Merkblatt ODOMZO 200mg kapseln

Odomzo 200 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 200 mg Sonidegib (als Phosphat).

Jede Hartkapsel enthält 38,6 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel).

Undurchsichtige rosafarbene Hartkapsel, die ein weißes bis fast weißes Pulver mit Granulat enthält,mit der Aufschrift 'NVR“ in schwarzer Tinte auf dem Oberteil und 'SONIDEGIB 200MG“ inschwarzer Tinte auf dem Unterteil.

Die Kapsel hat die Größe 'Größe 00“ (Abmessungen 23,3 x 8,53 mm).

Odomzo ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem

Basalzellkarzinom (BCC), die für eine kurative Operation oder eine Strahlentherapie nicht in Fragekommen.

Odomzo darf nur durch einen Facharzt oder unter Aufsicht eines Facharztes verschrieben werden, derüber Erfahrung bei der Behandlung der zugelassenen Indikation verfügt.

Die empfohlene Dosis ist 200 mg Sonidegib oral einmal täglich.

Die Behandlung sollte fortgeführt werden, solange ein klinischer Nutzen erkennbar ist oder bisinakzeptable Toxizität auftritt.

Dosisanpassungen bei erhöhten Werten der Kreatinphosphokinase (CK) und muskulär bedingten

Nebenwirkungen

Eine vorübergehende Behandlungsunterbrechung und/oder Verringerung der Dosis von Odomzo kannbei erhöhtem CK-Wert oder muskulär bedingten Nebenwirkungenerforderlich sein.

In Tabelle 1 sind Empfehlungen zur Behandlungsunterbrechung und/oder Verringerung der Dosis von

Odomzo bei der Behandlung von symptomatischen Erhöhungen des CK-Werts und muskulärbedingten Nebenwirkungen (wie Myalgie, Myopathie und/oder Krämpfe) zusammengefasst.

Tabelle 1 Empfohlene Dosisanpassungen und Behandlung von symptomatischen Erhöhungendes CK-Werts und muskulär bedingten Nebenwirkungen

Schweregrad der CK-Erhöhung Dosisanpassungen* und

Behandlungsempfehlungen

* Die Behandlung mit derselben Dosisfortführen und den CK-Spiegel im Blut biszum Rückgang auf das Ausgangsniveauwöchentlich und anschließend monatlich

Schweregrad 1 überwachen. Muskuläre Symptome bis[CK-Erhöhung >ONG - 2,5 x ONG] zum Abklingen auf den Ausgangszustandauf Veränderungen hin überwachen.

* Die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin)regelmäßig überprüfen und sicherstellen,dass der Patient ausreichend hydriert ist.

* Die Behandlung unterbrechen und den CK-

Spiegel im Blut bis zum Rückgang auf den

Ausgangswert wöchentlich überwachen.

* Muskuläre Symptome bis zum Abklingenauf den Ausgangszustand auf

Veränderungen hin überwachen. Nach dem

Abklingen die Behandlung mit derselben

Dosis fortführen und den CK-Wert danachmonatlich bestimmen.

* Die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin)

Schweregrad 2 ohne Nierenfunktionsstörung regelmäßig überprüfen und darauf achten,(Serum-Cr ≤ ONG) dass der Patient ausreichend hydriert ist.[CK-Erhöhung >2,5 x ONG - 5 x ONG] * Wenn die Symptome erneut auftreten, die

Behandlung bis zum Abklingen auf den

Ausgangszustand unterbrechen. Die

Behandlung mit Sonidegib in einer

Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tagwiederaufnehmen und die Überwachungnach denselben Empfehlungendurchführen. Wenn die Symptome trotz der

Gabe an jedem zweiten Tag weiteranhalten, ist ein Behandlungsabbruch zuerwägen.

* Die Behandlung unterbrechen und den CK-

Spiegel im Blut bis zum Rückgang auf den

Ausgangswert wöchentlich überwachen.

Muskuläre Symptome bis zum Abklingenauf den Ausgangszustand auf

Veränderungen hin überwachen.

Schweregrad 3 oder 4 ohne * Die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin)

Nierenfunktionsstörung regelmäßig überprüfen und darauf achten,(Serum-Cr ≤ ONG) dass der Patient ausreichend hydriert ist.[Schweregrad 3 (CK-Erhöhung >5 x ONG - 10 x * Wenn die Nierenfunktion nicht

ONG)] beeinträchtigt ist und der CK-Spiegel[Schweregrad 4 (CK-Erhöhung >10 x ONG)] wieder auf den Ausgangswert absinkt,kann die Wiederaufnahme der Behandlungmit 200 mg jeden zweiten Tag erwogenwerden. Der CK-Spiegel ist nach

Wiederaufnahme der Behandlung mit

Sonidegib zwei Monate lang wöchentlichund danach monatlich zu bestimmen.

* Wenn die Nierenfunktion beeinträchtigtist, ist die Behandlung zu unterbrechen undsicherzustellen, dass der Patientausreichend hydriert ist. Andere sekundäre

Ursachen der Nierenfunktionsstörung sindabzuklären.

* Den CK- und Serum-Kreatinin-Spiegel biszum Rückgang auf die Ausgangswertewöchentlich überwachen. Muskuläre

Schweregrad 2, 3 oder 4 mit Symptome bis zum Abklingen auf den

Nierenfunktionsstörung Ausgangszustand auf Veränderungen hin(Serum-Cr > ONG) überwachen.

* Wenn der CK- und der Serum-Kreatinin-

Spiegel wieder auf die Ausgangswerteabsinken, kann die Wiederaufnahme der

Behandlung mit 200 mg jeden zweiten Tagerwogen werden, wobei der CK-Wert über2 Monate wöchentlich und danachmonatlich zu bestimmen ist; andernfallsmuss die Behandlung dauerhaft beendetwerden.

* Die oben genannten Empfehlungen zu Dosisanpassungen basieren auf den Common

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V 4.03, die vom National Cancer Institute(USA) entwickelt wurden. Die CTCAE sind eine standardisierte Klassifikation von

Nebenwirkungen und werden zur Beurteilung von Arzneimitteln für die Krebstherapieangewendet.

Cr: Kreatinin; ONG: Obere Normgrenze

Weitere Dosisanpassungen

Die Behandlung von schweren oder unerträglichen Nebenwirkungen kann eine vorübergehende

Behandlungsunterbrechung (mit oder ohne anschließende Dosisreduktion) oder einen

Behandlungsabbruch erforderlich machen.

Wenn eine Behandlungsunterbrechung notwendig ist, sollte erwogen werden, die Behandlung mit

Odomzo nach der Verbesserung der Nebenwirkung auf eine Schweregrad ≤1 mit der gleichen Dosisfortzusetzen.

Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, ist die Dosis auf 200 mg jeden zweiten Tag zu senken. Fallsdie gleiche Nebenwirkung nach Umstellung auf eine Gabe an jedem zweiten Tag auftritt und sichnicht verbessert, ist ein Abbruch der Behandlung mit Odomzo zu erwägen.

Wegen der langen Halbwertszeit von Sonidegib ist die volle Wirkung einer

Behandlungsunterbrechung oder Dosisanpassung von Sonidegib auf einige Nebenwirkungen im

Allgemeinen erst nach einigen Wochen zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Sonidegib bis zur Krankheitsprogression oder biszum Auftreten nichtakzeptabler Toxizitäten fortgeführt. Basierend auf der individuellen

Verträglichkeit waren Behandlungsunterbrechungen bis zu 3 Wochen erlaubt.

Der Nutzen einer kontinuierlichen Behandlung sollte regelmäßig bewertet werden. Die optimale

Behandlungsdauer variiert für jeden Patienten individuell.

Sonidegib wurde bisher noch in keiner speziellen pharmakokinetischen Studie an Patienten mit

Nierenfunktionsstörung geprüft. Auf Grundlage der verfügbaren Daten ist die Eliminierung von

Sonidegib über die Niere vernachlässigbar. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab, dasssich eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung nicht signifikant auf die scheinbare

Clearance (CL/F) von Sonidegib auswirkt. Dies deutet darauf hin, dass bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten ab 65 Jahren lassen nicht darauf schließen,dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich wäre (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Odomzo bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit

Basalzellkarzinom ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Odomzo ist oral anzuwenden. Die Kapseln müssen im Ganzen geschluckt werden. Sie dürfen nichtgekaut oder zerdrückt werden. Aufgrund des Teratogenitätsrisikos dürfen die Kapseln nicht geöffnetwerden (siehe Abschnitt 5.3).

Odomzo muss mindestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor dernächsten Mahlzeit eingenommen werden, um ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen durch einehöhere Exposition mit Sonidegib bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit zu verhindern (siehe

Abschnitt 5.2). Sollte es während der Behandlung zu Erbrechen kommen, darf keine erneute

Einnahme durch den Patienten vor der nächsten planmäßigen Dosis erfolgen.

Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die Einnahme nachgeholt werden, sobald dies bemerkt wird, es seidenn, der ausgelassene Einnahmezeitpunkt liegt bereits länger als sechs Stunden zurück; in diesem

Fall sollte der Patient abwarten und die nächste planmäßige Dosis einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Frauen im gebärfähigen Alter, die sich nicht an das Odomzo Schwangerschaftsverhütungsprogramm(Odomzo Pregnancy Prevention Programme) halten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Muskulär bedingte Nebenwirkungen

In der pivotalen Phase-II-Studie wurden Muskelkrämpfe, Myalgie, Myopathie und Fälle von erhöhten

CK-Werten beobachtet. Die Mehrzahl der mit Odomzo 200 mg täglich behandelten Patienten, die CK-

Erhöhungen entsprechend Schweregrad 2 oder höher aufwiesen, entwickelten vor der CK-Erhöhungbereits muskuläre Symptome. Bei den meisten Patienten klangen die muskulären Symptome und dieerhöhten CK-Werte unter entsprechender Behandlung wieder ab.

Alle Patienten, die eine Therapie mit Odomzo beginnen, müssen über das Risiko muskulär bedingter

Nebenwirkungen, einschließlich der Gefahr einer Rhabdomyolyse, aufgeklärt werden. Sie müssenangewiesen werden, jeden unerklärlichen Muskelschmerz, jede Druckschmerzempfindlichkeit oderjedes Schwächegefühl während der Behandlung mit Odomzo oder anhaltende Symptome nach

Absetzen der Behandlung unverzüglich zu melden.

Die CK-Spiegel sollten vor Behandlungsbeginn und, soweit klinisch angezeigt, während der

Behandlung, z. B. bei Auftreten muskulär bedingter Symptome, kontrolliert werden. Wird eineklinisch relevante CK-Erhöhung festgestellt, muss die Nierenfunktion untersucht werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Anleitungen zu Dosisanpassungen oder zum Behandlungsabbruch sind zu beachten (siehe

Abschnitt 4.2). Die Behandlung einer hochgradigen CK-Erhöhung mittels unterstützender Therapieeinschließlich ausreichender Hydratation ist gemäß den üblichen Standards der medizinischen Praxisund Behandlungsleitlinien zu erwägen.

Die Patienten sind engmaschig im Hinblick auf muskuläre Symptome zu überwachen, wenn Odomzoin Kombination mit bestimmten Arzneimitteln angewendet wird, die das potenzielle Risiko fürmuskuläre Toxizitäten erhöhen (z. B. CYP3A4-Inhibitoren, Chloroquin, Hydroxychloroquin,

Fibrinsäurederivate, Penicillamin, Zidovudin, Niacin und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren) (siehe

Abschnitt 4.5).

Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen (z. B. entzündlichen Myopathien, Muskeldystrophie,amyotropher Lateralsklerose, spinaler Muskelatrophie) müssen aufgrund des erhöhten Risikos fürmuskuläre Toxizität engmaschig überwacht werden.

Embryofetaler Tod oder schwere Geburtsfehler

Odomzo kann embryofetalen Tod oder schwere Geburtsfehler verursachen, wenn es bei schwangeren

Frauen angewendet wird. Auf der Grundlage des Wirkmechanismus hat sich Sonidegib intierexperimentellen Studien als teratogen und fetotoxisch erwiesen. Frauen, die Odomzo einnehmen,dürfen nicht schwanger sein oder während der Behandlung und über einen Zeitraum von 20 Monatennach Behandlungsende nicht schwanger werden.

Definitionskriterien für Frauen im gebärfähigen Alter

Eine Frau im gebärfähigen Alter ist im Rahmen des Odomzo Schwangerschaftsverhütungsprogramms(Odomzo Pregnancy Prevention Programme) definiert als sexuell reife Frau, die

* zu irgendeinem Zeitpunkt während der letzten 12 Monate eine Menstruation hatte,

* sich keiner Hysterektomie oder beidseitigen Ovarektomie unterzogen hat oder keinemedizinisch bestätigte dauerhafte vorzeitige Ovarialinsuffizienz aufweist,

* keinen XY-Genotyp, kein Turner-Syndrom und keine Uterusagenesie aufweist,

* infolge einer Krebstherapie, einschließlich einer Behandlung mit Odomzo, amenorrhoisch wird.

Für Frauen im gebärfähigen Alter

Odomzo ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die sich nicht an das Odomzo

Schwangerschaftsverhütungsprogramm (Odomzo Pregnancy Prevention Programme) halten,kontraindiziert. Eine Frau im gebärfähigen Alter muss über Folgendes aufgeklärt werden undverstanden haben:

* Odomzo besitzt ein teratogenes Risiko für das ungeborene Kind.

* Sie darf Odomzo nicht einnehmen, wenn sie schwanger ist oder eine Schwangerschaft plant.

* Ein Schwangerschaftstest, der von einer medizinischen Fachkraft innerhalb von 7 Tagen vor

Beginn der Behandlung mit Odomzo durchgeführt werden muss, muss negativ sein.

* Sie muss während der Behandlung monatlich einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen,auch wenn sie amenorrhoisch ist.

* Sie darf während der Einnahme von Odomzo und über einen Zeitraum von 20 Monaten nachder letzten Dosis nicht schwanger werden.

* Sie muss in der Lage sein, zuverlässige Methoden der Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

* Sie muss 2 empfohlene Methoden der Schwangerschaftsverhütung anwenden (siehe Abschnitt'Kontrazeption“ unten und Abschnitt 4.6), während sie Odomzo einnimmt, es sei denn, sieverpflichtet sich, auf Geschlechtsverkehr zu verzichten (Abstinenz).

* Sie muss ihren Arzt informieren, wenn während der Behandlung oder innerhalb von20 Monaten nach der letzten Dosis eines der folgenden Ereignisse eintritt:o sie wird schwanger oder glaubt aus irgendeinem Grund, schwanger zu sein,o die erwartete Menstruationsblutung bleibt aus,o sie wendet keine Verhütungsmethode mehr an, es sei denn, sie hätte sich verpflichtet, auf

Geschlechtsverkehr zu verzichten (Abstinenz),o sie muss die Methode der Schwangerschaftsverhütung wechseln.

* Sie darf während der Einnahme von Odomzo und über einen Zeitraum von 20 Monaten nachder letzten Dosis nicht stillen.

Für Männer

Sonidegib kann in die Samenflüssigkeit übergehen. Um eine potenzielle Exposition des Fetus währendder Schwangerschaft zu vermeiden, müssen männliche Patienten über Folgendes aufgeklärt werdenund müssen verstanden haben:

* Odomzo besitzt ein teratogenes Risiko für das ungeborene Kind, wenn er ungeschützten

Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau hat.

* Er muss stets die empfohlene Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden (siehe

Abschnitt 'Kontrazeption“ unten und Abschnitt 4.6).

* Er muss seinen Arzt informieren, wenn seine Partnerin schwanger wird, während er Odomzoeinnimmt, oder innerhalb von 6 Monate nach seiner letzten Dosis.

Für medizinisches Fachpersonal

Das medizinische Fachpersonal muss die Patienten aufklären, damit diese alle Bedingungen des

Odomzo Schwangerschaftsverhütungsprogramms (Odomzo Pregnancy Prevention Programme)verstehen und akzeptieren.

Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Odomzo und über einen Zeitraumvon 20 Monaten nach Behandlungsende zwei empfohlene Methoden der Schwangerschaftsverhütunganwenden, darunter eine hochzuverlässige Methode und eine Barrieremethode (siehe Abschnitt 4.6).

Männliche Patienten, auch vasektomierte Männer, müssen während der Behandlung mit Odomzo undüber einen Zeitraum von 6 Monaten nach Behandlungsende beim Geschlechtsverkehr mit einer

Partnerin stets ein Kondom (wenn verfügbar mit Spermizid) anwenden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Schwangerschaftstests

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor

Beginn der Behandlung mit Odomzo und monatlich während der Behandlung anhand eines Testsüberprüft werden, der von einer medizinischen Fachkraft durchgeführt wird. Die

Schwangerschaftstests müssen je nach lokaler Verfügbarkeit eine Mindestsensitivität von 25 mIE/mlaufweisen. Sollte eine Schwangerschaft vorliegen, darf keine Behandlung begonnen werden. Trittwährend der Behandlung eine Schwangerschaft ein, muss Odomzo sofort abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 5.3). Bei Patientinnen, die während der Behandlung mit Odomzo an Amenorrhö leiden,sollten die monatlichen Schwangerschaftstests während der Behandlung fortgeführt werden.

Verschreibungs- und Abgabebeschränkungen für Frauen im gebärfähigen Alter

Die anfängliche Verschreibung und Abgabe von Odomzo muss innerhalb von 7 Tagen nach Vorliegeneines negativen Schwangerschaftstests erfolgen. Die Verschreibung von Odomzo ist auf30 Behandlungstage zu beschränken, damit für die Fortführung der Behandlung eine neue

Verschreibung nötig ist.

Schulungsmaterial

Um den medizinischen Fachkräften und den Patienten zu helfen, eine embryonale und fetale

Exposition gegenüber Odomzo zu verhindern, stellt der Inhaber der Zulassung Schulungsmaterialien(Odomzo Pregnancy Prevention Programme) zur Verfügung, um auf die potenziellen Risiken, die mitder Anwendung des Arzneimittels verbunden sind, nachdrücklich hinzuweisen.

Blutspende

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung mit Odomzo und nach

Behandlungsende mindestens 20 Monate lang kein Blut spenden dürfen.

Samenspende

Männliche Patienten dürfen während der Behandlung mit Odomzo und nach Behandlungsendemindestens 6 Monate lang keinen Samen spenden.

Verfrühtes Schließen der Epiphysenfugen

Bei pädiatrischen Patienten, die mit Inhibitoren des Hedgehog-Signalübertragungswegs behandeltworden waren, wurde laut Berichten ein verfrühtes Schließen der Epiphysenfugen beobachtet.

In einigen Fällen setzte sich das Schließen nach dem Absetzen der Medikation fort (siehe Abschnitt4.8).

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin oder

Phenytoin) sollte vermieden werden, da ein Risiko für verringerte Plasmaspiegel und somit für eineverringerte Wirksamkeit von Sonidegib nicht ausgeschlossen werden kann (siehe auch Abschnitt 4.5).

Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC)

Patienten mit fortgeschrittenem BCC haben ein erhöhtes Risiko, ein cuSCC zu entwickeln. Bei

Patienten mit fortgeschrittenem BCC, die Odomzo erhielten, wurden Fälle von cuSCC berichtet. Eswurde nicht untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen einem cuSCC und der Behandlung mit

Odomzo besteht. Daher müssen alle Patienten während der Einnahme von Odomzo routinemäßigüberwacht und ein cuSCC gemäß dem Therapiestandard behandelt werden.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dieses Arzneimittel nie an eine andere Person weiterzugeben.

Jede bei Behandlungsende nicht verwendete Kapsel ist entsprechend den nationalen Anforderungensofort durch den Patienten zu beseitigen (z. B. durch Rückgabe der Kapseln an seinen Apotheker oder

Arzt).

Odomzo Kapseln enthalten Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Sonidegib wird primär über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Gabe starker Inhibitoren oder

Induktoren von CYP3A4 kann die Plasmakonzentration von Sonidegib signifikant erhöhen odervermindern.

Substanzen, die die Plasmakonzentration von Sonidegib erhöhen können

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 800 mg Sonidegibzusammen mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich über 14 Tage), einem starken CYP3A-Inhibitor,zu einem 2,25-fachen Anstieg der AUC und einem 1,49-fachen Anstieg der Cmax von Sonidegib,verglichen mit Sonidegib allein. Auf Basis von Simulationen führt eine längere Dauer dergleichzeitigen Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. länger als 14 Tage) zu einer nochstärkeren Veränderung der Exposition gegenüber Sonidegib. Falls eine gleichzeitige Anwendung einesstarken CYP3A-Inhibitors erforderlich ist, sollte die Sonidegib-Dosis auf 200 mg jeden zweiten Taggesenkt werden. Starke CYP3A-Inhibitoren umfassen, sind aber nicht begrenzt auf Ritonavir,

Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodon. Die

Patienten sind sorgfältig im Hinblick auf unerwünschte Ereignisse zu überwachen, wenn einer dieser

Wirkstoffe zusammen mit Sonidegib angewendet wird.

Substanzen, die die Plasmakonzentration von Sonidegib senken können

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 800 mg Sonidegibzusammen mit Rifampicin (600 mg täglich über 14 Tage), einem starken CYP3A-Induktor, zu einer

Verminderung der AUC von Sonidegib um 72 % und der Cmax um 54 %, verglichen mit der Gabe von

Sonidegib allein. Die gleichzeitige Gabe von Sonidegib und starken CYP3A-Induktoren führt zur

Senkung der Plasmakonzentration von Sonidegib. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-

Induktoren ist zu vermeiden; dies umfasst, ist aber nicht begrenzt auf Carbamazepin, Phenobarbital,

Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Wenn ein starker

CYP3A4-Induktor zusammen mit Sonidegib angewendet werden muss, sollte die Erhöhung der

Tagesdosis von Sonidegib auf 400-800 mg in Erwägung gezogen werden. Auf der Basispharmakokinetischer Daten sollte mit dieser Dosis Sonidegib die AUC voraussichtlich wieder auf denohne Induktoren zu messenden Bereich eingestellt werden können, wenn die gleichzeitige Behandlungmit dem Induktor nicht länger als 14 Tage andauert. Eine längere gleichzeitige Behandlung mit einem

Induktor wird nicht empfohlen, da die Exposition mit Sonidegib gesenkt wird und dies die

Wirksamkeit beeinträchtigen kann. Nach Absetzen des starken Induktors ist Sonidegib wieder in der

Dosis anzuwenden, die vor der Behandlung mit dem starken Induktor gegeben wurde.

Die Ergebnisse einer klinischen Studie zeigten eine Veränderung der Exposition von Sonidegib (eine

Abnahme der AUC bzw. der Cmax um 32 % bzw. 38 %) nach gleichzeitiger Anwendung einer

Einzeldosis von 200 mg Odomzo und 40 mg Esomeprazol (einem Protonenpumpeninhibitor) täglichüber sechs Tage bei gesunden Probanden. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Interaktion klinischsignifikant ist.

Wirkung von Sonidegib auf andere Arzneimittel

Sonidegib ist in vitro ein kompetitiver Inhibitor von CYP2B6 und CYP2C9. Die Ergebnisse einer

Arzneimittel-Interaktionsstudie bei Krebspatienten belegen allerdings, dass die systemische

Exposition gegenüber Bupropion (einem CYP2B6-Substrat) und Warfarin (einem CYP2C9-Substrat)bei gleichzeitiger Anwendung von Sonidegib unverändert ist. Außerdem ist Sonidegib ein Inhibitordes Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP) (IC50 ~1,5µM). Patienten, die gleichzeitig Substrate der

BCRP-Transporter anwenden, sind sorgfältig im Hinblick auf Nebenwirkungen zu überwachen.

Substrate von BCRP mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Methotrexat, Mitoxantron,

Irinotecan, Topotecan) sind zu vermeiden.

Substanzen, die muskuläre bedingte Nebenwirkungen verstärken könnten

Aufgrund der überlappenden Toxizitäten besteht für Patienten, die Odomzo zusammen mit

Arzneimitteln einnehmen, die bekanntermaßen das Risiko für Toxizitäten auf die Muskulatur erhöhen,möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung muskulär bedingter Nebenwirkungen. Die

Patienten sind sorgfältig zu überwachen. Eine Dosisanpassung sollte erwogen werden, wennmuskuläre Symptome auftreten.

In der pivotalen Phase-II-Studie nahmen 12 (15,2 %) der mit 200 mg Odomzo behandelten Patientenbegleitend HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ein (9 Patienten nahmen Pravastatin und 3 Patientennahmen kein Pravastatin, sondern andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ein, darunter Rosuvastatinund Simvastatin). Sieben dieser Patienten (58,3 %) entwickelten muskuläre Symptome bis

Schweregrad 1, wohingegen 43 Patienten (64,1 %), die keine HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoreneinnahmen, Symptome bis Schweregrad 3 aufwiesen. Keiner der Patienten, die HMG-CoA-

Reduktase-Inhibitoren einnahmen, zeigte CK-Erhöhungen der Schweregrade 3/4, im Gegensatz zu6 Patienten (9,0 %), die keine HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren einnahmen.

Die Bioverfügbarkeit von Sonidegib ist in Verbindung mit Nahrungsmitteln erhöht (siehe

Abschnitt 5.2). Odomzo muss mindestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine

Stunde vor der nächsten Mahlzeit eingenommen werden.

Da mit Sonidegib ein Risiko für embryofetalen Tod oder schwere Geburtsfehler verbunden ist, dürfen

Frauen, die Odomzo einnehmen, nicht schwanger sein oder während der Behandlung und über einen

Zeitraum von 20 Monaten nach Behandlungsende schwanger werden (siehe Abschnitt 4.4).

Odomzo ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die sich nicht an das Odomzo

Schwangerschaftsverhütungsprogramm (Odomzo Pregnancy Prevention Programme) halten,kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Schwangerschaft oder ausbleibender Regelblutung

Wenn die Patientin schwanger wird, ihre Regelblutung ausbleibt oder sie aus einem anderen Grundvermutet, dass sie schwanger sein könnte, muss sie umgehend ihren behandelnden Arzt informieren.

Ein anhaltendes Ausbleiben der Menstruation muss während einer Behandlung mit Odomzo als

Hinweis für eine Schwangerschaft angesehen werden, bis eine medizinische Bewertung und

Bestätigung vorliegt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen in der Lage sein, zuverlässige Methoden der

Schwangerschaftsverhütung anzuwenden. Sie müssen während der Therapie mit Odomzo und übereinen Zeitraum von 20 Monaten nach der letzten Dosis zwei empfohlene Methoden der

Schwangerschaftsverhütung anwenden, darunter eine hochzuverlässige Methode und eine

Barrieremethode. Frauen im gebärfähigen Alter, deren Monatsblutungen unregelmäßig auftreten oderaufgehört haben, müssen alle Ratschläge zur zuverlässigen Schwangerschaftsverhütung befolgen.

Es ist nicht bekannt, ob Sonidegib im Sperma enthalten ist. Männer dürfen während der Behandlungmit Odomzo und für mindestens 6 Monate nach Behandlungsende kein Kind zeugen und keinen

Samen spenden. Um eine potenzielle fetale Exposition während einer Schwangerschaft zu vermeiden,müssen männliche Patienten, auch vasektomierte Männer, während der Einnahme von Odomzo undüber einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letzten Dosis beim Geschlechtsverkehr mit einer

Partnerin immer ein Kondom (wenn verfügbar mit Spermizid) anwenden.

Es werden folgende hochzuverlässige Verhütungsmethoden empfohlen

* Tubensterilisation

* Vasektomie

* Intrauterinpessar (IUD)

Es werden folgende Barrieremethoden empfohlen

* Kondome für den Mann (gegebenenfalls mit Spermizid)

* Diaphragma (gegebenenfalls mit Spermizid)

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Sonidegib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben Teratogenität und Fetotoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Odomzo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Es ist nicht bekannt, ob Sonidegib in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des Potenzials von

Sonidegib für schwere Nebenwirkungen, wie schwere Entwicklungsstörungen, bei gestillten

Neugeborenen/Kindern, dürfen Frauen während der Behandlung mit Odomzo und über einen Zeitraumvon 20 Monaten nach Behandlungsende nicht stillen (siehe Abschnitt 5.3).

Daten bei Ratten und Hunden weisen darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilität durch die

Behandlung mit Odomzo irreversibel beeinträchtigt werden kann (siehe Abschnitt 5.3). Zusätzlichwurde in klinischen Studien Amenorrhö bei Frauen im gebärfähigem Alter beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung mit Odomzo sind deshalb mit Frauen im gebärfähigem

Alter Strategien zum Erhalt der Fertilität zu diskutieren.

Odomzo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In der pivotalen Phase-II-Studie wurde die Sicherheit von Odomzo an insgesamt 229 erwachsenen

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem BCC beurteilt. Die Patienten wurden mit200 mg Odomzo täglich (n=79) oder mit 800 mg Odomzo täglich (n=150) behandelt. Die mittlere

Behandlungsdauer betrug 11,0 Monate für Patienten, die mit Odomzo in der empfohlenen Dosis von200 mg behandelt wurden (Bereich 1,3 bis 41,3 Monate). Ein Todesfall trat während der Behandlungoder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis entweder bei Patienten mit metastasiertem BCCoder lokal fortgeschrittenem BCC auf, die 200 mg Odomzo einnahmen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥10 % der mit 200 mg Odomzo behandelten Patientenauftraten, waren Muskelkrämpfe, Alopezie, Dysgeusie, Fatigue, Übelkeit, muskuloskeletale

Schmerzen, Diarrhö, Gewichtsabnahme, verminderter Appetit, Myalgie, Abdominalschmerzen,

Kopfschmerzen, Schmerzen, Erbrechen und Pruritus.

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3/4, die bei ≥2 % der mit 200 mg Odomzobehandelten Patienten auftraten, waren Fatigue, Gewichtsabnahme und Muskelkrämpfe.

Die gemeldeten Nebenwirkungen (Tabelle 2) traten häufiger bei Patienten auf, die 800 mg Odomzoeinnahmen, als bei Patienten, die 200 mg Odomzo erhielten, mit Ausnahme von muskuloskeletalen

Schmerzen, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen und Pruritus. Dasselbe galt für

Nebenwirkungen mit Schweregrad 3/4, mit Ausnahme von Fatigue.

Nebenwirkungen für die empfohlene Dosis aus der pivotalen klinischen Phase-II-Studie (Table 2) sindnach den Systemorganklassen gemäß MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) in der

Version 18 aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeitaufgeführt, wobei die häufigsten Reaktionen zuerst angegeben werden. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Außerdem basieren die entsprechenden Häufigkeitskategorien für jede Nebenwirkung auf derfolgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich(≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2 In der pivotalen Phase-II-Studie beobachtete Nebenwirkungen

Primäre Systemorganklasse Häufigkeit aller Schweregrade

Bevorzugter Begriff 200 mg

Verminderter Appetit Sehr häufig

Dehydratation Häufig

Dysgeusie Sehr häufig

Kopfschmerzen Sehr häufig

Übelkeit Sehr häufig

Diarrhö Sehr häufig

Abdominalschmerzen Sehr häufig

Erbrechen Sehr häufig

Dyspepsie Häufig

Obstipation Häufig

Gastroösophageale Refluxkrankheit Häufig

Alopezie Sehr häufig

Pruritus Sehr häufig

Hautausschlag Häufig

Unnormales Haarwachstum Häufig

Muskelkrämpfe Sehr häufig

Muskuloskeletale Schmerzen Sehr häufig

Myalgie Sehr häufig

Myopathie Häufig[Muskelermüdung und Muskelschwäche]

Amenorrhö* Sehr häufig

Fatigue Sehr häufig

Schmerzen Sehr häufig

Untersuchungen

Gewichtsabnahme Sehr häufig

* Unter den 79 Patienten, die 200 mg Odomzo erhielten, waren fünf gebärfähige Frauen. Unterdiesen Frauen wurde Amenorrhö bei einer Patientin (20%) beobachtet.

Klinisch relevante Laborwertabweichungen

Die am häufigsten gemeldeten Laborwertabweichungen mit Schweregrad 3/4, die mit einer Inzidenzvon ≥ 5 % bei Patienten auftraten, die 200 mg Odomzo erhielten, waren ein Anstieg der Lipase undein Anstieg des CK-Spiegels im Blut (Tabelle 3).

Tabelle 3 Auffällige Laborwerte*

Häufigkeit aller Schweregrade

Labortest 200 mg

Hämatologische Parameter

Vermindertes Hämoglobin Sehr häufig

Verminderte Zahl von Lymphozyten Sehr häufig

Erhöhtes Serum-Kreatinin Sehr häufig

Erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase (CK) Sehr häufig

Erhöhter Blutzuckerspiegel Sehr häufig

Erhöhte Lipase Sehr häufig

Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) Sehr häufig

Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) Sehr häufig

Erhöhte Amylase Sehr häufig

* Basierend auf dem schlechtesten Laborwert nach der Behandlung, unabhängig vom Ausgangswert,

Klassifikation gemäß CTCAE Version 4.03

Muskulär bedingte Nebenwirkungeneinschließlich CK-Erhöhung

Muskeltoxizität ist die klinisch bedeutsamste Nebenwirkung, die von Patienten, die eine Therapie mit

Sonidegib erhielten, berichtet wurde, wobei man annimmt, dass es sich um einen Klasseneffekt der

Hedgehog-(Hh-)Signalweg-Inhibitoren handelt. In der pivotalen Phase-II-Studie waren

Muskelkrämpfe die häufigsten 'muskulär bedingten“ Nebenwirkungen. Sie wurden von einemgeringeren Anteil der Patienten in der mit 200 mg Odomzo behandelten Gruppe (54 %) als in der mit800 mg Odomzo behandelten Gruppe (69 %) angegeben.

Ein Anstieg des CK-Spiegels im Blut mit Schweregrad 3/4 wurde von 8 % der mit 200 mg Odomzobehandelten Patienten berichtet. Die Mehrzahl der Patienten, die CK-Erhöhungen mit Schweregrad 2oder höher aufwiesen, entwickelten vor der CK-Erhöhung bereits muskuläre Symptome. Bei diesen

Patienten setzte der Anstieg der Laborwerte für CK auf einen Schweregrad von 2 und höher nach einermedianen Zeit von 12,9 Wochen (Bereich 2 bis 39 Wochen) nach Beginn der Therapie mit Odomzoein und klang nach einer medianen Zeit von 12 Tagen (95%-KI 8 bis 14 Tage) wieder ab(Normalisierung oder Schweregrad 1).

Ein mit 200 mg Odomzo behandelter Patient zeigte muskuläre Symptome und CK-Erhöhungen aufüber 10x ONG und benötigte intravenöse Flüssigkeitsgaben, verglichen mit 6 Patienten, die 800 mg

Odomzo erhielten.

In der pivotalen Phase-II-Studie wurden keine gemeldeten Fälle von Rhabdomyolyse bestätigt(definiert als ein CK-Spiegel erhöht um das >10-Fache gegenüber dem Wert vor der Behandlung oderdem Wert bei Behandlungsbeginn oder ein CK-Spiegel von >10x ONG, wenn kein Wert bei

Behandlungsbeginn vorliegt, plus einem 1,5-fachen Anstieg des Serum-Kreatinins gegenüber dem

Wert vor der Behandlung oder dem Wert bei Behandlungsbeginn). In einer nicht pivotalen Studiewurde jedoch ein gemeldeter Fall eines mit 800 mg Odomzo behandelten Patienten bestätigt.

Amenorrhö

In der pivotalen Phase-II-Studie entwickelten 2 (14,3 %) von 14 Frauen im gebärfähigen Alter(einschließlich mittels Tubenligatur sterilisierter Frauen im gebärfähigen Alter) eine Amenorrhö unterder Behandlung mit 200 mg oder 800 mg Odomzo einmal täglich.

Die Bewertung der Sicherheit in der pädiatrischen Population basiert auf Daten von 16 erwachsenenund 60 pädiatrischen Patienten aus der Studie CLDE225X2104 sowie 16 erwachsenen und 2pädiatrischen Patienten aus der Studie CLDE225C2301. Die mediane Expositionsdauer gegenüber

Sonidegib in der Studie X2104 betrug 97 Tage (Spanne von 34 bis 511 Tagen) bei erwachsenen

Patienten und 55 Tage (Spanne von 2 bis 289 Tagen) bei pädiatrischen Patienten. Die mediane

Expositionsdauer gegenüber Sonidegib in der Studie C2301 betrug 2,8 Monate (Spanne von 0,4 bis33,2 Monaten) bei erwachsenen Patienten und 3,5 Monate (Spanne von 1,3 bis 5,7 Monaten) beipädiatrischen Patienten.

Die in den Studien C2301 und X2104 bei Erwachsenen beobachtete Toxizität von Sonidegib stand im

Einklang mit der bereits von erwachsenen Patienten mit Basalzellkarzinom bekanntenbehandlungsbezogenen Toxizität. Die bei pädiatrischen Patienten berichtete Sonidegib-bedingte

Toxizität war vergleichbar mit den Ergebnissen bei Erwachsenen, ausgenommen einer geringeren

Häufigkeit von Muskeltoxizität (z. B. erhöhte CK-Werte bei 16,7 % der pädiatrischen Patienten im

Vergleich zu 50 % der Erwachsenen in der Studie X2104) und der Beobachtung von Auswirkungenauf die postnatale Entwicklung, besonders bei längerer Exposition (berichtet als Schädigung der

Epiphysenfuge oder Phalanx, subchondrale Flächenverdichtung der Wachstumszone im Knie,

Schädigung der distalen Femurepiphyse, Chondropathie und Zahnbruch).

Verfrühtes Schließen der Epiphysenfugen

Bei pädiatrischen Patienten, die in klinischen Studien mit Sonidegib behandelt worden waren, wurdendrei Fälle von Störungen der Epiphysenfuge (ein Fall eines Knorpelschadens, ein Fall von

Epiphysenstörung und ein Fall einer Epiphysenfraktur) berichtet, aber der kausale Zusammenhang mit

Sonidegib kann nicht schlüssig festgestellt werden. Bei pädiatrischen Patienten, die mit Inhibitoren des

Hedgehog-Signalübertragungswegs behandelt worden waren, wurde laut Berichten ein verfrühtes

Schließen der Epiphysenfugen beobachtet. Odomzo sollte nicht bei pädiatrischen Patienten eingesetztwerden, da die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Population nicht nachgewiesen ist.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Rahmen von Dosiseskalationsstudien wurde Odomzo in Dosen bis 3000 mg oral einmal täglichgegeben. In allen Fällen einer Überdosierung sind die Patienten sorgfältig im Hinblick aufunerwünschte Ereignisse zu überwachen und entsprechende unterstützende Maßnahmen zu treffen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel,

ATC-Code: L01XJ02.

Sonidegib ist ein oral bioverfügbarer Inhibitor des Hh-Signalweges. Es bindet an Smoothened (Smo),ein G-Protein-gekoppeltes Rezeptor-artiges Molekül, das den Hh-Übertragungsweg positiv reguliertund letztlich Gliom-assoziierte onkogene (GLI-)Transkriptionsfaktoren aktiviert und freisetzt, welchedie Transkription von Hh-Targetgenen induzieren, die an der Proliferation, Differenzierung und dem

Überleben beteiligt sind. Ein aberranter Hh-Übertragungsweg wurde mit der Pathogeneseverschiedener Tumorarten, einschließlich Basalzellkarzinom (BCC), in Zusammenhang gebracht.

Sonidegib gebunden an Smo hemmt den Hh-Übertragungsweg und daher die Signalübertragung.

Die Analyse des Zusammenhangs zwischen der Plasmakonzentration von Sonidegib und der

Verlängerung des QTc-Intervalls zeigte, dass die Obergrenze des einseitigen95 %-Konfidenzintervalls für die QTc-Verlängerung bei Cmax im Steady-State für die Tagesdosen von800 mg unter 5 ms betrug, wodurch sich im Vergleich zur empfohlenen Dosis von 200 mg eine2,3-fache Plasmaexposition ergibt. Daher ist nicht zu erwarten, dass Odomzo in therapeutischen

Dosen eine klinisch signifikante Verlängerung des QTc-Intervalls bewirkt. Darüber hinaus warenhöhere als die mit therapeutischen Dosen erzielbaren Plasmakonzentrationen von Sonidegib nicht mitlebensbedrohenden Herzrhythmusstörungen oder Torsades de Pointes assoziiert.

Das Tumoransprechen erwies sich im Dosisbereich von 200 mg bis 800 mg als unabhängig von der

Dosis Odomzo oder der Plasmakonzentration.

Es wurde eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie mit Odomzo in zwei Dosisstufen (200 mgoder 800 mg einmal täglich) durchgeführt, an der 230 Patienten mit lokal fortgeschrittenem

Basalzellkarzinom (laBCC) (n=194) oder metastasiertem Basalzellkarzinom (mBCC) (n=36)teilnahmen. Von diesen 230 Patienten hatten 16 eine Diagnose eines Gorlin-Syndroms (15 laBCC und1 mBCC). Erwachsene (≥18 Jahre) Patienten mit laBCC oder mBCC, die nicht als Kandidaten für eine

Strahlentherapie, Operation oder andere lokale Therapien in Frage kamen, erhielten nach

Randomisierung entweder 200 mg oder 800 mg Odomzo täglich bis zum Auftreten einer

Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die objektive Ansprechrate nach mRECIST(modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) bei Patienten mit laBCC und RECIST 1.1bei Patienten mit mBCC, die zentral beurteilt wurde. Zu den sekundären Endpunkten zählten die

Dauer des Ansprechens, die Zeit bis zum Tumoransprechen und das progressionsfreie Überleben(PFS) nach mRECIST bei Patienten mit laBCC und RECIST 1.1 bei Patienten mit mBCC gemäß einerzentralen Beurteilung.

Für Patienten mit laBCC wurde das zusammengefasste Gesamtansprechen (Composite Overall

Response) vom Independent Review Committee (IRC) unter Einbeziehung zentral beurteilter MRT-

Bilder, digitaler klinischer Fotografien und der Histopathologie nach mRECIST ermittelt. Jedesmal,wenn eine Beurteilung des Ansprechens durch das Vorliegen von Ulzerationen, Zysten oder

Narbenbildung/Fibrose verhindert wurde, wurden beim laBCC mehrere Stanzbiopsieprobenentnommen. Das Tumoransprechen im MRT wurde nach RECIST 1.1 beurteilt. Das Ansprechenanhand der digitalen klinischen Fotografien wurde nach den adaptierten Kriterien der

Weltgesundheitsorganisation (WHO) beurteilt [partielles Ansprechen (PR): Verminderung der Summeder Produkte der Längs- und Querdurchmesser (SPD) einer Läsion um ≥50 %; vollständiges

Ansprechen (CR): Verschwinden aller Läsionen; Krankheitsprogression: Zunahme der SPD der

Läsionen um ≥25 %]. Für das zusammengefasste vollständige Ansprechen (Composite Complete

Response) mussten alle bildgebenden Verfahren, die für eine Beurteilung herangezogen wurden, die

Abwesenheit eines Tumors nachweisen.

Von 230 randomisierten Patienten wurden 79 Patienten der Behandlung mit 200 mg Odomzozugewiesen. Von diesen 79 Patienten waren 66 (83,5 %) Patienten mit laBCC (37 [46,8 %] mitaggressiver Histologie und 29 [36,7 %] mit nicht-aggressiver Histologie) und 13 (16,5 %) waren

Patienten mit mBCC. Das mediane Alter aller Patienten, die 200 mg Odomzo erhielten, lag bei67 Jahren (59,5 % waren älter als 65 Jahre), 60,8 % waren männlich und 89,9 % Kaukasier.

Die Mehrzahl der Patienten (laBCC 74 %, mBCC 92 %) hatte Vortherapien erhalten, einschließlichoperative Eingriffe (laBCC 73 %, mBCC 85 %), Strahlentherapie (laBCC 18 %, mBCC 54 %) undantineoplastische Therapien (laBCC 23 %, mBCC 23 %).

Die wichtigsten wirksamkeitsbezogenen Ergebnisse gemäß der zentralen Beurteilung und der

Beurteilung durch den örtlichen Prüfarzt werden in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4 Übersicht über die Wirksamkeit gemäß der zentralen Beurteilung und der

Beurteilung durch den lokalen Prüfarzt für das FASa

Odomzo 200 mg

Zentral Lokaler PrüfarztlaBCC laBCC

N=66 N=66

Objektive Ansprechrate, n (%) 37 (56,1) 47 (71,2)95%-KI (43,3; 68,3) (58,7; 81,7)

Bestes Gesamtansprechen, n (%)

Vollständiges Ansprechen 3 (4,5)b 6 (9,1)

Partielles Ansprechen 34 (51,5) 41 (62,1)

Krankheitsstabilisierung 23 (34,8) 13 (19,7)

Krankheitsprogression 1 (1,5) 1 (1,5)

Unbekannt 5 (7,6) 5 (7,6)

Zeit bis zum Tumoransprechen

Median 4,0 2,595%-KI (3,8; 5,6) (1,9; 3,7)

Dauer des Ansprechens

Anzahl Ereignisse* 11 22

Anzahl zensiert 26 25

Median (Monate) 26,1 15,795%-KI (NB) (12,0; 20,2)

Wahrscheinlichkeit Ereignisfreiheit (%), (95%-KI)6 Monate 86,4 (67,7; 94,7) 89,8 (74,8; 96,1)9 Monate 74,9 (54,4; 87,2) 80,7 (63,5; 90,4)12 Monate 64,9 (42,3; 80,4) 71,4 (53,1; 83,6)

Progressionsfreies Überleben

Anzahl Ereignisse* 16 28

Anzahl zensiert 50 38

Median (Monate) 22,1 19,495%-KI (NB) (16,6; 23,6)

Wahrscheinlichkeit Progressionsfreies Überleben (%),(95%-KI)6 Monate 94,8 (84,6; 98,3) 94,7 (84,5; 98,3)12 Monate 82,0 (66,7; 90,7) 75,5 (60,7; 85,4)aZum Full-Analysis-Set zählten alle randomisierten Patienten (Intent-to-treat-Population).b Ausschließliche Verwendung einer negativen Histologie zur Definition eines vollständigen Ansprechens (CR)bei Patienten, die mindestens ein partielles Ansprechen (PR) mit anderen Methoden (MRT oder Fotographie)zeigten, führte zu einer vollständigen Ansprechrate (CR) von 21,2%.

* 'Ereignis“ bezieht sich auf Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache.

FAS: Full-Analysis-Set

KI: Konfidenzinterval

NB: nicht bestimmbar

Abbildung 1 Beste Veränderung der Zielläsionen von Patienten mit laBCC gegenüber dem

Ausgangswert gemäß der zentralen Beurteilung für das FAS

- 80 Responder (vollständiges Ansprechen/partielles

Ansprechen)

Stabile Krankheit

Progressive Krankheit

- 100 Unbekannt

Als exploratorischer Endpunkt wurden Patientenbefragungen (Patient-Reported Outcomes)ausgewertet. Dabei kamen der EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and

Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30) und das zugehörige, für Tumoren im

Kopf- und Halsbereich spezifische Modul (H&N35) zum Einsatz.

Die Mehrzahl der Patienten gab eine Aufrechterhaltung und/oder Besserung ihrer krankheitsbedingten

Symptome, Funktionsfähigkeit und ihres Gesundheitszustands an. Die anhand der vorgegebenen PRO-

Skalen bestimmte Zeit bis zur Verschlechterung (entsprechend einer Verschlechterung um >10 Punkteohne nachfolgende Besserung) spiegelte im Wesentlichen das geschätzte PFS wider.

In der pivotalen Studie brachen 29,1% der Patienten die Teilnahme wegen meist leichter bis moderater

Nebenwirkungen ab (siehe Abschnitt 4.8).

Beste prozentuale Veränderung gegenüberdem Ausgangswert (Zielläsionen)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Odomzo eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Basalzellkarzinomengewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sonidegib wurde in zwei klinischen Studien mit insgesamt 62pädiatrischen Patienten untersucht. In der Studie CLDE225X2104, einer Phase-I/II-Studie, wurde

Sonidegib bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Medulloblastom oderanderen, möglicherweise auf eine abnorme Aktivierung des Hedgehog (Hh)-Signalwegszurückzuführenden Tumoren und erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem

Medulloblastom untersucht. Bei der Studie CLDE225C2301 handelte es sich um eine multizentrische,nicht verblindete Phase-II-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der oralen

Verabreichung von Sonidegib bei Patienten mit rezidiviertem SHH-Medulloblastom. Die Ergebnissezeigen fehlende signifikante Wirksamkeit trotz der auf das SHH-Medulloblastom fokussierten

Anreicherungsstrategie.

Nach Gabe einer Einzeldosis Odomzo (100 mg bis 3000 mg) außerhalb der Mahlzeiten an Patientenmit Krebskrankungen lag die mediane Zeit bis zur Höchstkonzentration (Tmax) bei 2 bis 4 Stunden.

Sonidegib zeigte über den Dosisbereich von 100 mg bis 400 mg eine dosisproportionale Zunahme der

AUC und Cmax, oberhalb von 400 mg jedoch eine weniger als dosisproportionale Zunahme. Auf

Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse ergaben sich keine Hinweise auf eine

Veränderung der Clearance bei mehrmaliger Gabe, und die geschätzte Akkumulation im Steady-Statebetrug unabhängig von der Dosis das 19-Fache. Die Steady-State-Konzentration wurde etwa 4 Monatenach Beginn der Behandlung mit Sonidegib erreicht. Die durchschnittliche Talkonzentration (Ctrough)für 200 mg betrug bei Krebspatienten im Steady-State 830 ng/ml (Bereich 200 bis 2400 ng/ml). Im

Vergleich zum nüchternen Zustand waren die Cmax und die AUC von 800 mg Odomzo um das 7,8-bzw. 7,4-Fache erhöht, wenn die Dosis zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit gegeben wurde. Im

Vergleich zum nüchternen Zustand waren die Cmax und die AUC von Odomzo 200 mg um das 2,8-bzw. 3,5-Fache erhöht, wenn die Dosis zusammen mit einer leichten Mahlzeit gegeben wurde. Im

Vergleich zum nüchternen Zustand waren die Cmax und die AUC von Odomzo 200 mg um das 1,8-bzw. 1,6-Fache erhöht, wenn 2 Stunden vor der Anwendung eine mäßig fettreiche Mahlzeiteingenommen wurde. Die Einnahme einer mäßig fettreichen Mahlzeit 1 Stunde nach der Anwendungvon Odomzo 200 mg lieferte im Vergleich zum nüchternen Zustand eine ähnliche Exposition.

Auf der Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 351 Patienten, die orale Dosen

Odomzo im Dosisbereich von 100 mg bis 3000 mg erhielten, lag das scheinbare Verteilungsvolumenim Steady-State (Vss/F) bei 9170 Litern. Die Steady-State-Konzentration von Sonidegib in der Hautwar 6-fach höher als im Plasma.

Sonidegib wurde in vitro in hohem Maße (>97 %) an humane Plasmaproteine gebunden (humanes

Serum-Albumin und saures alpha-1-Glykoprotein) und die Bindung erwies sich im Bereich von1 ng/ml bis 2.500 ng/ml als nicht konzentrationsabhängig.

Auf Basis von In-vitro-Daten ist Sonidegib kein Substrat von P-gp, BCRP oder

Multiresistenzprotein 2 (MRP2). Sonidegib bewirkte in klinisch relevanten Konzentrationen keine

Hemmung von apikalen Effluxtransportern, P-gp oder MRP2, der hepatisch exprimierten

Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3, der renalen Transportproteine für organische

Anionen OAT1 und OAT3 oder der Transportproteine für organische Kationen OCT1 oder OCT2.

Sonidegib wird primär über CYP3A4 metabolisiert. Unverändertes Sonidegib machte 36 % derzirkulierenden Radioaktivität aus. Der im Plasma nachgewiesene zirkulierende Hauptmetabolit (45 %der Ausgangsexposition) ist das pharmakologisch inaktive Hydrolyseprodukt von Sonidegib. Alle

Metaboliten wurden im Vergleich zu Sonidegib als 4 bis 90fach weniger potent erachtet.

Sonidegib und seine Metaboliten werden in erster Linie über die Leber eliminiert, wobei 93,4 % dergegebenen Dosis in den Fäzes und 1,95 % im Urin wiedergefunden wurden. Unverändertes Sonidegibin den Fäzes entsprach 88,7 % der gegebenen Dosis und war im Urin nicht nachweisbar. Die anhandpopulationspharmakokinetischem Modelling geschätzte Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Sonidegibbetrug etwa 28 Tage.

Die Pharmakokinetik von Sonidegib wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh Klasse A; n=8),mittelschwerer (Child-Pugh Klasse B; n=8) oder schwerer (Child-Pugh Klasse C; n=9)

Leberfunktionsstörung und bei 8 gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht. Die

Cmax von Sonidegib nach einer oralen Einzeldosis von 800 mg war bei leichter, mittelschwerer undschwerer Leberfunktionsstörung um 20 %, 21 % bzw. 60 % niedriger als bei normaler Leberfunktion.

Die AUCinf von Sonidegib war um 40 %, 22 % bzw. 8 % verringert. Die AUClast war bei leichter

Leberfunktionsstörung um 35 % vermindert, bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 14 %höher und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 23 % vermindert. Bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die systemische Exposition von Sonidegibwurden bisher nicht untersucht. Da Sonidegib nicht über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei

Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Veränderung der systemischen Exposition zu erwarten.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab keinen signifikanten Einfluss der Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance >27 ml/min) auf die scheinbare Clearance (CL/F) von Sonidegib. Dies deutetdarauf hin, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Auswirkungen des Lebensalters, Körpergewichts und Geschlechts

Pharmakokinetische Populationsanalysen ergaben keine klinisch relevanten Auswirkungen des

Lebensalters (getesteter Bereich 20-93 Jahre, Mittel 61 Jahre), Körpergewichts (getesteter Bereich42-181 kg, Mittel 77 kg), Geschlechts oder der Kreatinine-Clearance (getesteter Bereich27,3-290 ml/min, Mittel 92,9 ml/min) auf die systemische Exposition von Sonidegib.

Auswirkungen der ethnischen Herkunft

Die Cmax und AUCinf für eine Einzeldosis von 200 mg Sonidegib waren bei gesunden Japanern 1,56-bzw. 1,68-fach höher als bei westlichen gesunden Probanden.

Sonidegib wurde an Ratten und Hunden untersucht.

Allgemeine Toxikologie

Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen von Sonidegib kann auf den pharmakologischen

Wirkmechanismus zurückgeführt werden, der entwicklungsphysiologische Signalwege betrifft und bei

Ratten und Hunden einen ähnlichen Effekt hat. Die meisten Auswirkungen zeigten sich nahe der beim

Menschen vorgesehenen Exposition. Zu den Auswirkungen, die bei klinisch relevanten Expositionenbeobachtet wurden, zählen der Schluss der Knochenwachstumsfugen, Auswirkungen auf das

Zahnwachstum, Auswirkungen auf den männlichen und weiblichen Fortpflanzungstrakt, Atrophie der

Haarfollikel mit Alopezie, gastrointestinale Toxizität mit Gewichtsabnahme und Auswirkungen aufdie Lymphknoten. Bei Expositionen, die deutlich über der klinischen Exposition liegen, war die Niereein weiteres Zielorgan.

Sonidegib zeigte bei in vitro und in vivo durchgeführten Studien keine Genotoxiziät. In

Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt. Die

Expositionswerte lagen jedoch weit unter den klinischen Expositionswerten bei Ratten undentsprachen in etwa den klinischen Expositionswerten bei Mäusen.

Sonidegib erwies sich bei Kaninchen als fetotoxisch, erkennbar an Fehlgeburten und/oder dervollständigen Resorption der Feten, sowie als teratogen, indem es bereits bei sehr geringer Expositionschwere Missbildungen hervorrief. Zu den teratogenen Wirkungen zählten Fehlbildungen der

Wirbelsäule, der distalen Gliedmaßen und der Finger/Zehen sowie schwere kraniofaziale

Missbildungen und andere schwere Mittelliniendefekte. Bei Kaninchen wurde auch bereits bei sehrgeringer maternaler Exposition Fetotoxizität beobachtet. Die Fertilität weiblicher Ratten war bereitsbei geringer Exposition beeinträchtigt. Bei mit Sonidegib behandelten männlichen Ratten hatte eine

Exposition, die etwa dem 2-Fachen der klinischen Exposition entsprach, keinen Einfluss auf diemännliche Fertilität.

Die Beurteilung der Risiken für die Umwelt hat gezeigt, dass Sonidegib ein Risiko für

Oberflächengewässer darstellen kann (siehe Abschnitt 6.6).

Crospovidon (Typ A)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Poloxamer (188)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumdodecylsulfat

Gelatine

Eisen(III)-oxid (E172, rot)

Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-oxid (E172, schwarz)

Propylenglycol (E1520)

Schellack

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

10 x 1 Hartkapsel in perforierten PCTFE/PVC/Alu-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Jede Packung enthält entweder 10 oder 30 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimittel kann eine Gefahr für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 872132JH Hoofddorp

Niederlande

EU/1/15/1030/001

EU/1/15/1030/002

ZULASSUNG

Datum der Erstzulassung: 14. August 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20 Mai 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.