ergab und sie klinische Anzeichen für eine Progressionzeigten (definiert als FVC-Abnahme ≥ 10 %, FVC-Abnahme ≥ 5 % und < 10 % mit Verschlechterungder Symptomatik oder des Bildgebungsbefunds oder aber Verschlechterung der Symptomatik und des
Bildgebungsbefunds, alle in den 24 Monaten vor dem Screening). Die Patienten mussten eine FVCgrößer oder gleich 45 % des Sollwerts und eine DLCO von 30 % bis unter 80 % des Sollwertsaufweisen. Bei den Patienten musste außerdem trotz einer Behandlung, die für die einschlägige ILDdes Patienten als in der klinischen Praxis angemessen beurteilt wurde, eine Krankheitsprogressionvorliegen.
Insgesamt 663 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 einer mindestens 52-wöchigen Behandlung mit
Ofev 150 mg zweimal täglich oder entsprechendem Placebo randomisiert zugeordnet. Die mediane
Exposition gegenüber Ofev über die gesamte Studie betrug 17,4 Monate und die mittlere Expositiongegenüber Ofev über die gesamte Studie 15,6 Monate. Die Randomisierung war nach der durchzentrale Auswerter beurteilten fibrösen Struktur im hochauflösenden Computertomogramm (HRCT)stratifiziert. Danach wurden 412 Patienten mit UIP (usual interstitial pneumonia)-ähnlicher fibröser
Struktur im HRCT und 251 Patienten mit anderen fibrösen Strukturen im HRCT randomisiert. Für die
Analysen in dieser Studie wurden zwei co-primäre Populationen festgelegt: alle Patienten (die
Gesamtpopulation) sowie Patienten mit UIP-ähnlicher fibröser Struktur im HRCT. Patienten mitanderen fibrösen Strukturen im HRCT stellten die 'komplementäre“ Population dar.
Der primäre Endpunkt war die jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC, in ml) über52 Wochen. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die absolute Veränderung des King's Brief
Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD)-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert nach52 Wochen, die Zeit bis zur ersten akuten ILD-Exazerbation oder bis zum Tod über 52 Wochen sowiedie Zeit bis zum Tod über 52 Wochen.
Die Patienten hatten ein mittleres (Standardabweichung [SD; Min-Max]) Alter von 65,8 (9,8; 27-87)
Jahren und einen mittleren FVC-Sollwert von 69,0 % (15,6; 42-137). Die zugrundeliegendenklinischen ILD-Diagnosen in den in der Studie dargestellten Gruppen waren
Überempfindlichkeitspneumonitis (26,1 %), autoimmune ILDs (25,6 %), idiopathische unspezifischeinterstitielle Pneumonie (18,9 %), nicht klassifizierbare idiopathische interstitielle Pneumonie(17,2 %) und andere ILDs (12,2 %).
Die INBUILD-Studie war weder dafür konzipiert noch darauf ausgelegt, Evidenzdaten für einen
Nutzen von Nintedanib in spezifischen diagnostischen Subgruppen zu liefern. Einheitliche Wirkungenwurden in nach ILD-Diagnosen eingeteilten Subgruppen nachgewiesen. Die Erfahrungen mit
Nintedanib bei sehr seltenen progredient fibrosierenden ILDs sind begrenzt.
Jährliche Rate der FVC-Abnahme
Die jährliche Rate der FVC-Abnahme (in ml) über 52 Wochen war bei Patienten unter Ofev im
Vergleich zu Patienten unter Placebo um 107,0 ml signifikant reduziert (Tabelle 9), was einemrelativen Behandlungseffekt von 57,0 % entspricht.
Tabelle 9: Jährliche Rate der FVC-Abnahme (ml) über 52 Wochen
Placebo Ofev150 mg zweimal täglich
Anzahl der analysierten Patienten 331 332
Abnahmerate1 (SE) über52 Wochen -187,8 (14,8) -80,8 (15,1)
Vergleich vs. Placebo
Unterschied1 107,095 %-KI (65,4; 148,5)p-Wert < 0,00011 Basierend auf einem Regressionsmodell mit Zufallskoeffizient mit festen kategorischen Effekten für
Behandlung, HRCT-Struktur, festen kontinuierlichen Zeiteffekten, FVC-Ausgangswert [ml] und unter
Berücksichtigung von zeitbezogenen Behandlungseffekten und zeitbezogenen Ausgangseffekten
Vergleichbare Ergebnisse wurden in der co-primären Population von Patienten mit UIP-ähnlicherfibröser Struktur im HRCT beobachtet. Der Behandlungseffekt war in der komplementären Populationvon Patienten mit anderen fibrösen Strukturen im HRCT konsistent (p-Wert für den Effekt 0,2268)(Abbildung 2).
Abbildung 2 Forest-Plot der jährlichen Rate der FVC-Abnahme (ml) über 52 Wochen in den
Patientenpopulationen107,0 [65,4; 148,5] <,0001128,2 [70,8; 185,6] <,000175,2 [15,5; 135,0] <0,05*
Die Ergebnisse der Wirkung von Ofev hinsichtlich der Reduzierung der Rate der jährlichen
FVC-Abnahme wurden in allen präspezifizierten Sensitivitätsanalysen bestätigt, und die Ergebnisse inden präspezifizierten Wirksamkeits-Subgruppen nach Geschlecht, Altersgruppe, ethnischer
Zugehörigkeit, FVC-Ausgangswert in Prozent des Sollwerts und ursprünglich zugrundeliegenderklinischer ILD-Diagnose in den Gruppen waren konsistent.
Abbildung 3 illustriert den zeitlichen Verlauf der FVC-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert fürdie Behandlungsgruppen.
Abbildung 3 Mittlere (SEM) beobachtete FVC-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert(ml) über 52 Wochen
Darüber hinaus wurden positive Wirkungen von Ofev auf den adjustierten Mittelwert der absoluten
Veränderung des FVC-Sollwerts in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Deradjustierte Mittelwert der absoluten Veränderung des FVC-Sollwerts bis Woche 52 gegenüber dem
Ausgangswert war in der Nintedanib-Gruppe niedriger (-2,62 %) als in der Placebogruppe (-5,86 %).
Der adjustierte mittlere Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen betrug 3,24 (95 %-KI 2,09;4,40; nominaler p-Wert < 0,0001).
FVC-Responder-Analyse
Der Anteil der FVC-Responder, definiert als Patienten mit einer relativen FVC-Abnahme vonmaximal 5 % des Sollwerts, war in der Ofev-Gruppe höher als in der Placebogruppe. Ähnliche
Ergebnisse wurden in Analysen mit einem Schwellenwert von 10 % beobachtet (Tabelle 10).
Tabelle 10: Anteil der FVC-Responder nach 52 Wochen in der INBUILD-Studie
Placebo Ofev150 mg zweimal täglich
Anzahl der analysierten Patienten 331 3325 % Schwellenwert
Anzahl (%) der FVC-Responder1 104 (31,4) 158 (47,6)
Vergleich vs. Placebo
Odds Ratio² 2,0195 %-KI (1,46; 2,76)
Nominaler p-Wert < 0,000110 % Schwellenwert
Anzahl (%) der FVC-Responder1 169 (51,1) 197 (59,3)
Vergleich vs. Placebo
Odds Ratio² 1,4295 %-KI (1,04; 1,94)
Nominaler p-Wert 0,02681 Responder sind Patienten mit relativer FVC-Abnahme von maximal 5 % oder 10 % des Sollwerts, je nach
Schwellenwert und mit einer FVC-Bestimmung nach 52 Wochen (Patienten mit fehlenden Daten in Woche 52wurden als Non-Responder eingestuft).2 Basierend auf einem logistischen Regressionsmodell mit dem FVC-Ausgangswert [% des Sollwerts] alskontinuierlicher Kovariate und der HRCT-Struktur als binärer Kovariate.
Zeit bis zur ersten akuten ILD-Exazerbation oder bis zum Tod
Über die gesamte Studie betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis einer erstenakuten ILD-Exazerbation oder Tod in der Ofev-Gruppe 13,9 % und in der Placebogruppe 19,6 %. Die
HR betrug 0,67 (95 %-KI 0,46; 0,98; nominaler p-Wert = 0,0387), was auf eine Senkung des Risikosfür eine erste akute ILD-Exazerbation oder Tod von 33 % bei Patienten unter Ofev verglichen mit
Patienten unter Placebo hindeutet (Abbildung 4).
Abbildung 4 Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zur ersten akuten ILD-Exazerbation oder biszum Tod über die gesamte Studie
Anzahl der Patienten unter Risiko
Überlebensanalyse
Das Sterberisiko war in der Ofev-Gruppe niedriger als in der Placebogruppe. Die HR betrug 0,78(95 %-KI 0,50; 1,21; nominaler p-Wert = 0,2594), was eine Senkung des Sterberisikos bei Patientenunter Ofev um 22 % verglichen mit Patienten unter Placebo erkennen ließ.
Zeit bis zur Progression (≥ 10 % absolute Abnahme des FVC-Sollwerts) oder bis zum Tod
In der INBUILD-Studie war das Progressionsrisiko (≥ 10 % absolute Abnahme des FVC-Sollwerts)bzw. Sterberisiko bei den mit Ofev behandelten Patienten reduziert. Der Anteil der Patienten miteinem Ereignis betrug in der Ofev-Gruppe 40,4 % und in der Placebogruppe 54,7 %. Die HR betrug0,66 (95 %-KI 0,53; 0,83; p = 0,0003), was auf eine Senkung des Progressionsrisikos (≥ 10 % absolute
Abnahme des FVC-Sollwerts) bzw. Sterberisikos um 34 % bei den mit Ofev behandelten Patienten im
Vergleich zu den Patienten unter Placebo hindeutet.
LebensqualitätDie adjustierte mittlere Veränderung des K-BILD-Gesamtscores in Woche 52 gegenüber dem
Ausgangswert betrug -0,79 Einheiten in der Placebogruppe und 0,55 in der Ofev-Gruppe. Der
Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen lag bei 1,34 (95 %-KI -0,31; 2,98; nominalerp-Wert = 0,1115).
Der adjustierte Mittelwert der absoluten Veränderung des L-PF (Living with Pulmonary Fibrosis)-
Symptomscores für den Bereich Dyspnoe in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert betrug in der
Ofev-Gruppe 4,28 verglichen mit 7,81 in der Placebogruppe. Der adjustierte mittlere Unterschiedzwischen den Gruppen lag bei -3,53 zugunsten von Ofev (95 %-KI -6,14; -0,92; nominalerp-Wert = 0,0081). Der adjustierte Mittelwert der absoluten Veränderung des L-PF-Symptomscores fürden Bereich Husten in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert betrug in der Ofev-Gruppe -1,84verglichen mit 4,25 in der Placebogruppe. Der adjustierte mittlere Unterschied zwischen den Gruppenlag bei -6,09 zugunsten von Ofev (95 %-KI -9,65; -2,53; nominaler p-Wert = 0,0008).
Interstitielle Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose (SSc-ILD)
Die klinische Wirksamkeit von Ofev wurde bei Patienten mit SSc-ILD in einer doppelblinden,randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie (SENSCIS) untersucht. Bei den Patientenwurde gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology/der European League Against
Rheumatism für SSc von 2013 und einem in den vorangegangenen 12 Monaten angefertigtenhochauflösenden Computertomografie (HRCT)-Scan des Thorax eine SSc-ILD diagnostiziert.
Insgesamt wurden 580 Patienten in einem Verhältnis von 1:1 einer mindestens 52-wöchigen
Behandlung mit Ofev 150 mg zweimal täglich oder einem entsprechenden Placebo randomisiertzugeordnet. 576 dieser Patienten wurden behandelt. Die Randomisierung war nach dem Status der
Antikörper gegen Topoisomerasen (ATA) stratifiziert. Einzelne Patienten erhielten bis zu 100 Wochenlang die verblindete Prüfmedikation (mediane Ofev-Exposition 15,4 Monate; mittlere Ofev-Exposition14,5 Monate).
Der primäre Endpunkt war die jährliche Abnahme der FVC über 52 Wochen. Die wichtigstensekundären Endpunkte waren die absolute Veränderung des modifizierten Rodnan-Skin-Scores(mRSS) gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen sowie die absolute Veränderung im
Gesamtscore des St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) gegenüber dem Ausgangswert nach52 Wochen.
75,2 % der Patienten in der Gesamtpopulation waren weiblich. Das mittlere (Standardabweichung[SD]; Min.-Max.) Alter betrug 54,0 (12,2; 20-79) Jahre. Insgesamt 51,9 % der Patienten wiesen einediffuse kutane systemische Sklerose (SSc) und 48,1 % eine limitiert-kutane SSc auf. Die mittlere (SD)
Zeit seit dem ersten Auftreten eines Non-Raynaud-Symptoms betrug 3,49 (1,7) Jahre. 49,0 % der
Patienten erhielten zu Studienbeginn eine stabile Therapie mit Mycophenolat (46,5 % Mycophenolat-
Mofetil, 1,9 % Mycophenolat-Natrium, 0,5 % Mycophenolsäure). Das Sicherheitsprofil war bei
Patienten mit oder ohne Mycophenolat zu Studienbeginn vergleichbar.
Jährliche Rate der FVC-Abnahme
Die jährliche Rate der FVC-Abnahme (in ml) über 52 Wochen war bei den Patienten, die Ofeverhielten, im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, um 41,0 ml signifikant reduziert(Tabelle 11), was einem relativen Behandlungseffekt von 43,8 % entspricht.
Tabelle 11: Jährliche Rate der FVC-Abnahme (ml) über 52 Wochen
Placebo Ofev150 mg zweimal täglich
Anzahl analysierter Patienten 288 287
Abnahmerate1 (SE) über -93,3 (13,5) -52,4 (13,8)52 Wochen
Vergleich vs. Placebo
Unterschied1 41,095 %-KI (2,9; 79,0)p-Wert < 0,051 Basierend auf einer Mehrebenenanalyse mit festen kategorischen Effekten für Behandlung, ATA-Status.
Geschlecht, feste kontinuierliche Zeiteffekte, FVC-Ausgangswert (ml), Alter, Körpergröße und unter
Berücksichtigung von zeitbezogenen Behandlungseffekten und zeitbezogenen Ausgangseffekten.
Patientenspezifische Schnittpunkte und Zeiten wurden mit Zufallseffekten berücksichtigt. Messfehler innerhalbeines Patienten wurden mithilfe einer unstrukturierten Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert. Die Variabilitätzwischen den Patienten wurde mithilfe einer Varianz-Kovarianz-Matrix mit Varianzkomponenten modelliert.
Die Wirkung von Ofev in Bezug auf die Reduktion der jährlichen Rate der FVC-Abnahme war inallen präspezifizierten Sensitivitätsanalysen ähnlich und in den präspezifizierten Subgruppen (z. B.
Alter, Geschlecht, Anwendung von Mycophenolat) wurde keine Heterogenität festgestellt.
Außerdem wurden ähnliche Effekte auf andere Lungenfunktionsendpunkte beobachtet, z. B. dieabsolute Veränderung der FVC in ml gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen (Abbildung 5und Tabelle 12) und die Rate der FVC-Abnahme in % des Sollwerts über 52 Wochen (Tabelle 13),welche die Wirkungen von Ofev auf die Verlangsamung der Progression der SSc-ILD ebenfallsuntermauern. Darüber hinaus wiesen weniger Patienten in der Ofev-Gruppe eine absolute
FVC-Abnahme um > 5 % des Sollwerts auf (20,6 % in der Ofev-Gruppe und 28,5 % in der
Placebogruppe; OR = 0,65; p = 0,0287). Die relative FVC-Abnahme in ml um > 10 % war zwischenden beiden Gruppen vergleichbar (16,7 % in der Ofev-Gruppe und 18,1 % in der Placebogruppe;
OR = 0,91; p = 0,6842). In diesen Analysen wurden fehlende FVC-Werte nach 52 Wochen mit demschlechtesten Wert des Patienten während der Behandlung ersetzt.
Eine explorative Analyse von Daten über bis zu 100 Wochen (maximale Behandlungsdauer in
SENSCIS) deutete darauf hin, dass die behandlungsbedingte Wirkung von Ofev in Bezug auf eine
Verlangsamung der Progression der SSc-ILD über 52 Wochen hinaus anhält.
Abbildung 5: Mittlere (SEM) beobachtete FVC-Veränderung (ml) gegenüber dem
Ausgangswert über 52 Wochen
Tabelle 12: Absolute FVC-Veränderung (ml) gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen
Placebo Ofev150 mg zweimal täglich
Anzahl analysierter Patienten 288 288
Mittlerer Ausgangswert (SD) 2 541,0 (815,5) 2 458,5 (735,9)
Mittlere1 (SE) Veränderung -101,0 (13,6) -54,6 (13,9)gegenüber dem Ausgangswertnach 52 Wochen
Vergleich vs. Placebo
Mittelwert1 46,495 %-KI (8,1; 84,7)p-Wert < 0,051 Basierend auf einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen mit festen kategorischen Effekten für
ATA-Status, Visite, visitenbezogene Behandlungseffekte, visitenbezogene Effekte auf die Ausgangswerte,
Alter, Geschlecht und Körpergröße. Visite war die wiederholte Messung. Messfehler innerhalb eines Patientenwurden mithilfe einer unstrukturierten Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert. Der adjustierte Mittelwertberuhte auf sämtlichen mit dem Modell analysierten Patienten (nicht nur den Patienten mit Ausgangswert und
Messung in Woche 52).
Tabelle 13: Jährliche Rate der FVC-Abnahme (% des Sollwerts) über 52 Wochen
Placebo Ofev150 mg zweimal täglich
Anzahl analysierter Patienten 288 287
Abnahmerate1 (SE) über -2,6 (0,4) -1,4 (0,4)52 Wochen
Vergleich vs. Placebo
Unterschied1 1,1595 %-KI (0,09; 2,21)p-Wert < 0,051 Basierend auf einer Mehrebenenanalyse mit festen kategorischen Effekten für Behandlung, ATA-Status, festekontinuierliche Zeiteffekte, FVC-Ausgangswert (% des Sollwerts) und unter Berücksichtigung vonzeitbezogenen Behandlungseffekten und zeitbezogenen Ausgangseffekten. Patientenspezifische Schnittpunkteund Zeiten wurden mit Zufallseffekten berücksichtigt. Messfehler innerhalb eines Patienten wurden mithilfeeiner unstrukturierten Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert. Die Variabilität zwischen den Patienten wurdemithilfe einer Varianz-Kovarianz-Matrix mit Varianzkomponenten modelliert.
Änderung des modifizierten Rodnan-Skin-Scores (mRSS) gegenüber dem Ausgangswert nach52 Wochen
Der adjustierte Mittelwert der absoluten Veränderung des mRSS gegenüber dem Ausgangswert nach52 Wochen war zwischen der Ofev-Gruppe (-2,17 [95 %-KI -2,69; -1,65]) und der Placebogruppe(-1,96 [95 %-KI -2,48; -1,45]) vergleichbar. Der adjustierte mittlere Unterschied zwischen den
Behandlungsgruppen betrug -0,21 (95 %-KI -0,94; 0,53; p = 0,5785).
Änderung des Gesamtscores im St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) gegenüber dem
Ausgangswert nach 52 Wochen
Der adjustierte Mittelwert der absoluten Veränderung des SGRQ-Gesamtscores gegenüber dem
Ausgangswert nach 52 Wochen war zwischen der Ofev-Gruppe (0,81 [95 %-KI -0,92; 2,55]) und der
Placebogruppe (-0,88 [95 %-KI -2,58; 0,82]) vergleichbar. Der adjustierte mittlere Unterschiedzwischen den Behandlungsgruppen betrug 1,69 (95 %-KI -0,73; 4,12; p = 0,1711).
Überlebensanalyse
Die Mortalität im Verlauf der gesamten Studie war zwischen der Ofev-Gruppe (n = 10; 3,5 %) und der
Placebogruppe (n = 9; 3,1 %) vergleichbar. Die Analyse der Zeit bis zum Tod im Verlauf dergesamten Studie ergab eine HR von 1,16 (95 %-KI 0,47; 2,84; p = 0,7535).
QT-Intervall
In einer entsprechenden Studie an Patienten mit Nierenzellkarzinom wurden QT-/QTc-Messungenaufgezeichnet, die zeigten, dass eine orale Einzeldosis von 200 mg Nintedanib und orale
Mehrfachdosierung von 200 mg Nintedanib zweimal täglich über 15 Tage das QTcF-Intervall nichtverlängerten.
Kinder und JugendlicheKlinisch signifikante progredient fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen (ILDs) undinterstitielle Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose (SSc-ILD) bei Kindern und Jugendlichen im
Alter von 6 bis 17 Jahren
Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Ofev bei Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen6 und 17 Jahren mit klinisch signifikanten fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs)wurden in einer explorativen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie(InPedILD 1199.337) untersucht.
Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 einer 24-wöchigen Behandlung mit Ofev zweimal täglich(Dosen adjustiert nach Gewicht, einschließlich der Anwendung einer 25 mg-Kapsel) oder einementsprechenden Placebo randomisiert zugeordnet, gefolgt von einer unverblindeten Gabe von
Nintedanib mit variabler Behandlungsdauer. Die Anwendung einer Standardbehandlung, die vombehandelnden Arzt als klinisch indiziert erachtet wurde, war zulässig.
Die primären Ziele der InPedILD-Studie waren die Beurteilung der Dosisexposition und Sicherheitvon Nintedanib bei Kindern und Jugendlichen mit klinisch signifikanter fibrosierender ILD. Die
Wirksamkeit wurde lediglich als sekundäres Ziel beurteilt.
In die Studie InPedILD wurden Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren mit klinischsignifikanter fibrosierender ILD und einer FVC in % des Sollwerts von mindestens 25 %eingeschlossen. Die Patienten wurden auf Grundlage des Nachweises einer Fibrose in zwei HRCT-
Scans (wobei einer der HRCT-Scans innerhalb der letzten 12 Monate durchgeführt wurde) oder aufdem Nachweis einer Fibrose in einer Lungenbiopsie und eines höchstens 12 Monate zurückliegenden
HRCT-Scans mit fibrosierender ILD klassifiziert.
Eine klinisch signifikante Erkrankung war definiert als Fan-Score ≥ 3 oder dokumentierter Nachweiseiner klinischen Progression im Laufe der Zeit. Der Nachweis klinischer Progression stützte sich aufeine relative Abnahme der FVC in % des Sollwerts um ≥ 10 %, eine relative Abnahme der FVC in %des Sollwerts um 5-10 % mit Verschlechterung der Symptome, eine sich verschlechternde Fibrosegemäß HRCT-Scan oder andere Parameter einer klinischen Verschlechterung, die auf eine progressive
Lungenfibrose zurückgeführt wurden (z. B. erhöhter Sauerstoffbedarf, verminderte
Diffusionskapazität). Für die Aufnahme von Patienten mit einem Fan-Score von ≥ 3 war diesallerdings keine Voraussetzung.
Insgesamt wurden 39 Patienten randomisiert (61,5 % weiblich). Ausgangsmerkmale:
* 6-11 Jahre: 12 Patienten, 12-17 Jahre: 27 Patienten. Das mittlere (Standardabweichung [SD])
Alter betrug 12,6 (3,3) Jahre.
* Das mittlere (SD) Gewicht lag bei 42,2 kg (17,8 kg); 6-11 Jahre: 26,6 kg (10,4 kg),12-17 Jahre: 49,1 kg (16,0 kg).
* Der Z-Wert (SD) des mittleren altersangepassten BMI zu Studienbeginn betrug insgesamt -0,6(1,8).
* Der Z-Wert (SD) der mittleren FVC zu Studienbeginn betrug insgesamt -3,5 (1,9).
Die häufigsten zugrundeliegenden ILD-Einzeldiagnosen bei den eingeschlossenen Patienten waren:
* 'Surfactant-Protein-Mangel“ (Nintedanib: 26,9 %, Placebo: 38,5 %),
* 'Systemische Sklerose“ (Nintedanib: 15,4 %, Placebo: 23,1 %),
* 'Toxin-/Strahlen-/Arzneimittel-induzierte Pneumonitis“ (Nintedanib: 11,5 %, Placebo:
7,7 %),
* 'Chronische Hypersensitivitätspneumonie“ wurde bei 2 Patienten berichtet (Nintedanib:
7,7 %),
* Die übrigen, für jeweils 1 Patienten berichteten zugrundeliegenden ILD-Diagnosen, waren:
o Fibrose nach HSZT,o juvenile rheumatoide Arthritis,o juvenile idiopathische Arthritis,o Dermatomyositis (DM),o desquamative interstitielle Pneumonitis,o H1N1-Influenza,o Ungeklärt (chronische diffuse Lungenerkrankung),o COPA-Syndrom,o COPA-Genmutation,o undifferenzierte Erkrankung des Bindegewebes,o postinfektiöse Bronchiolitis obliterans,o nicht näher spezifizierte ILD,o idiopathische ILD,o STING-assoziierte Vaskulopathie.
Die Ergebnisse des primären Endpunktes waren:
* Exposition gegenüber Nintedanib:
o Die Exposition gegenüber Nintedanib in Form der AUCτ,ss, basierend auf der
Probennahme im Steady State, war bei Kindern und Jugendlichen allgemein ähnlich undmit der AUCτ,ss von Erwachsenen vergleichbar (siehe Abschnitt 5.2).
* Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (Woche 24):
o Nintedanib-Gruppe: 84,6 % der Patienten (6-11 Jahre: 75,0 %, 12-17 Jahre: 88,9 %)o Placebogruppe: 84,6 % der Patienten (6-11 Jahre: 100 %, 12-17 Jahre: 77,8 %)
Die Änderung der forcierten Vitalkapazität (FVC in % des Sollwerts) gegenüber Studienbeginnwurde als sekundärer Wirksamkeitsendpunkt untersucht. Ergebnisse (Abbildung 6):
* Woche 24:
o Nintedanib-Gruppe: adjustierte mittlere Änderung = 0,31 (95 %-KI -2,36; 2,98)o Placebogruppe: adjustierte mittlere Änderung = -0,89 (95 %-KI -4,61; 2,82)o Unterschied der FVC in % des Sollwerts 1,21 (95 %-KI -3,40; 5,81) zugunsten von
Nintedanib.
* Woche 52:
o Randomisierte Nintedanib-Gruppe: adjustierte mittlere Änderung = 0,79 (95 %-KI -2,95;4,53)o Randomisierte Placebogruppe: adjustierte mittlere Änderung = -0,98 (95 %-KI -6,26;4,30)
Für den Endpunkt FVC in % des Sollwerts und eine Reihe anderer explorativer
Wirksamkeitsendpunkte wurde bei Kindern und Jugendlichen eine hohe Variabilität beim Ansprechenauf die Behandlung mit Nintedanib beobachtet.
Abbildung 6: Adjustierter Mittelwert (SE) der absoluten Veränderung in % des Sollwerts der
FVC gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen - behandelte Population*
* Nach 24 Behandlungswochen erhielten alle Patienten Nintedanib im unverblindeten Teil der Studie.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ofev eine Freistellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei IPF gewährt.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ofev eine Freistellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kindern unter 6 Jahren bei fibrosierenden ILDs gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
ResorptionNintedanib erreichte maximale Plasmakonzentrationen ca. 2-4 Std. nach oraler Gabe als
Weichgelatinekapsel nach Nahrungsaufnahme (Bereich 0,5-8 Std.). Die absolute Bioverfügbarkeiteiner 100 mg-Dosis betrug bei Probanden 4,69 % (90 %-KI: 3,615-6,078). Resorption und
Bioverfügbarkeit werden durch Transportereffekte und einen erheblichen First-Pass-Effekt verringert.
Die Exposition gegenüber Nintedanib stieg im Dosisbereich von 50-450 mg einmal täglich und150-300 mg zweimal täglich dosisproportional an. Steady-State-Plasmakonzentrationen wurdenspätestens nach einwöchiger Einnahme erreicht.
Nach Nahrungsaufnahme war die Nintedanib-Exposition im Vergleich zur Einnahme im
Nüchternzustand um etwa 20 % erhöht (KI: 95,3-152,5 %), die Resorption war verzögert (mediane tmaxnüchtern: 2,00 Std.; nicht nüchtern: 3,98 Std.).
In einer In-vitro-Studie hatte das Mischen von Nintedanib-Kapseln mit einer kleinen Menge Apfelmusoder Schokoladenpudding für bis zu 15 Minuten keine Auswirkungen auf die pharmazeutische
Qualität. Bei längerer Expositionsdauer gegenüber weicher Nahrung wurde aufgrund der
Wasseraufnahme der Gelatinehülle ein Aufquellen und eine Verformung der Kapseln beobachtet.
Daher ist bei Einnahme der Kapseln mit weicher Nahrung nicht mit einer veränderten klinischen
Wirkung zu rechnen, wenn die Einnahme sofort erfolgt.
In einer Einzeldosis-Studie zur relativen Bioverfügbarkeit von Nintedanib, in der männliche,erwachsene Probanden entweder eine 100 mg-Weichgelatinekapsel oder vier 25 mg-
Weichgelatinekapseln erhielten, war die Bioverfügbarkeit bei beiden Behandlungen vergleichbar.
VerteilungNintedanib folgt mindestens einer zweiphasigen Dispositionskinetik. Nach intravenöser Infusionwurde ein hohes Verteilungsvolumen (Vss: 1 050 l, 45,0 % gKV) beobachtet.
Die In-vitro-Proteinbindung von Nintedanib in menschlichem Plasma war mit einem gebundenen
Anteil von 97,8 % hoch. Serumalbumin wird als das Hauptbindungsprotein betrachtet. Nintedanibwird vorzugsweise in Plasma verteilt, mit einem Blut-zu-Plasma-Verhältnis von 0,869.
BiotransformationDie vorherrschende Stoffwechselreaktion für Nintedanib ist die hydrolytische Spaltung durch
Esterasen, die den freien Säureanteil BIBF 1202 ergibt. BIBF 1202 wird anschließend durch
Glucuronidierung mittels Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferase (UGT)-Enzymen (UGT 1A1,
UGT 1A7, UGT 1A8 und UGT 1A10) in BIBF-1202-Glucuronid überführt.
Die Biotransformation von Nintedanib erfolgte nur in geringem Umfang über CYP-Stoffwechselwege,wobei CYP 3A4 das überwiegend beteiligte Enzym war. Der CYP-abhängige Hauptmetabolit konntein der ADME-Studie am Menschen im Plasma nicht nachgewiesen werden. In vitro machte der
CYP-abhängige Stoffwechsel etwa 5 % im Vergleich zu etwa 25 % Esterspaltung aus. Nintedanib,
BIBF 1202 und BIBF-1202-Glucuronid bewirkten in präklinischen Studien auch keine Hemmung oder
Induktion von CYP-Enzymen. Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Nintedanib und
CYP-Substraten, CYP-Inhibitoren oder CYP-Induktoren sind daher nicht zu erwarten.
EliminationDie Gesamt-Plasmaclearance nach intravenöser Infusion war hoch (CL: 1 390 ml/min, 28,8 % gKV).
Die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs innerhalb von 48 Std. nach oraler Gabe betrugetwa 0,05 % der Dosis (31,5 % gKV) und nach intravenöser Verabreichung etwa 1,4 % der Dosis(24,2 % gKV); die renale Clearance betrug 20 ml/min (32,6 % gKV). Der Hauptweg der Eliminationvon radioaktiv markiertem [14C] Nintedanib nach oraler Gabe erfolgte über fäkale/biliäre
Ausscheidung (93,4 % der Dosis, 2,61 % gKV). Der Beitrag der renalen Ausscheidung zur Gesamt-
Clearance war gering (0,649 % der Dosis, 26,3 % gKV). Die Gesamtrückgewinnung (Recovery)wurde innerhalb von 4 Tagen nach der Dosierung als abgeschlossen (über 90 %) betrachtet. Dieterminale Halbwertszeit von Nintedanib betrug zwischen 10 und 15 Std. (gKV % ca. 50 %).
Linearität/Nicht-LinearitätDie Pharmakokinetik (PK) von Nintedanib kann bezüglich der Zeit als linear betrachtet werden (d. h.
Einzeldosisdaten können auf Mehrfachdosisdaten extrapoliert werden). Die Akkumulation nach
Mehrfachgabe betrug das 1,04-Fache für Cmax und das 1,38-Fache für AUCτ. Die Nintedanib-
Talspiegel blieben für mehr als ein Jahr stabil.
Transport
Nintedanib ist ein Substrat von P-gp. Zum Wechselwirkungspotenzial von Nintedanib mit diesem
Transporter, siehe Abschnitt 4.5. Für Nintedanib wurde in vitro gezeigt, dass es kein Substrat oder
Inhibitor von OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 oder MRP-2 ist. Nintedanib ist auch kein
Substrat von BCRP. In vitro wurde nur ein schwaches inhibitorisches Potenzial auf OCT-1, BCRP und
P-gp beobachtet, dem geringe klinische Bedeutung beigemessen wird. Das Gleiche gilt für Nintedanibals Substrat von OCT-1.
Populationspharmakokinetische Analyse bei besonderen Patientengruppen
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nintedanib waren bei Probanden, Patienten mit IPF,
Patienten mit anderen chronischen progredient fibrosierenden ILDs, Patienten mit SSc-ILD und
Krebspatienten ähnlich. In einer populationspharmakokinetischen (PopPK)-Analyse von Patienten mit
IPF und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) (n = 1 191) sowie deskriptiver
Untersuchungen wurde die Nintedanib-Exposition nicht durch Geschlecht (korrigiert nach
Körpergewicht), leichte und mittelschwere Nierenfunktionsstörung (geschätzt anhand der Kreatinin-
Clearance), Alkoholkonsum oder P-gp-Genotyp beeinflusst.
Die PopPK-Analysen ergaben moderate Auswirkungen auf die Nintedanib-Exposition, die von Alter,
Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit abhängig waren (siehe unten). Aufgrund der hoheninterindividuellen Variabilität der Exposition werden diese beobachteten moderaten Effekte als nichtklinisch relevant betrachtet (siehe Abschnitt 4.4).
AlterDie Nintedanib-Exposition nahm mit dem Alter linear zu. Relativ zu einem Patienten mit einemmedianen Alter von 62 Jahren verringerte sich die AUCτ,ss bei einem 45-jährigen Patienten um 16 %und stieg bei einem 76-jährigen Patienten um 13 % an. Der durch die Analyse abgedeckte
Altersbereich lag zwischen 29 und 85 Jahren; etwa 5 % der Population waren älter als 75 Jahre. Auf
Basis eines PopPK-Modells wurde bei Patienten ≥ 75 Jahren eine Zunahme der Nintedanib-Expositionvon etwa 20-25 % im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren beobachtet.
Kinder und JugendlicheLaut der Analyse pharmakokinetischer Daten aus der Studie InPedILD (1199.337) führte die orale
Anwendung von Nintedanib gemäß gewichtsbasiertem Dosierungsalgorithmus zu einer Exposition indem bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereich. Die beobachteten geometrischen mittleren
Expositionen in Form der AUCτ,ss (geometrischer Variationskoeffizient) betrugen 175 ng/ml*h(85,1 %) bei 10 Patienten im Alter zwischen 6 und 11 Jahren bzw. 167 ng/ml*h (83,6 %) bei23 Patienten im Alter zwischen 12 und 17 Jahren.
Expositions-Wirkungs-Analysen der Daten aus der Studie InPedILD wiesen auf einen Emax-ähnlichen
Zusammenhang zwischen Exposition und FVC in % des Sollwerts sowie des Z-Wertes der FVC hin,unterstützt durch Daten von Erwachsenen. Der EC50-Wert betrug bei der FVC in % des Sollwerts4,4 ng/ml (relativer Standardfehler: 28,6 %) und beim Z-Wert des FVC 5,0 ng/ml (relativer
Standardfehler: 75,3 %).
Nintedanib wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen mit Leberfunktionsstörung untersucht.
Populationspharmakokinetische Modelle zeigen, dass bei Kindern und Jugendlichen mitfibrosierenden ILDs und leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) die empfohlenen
Dosisreduktionen (siehe Abschnitt 4.2) zu Expositionen führen würden, die bei der jeweilsempfohlenen reduzierten Dosis mit den Nintedanib-Expositionen bei erwachsenen Patienten mitleichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) übereinstimmen.
KörpergewichtEs wurde eine inverse Korrelation zwischen Körpergewicht und der Nintedanib-Expositionbeobachtet. Die AUCτ,ss stieg bei einem 50 kg schweren Patienten (5. Perzentil) um 25 % an undverringerte sich bei einem 100 kg schweren Patienten (95. Perzentil) um 19 % relativ zu einem
Patienten mit einem medianen Gewicht von 71,5 kg.
Ethnische ZugehörigkeitIm Vergleich zu Kaukasiern war die mittlere Nintedanib-Exposition der Population bei chinesischen,taiwanesischen und indischen Patienten um 33-50 % und bei japanischen Patienten um 16 % höher,während sie bei Koreanern um 16-22 % niedriger war (gemäß Körpergewicht korrigiert). Daten vonschwarzen Menschen waren sehr begrenzt, lagen jedoch im gleichen Bereich wie für Kaukasier.
LeberfunktionsstörungIn einer gezielten Einzeldosisstudie der Phase I war die Nintedanib-Exposition basierend auf Cmax und
AUC bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) im Vergleich zu Probanden2,2-fach höher (90 %-KI 1,3-3,7 für Cmax bzw.1,2-3,8 für AUC). Bei Patienten mit mittelschwerer
Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) war die Exposition im Vergleich zu Probanden basierend auf
Cmax 7,6-fach höher (90 %-KI 4,4-13,2) und basierend auf AUC 8,7-fach höher (90 %-KI 5,7-13,1).
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) wurden nicht untersucht.
Begleittherapie mit Pirfenidon
In einer speziellen Pharmakokinetik (PK)-Studie wurde die gleichzeitige Behandlung mit Nintedanibund Pirfenidon bei Patienten mit IPF untersucht. Gruppe 1 erhielt eine Einzeldosis von 150 mg
Nintedanib vor und nach Eindosierung auf eine stabile Konzentration von 801 mg Pirfenidon dreimaltäglich (n = 20 behandelte Patienten). Gruppe 2 erhielt eine dauerhafte Behandlung mit 801 mg
Pirfenidon dreimal täglich, und das PK-Profil wurde bei diesen Patienten vor und nach mindestens7 Tagen der gleichzeitigen Gabe von zweimal täglich 150 mg Nintedanib ermittelt (n = 17 behandelte
Patienten). In Gruppe 1 betrugen die adjustierten Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte(90 %-KI) 93 % (57 %-151 %) bzw. 96 % (70 %-131 %) für die Cmax bzw. AUC0-tz von Nintedanib(n = 12 für den intraindividuellen Vergleich). Die adjustierten Verhältnisse der geometrischen
Mittelwerte (90 %-KI) in Gruppe 2 lagen bei 97 % (86 %-110 %) bzw. 95 % (86 %-106 %) für die
Cmax,ss bzw. AUCτ,ss von Pirfenidon (n = 12 für den intraindividuellen Vergleich).
Ausgehend von diesen Ergebnissen gibt es keine Hinweise auf eine relevante pharmakokinetische
Arzneimittelwechselwirkung zwischen Nintedanib und Pirfenidon, wenn diese Wirkstoffe in
Kombination verabreicht wurden (siehe Abschnitt 4.4).
Begleittherapie mit Bosentan
In einer speziellen PK-Studie wurde die gleichzeitige Behandlung mit Ofev und Bosentan bei
Probanden untersucht. Die Probanden erhielten eine Einzeldosis von 150 mg Ofev vor und nachmehrfacher Gabe von 125 mg Bosentan zweimal täglich im Steady State. Die adjustierten Verhältnisseder geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) betrugen 103 % (86 %-124 %) bzw. 99 % (91 %-107 %) fürdie Cmax bzw. AUC0-tz von Nintedanib (n = 13), was darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Gabe von
Nintedanib und Bosentan keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Nintedanib hatte.
Begleittherapie mit oralen hormonellen Kontrazeptiva
In einer speziellen PK-Studie erhielten weibliche Patienten mit SSc-ILD eine Einzeldosis einer
Kombination aus 30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel vor und nach der zweimaltäglichen Gabe von 150 mg Nintedanib über mindestens 10 Tage. Die adjustierten Verhältnisse dergeometrischen Mittelwerte (90 %-KI) betrugen 117 % (108 %-127 %; Cmax) bzw. 101 %(93 %-111 %; AUC0-tz) für Ethinylestradiol und 101 % (90 %-113 %; Cmax) bzw. 96 % (91 %-102 %;
AUC0-tz) für Levonorgestrel (n = 15), was darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Gabe von
Nintedanib keine nennenswerten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Ethinylestradiol und
Levonorgestrel hat.
Expositions-Wirkungs-Beziehung
Expositions-Wirkungs-Analysen bei Patienten mit IPF und anderen chronischen progredientfibrosierenden ILDs wiesen auf eine schwache Beziehung zwischen der Nintedanib-Plasmaexpositionund erhöhten ALT- und/oder AST-Werten hin. Die tatsächlich verabreichte Dosis ist möglicherweiseder bessere Prädiktor für das Risiko, Diarrhoe jeglichen Schweregrads zu entwickeln, selbst wenn eine
Plasmaexposition als risikobestimmender Faktor nicht ausgeschlossen werden konnte (siehe
Abschnitt 4.4).
Informationen zu Expositions-Wirkungs-Analysen bei Kindern und Jugendlichen, siehe Unterabschnitt'Kinder und Jugendliche“.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Allgemeine Toxikologie
Toxizitätsstudien an Ratten und Mäusen zeigten nach einmaliger Gabe ein geringes akutes toxisches
Potenzial von Nintedanib. In Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe an jungen Ratten wurdenbleibende Veränderungen im Zahnschmelz und Dentin in den schnell nachwachsenden
Schneidezähnen beobachtet, jedoch nicht in den Prämolaren und Molaren. Darüber hinaus wurde eine
Verdickung der epiphysären Wachstumsfugen während der Knochenwachstumsphasen beobachtet, dienach Absetzen reversibel war. Diese Veränderungen sind von anderen VEGFR-2-Inhibitoren bekanntund können als Klasseneffekte betrachtet werden.
Diarrhoe und Erbrechen, begleitet von reduzierter Futteraufnahme und Körpergewichtsverlust, wurdenin Toxizitätsstudien an Nicht-Nagern beobachtet.
Es gab keine Anzeichen von erhöhten Leberenzymen bei Ratten, Hunden und Cynomolgus-Affen. Einleichter Anstieg von Leberenzymen, der nicht auf schwere Nebenwirkungen wie Diarrhoezurückzuführen war, wurde ausschließlich bei Rhesusaffen beobachtet.
ReproduktionstoxizitätBei Ratten wurden embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen bei Expositionen unter derhumantherapeutischen Exposition bei der MRHD von 150 mg zweimal täglich beobachtet.
Auswirkungen auf die Entwicklung des Achsenskeletts und auf die Entwicklung der großen Arterienwurden ebenfalls bei subtherapeutischen Expositionen festgestellt.
Bei Kaninchen wurden eine embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen bei einer Expositionbeobachtet, die etwa 3-fach höher als die MRHD war, jedoch wurden uneindeutige Auswirkungen aufdie embryofetale Entwicklung des Achsenskeletts und des Herzens bereits bei einer Expositionfestgestellt, die niedriger war als die MRHD von 150 mg zweimal täglich.
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden Auswirkungen auf die prä- undpostnatale Entwicklung bei einer Exposition beobachtet, die geringer war als die MRHD.
Eine Studie an Ratten zur männlichen Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bis zur
Implantation zeigte keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane und die männliche
Fertilität.Bei Ratten wurden geringe Mengen von radioaktiv markiertem Nintedanib und/oder seinen
Metaboliten (≤ 0,5 % der verabreichten Dosis) in die Milch ausgeschieden.
Zweijährige Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten erbrachten keine Hinweise auf einkanzerogenes Potenzial von Nintedanib.
Studien zur Genotoxizität zeigten kein mutagenes Potenzial für Nintedanib.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
KapselinhaltMittelkettige Triglyceride
Hartfett
Phospholipide aus Sojabohnen (E322)
KapselhülleGelatine
Glycerol (85 %)
Titandioxid (E171)
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E172)
Drucktinte (nur bei Ofev 25 mg Weichkapseln)
Schellack
Eisen(II,III)-oxid (E172)
Propylenglycol (E1520)
6.2 Inkompatibilitäten
6.3 Haltbarkeit
Ofev 25 mg Weichkapseln4 Jahre
Ofev 100 mg und 150 mg Weichkapseln3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
BlisterpackungNicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zuschützen.
Flasche
Nicht über 25 °C lagern. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zuschützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Ofev 25 mg Weichkapseln
Ofev 25 mg Weichkapseln sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:
- 60 × 1 Weichkapsel in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen aus Aluminium/Aluminium
- 60 Weichkapseln in einer Flasche aus HDPE (Kunststoff) mit Schraubdeckel
- 120 Weichkapseln in einer Flasche aus HDPE (Kunststoff) mit Schraubdeckel
- 180 Weichkapseln in einer Flasche aus HDPE (Kunststoff) mit Schraubdeckel
Ofev 100 mg Weichkapseln
Ofev 100 mg Weichkapseln sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:
- 30 × 1 Weichkapsel in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen aus Aluminium/Aluminium
- 60 × 1 Weichkapsel in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen aus Aluminium/Aluminium
Ofev 150 mg Weichkapseln
Ofev 150 mg Weichkapseln sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:
- 30 × 1 Weichkapsel in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen aus Aluminium/Aluminium
- 60 × 1 Weichkapsel in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen aus Aluminium/Aluminium
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
HandhabungBei Kontakt mit dem Kapselinhalt sollten die Hände unverzüglich mit reichlich Wasser abgewaschenwerden (siehe Abschnitt 4.2).
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
7. INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Straße 17355216 Ingelheim am Rhein
Deutschland
8. GENEHMIGUNGSNUMMER(N)
Ofev 25 mg Weichkapseln
EU/1/14/979/009
EU/1/14/979/010
EU/1/14/979/011
EU/1/14/979/012
Ofev 100 mg Weichkapseln
EU/1/14/979/001
EU/1/14/979/002
Ofev 150 mg Weichkapseln
EU/1/14/979/003
EU/1/14/979/004
9. DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG/ERWEITERUNG DER GENEHMIGUNG
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Januar 2015
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. September 2019
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.