Prospect ODOMZO 200mg capsule

Odomzo 200 mg capsule

Fiecare capsulă conţine sonidegib 200 mg (sub formă de fosfat).

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 38,6 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsulă (capsulă).

Capsulă opacă, de culoare roz, conţinând o pulbere albă până la aproape albă, cu granule, cu 'NVR” inscripţionat cu cerneală neagră pe capac şi 'SONIDEGIB 200MG” inscripţionat cu cerneală neagră pe corp.

Mărimea capsulei este 'Mărime #00” (dimensiuni 23,3 x 8,53 mm).

Odomzo este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom bazal celular avansat local (CBC), care nu poate fi tratat chirurgical sau prin radioterapie.

Odomzo trebuie prescris numai de un medic specialist cu experienţă în tratarea indicaţiei aprobate sau sub supravegherea acestuia.

Doza recomandată este de 200 mg sonidegib administrată oral o dată pe zi.

Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.

Ajustarea dozei cauzată de creşterea valorii creatin fosfokinazei (CK) şi de apariţia reacțiilor adverse musculare

Pot fi necesare întreruperea temporară a administrării dozei şi/sau reducerea dozei de Odomzo din cauza creşterii valorii CK şi a apariţiei reacțiilor adverse musculare.

Tabelul 1 sintetizează recomandările privind întreruperea administrării dozei şi/sau reducerea dozei de

Odomzo pentru tratarea creşterilor simptomatice ale valorii CK şi apariţiei reacţiilor adverse musculare (cum sunt mialgie, miopatie şi/sau spasm).

Tabelul 1 Ajustări recomandate ale dozei şi tratarea creşterilor simptomatice ale valorii CK şi apariţiei reacțiilor adverse musculare

Severitatea creşterii valorii CK Recomandări privind ajustările dozei* şi tratamentul

* Se continuă tratamentul la aceeaşi doză şi se monitorizează săptămânal valorile CK până la revenirea la valorile iniţiale şi apoi

Grad 1 lunar. Se monitorizează simptomele [creşterea valorii CK >LNS - 2,5 x LNS] musculare pentru se identifica modificări până la revenirea la valorile iniţiale.

* Se verifică regulat funcţia renală (creatinină plasmatică) şi se asigură faptul că pacientul este hidratat în mod adecvat.

* Se întrerupe tratamentul şi se monitorizează săptămânal valorile CK până la revenirea la valorile iniţiale.

* Se monitorizează simptomele musculare pentru a se identifica modificări până la revenirea la valorile iniţiale. La rezolvarea simptomelor, se reia tratamentul cu aceeaşi schemă de tratament şi ulterior se măsoară lunar valoarea CK.

Grad 2 fără insuficienţă renală * Se verifică regulat funcţia renală (creatinină (Cr plasmatică ≤ LNS) plasmatică) şi se asigură faptul că pacientul [creşterea valorii CK >2,5 x LNS - 5 x LNS] este hidratat în mod adecvat.

* Dacă simptomele reapar, se întrerupe tratamentul până la revenirea la valorile iniţiale. Se reintroduce sonidegib la 200 mg, administrat la două zile, şi se urmează aceleaşi recomandări privind monitorizarea. Dacă simptomele persistă în ciuda administrării dozei la două zile, se va avea în vedere întreruperea definitivă a tratamentului.

* Se întrerupe tratamentul şi se monitorizează săptămânal valorile CK până la revenirea la valorile iniţiale. Se monitorizează simptomele musculare pentru se identifica modificări până la revenirea la valorile

Grad 3 sau 4 fără insuficienţă renală iniţiale.

(Cr plasmatică ≤ LNS) * Se verifică regulat funcţia renală (creatinină [Grad 3 (creşterea valorii CK >5 x LNS - 10 x plasmatică) şi se asigură faptul că pacientul

LNS)] este hidratat în mod adecvat.

[Grad 4 (creşterea valorii CK >10 x LNS)] * Dacă funcţia renală nu este afectată şi valoare CK revine la valoarea iniţială, se va avea în vedere reluarea tratamentului la 200 mg, administrat la două zile. Valorile

CK trebuie măsurate săptămânal, timp de 2 luni de la reluarea administrării sonidegib şi ulterior lunar.

* Dacă funcţia renală este afectată, se întrerupe tratamentul, se asigură faptul că pacientul este hidratat în mod adecvat şi se evaluează alte cauze secundare ale insuficienţei renale.

* Se monitorizează săptămânal valorile CK şi valorile creatininei până la revenirea la valorile iniţiale. Se monitorizează

Grad 2, 3 sau 4 cu insuficienţă renală simptomele musculare pentru se identifica (Cr plasmatică > LNS) modificări până la revenirea la valorile iniţiale.

* Dacă valorile CK şi ale creatininei plasmatice revin la valorile iniţiale, se va avea în vedere reluarea tratamentului la 200 mg, administrat la două zile, şi se vor măsura săptămânal valorile CK, timp de 2 luni şi ulterior lunar; altfel, se va întrerupe definitiv tratamentul.

* Recomandările de mai sus privind ajustarea dozei se bazează pe Criteriile comune terminologice privind reacţiile adverse (CTCAE) v4.03, dezvoltate de Institutul Naţional pentru Cancer (SUA).

CTCAE este o clasificare standardizată a reacțiilor adverse, utilizată în evaluarea medicamentelor pentru tratarea patologiei neoplazice.

Cr: creatinină; LNS: limita normală superioară

Alte ajustări ale dozei

Tratamentul reacțiilor adverse severe sau intolerabile poate necesita întreruperea temporară a administrării dozei (cu sau fără o reducere ulterioară a dozei) sau întreruperea definitivă a administrării.

Când se impune întreruperea administrării dozei, se va avea în vedere reluarea administrării Odomzo la aceeași doză după rezolvarea reacției adverse până la ≤ gradul 1.

Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza trebuie redusă la 200 mg, administrată la două zile. Dacă apare aceeaşi reacţie adversă la medicament după trecerea la doza administrată la două zile şi situaţia nu se îmbunătăţeşte, se va avea în vedere întreruperea definitivă a tratamentului cu Odomzo.

Datorită timpului lung de înjumătățire plasmatică al sonidegib, se anticipează că efectul complet al întreruperii administrării dozei sau al ajustării dozei de sonidegib asupra anumitor reacții adverse va avea loc, în general, după câteva săptămâni (vezi pct. 5.2).

În studiile clinice, tratamentul cu Odomzo a fost continuat până la progresia bolii sau până la un nivel inacceptabil al toxicității. Întreruperile tratamentului cu durata de până la 3 săptămâni au fost permise în funcție de tolerabilitatea individuală.

Trebuie evaluat în mod regulat beneficiul continuării tratamentului, durata optimă a tratamentului variind de la un pacient la altul.

Sonidegib nu a fost studiat într-un studiu special privind farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală.

Pe baza datelor disponibile, eliminarea sonidegib pe cale renală este neglijabilă. O analiză farmacocinetică populaţională a identificat faptul că insuficienţa renală uşoară sau moderată nu a avut un efect semnificativ asupra clearance-ului aparent (Cl/F) al sonidegib, sugerând că ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Datele privind siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste această vârstă nu sugerează că ajustarea dozei este necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea Odomzo la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, cu carcinom bazal celular, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Odomzo este pentru administrare orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi. Nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Capsulele nu trebuie deschise din cauza riscului de teratogenicitate (vezi pct. 5.3).

Odomzo trebuie administrat la cel puţin două ore după masă şi cu cel puţin o oră înainte de masa următoare pentru a preveni creșterea riscului de apariție a reacțiilor adverse cauzate de expunerea mai mare la sonidegib când este administrat împreună cu o masă (vezi pct. 5.2). Dacă apar vărsături în decursul tratamentului, pacientul nu trebuie să administreze doza din nou înainte de doza următoare programată.

Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată cât mai repede posibil dacă nu au trecut mai mult de şase ore de la momentul la care ar fi trebuit luată, caz în care pacientul trebuie să aştepte şi să ia doza următoare programată.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Femei cu potențial fertil care nu respecta Programul de prevenţie a sarcinii în timpul administrării Odomzo (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Reacții adverse musculare

În studiul pivot, de fază II, au fost observate spasme musculare, mialgie, miopatie şi cazuri de creştere a valorii CK. Cei mai mulţi dintre pacienţii trataţi cu Odomzo 200 mg zilnic, cu o creştere a valorii CK de grad 2 sau mai mare, au dezvoltat simptome musculate anterior creşterii valorii CK. La majoritatea pacienţilor, simptomele musculare şi creşterea valorii CK s-au rezolvat cu tratament adecvat.

Toţi pacienţii care încep tratament cu Odomzo trebuie informaţi cu privire la riscul apariţiei reacțiilor adverse musculare, inclusiv posibilitatea apariţiei rabdomiolizei. Aceştia trebuie instruiţi să raporteze imediat orice durere musculară inexplicabilă, durere musculară la atingere sau slăbiciune musculară care apare în timpul tratamentului cu Odomzo sau dacă simptomele persistă după întreruperea tratamentului.

Valorile CK trebuie verificate înainte de începerea tratamentului şi ulterior, după cum este indicat din punct de vedere clinic, de exemplu, dacă sunt raportate simptome musculare. Dacă se depistează o creştere notabilă a CK din punct de vedere clinic, trebuie evaluată funcţia renală (vezi pct. 4.2).

Trebuie respectate recomandările privind ajustarea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Trebuie avută în vedere tratarea creşterii valorii CK de grad înalt, utilizând tratament de susţinere, inclusiv hidratare adecvată, în conformitate cu standardele locale de practică medicală şi recomandările de tratament.

Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru a se depista simptome musculare dacă Odomzo este utilizat în combinaţie cu anumite medicamente care pot creşte riscul potenţial de apariţie a toxicităţii musculare (de exemplu, inhibitori CYP3A4, clorochină, hidroxiclorochină, derivaţi ai acidului fibric, penicilamină, zidovudină, niacină şi inhibitori ai HMG-CoA reductazei) (vezi pct. 4.5).

Pacienţii cu tulburări neuromusculare (de exemplu, miopatii inflamatorii, distrofie musculară, scleroză amiotrofică laterală, atrofie musculară spinală) trebuie monitorizaţi atent din cauza unui risc crescut de apariţie a toxicităţii musculare.

Deces embriofetal sau defecte congenitale severe

Odomzo poate cauza deces embriofetal sau defecte congenitale severe când este administrat la femei gravide.

Pe baza mecanismului de acţiune, în studiile la animale, s-a demonstrat că sonidegib este teratogen şi fetotoxic. Femeile care iau Odomzo nu trebuie să fie gravide sau să rămână gravide în timpul tratamentului şi timp de 20 luni de la sfârşitul tratamentului.

Criterii care definesc potenţialul fertil la femei

În Programul de prevenţie a sarcinii în timpul administrării Odomzo, o femeie cu potenţial fertil este definită ca fiind o femeie matură din punct de vedere sexual care

* a avut menstre în orice moment, în ultimele 12 luni consecutive,

* nu a avut o operaţie de histerectomie sau ooforectomie bilaterală sau care nu are insuficienţă ovariană prematură, permanentă, confirmată din punct de vedere medical,

* nu are un genotip XY, sindromul Turner sau agenezie uterină,

* devine amenoreică după ce a urmat un tratament pentru cancer, inclusiv tratament cu Odomzo.

Consiliere

Odomzo este contraindicat la femeile cu potențial fertil care nu respectă Programul de prevenţie a sarcinii în timpul administrării Odomzo. O femeie cu potenţial fertil trebuie să fie conştientă că:

* Odomzo expune fătul unui risc teratogen.

* Pacienta nu trebuie să ia Odomzo dacă este gravidă sau intenţionează să rămână gravidă.

* Pacienta trebuie să obţină un rezultat negativ la testul de sarcină, efectuat de un profesionist în domeniul sănătăţii, cu maximum 7 zile înainte de începerea tratamentului cu Odomzo.

* Pacienta trebuie să obţină un rezultat negativ la testul de sarcină, efectuat lunar, în timpul tratamentului, chiar dacă a devenit amenoreică.

* Pacienta nu trebuie să rămână gravidă în timpul tratamentului cu Odomzo şi timp de 20 luni de la administrarea ultimei doze.

* Pacienta trebuie să poată lua măsuri contraceptive eficace.

* Pacienta trebuie să utilizeze 2 metode recomandate de contracepţie (vezi pct. 'Contracepţie” de mai jos şi pct. 4.6) în timpul tratamentului cu Odomzo, dacă nu renunţă la a avea contact sexual (abstinenţă).

* Pacienta trebuie să spună profesionistului din domeniul sănătăţii dacă oricare dintre următoarele apar în timpul tratamentului şi timp de 20 luni de la administrarea ultimei doze: o rămâne gravidă sau crede, din orice motiv, că poate fi gravidă, o nu are menstruaţie regulată, o întrerupe administrarea metodelor contraceptive dacă nu renunţă la a avea contact sexual (abstinenţă), o are nevoie să schimbe metoda de contracepţie.

* Pacienta nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Odomzo şi timp de 20 luni de la administrarea ultimei doze.

Sonidegib poate trece în spermă. Pentru a evita posibila expunere a fătului în timpul sarcinii, pacientul de sex bărbătesc trebuie să fie conştient că:

* Odomzo expune fătul unui risc teratogen dacă are contact sexual neprotejat cu o femeie gravidă.

* Pacientul trebuie să utilizeze întotdeauna măsurile recomandate de contracepţie (vezi pct. 'Contracepţie” de mai jos şi pct. 4.6).

* Pacientul trebuie să spună profesionistului din domeniul sănătăţii dacă partenera sa rămâne gravidă în timpul tratamentului cu Odomzo sau în timpul celor 6 luni de la administrarea ultimei doze.

Profesioniştii în domeniul sănătăţii

Profesioniştii în domeniul sănătăţii trebuie să educe pacienţii astfel încât aceştia să înţeleagă si să recunoască toate condiţiile Programului de prevenţie a sarcinii în timpul administrării Odomzo.

Contracepţie

Femeile cu potenţial fertil trebui să utilizeze două metode recomandate de contracepţie, inclusiv o metodă foarte eficace şi o metodă de tip barieră, în timpul tratamentului cu Odomzo și timp de 20 luni de la terminarea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Pacienţii bărbaţi, chiar şi cei care au avut o vasectomie, trebuie să utilizeze întotdeauna prezervative (cu spermicid, dacă este disponibil) când au contact sexual cu partenera în timpul tratamentului cu Odomzo şi timp de 6 luni de la terminarea tratamentului (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3).

Testul de sarcină

Sarcina femeilor cu potenţial fertil trebuie stabilită cu maximum 7 zile anterior iniţierii tratamentului cu

Odomzo şi lunar pe durata tratamentului, prin intermediul unui test de sarcină efectuat de un profesionist în domeniul sănătăţii. Testele de sarcină trebuie să aibă o sensibilitate de minimum 25 mUI/ml în funcţie de cum sunt disponibile la nivel local. În cazul existenţei unei sarcini, tratamentul nu trebuie început. În cazul apariţiei sarcinii în timpul tratamentului, administrarea Odomzo trebuie oprită imediat (vezi pct. 5.3).

Pacientele care prezintă amenoree în timpul tratamentului cu Odomzo trebuie să efectueze lunar teste de sarcină în timpul administrării tratamentului.

Restricţii privind prescrierea şi eliberarea medicamentului la femeile cu potenţial fertil

Prescrierea iniţială şi eliberarea Odomzo trebuie să se facă în maximum 7 zile de la un rezultat negativ al testului de sarcină. Prescrierea Odomzo trebuie limitată la 30 zile de tratament, fără a se continua tratamentul care necesită o nouă prescripţie.

Pentru a ajuta profesioniştii din domeniul sănătăţii şi pacienţii să evite expunerea embrionică şi fetală la

Odomzo, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va furniza materiale educaţionale (Programul de prevenţie a sarcinii în timpul administrării Odomzo) pentru informarea asupra posibilelor riscuri asociate cu administrarea medicamentului.

Donaţii de sânge

Pacienţii trebuie instruiţi să nu doneze sânge în timpul tratamentului cu Odomzo şi timp de minimum 20 luni de la terminarea tratamentului.

Donaţii de spermă

Pacienţii nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului cu Odomzo şi timp de minimum 6 luni de la terminarea tratamentului.

Fuziune epifizară prematură

A fost raportată fuziunea epifizară prematură la pacienții copii și adolescenți expuși la inhibitori ai căii de semnalizare Hedgehog (Hh). În unele cazuri, fuziunea a progresat după întreruperea administrării medicamentului (vezi pct. 4.8).

Trebuie evitat tratamentul concomitent cu inductori CYP (de exemplu, rifampicină, carbamazepină sau fenitoină) deoarece nu poate fi exclus un risc de scădere a concentrațiilor plasmatice și scădere a eficacității sonidegib (vezi și pct. 4.5).

Carcinom celular scuamos (cuSCC)

Pacienţii cu CBC în stadiu avansat prezintă un risc crescut de dezvoltare a cuSCC. Au fost raportate cazuri de cuSCC la pacienţii cu CBC în stadiu avansat trataţi cu Odomzo. Nu s-a stabilit dacă cuSCC este legat de tratamentul cu Odomzo. Prin urmare, toţi pacienţii trebuie supuşi unei monitorizări de rutină în timpul tratamentului cu Odomzo şi cuSCC trebuie tratat conform standardului de asistenţă medicală.

Pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament niciunei alte persoane. Orice capsule care rămân neutilizate la sfârșitul tratamentului trebuie eliminate de pacient în conformitate cu reglementările locale (de exemplu, returnând capsulele la farmacist sau medic).

Odomzo capsule conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă totală de lactază sau malabsorbţia glucozei-galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sonidegib este metabolizat, în principal, de CYP3A4. Administrarea inhibitorilor sau inductorilor puternici ai CYP3A4 poate creşte sau scădea semnificativ concentraţiile sonidegib.

Substanţe care pot creşte concentraţia plasmatică a sonidegib

La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă a unei doze unice de 800 mg de sonidegib împreună cu ketoconazol (200 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile), un inhibitor potent al CYP3A, a dus la o creştere de 2,25 ori şi 1,49 ori a ASC, respectiv Cmax, ale sonidegib, comparativ cu administrarea sonidegib în monoterapie. Utilizarea concomitentă prelungită a inhibitorilor potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, peste 14 zile) va duce la o modificare mai pronunţată a expunerii la sonidegib pe baza simulării. Dacă este necesară utilizarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP3A, doza de sonidegib trebuie redusă la 200 mg din două în două zile. Inhibitorii potenți ai CYP3A includ, dar nu se limitează la ritonavir, saquinavir, telitromicină, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol şi nefazodonă. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se identifica apariţia reacţiilor adverse dacă una dintre aceste substanţe este utilizată împreună cu sonidegib.

Substanţe care pot scădea concentraţia plasmatică a sonidegib

La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă a unei doze unice de 800 mg sonidegib împreună cu rifampicină (600 mg zilnic, timp de 14 zile), un inductor potent al CYP3A, a dus la o scădere cu 72%, respectiv 54% a ASC, respectiv Cmax, ale sonidegib, comparativ cu administrarea sonidegib în monoterapie.

Administrarea concomitentă a sonidegib împreună cu inductori puternici ai CYP3A scade concentraţia plasmatică a sonidegib. Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A trebuie evitată; aceştia includ, dar nu se limitează la carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutină, rifampicină şi sunătoare (Hypericum perforatum). Dacă un inductor potent al CYP3A4 trebuie utilizat concomitent cu sonidegib, trebuie avută în vedere creşterea dozei zilnice de sonidegib la 400-800 mg. Se anticipează că această doză de sonidegib va ajusta ASC până va ajunge la intervalul observat fără administrarea inductorilor, pe baza datelor farmacocinetice, când tratamentul concomitent cu inductorul nu este mai mare de 14 zile. O durată mai mare a tratamentului concomitent cu inductorul nu este recomandată din cauză că expunerea la sonidegib va scădea, ceea ce îi poate compromite eficacitatea. Trebuie reluată administrarea dozei de sonidegib utilizată anterior iniţierii administrării inductorului dacă administrarea inductorului potent este întreruptă.

Rezultatele dintr-un studiu clinic au demonstrat o modificare a expunerii la sonidegib (o scădere cu 32% și 38% a ASC și Cmax) după administrarea concomitentă a unei doze unice de Odomzo 200 mg cu esomeprazol (un inhibitor al pompei de protoni) 40 mg zilnic timp de 6 zile, la subiecți sănătoși. Această interacțiune nu se anticipează a fi semnificativă din punct de vedere clinic.

Efectele sonidegib asupra altor medicamente

Sonidegib este un inhibitor competitiv al CYP2B6 şi CYP2C9 in vitro. Totuși, rezultatele unui studiu privind interacțiunile între medicamente efectuat la pacienții cu neoplazii evidențiază faptul că expunerea sistemică la bupropionă (un substrat al CYP2B6) și la warfarină (un substrat al CYP2C9) nu sunt modificate când acestea sunt administrate concomitent cu sonidegib. De asemenea, sonidegib este un inhibitor al proteinei de rezistenţă la cancerul mamar (BCRP) (IC50 ~1,5µM). Pacienţii care utilizează concomitent transportoare ale

BCRP trebuie monitorizaţi atent pentru a se depista apariţia reacţiilor adverse la medicament. Trebuie evitate substanţele care sunt substraturi BCRP cu interval terapeutic îngust (de exemplu, metotrexat, mitoxantron, irinotecan, topotecan).

Substanţe care pot creşte reacţiile adverse musculare

Din cauza toxicităţilor care se suprapun, pacienţii cărora li s-a administrat Odomzo şi care iau şi medicamente cunoscute a creşte riscul apariţiei toxicităţii musculare pot prezenta un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse musculare. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi trebuie avute în vedere ajustarea dozei dacă apar simptome musculare.

În studiul pivot, de fază II, 12 (15,2%) pacienţi trataţi cu Odomzo 200 mg au luat concomitent inhibitori ai reductazei HMG-CoA (9 au luat pravastatin, 3 au luat inhibitori ai reductazei HMG-CoA, alţii decât pravastatin, inclusiv rosuvastatin şi simvastatin). Dintre aceşti pacienţi, 7 (58,3%) au prezentat simptome musculare de gradul 1 în timp ce 43 (64,1%) pacienţi care nu au luat inhibitori ai reductazei HMG-CoA au prezentat simptome de până la gradul 3. Niciun pacient care a luat inhibitori ai reductazei HMG-CoA nu a prezentat creşterea valorii CK de gradul 3/4, spre deosebire de 6 (9,0%) pacienţi care nu au luat inhibitori ai reductazei HMG-CoA.

Interacţiuni cu alimentele

Biodisponibilitatea sonidegib creşte în prezenţa alimentelor (vezi pct. 5.2). Odomzo trebuie administrat la minimum două ore după masă şi cu minimum o oră înaintea mesei următoare.

Din cauza riscului de deces embriofetal sau defecte congenitale severe cauzate de sonidegib, femeile care iau

Odomzo nu trebuie să fie sau să rămână gravide în timpul tratamentului şi timp de 20 luni de la terminarea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Odomzo este contraindicat la femeile cu potențial fertil care nu respectă Programul de prevenţie a sarcinii în timpul administrării Odomzo (vezi pct. 4.3).

În cazul sarcinii sau ciclurilor menstruale absente

Dacă pacienta rămâne gravidă, nu are un ciclu menstrual sau suspectează, din orice motive, că poate fi gravidă, aceasta trebuie să anunțe imediat medicul curant.

Trebuie să se presupună că absența persistentă a menstrelor în timpul tratamentului cu Odomzo indică sarcina până la evaluarea și confirmarea medicală.

Femeile cu potenţial fertil trebuie să poată utiliza metode contraceptive eficace. Acestea trebuie să utilizeze două metode de contracepţie, inclusiv o metodă foarte eficace şi o metodă de tip barieră, în timpul tratamentului cu Odomzo şi timp de 20 luni de la terminarea tratamentului. Femeile cu potenţial fertil ale căror menstruaţii sunt neregulate sau inexistente trebuie să urmeze recomandările privind metodele de contracepţie eficace.

Nu se cunoaște dacă sonidegib trece în spermă. Bărbaţii nu trebuie să procreeze sau să doneze spermă în timpul tratamentului cu Odomzo şi timp de minimum 6 luni de la terminarea tratamentului. Pentru a evita expunerea fetală posibilă în timpul sarcinii, pacienţii de sex bărbătesc, chiar şi cei care au avut o vasectomie, trebuie să utilizeze întotdeauna prezervativ (cu spermicid, dacă este disponibil) când au contact sexual cu partenera în timpul tratamentului cu Odomzo şi timp de 6 luni de la terminarea tratamentului.

Sunt recomandate următoarele tipuri de metode contraceptive foarte eficace

* Ligatura trompelor

* Vasectomie

* Sterilet

Sunt recomandate următoarele metode contraceptive de tip barieră

* Orice tip de prezervativ (cu spermicid, dacă este posibil)

* Diafragmă (cu spermicid, dacă este posibil)

Datele provenite din utilizarea sonidegib la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidenţiat teratogenitate şi fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Odomzo este contraindicat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă sonidegib se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialului de apariţie a unor reacţii adverse grave la medicament, cum sunt defectele grave de dezvoltare la nou-născuţii/copiii alăptaţi asociate cu sonidegib, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Odomzo sau timp de 20 luni de la terminarea tratamentului (vezi pct. 5.3).

Datele din studii la șobolan și câine indică faptul că fertilitatea la bărbaţi şi femei poate fi compromisă ireversibil când se administrează Odomzo (vezi pct. 5.3). Suplimentar, a fost observată amenoree în studiile clinice la femeile cu potențial fertil (vezi pct. 4.8). Strategiile de păstrare a fertilităţii trebuie discutate cu femeile cu potențial fertil înainte de începerea tratamentului cu Odomzo.

Odomzo nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Studiul pivot, de fază II, a evaluat siguranţa Odomzo la un număr total de 229 pacienţi adulţi cu CBC în stadiu avansat local sau în stadiu metastatic. Pacienţii au fost trataţi cu Odomzo 200 mg zilnic (n=79) sau cu

Odomzo 800 mg zilnic (n=150). Durata mediană de tratament a fost 11,0 luni pentru pacienţii trataţi cu

Odomzo la doza recomandată de 200 mg (interval 1,3 la 41,3 luni). A avut loc un deces în timpul tratamentului sau în maximum 30 de zile de la ultima doză administrată, fie la pacienţii cu CBC în stadiu metastatic, fie la pacienţii cu CBC în stadiu avansat local la care s-a administrat Odomzo 200 mg.

Cele mai frecvente reacţii adverse la medicament apărute la ≥10% dintre pacienţii trataţi cu Odomzo 200 mg au fost spasme musculare, alopecie, disgeuzie, fatigabilitate, greaţă, durere musculo-scheletică, diaree, pierdere în greutate, apetit alimentar scăzut, mialgie, durere abdominală, cefalee, durere, vărsături şi prurit.

Cele mai frecvente reacţii adverse la medicament de grad 3/4 apărute la ≥2% dintre pacienţii trataţi cu

Odomzo 200 mg au fost fatigabilitate, pierdere în greutate şi spasme musculare.

Dintre reacţiile adverse la medicament raportate (Tabelul 2), frecvenţa a fost mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat Odomzo 800 mg decât la pacienţii cărora li s-a administrat Odomzo 200 mg, cu excepţia durerii musculo-scheletice, diareei, durerii abdominale, cefaleei şi pruritului. Acest lucru a fost valabil şi pentru reacţiile adverse de grade 3/4, cu excepţia fatigabilităţii.

Listă sub formă de tabel a reacţiilor adverse la medicament

Reacţiile adverse la medicament asociate cu doza recomandată din studiul clinic pivot, de fază II (Tabelul 2), sunt enumerate după criteriile Dicţionarului medical pentru activităţi de reglementare (MedDRA), versiunea 18, pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărui aparat, sistem şi organ, reacţiile adverse la medicament sunt enumerate în funcţie de frecvenţă, cu cele mai frecvente reacţii menţionate primele. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Suplimentar, categoria corespunzătoare de frecvenţă pentru fiecare reacţie adversă la medicament se bazează pe următoarea convenţie (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2 Reacţii adverse la medicament observate in studiul pivot, de fază II

Aparate, sisteme şi organe primare Frecvenţă toate gradele

Termen preferat 200 mg

Apetit alimentar scăzut Foarte frecvente

Deshidratare Frecvente

Disgeuzie Foarte frecvente

Cefalee Foarte frecvente

Greaţă Foarte frecvente

Diaree Foarte frecvente

Durere abdominală Foarte frecvente

Vărsături Foarte frecvente

Dispepsie Frecvente

Constipaţie Frecvente

Reflux gastro-esofagian Frecvente

Alopecie Foarte frecvente

Prurit Foarte frecvente

Erupţii cutanate tranzitorii Frecvente

Hirsutism Frecvente

Spasme musculare Foarte frecvente

Durere musculo-scheletică Foarte frecvente

Mialgie Foarte frecvente

Miopatie Frecvente [fatigabilitate şi slăbiciune musculară]

Amenoree* Foarte frecvente

Fatigabilitate Foarte frecvente

Durere Foarte frecvente

Pierdere în greutate Foarte frecvente

* Din 79 pacienți cărora li s-a administrat Odomzo 200 mg, 5 au fost femei cu potențial fertil. Dintre aceste femei, amenoreea a fost observată la 1 pacientă (20%).

Anomalii ale rezultatelor analizelor de laborator relevante din punct de vedere clinic

Cele mai frecvente anomalii ale rezultatelor analizelor de laborator, de gradele 3/4, raportate, cu o incidenţă de ≥5%, care au apărut la pacienţii trataţi cu Odomzo 200 mg, au fost valori crescute ale lipazei şi valori crescute ale CK sanguine (Tabelul 3).

Tabelul 3 Anomalii ale rezultatelor analizelor de laborator*

Frecvenţă toate gradele

Analiza de laborator 200 mg

Parametri hematologici

Valoare scăzută a hemoglobinei Foarte frecvente

Număr scăzut de limfocite Foarte frecvente

Parametri de biochimie

Valori crescute ale creatininei plasmatice Foarte frecvente

Valori crescute ale creatin fosfokinazei (CK) plasmatice Foarte frecvente

Valori crescute ale glicemiei Foarte frecvente

Valori crescute ale lipazei Foarte frecvente

Valori crescute ale alanine amino transaminazei (ALT) Foarte frecvente

Valori crescute ale aspartat amino transaminazei (AST) Foarte frecvente

Valori crescute ale amilazei Foarte frecvente

* Pe baza valorilor analizelor de laborator celor mai inadecvate după tratament, indiferent de valorile iniţiale, pe baza gradelor stabilite în CTCAE versiunea 4.03

Descrierea reacţiilor adverse la medicament selectate

Reacții adverse musculare, inclusiv creşterea valorii CK

Toxicitatea musculară este efectul advers cel mai relevant din punct de vedere clinic raportat la pacienţii cărora li se administrează tratament cu sonidegib şi este considerată a fi un efect de clasă al inhibitorilor căii de semnalizare Hedgehog (Hh). În studiul pivot, de fază II, spasmele musculare au fost cele mai frecvente reacții adverse 'musculare” şi au fost raportate la mai puţini pacienţi în grupul în care s-a administrat

Odomzo 200 mg (54%) decât în grupul în care s-a administrat Odomzo 800 mg (69%).

Creşterea la gradele 3/4 a valorii CK sanguine a fost raportată la 8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat

Odomzo 200 mg. Cei mai mulţi dintre pacienţii cu o creştere la gradul 2 sau mai mare a valorii CK au dezvoltat simptome musculare anterior creşterii valorii CK. La aceşti pacienţi, creşterile valorilor analizelor de laborator la grad 2 şi la un grad mai mare de severitate au avut un timp median până la instalare de 12,9 săptămâni (interval 2 la 39 săptămâni) după începerea tratamentului cu Odomzo şi un timp median până la rezolvare (normalizare sau gradul 1) de 12 zile (IÎ 95% 8 la 14 zile).

Un pacient căruia i s-a administrat Odomzo 200 mg a prezentat simptome musculare şi creşterea valorii CK de peste 10x LNS şi a necesitat administrarea de lichide intravenos, comparativ cu 6 pacienţi cărora li s-a administrat Odomzo 800 mg.

În studiul pivot, de fază II, nu au fost confirmate cazuri raportate de rabdomioliză (definită ca valori ale CK de >10 ori peste valoarea de dinaintea tratamentului sau valoarea iniţială sau >10x LNS dacă nu a fost raportată nicio valoare iniţială plus o creştere de 1,5 ori a creatininei plasmatice faţă de valoarea de dinaintea tratamentului sau valoarea iniţială). Cu toate acestea, a fost confirmat un caz la un pacient tratat cu Odomzo 800 mg într-un studiu non-pivot.

Amenoree

În studiul pivot, de fază II, 2 (14,3%) din 14 femei cu potenţial fertil sau la vârstă fertilă, sterilizate prin ligatura trompelor uterine, au dezvoltat amenoree în timpul tratamentului cu Odomzo 200 mg sau 800 mg, administrat o dată pe zi.

Evaluarea siguranței pentru copii și adolescenți se bazează pe date de la 16 pacienți adulți și 60 pacienți copii și adolescenți din cadrul Studiului CLDE225X2104 și 16 pacienți adulți și 2 pacienți copii și adolescenți din cadrul Studiului CLDE225C2301. Durata medie de expunere la sonidegib pe durata Studiului X2104 a fost de 97 zile (variază între 34 și 511 zile) pentru pacienți adulți și 55 zile (variază între 2 și 289 zile) pentru pacienți copii și adolescenți. Durata medie a expunerii la sonidegib pe durata Studiului C2301 a fost de 2,8 luni (variază între 0,4 și 33,2 luni) pentru pacienți adulți și 3,5 luni (variază între 1,3 și 5,7 luni) pentru pacienți copii și adolescenți.

Toxicitatea sonidegib așa cum a fost observată în cadrul studiilor C2301 și X2104 la adulți a fost în conformitate toxicitatea deja cunoscută asociată tratamentului raportată în cazul pacienților adulți cu carcinom cu celule bazale. Toxicitatea asociată sonidegib raportată în cazul pacienților copii și adolescenți a fost similară rezultatelor raportate la adulți, cu excepția unei incidențe reduse a toxicității musculare (de exemplu, creșterea nivelului de CK a fost observată în cazul a 16,7% dintre pacienții copii și adolescenți comparativ cu 50% dintre adulții din cadrul studiului X2104) și observarea efectului de dezvoltare postnatală în special în cazul expunerii prelungite (reportate drept cazuri de placă epifizară a tulburării falangelor, condensare subcondrală a genunchiului la nivelul plăcii din zona de creștere, tulburare femurală distală fizară, condropatie și dinte ciobit).

Fuziune epifizară prematură

S-au raportat trei cazuri (un caz de leziune cartilaginoasă, un caz de afecțiune epifizară și un caz de fractură epifizară) de afecțiuni ale plăcii epifizare din zona de creștere în rândul pacienților copii și adolescenți tratați cu sonidegib în timpul studiilor clinice, dar asocierea cauzală cu sonidegib nu poate fi stabilită în mod concludent. S-a raportat fuziunea epifizară prematură în rândul pacienților copii și adolescenți expuși la inhibitori ai căii de semnalizare Hedgehog (Hh). Odomzo nu trebuie utilizat la pacienții copii și adolescenți pentru că nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea acestui medicament în rândul acestei populații.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În studiile privind creşterea dozei, Odomzo a fost administrat la doze de până la 3000 mg, oral, o dată pe zi.

Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru a se depista reacţiile adverse. În toate cazurile de supradozaj, pacienţilor trebuie să li se aplice măsuri adecvate de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici, alţi agenţi antineoplazici, codul ATC: L01XJ02

Sonidegib este un inhibitor biodisponibil pe cale orală al căii de semnalizare Hh. Acesta se leagă la

Smoothened (Smo), o moleculă similară unui receptor, cuplat la proteina G, care regulează pozitiv calea de transducţie a semnalului Hh și, în final, activează și eliberează factorii de transcriere oncogenă asociată gliomurilor (GLI), ceea ce induce transcrierea genelor țintă Hh implicate în proliferare, diferențiere și supraviețuire. Semnalizarea Hh aberantă a fost legată de patogeneza câtorva tipuri de cancer, incluzând carcinomul bazal celular avansat local (BCC). Legarea sonidegib la Smo va inhibita semnalizarea Hh și, prin urmare, va bloca transducția semnalizării.

Analiza concentraţiei plasmatice a sonidegib-intervalul QTc a evidenţiat faptul că limita superioară a intervalului de încredere unilateral 95% pentru creşterea intervalului QTc a fost sub 5 msec la starea de echilibru Cmax pentru dozele 800 mg zilnic, care asigură o expunere plasmatică de 2,3 ori mai mare comparativ cu cea asociată dozei recomandate de 200 mg. Prin urmare, nu se anticipează că dozele terapeutice de Odomzo vor determina o prelungire a intervalului QTc semnificativă din punct de vedere clinic. Suplimentar, concentraţiile plasmatice ale sonidegib peste cele obţinute cu dozele terapeutice nu au fost asociate cu aritmii sau torsada vârfurilor care să ameninţe viaţa.

Răspunsul tumorii a fost independent de doza de Odomzo sau de concentraţia plasmatică în intervalul de administrare a dozelor de 200 mg până la 800 mg.

A fost efectuat un studiu dublu-orb, randomizat, de fază II, privind două valori de doze (200 mg sau 800 mg o dată pe zi, zilnic) ale Odomzo, la 230 pacienţi cu carcinom bazal celular avansat local (laBCC) (n=194) sau carcinom bazal celular avansat local în stadiu metastatic (mBCC) (n=36). Dintre cei 230 pacienţi, 16 au fost diagnosticaţi cu sindromul Gorlin (15 laBCC şi 1 mBCC). Pacienţii adulţi (cu vârsta ≥18 ani) cu laBCC sau mBCC, care nu au fost candidaţi pentru radioterapie, chirurgie sau alte terapii locale, au fost randomizaţi pentru a li se administra Odomzo, fie 200 mg, fie 800 mg, zilnic, până la progresia bolii sau la atingerea unui nivel inacceptabil de toxicitate.

Criteriul final principal de eficacitate al studiului a fost rata de răspuns obiectiv conform Criteriilor de evaluare a răspunsului (mRECIST) la pacienţii cu laBCC şi RECIST 1.1 la pacienţii cu mBCC, conform concluziilor evaluării centrale. Criteriile finale secundare au inclus durata de răspuns, timpul până la răspunsul tumorii şi supravieţuirea fără progresia bolii conform mRECIST la pacienţii cu laBCC şi

RECIST 1.1 la pacienţii cu mBCC, conform concluziilor evaluării centrale.

Pentru pacienţii cu laBCC, răspunsul total compus conform Comitetului Independent de Evaluare (IRC) a fost integrat din scanările RMN evaluate la nivel central, fotografii clinice digitale şi evaluări histopatologice conform mRECIST. Pentru laBCC, au fost efectuate biopsii multiple la nivelul pielii de fiecare dată când evaluarea unui răspuns a fost confundată cu prezenţa unei ulceraţii la nivelul leziunilor, unui chist şi/sau cicatrizare/fibroză. Răspunsul tumorii evaluat prin RMN a fost evaluat de RECIST 1.1. Răspunsul evaluat conform fotografiilor clinice digitale a fost evaluat conform criteriilor adaptate ale Organizaţiei Mondiale a

Sănătăţii (OMS) [răspuns parţial (RP): scădere cu ≥50% a sumei produsului parametrilor perpendiculari (SPD) ai unei leziuni; răspuns complet (RC): dispariţia tuturor leziunilor; boală progresivă: creşterea cu ≥25% a SPD ai unei leziuni]. Pentru un criteriu compus Răspuns complet, toate modalitățile utilizate pentru evaluare trebuie să demonstreze absența tumorii.

Dintre cei 230 pacienţi randomizaţi, 79 pacienţi au fost alocaţi pentru a li se administra Odomzo 200 mg.

Dintre aceşti 79 pacienţi, 66 (83,5%) au fost pacienţi cu laBCC (37 [46,8%], cu histologie agresivă şi 29 [36,7%], cu histologie non-agresivă) şi 13 (16,5%) au fost pacienţi cu mBCC. Vârsta mediană a tuturor pacienţilor cărora li s-a administrat Odomzo 200 mg a fost 67 ani (59,5% au avut vârsta >65 ani), 60,8% au fost bărbaţi şi 89,9% au fost caucazieni.

Cei mai mulţi dintre pacienţi (laBCC 74%, mBCC 92%) au fost supuşi unor terapii prealabile, inclusiv intervenţii chirurgicale (laBCC 73%, mBCC 85%), radioterapie (laBCC 18%, mBCC 54%) şi terapii antineoplazice (laBCC 23%, mBCC 23%).

Rezultatele-cheie privind eficacitatea conform evaluării centrale şi evaluării investigatorului local sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4 Prezentarea eficacităţii conform evaluării centrale şi evaluării investigatorului local prin

FASa Odomzo 200 mg Central Local investigator laBCC laBCC N=66 N=66

Rată de răspuns obiectiv, n (%) 37 (56,1) 47 (71,2) IÎ 95% (43,3, 68,3) (58,7, 81,7)

Cel mai bun răspuns total, n (%) Răspuns complet 3 (4,5)b 6 (9,1) Răspuns parţial 34 (51,5) 41 (62,1) Stabilizarea bolii 23 (34,8) 13 (19,7) Progresia bolii 1 (1,5) 1 (1,5) Necunoscut 5 (7,6) 5 (7,6)

Timp până la răspunsul tumorii (luni)

Median 4,0 2,5 IÎ 95% (3,8, 5,6) (1,9, 3,7)

Durata răspunsului

Nr. de evenimente* 12

Nr. cenzurat 26 25

Mediană (luni) 26,5,7 IÎ 95% (NE) (12,0,20,2)

Probabilitate fără evenimente (%), (IÎ 95%) 6 luni 86,4 (67,7, 94,7) 89,8 (74,8, 96,1) 9 luni 74,9 (54,4, 87,2) 80,7 (63,5,90,4) 12 luni 64,9 (42,3,80,4) 71,4 (53,1, 83,6)

Supravieţuire fără progresia bolii

Nr. de evenimente* 16 28

Nr. cenzurat 50 38

Mediană (luni) 22,9,4 IÎ 95% (NE) (16,6, 23,6)

Probabilitatea supravieţuirii fără progresia bolii (%), (IÎ 95%) 6 luni 94,8 (84,6, 98,3) 94,7 (84,5, 98,3) 12 luni 82,0 (66,7, 90,7) 75,5 (60,7, 85,4) aSetul complet de analiză a inclus toţi pacienţii randomizaţi (populație cu intenție de tratare). b Utilizând numai rezultate histologice negative pentru a defini RC în rândul pacienților care au minimum un RP din alte moduri de investigare (RMN sau fotographie), determinând o rată a RC de 21,2%.

*Eveniment se referă la progresia bolii sau deces, din orice motiv.

FAS: Set complet de analiză

CI: interval de încredere

NE: nu poate fi estimat

Figura 1 indică cea mai bună modificare la nivelul leziunii ţintă pentru fiecare pacient cu laBCC, la administrarea dozei de 200 mg, conform evaluării centrale.

Figura 1 Cea mai bună modificare faţă de valoarea iniţială la nivelul leziunilor ţintă la pacienţii laBCC conform evaluării centrale prin FAS

Respondent (Răspuns complet/Răspuns parţial)

Boală stabilă

- 100 Boală progresivă

Rezultatele raportate de pacienţi au fost evaluate ca un criteriu principal final explorator utilizând

Chestionarul privind calitatea vieţii al Organizaţiei Europene pentru Cercetarea şi Tratarea Cancerului Core 30 (EORTC QLQ-C30) şi modulul special asociat privind cancerul la nivel cerebral şi al gâtului (H&N35).

Cei mai mulţi dintre pacienţi au prezentat o menţinere şi/sau ameliorare a simptomelor asociate bolii, funcţiilor şi stării de sănătate. Timpul până la deteriorare în scalele Pro prespecificate (care corespund agravării >10 puncte, fără ameliorare ulterioară) a reflectat, în esenţă, timpul estimat de supravieţuire fără progresia bolii.

În studiul pivot, 29,1% dintre pacienți au întrerupt administrarea din cauza reacțiilor adverse, care au fost, în principal, ușoare până la moderate (vezi pct. 4.8).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Odomzo la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în carcinomul bazal celular (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Eficacitatea și siguranța sonidegib au fost studiate în cadrul a două studii clinice care au inclus în total 62 pacienți copii și adolescenți. Studiul CLDE225X2104 a fost un studiu de fază I/II asupra sonidegib la pacienți copii și adolescenți cu meduloblastom recurent sau refractar sau alte tumori potențial dependente de calea de semnalare Hedgehog (Hh) și pacienți adulți cu meduloblastom recurent sau refractar. Studiul

CLDE225C2301 a fost un studiu de fază II, multicentric, în regim deschis, cu o singură ramură, privind eficacitatea și siguranța sonidegib oral la pacienți cu medulobastom recidivant cu Hh activat. Rezultatele arată o lipsă a eficacității semnificative în ciuda strategiei de îmbogățire axată pe meduloblastomul cu Hh activat.

Cea mai bună modificare % faţă de valoarea iniţială (leziuni țintă)

După administrarea unei doze unice de Odomzo (100 mg până la 3000 mg), fără alimente, la pacienţii cu cancer, timpul median până la atingerea concentraţiei maxime (Tmax) a fost de 2 până la 4 ore. Sonidegib a evidenţiat creşteri proporţionale cu doza ale ASC şi Cmax peste intervalul de administrare a dozelor de la 100 mg până la 400 mg şi creşteri mai puţin decât proporţionale cu doza la administrarea de doze peste 400 mg. Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, nu au existat dovezi ale modificării clearance-ului la administrarea de doze repetate. Acumularea estimată la starea de echilibru a fost de 19 ori mai mare, indiferent de doză. Starea de echilibru a fost atinsă în aproximativ 4 luni de la începerea administrării sonidegib. Starea de echilibru medie Ctrough pentru 200 mg a fost de 830 ng/ml (interval de la 200 până la 2400 ng/ml) la pacienţii cu cancer. Comparativ cu administrarea à jeun, Cmax şi ASC ale Odomzo 800 mg au crescut de 7,8, respectiv 7,4 ori faţă de administrarea dozei împreună cu o masă cu conţinut ridicat de grăsimi. Comparativ cu administrarea à jeun, Cmax și ASC ale Odomzo 200 mg au crescut de 2,8, respectiv 3,5 ori când doza a fost administrată cu o masă ușoară. Comparativ cu administrarea à jeun, Cmax și ASC ale

Odomzo 200 mg au crescut de 1,8, respectiv 1,6 ori când a fost luată o masă moderată cu 2 ore înainte de administrare. O masă moderată luată la 1 oră după administrarea Odomzo 200 mg a asigurat expuneri similare comparativ cu administrarea à jeun.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale la 351 pacienţi cărora li s-au administrat doze orale de

Odomzo, în intervalul de administrare a dozelor de 100 mg până la 3000 mg, volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru (Vss/F) a fost de 9170 litri. Concentrația de sonidegib la starea de echilbru la nivelul pielii a fost de 6 ori mai mare decât la nivelul plasmei.

Sonidegib s-a legat semnificativ de proteinele umane plasmatice (albumină serică umană şi alfa-1 acid glicoproteină) in vitro (>97%). Legarea nu a fost dependentă de concentraţie, de la 1 ng/ml până la 2500 ng/ml.

Pe baza datelor in vitro, sonidegib nu este un substrat al P-gp, BCRP sau al proteinei multi-rezistente 2 (MRP2). Sonidegib nu a inhibat transportorii de eflux apical, P-gp sau MRP2, transportorii de captare hepatică OATP1B1 sau OATP1B3, transportorii de recaptare a anionilor organici la nivel renal OAT1 şi

OAT3 sau transportorii de captare a cationilor organici OCT1 sau OCT2, la concentraţii relevant din punct de vedere clinic.

Sonidegib este metabolizat, în principal, de CYP3A4. Sonidegib nemodificat a reprezentat 36% din radioactivitatea circulantă. Principalul metabolit circulant (45% din expunerea la substanţa-mamă) identificat în plasmă este produsul de hidroliză a sonidegib, fiind inactiv din punct de vedere farmacologic. Toţi metaboliţii au fost consideraţi de 4 până la 90 ori mai puţin potenţi decât sonidegib.

Sonidegib şi metaboliţii săi sunt eliminaţi, în principal, pe cale hepatică, 93,4% din doza administrată fiind regăsită în fecale şi 1,95% în urină. Sonidegib modificat regăsit în fecale a reprezentat 88,7% din doza administrată şi nu a putut fi identificat în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) al sonidegib estimat din modelele farmacocinetice populaţionale a fost de aproximativ 28 zile.

Farmacocinetica sonidegib a fost examinată la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh clasa A; n=8), moderată (Child-Pugh clasa B; n=8) sau severă (Child-Pugh clasa C; n=9) şi la 8 subiecţi sănătoşi, cu funcţie hepatică normală. Cmax a sonidegib după administrarea unei doze unice de 800 mg a fost cu 20%, 21%, respectiv 60% mai mică în cazul insuficienţei hepatice uşoare, moderate, respectiv severe, comparativ cu o funcţie hepatică normală. ASCinf a sonidegib a fost cu 40%, 22%, respectiv 8% mai mică. ASClast a fost cu 35% mai mică în cazul insuficienţei hepatice uşoare, cu 14% mai mare în cazul insuficienţei hepatice moderate și 23% mai mică în cazul insuficienţei hepatice severe. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Efectul insuficienţei renale asupra expunerii sistemice a sonidegib nu a fost studiat. Deoarece sonidegib nu este eliminat pe cale renală, nu se anticipează nicio modificare a expunerii sistemice la pacienţii cu insuficienţă renală. O analiză farmacocinetică populaţională nu a identificat o influenţă semnificativă a funcţiei renale (clearance-ul creatininei >27 ml/min) asupra clearance-ului aparent (CL/F) al sonidegib, ceea ce sugerează faptul că ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală.

Efectul vârstei, masei corporale şi sexului

Analizele farmacocinetice populaţionale au evidenţiat faptul că nu există efecte relevante din punct de vedere clinic ale vârstei (interval testat între 20 şi 93 ani, media de vârstă 61 ani), masei corporale (interval testat între 42 şi 181 kg, masă corporală medie 77 kg), sexului sau valorii clearance-ului creatininei (interval testat între 27,3 şi 290 ml/min, medie 92,9 ml/min) asupra expunerii sistemice a sonidegib.

Efectele rasei

Cmax şi ASCinf ale sonidegib la subiecţi sănătoşi japonezi au fost de 1,56, respectiv 1,68 ori mai mari decât cele ale subiecţilor sănătoşi occidentali, la administrarea unei doze unice de 200 mg.

Sonidegib a fost evaluat la şobolan şi câine.

Toxicologie generală

Cele mai multe dintre efectele adverse ale sonidegib pot fi atribuite mecanismului său farmacologic de acţiune asupra căilor de dezvoltare. Efectele la şobolan şi câine au fost similare. Cele mai multe efecte au apărut la valori de expunere aproape de cele care se intenţionează a fi aplicate la om. Aceste efecte, observate la expuneri relevant din punct de vedere clinic, includ închiderea plăcilor de creştere osoasă, efecte asupra creşterii dentiţiei, efecte asupra tractului reproducător la masculi şi femele, atrofia foliculilor capilari asociată cu alopecie, toxicitate gastro-intestinală asociată cu pierdere în greutate şi efecte asupra ganglionilor limfatici. La nivelurile de expunere cu mult mai mari decât cel de expunere clinică, un alt organ ţintă au fost rinichii.

Carcinogeneză şi mutageneză

Sonidegib nu a fost genotoxic în studiile efectuate in vitro și in vivo. Nu a fost identificat niciun potențial carcinogen în studiile de carcinogenitate la șobolani și șoareci. Totuși, expunerea la șobolani a fost mult sub nivelul clinic, iar la șoareci a fost aproximativ la nivelul clinic.

Toxicitatea funcției de reproducere și dezvoltării

Sonidegib a demonstrat fetotoxicitate la iepure, aşa cum s-a evidenţiat prin avort şi/sau resorpţia completă a fetuşilor, şi teratogen, ducând la malformaţii grave la o concentrație foarte scăzută de expunere. Efectele teratogene au inclus malformaţii vertebrale, ale membrelor distale şi degetelor, malformaţii craniofaciale grave şi alte defecte grave la nivelul părţii mediane a feţei. A fost observată fetotoxicitate la iepure, la concentrații foarte mici de expunere a mamei la femelele de șobolan. A fost indusă reducerea fertilităţii la concentrații foarte mici de expunere. La şobolanii masculi trataţi cu sonidegib, expunerea la o concentrație de aproximativ 2-ori mai mare decât expunerea clinică nu a avut impact asupra fertilităţii masculine.

Evaluarea riscului asupra mediului (ERA)

Studiile de evaluare a riscului asupra mediului au arătat că sonidegib poate reprezenta un risc pentru apele de suprafață (a se vedeapct. 6.6).

Crospovidonă tip A

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Poloxamer 188

Siliciu coloidal anhidru

Lauril sulfat de sodiu

Gelatină

Oxid roşu de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Oxid negru de fer (E172)

Propilenglicol (E1520)

Shellac

Nu este cazul.

5 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

10 x 1 capsule în blistere PCTFE/PVC/Al perforate, unidoză.

Fiecare ambalaj conţine 10 sau 30 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu (a se vedea pct. 5.3).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87 2132JH Hoofddorp

Olanda

EU/1/15/1030/001

EU/1/15/1030/002

Data autorizării inițiale: 14 august 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 mai 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.