OCREVUS 920mg 40mg / ml soluție injectabilă prospect medicament

Ocrevus 920 mg soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine ocrelizumab 920 mg în 23 ml (40 mg/ml).

Ocrelizumab este un anticorp monoclonal umanizat, produs pe celule ovariene de hamster chinezesc, prin tehnologie ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la maro deschis.

Ocrevus este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR), cu boală activă definită prin caracteristici clinice sau imagistice (vezi pct. 5.1).

Ocrevus este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea ce priveşte durata bolii şi nivelul de dizabilitate şi cu caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice. Prima administrare trebuie efectuată sub observaţie clinică cu acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse severe, cum sunt reacţiile asociate injecției, reacţiile de hipersensibilitate şi/sau reacţiile anafilactice (vezi pct. 4.4).

Următoarele două medicamente se vor administra cu puţin timp înainte de fiecare injecţie cu ocrelizumab, pentru a reduce riscul de reacţii locale şi sistemice asociate cu injectarea (RAI):

* dexametazonă (sau un echivalent) în doză de 20 mg

* antihistaminic cu administrare orală (de exemplu, desloratadină sau un echivalent)

În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu, paracetamol), cu scurt timp înainte de fiecare administrare.

Doza recomandată este de 920 mg, administrată la intervale de 6 luni.

Nu este necesară divizarea dozei iniţiale sau a dozelor ulterioare în administrări separate.

Trebuie menţinut un interval de minimum 5 luni între administrarea dozelor de ocrelizumab.

Întreruperea injecţiilor sau a tratamentului în cazul RAI

RAI care pun viaţa în pericol

Injectarea trebuie oprită imediat şi pacientului trebuie să i se administreze tratamentul adecvat în cazul în care apar semne ale unei RAI care pune viaţa în pericol. Tratamentul trebuie oprit permanent la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

RAI severe

Dacă un pacient prezintă o RAI severă, injectarea trebuie întreruptă imediat şi pacientului trebuie să i se administreze tratament simptomatic. Injectarea trebuie reluată numai după remiterea tuturor simptomelor (vezi pct. 4.4.).

În cazul în care se omite o injecţie, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată. Pentru tratament trebuie menţinut un interval de 6 luni (limita minimă este de 5 luni) între administrarea dozelor.

Adulţi cu vârsta peste 55 de ani

Pe baza datelor limitate disponibile pentru ocrelizumab cu administrare intravenoasă (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2) nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu vârsta peste 55 de ani. Pacienţii înrolaţi în studiile clinice aflate în desfăşurare vor fi trataţi în continuare cu ocrelizumab intravenos în doză de 600 mg, la interval de şase luni, după ce depăşesc vârsta de 55 de ani. Utilizarea ocrelizumab pe cale subcutanată nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani.

Siguranţa şi eficacitatea ocrelizumab la pacienţii cu insuficienţă renală nu au fost studiate oficial. Au fost incluşi în studii clinice pacienţi cu insuficienţă renală uşoară. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă renală moderată şi severă. Ocrelizumab este un anticorp monoclonal care se elimină prin catabolism (de exemplu, prin descompunere în peptide şi aminoacizi), aşadar nu este aşteptat ca la pacienţii cu insuficienţă renală să fie necesară o ajustare a dozei (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea ocrelizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost studiate oficial. Au fost incluşi în studii clinice pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată şi severă. Ocrelizumab este un anticorp monoclonal care se elimină prin catabolism (şi nu prin excreţie hepatică), aşadar nu este de aşteptat ca la pacienţii cu insuficienţă hepatică să fie necesară ajustare a dozei (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea ocrelizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Ocrevus 920 mg soluţie injectabilă nu este destinat administrării pe cale intravenoasă şi trebuie întotdeauna administrat prin injectare subcutanată, de către un profesionist din domeniul sănătăţii.

Este important să fie verificate etichetele medicamentului pentru a fi siguri că pacientului i se administrează forma farmaceutică corectă (intravenoasă sau subcutanată) pe calea de administrare corectă, conform prescrierii.

Pacienţii pot începe tratamentul fie cu ocrelizumab administrat intravenous sau subcutanat și pacienţii trataţi în mod curent cu ocrelizumab pe cale intravenoasă pot continua tratamentul cu ocrelizumab intravenos sau pot trece la Ocrevus 920 mg soluţie injectabilă.

Doza de 920 mg trebuie administrată prin injectare subcutanată în abdomen în decurs de aproximativ 10 minute. Se recomandă utilizarea unui set pentru perfuzie subcutanată (de exemplu, cu ac cu aripioare/în fluture). Nu trebuie administrat pacientului volumul de retenţie rezidual din tubulatura setului pentru perfuzie subcutanată.

Locul de injectare trebuie să fie abdomenul, cu excepţia unei porţiuni de 5 cm în jurul ombilicului.

Injecţiile nu trebuie niciodată administrate în zone cutanate care prezintă eritem, echimoze, sunt sensibile sau indurate sau în zone cu nevi sau cicatrici.

Ocrevus soluţie injectabilă trebuie întotdeauna administrat de către un profesionist din domeniul sănătăţii. La administrarea dozei iniţiale se recomandă monitorizarea după injectare cu acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor, cum sunt RAI, timp de cel puţin o oră după injectare. În cazul dozelor ulterioare, necesitatea monitorizării pacientului după injectare sunt la latitudinea medicului responsabil de tratament (vezi pct. 4.4).

Pentru intrucţiuni privind utilizarea şi manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

* Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Infecţie activă curentă (vezi pct. 4.4).

* Pacienţi cu status imunocompromis severă (vezi pct. 4.4).

* Malignităţi active cunoscute (vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacţii asociate injectării (RAI)

Tratamentul cu ocrelizumab pe cale subcutanată se asociază cu RAI, care pot fi corelate cu eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. Medicii trebuie să avertizeze pacienţii cu privire la eventualitatea apariţiei RAI în timpul sau în interval de 24 de ore ulterior administrării. Simptomele

RAI au fost mai frecvent raportate în asociere cu prima injecţie. RAI pot fi RAI locale sau RAI sistemice. Simptomele frecvente ale RAI limitate la locul injectării includ eritemul, durerea, tumefierea şi pruritul. Simptomele frecvente ale RAI sistemice includ cefaleea şi greaţa (vezi pct. 4.8).

Cu puţin timp înainte de injectare, pacienţilor trebuie să li se administreze medicamente pentru reducerea riscului de RAI (vezi pct. 4.2). Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie timp de cel puţin o oră după administrarea dozei iniţiale de medicament pentru depistarea oricăror simptome de RAI severe.

Trebuie să fie disponibile resursele adecvate gestionării RAI severe, a reacţiilor de hipersensibilitate şi/sau reacţiilor anafilactice care pot apărea la administrarea dozei iniţiale de medicament. În cazul dozelor ulterioare, necesitatea monitorizării pacientului după injectare sunt la latitudinea medicului responsabil de tratament. În cazul în care apar, RAI pot fi gestionate prin tratament simptomatic.

Dacă există semne ale unei RAI care pune în pericol viaţa, injectarea trebuie oprită imediat, cu administrarea tratamentului adecvat pacientului. Tratamentul cu ocrelizumab trebuie întrerupt definitiv la aceşti pacienţi. Dacă un pacient prezintă o RAI severă, injectarea se va întrerupe imediat şi se va administra tratament simptomatic pacientului. Injectarea trebuie reluată numai după rezoluţia tuturor simptomelor.

Administrarea ocrelizumab pe cale intravenoasă este asociată cu reacţii asociate perfuziei (RAP), care pot fi, de asemenea, corelate și cu eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. RAP se pot prezenta sub formă de prurit, erupţii cutanate, urticarie, eritem, iritaţie faringiană, durere orofaringiană, dispnee, edem faringian sau laringian, eritem facial, hipotensiune arterială, febră, fatigabilitate, cefalee, ameţeli, greaţă, tahicardie și anafilaxie. La administrarea ocrelizumab pe cale intravenoasă au fost raportate RAP grave, unele impunând spitalizarea pacientului.

Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferenţiat clinic de RAI sau RAP, din punct de vedere al simptomelor. Dacă se suspectează o reacţie de hipersensibilitate, injectarea trebuie întreruptă imediat şi definitiv (vezi mai jos 'Reacţii de hipersensibilitate”).

De asemenea, poate apărea o reacţie de hipersensibilitate (reacţie alergică acută la medicament).

Simptomele RAI pot fi imposibil de diferenţiat din punct de vedere clinic de reacţiile acute de hipersensibilitate de tip I (mediate de IgE).

O reacţie de hipersensibilitate poate să apară pe durata oricărei şedinţe de administrare, cu toate că, de obicei, nu apare în timpul primei administrări. La administrările ulterioare, apariţia unor simptome mai severe decât cele prezentate anterior sau apariţia unor simptome severe noi, trebuie să ridice imediat suspiciunea unei posibile reacţii de hipersensibilitate. Pacienţii cu hipersensibilitate mediată de IgE cunoscută la ocrelizumab sau la oricare dintre excipienţi, nu trebuie trataţi cu acest medicament (vezi pct. 4.3).

Administrarea de ocrelizumab trebuie amânată la pacienţii cu infecţie activă, până la rezolvarea infecţiei.

Înainte de administrare se recomandă verificarea statusului imunitar al pacientului, deoarece pacienţii cu sistem imun sever compromis (de exemplu, cu limfopenie, neutropenie, hipogamaglobulinemie) nu trebuie trataţi (vezi pct. 4.3 şi 4.8)

Proporţia totală a pacienţilor care au prezentat infecţii grave (IG) a fost similară cu cea înregistrată în cazul medicamentelor comparatoare (vezi pct. 4.8) în studiile cu ocrelizumab administrat intravenos.

Frecvenţa infecţiilor de grad 4 (care pun în pericol viaţa) şi de grad 5 (letale) a fost scăzută în toate grupurile de tratament, însă la pacienţii cu SMPP a fost mai mare în cazul administrării ocrelizumab intravenos, comparativ cu administrarea de placebo, pentru infecţiile care pun în pericol viaţa (1,6%, comparativ cu 0,4%) şi pentru infecţiile letale (0,6%, comparativ cu 0%). Toate infecţiile care pun în pericol viaţa au fost rezolvate, fără ca tratamentul cu ocrelizumab să fie întrerupt.

Pacienţii cu SMPP care prezintă dificultăţi de deglutiţie au un risc crescut de pneumonie de aspiraţie.

Tratamentul cu ocrelizumab poate amplifica şi mai mult riscul de pneumonie severă la această categorie de pacienţi. Medicii trebuie să ia măsuri terapeutice imediate în cazul pacienţilor diagnosticaţi cu pneumonie.

La pacienţii trataţi cu alţi anticorpi anti-CD20, inclusiv ocrelizumab, a fost observată foarte rar infecţia cu virusul John Cunningham (JCV), care declanşează LMP și, de cele mai multe ori fiind asociată cu factori de risc (de exemplu, populaţia de pacienţi cu limfopenie, vârsta înaintată, politerapie cu imunosupresoare).

Medicii trebuie să fie atenţi la semnele şi simptomele incipiente de LMP, care pot include orice nouă manifestare de debut sau agravare a semnelor sau simptomelor neurologice, deoarece acestea pot fi asemănătoare cu cele de SM.

Dacă se suspectează LMP, tratamentul cu ocrelizumab trebuie întrerupt temporar. Trebuie luată în considerare evaluarea, incluzând investigaţia imagistică prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) preferabil cu substanţă de contrast (şi folosind ca referinţă investigația RMN anterioară tratamentului), teste de confirmare pentru acidul dezoxiribonucleic (ADN) al JCV în lichidul cefalorahidian (LCR) şi evaluări neurologice repetate. Dacă se confirmă LMP, tratamentul trebuie oprit definitiv.

Reactivarea virusului hepatitic B (VHB), ducând în unele cazuri la hepatită fulminantă, insuficienţă hepatică şi deces, a fost raportată la pacienţi trataţi cu anticorpi anti-CD20.

Testarea VHB trebuie efectuată la toţi pacienţii, conform ghidurilor locale, înainte de iniţierea tratamentului cu ocrelizumab. Pacienţii cu infecţie activă cu VHB (de exemplu o infecţie activă, confirmată prin rezultate pozitive ale AgHBs şi anticorpilor anti-HB) nu trebuie trataţi cu ocrelizumab (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu serologie pozitivă (de exemplu negativi pentru AgHBs şi pozitivi pentru anticorpul central HB (anticorp anti HBcAb+), purtătorii de VHB (pozitivi pentru antigenul de suprafaţă, Ag HBs+) trebuie să fie consultaţi de specialişti hepatologi, înainte de începerea tratamentului şi trebuie monitorizaţi, iar conduita terapeutică trebuie să fie în conformitate cu standardele medicale locale pentru prevenirea reactivării hepatitei B.

Au fost raportate cazuri de neutropenie tardivă la cel puțin 4 săptămâni după cea mai recentă perfuzie intravenoasă cu ocrelizumab (vezi pct. 4.8). Deși unele cazuri au fost de gradul 3 sau 4, majoritatea cazurilor au fost de gradul 1 sau 2. La pacienții cu semne și simptome de infecție, se recomandă evaluarea neutrofilelor din sânge.

În perioada controlată a studiilor clinice pivot, s-a înregistrat un număr mai mare de cazuri de afecţiuni maligne (inclusiv neoplasm mamar) la pacienţii trataţi cu ocrelizumab pe cale intravenoasă, comparativ cu grupurile de control. Incidenţa a fost în concordanţă cu rata generală preconizată pentru o populaţie cu SM. După aproximativ 10 ani de tratament continuu cu ocrelizumab pe parcursul perioadei controlate şi a fazei de extensie deschisă (Open-Label Extension, OLE) a studiilor clinice pivot, incidenţa afecţiunilor maligne s-a menținut în limitele ratei generale preconizate pentru o populaţie cu SM. Pacienţii cu afecţiuni maligne cunoscute nu trebuie trataţi cu ocrelizumab (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru afecţiuni maligne şi la pacienţii care sunt monitorizaţi în mod activ pentru recurenţa unei afecţiuni maligne trebuie evaluat în mod individual raportul risc-beneficiu. Pacienţii trebuie să efectueze testele standard pentru depistarea neoplasmului mamar, conform ghidurilor locale.

Pacienţii cu sistem imun sever compromis trebuie trataţi numai după remedierea imunodepresiei (vezi pct. 4.3).

În alte boli autoimune, utilizarea ocrelizumab concomitent cu imunosupresoare (de exemplu, administrare cronică de corticosteroizi, medicamente antireumatice biologice şi medicamente non-biologice modificatoare ale bolii [DMARDS], micofenolat de mofetil, ciclofosfamidă, azatioprină) au dus la o incidenţă crescută a IG, incluzând infecţii cu germeni oportunişti. Infecţiile au inclus, fără a se limita la: pneumonie atipică, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, pneumonie cu virusul varicelo-zosterian, tuberculoză, histoplasmoză. În cazuri rare, unele dintre aceste infecţii au fost letale. O analiză exploratorie a identificat următorii factori asociaţi cu riscul pentru IG: doze de ocrelizumab mai mari decât cele recomandate în SM, alte comorbidităţi şi utilizarea cronică de medicamente imunosupresoare/corticosteroizi.

Nu se recomandă utilizarea altor medicamente imunosupresoare concomitent cu tratamentul cu ocrelizumab, cu excepţia corticosteroizilor administraţi pentru tratamentul simptomatic al recăderilor.

Datele din practica clinică cu privire la o posibilă corelaţie între utilizarea concomitentă a corticosteroizilor pentru tratamentul simptomatic al recăderilor şi riscul crescut de infecţii sunt limitate. În studiile pivot cu ocrelizumab administrat intravenos în indicaţia SM, administrarea de corticosteroizi pentru tratamentul recăderilor nu s-a asociat cu un risc crescut de IG.

Trebuie luată în considerare posibilitatea suprapunerii efectelor farmacodinamice atunci când se iniţiază tratamentul cu ocrelizumab după o terapie imunosupresoare sau atunci când se iniţiază o terapie imunosupresoare după tratamentul cu ocrelizumab (vezi pct. 5.1). Se recomandă prudenţă în prescrierea ocrelizumab, luând în considerare efectele farmacodinamice ale altor terapii modificatoare ale bolii pentru SM.

Nu a fost studiată siguranţa imunizării cu vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate după tratamentul cu ocrelizumab şi nu se recomandă administrarea de vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate în timpul tratamentului şi până la repleţia limfocitelor B. În studiile clinice, timpul median până la repleţia limfocitelor B a fost de 72 săptămâni (vezi pct. 5.1).

În cadrul unui studiu randomizat deschis, pacienţii cu SMR trataţi cu ocrelizumab pe cale intravenoasă au putut dezvolta răspunsuri imune mediate umoral, deşi reduse, la anatoxina tetanică, vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent cu sau fără vaccin de rapel, neoantigenul Keyhole Limpet

Haemocyanin şi vaccinurile împotriva gripei sezoniere (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Se recomandă ca pacienţii trataţi cu ocrelizumab să fie vaccinaţi cu vaccinuri împotriva gripei sezoniere care conţin virusuri inactivate.

Medicii trebuie să evalueze statusul imunitar al pacienţilor, în cazul cărora se ia în considerare tratamentul cu ocrelizumab. Pacienţii care necesită vaccinare trebuie să finalizeze imunizarea cu cel puţin 6 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu ocrelizumab.

Din cauza posibilei depleţii a limfocitelor B la sugarii ale căror mame au fost expuse la ocrelizumab în timpul sarcinii, se recomandă ca imunizarea cu vaccinuri cu virusuri vii sau vii atenuate să fie amânată, până când nivelurile limfocitelor-B revin la normal; din acest motiv, se recomandă măsurarea nivelurilor limfocitelor B CD19-pozitive, la nou-născuţi şi sugari, înainte de vaccinare.

Este recomandat ca toate celelalte imunizări, în afara celor cu vaccinuri cu virus viu sau viu atenuat, să respecte schema de imunizare de pe plan local şi să se aibă în vedere măsurarea titrurilor de anticorpi induse de vaccin pentru a verifica dacă a apărut răspunsul imun protector, deoarece este posibil ca eficacitatea vaccinului să fie diminuată.

Siguranţa şi momentul oportun pentru vaccinare trebuie discutate cu medicul pediatru al sugarului (vezi pct. 4.6)

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile, deoarece nu se preconizează interacţiuni pe calea enzimelor citocromului P450, altor enzime implicate în metabolism sau transportorilor.

Nu a fost studiată siguranţa imunizării cu vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate după tratamentul cu ocrelizumab.

Există date disponibile cu privire la efectele imunizării cu anatoxină tetanică, cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent, neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin şi vaccinurile împotriva gripei sezoniere la pacienţii trataţi cu ocrelizumab pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4 și 5.1).

După o perioadă de tratament mai mare de 2 ani cu ocrelizumab pe cale intravenoasă, proporţia pacienţilor cu titruri pozitive de anticorpi împotriva S. Pneumoniae, oreionului, rubeolei şi varicelei a fost, în general, similară cu proporţia dinainte de începerea tratamentului.

Nu se recomandă utilizarea altor imunosupresoare concomitent cu ocrelizumab, cu excepţia corticosteroizilor pentru tratamentul simptomatic al recăderilor (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului cu ocrelizumab şi încă 4 luni după administrarea ultimei doze de ocrelizumab.

Există date limitate privind utilizarea ocrelizumab la femeile gravide. Ocrelizumab este o imunoglobulină G (IgG). Se cunoaşte faptul că IgG traversează bariera placentară. Trebuie luată în considere amânarea vaccinării cu vaccinuri cu virusuri vii sau vii atenuate la nou-născuţii şi sugarii expuși in utero, ale căror mame au fost tratate cu ocrelizumab. Nu au fost colectate date referitoare la numărul limfocitelor B la nou-născuţii şi sugarii expuşi la ocrelizumab şi nu se cunoaşte durata posibilă a depleţiei limfocitelor B la nou-născuţii şi sugari (vezi pct. 4.4).

Scăderea tranzitorie a limfocitelor B periferice şi limfocitopenia au fost raportate la nou-născuţii ale căror mame au fost expuse la alţi anticorpi anti-CD20 în timpul sarcinii. Depleţia limfocitelor B in utero a fost de asemenea detectată în studiile la animale.

Studiile la animale (toxicitate embrio-fetală) nu evidenţiază efecte teratogene. Efectele toxice asupra funcţiei de reproducere au fost observate în studii de dezvoltare pre- şi post-natală (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu ocrelizumab trebuie evitat pe durata sarcinii, cu excepţia cazului în care potenţialul beneficiu pentru mamă depăşeşte riscul potenţial la făt.

Se cunoaște faptul că IgG umane se excretă în laptele matern chiar în primele zile după naștere (perioada colostrului) și curând după aceea ajung la concentrații scăzute.

Într-un studiu prospectiv, multicentric, în regim deschis, MN42989 (SOPRANINO), 13 femei care alăptau au primit ocrelizumab la o mediană de 2,0 luni postpartum (interval cuprins între 0,5-5,0 luni).

S-au detectat concentrații scăzute de ocrelizumab în laptele matern timp de 60 de zile după prima perfuzie postpartum la mamă (doza mediană relativă la sugar de 0,27%) [interval cuprins între 0,0-1,8 %]), indicând un transfer minimal de ocrelizumab în laptele matern. La 30 zile după prima perfuzie postpartum la mamă, ocrelizumab a fost nedetectabil în toate probele de ser disponibile provenite de la sugarii alăptați (n=9), iar valorile celulelor B ale sugarului s-au situat în intervalul normal în toate probele de sânge disponibile (n=10). Nu s-au observat efecte ale ocrelizumabului asupra sănătății, creșterii și dezvoltării la sugarii alăptați în perioada de urmărire de 44,6 săptămâni (interval cuprins între 8,6-62,7 săptămâni).

Deși nu sunt disponibile date clinice provenind de la sugarii potențial expuși la ocrelizumab prin alăptare, cărora li se administrează vaccinuri cu virusuri vii sau atenuate, nu sunt de așteptat riscuri datorită valorilor normale ale celulelor B și nivelurilor serice nedetectabile de ocrelizumab la acești sugari.

Într-un studiu clinic prospectiv separat, s-au observat concentrații scăzute de ocrelizumab în laptele matern (doza mediană relativă la sugar de 0,1% [interval cuprins între 0,07-0,7%]) timp de 90 de zile după prima perfuzie postpartum la mamă pentru 29 femei care alăptează, care au primit ocrelizumab la o mediană de 4,3 luni postpartum (interval cuprins între 0,1-36 luni). Perioada de urmărire de cel puțin 2 săptămâni pentru 21 de sugari alăptați a arătat creșterea și dezvoltarea normală a acestora până la vârsta de 1 an.

Ocrelizumab poate fi utilizat în timpul alăptării, începând din primele zile după naștere.

Pe baza studiilor de fertilitate efectuate la maimuţe cynomolgus expuse la ocrelizumab, masculi și femele, datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om.

Ocrevus are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În perioada controlată a studiilor clinice pivot, cele mai importante şi frecvente reacţii adverse raportate au fost RAP (34,3% în SMR și, respectiv 40,1% în SMPP) şi infecţiile (58,5% în SMR și, respectiv 72,2% în SMPP) (vezi pct. 4.4).

În total, au fost incluşi 2376 de pacienţi în perioada controlată a studiilor clinice pivot; dintre aceşti pacienţi, 1852 au intrat în faza OLE. Toţi pacienţii au trecut la tratament cu ocrelizumab în timpul fazei OLE. 1155 de pacienţi au finalizat faza OLE, astfel încât durata tratamentului continuu cu ocrelizumab a fost de aproximativ 10 ani (15515 pacienţi-ani de expunere) pe parcursul perioadei controlate şi a fazei OLE. Profilul general de siguranţă observat pe parcursul perioadei controlate şi a fazei OLE se menţine concordant cu cel observat pe parcursul perioadei controlate.

Profilul de siguranţă observat pentru Ocrevus soluţie injectabilă a corespuns profilului cunoscut de siguranţă a ocrelizumab administrat intravenos din tabelul 1 de mai jos, cu excepţia reacţiilor adverse foarte frecvente de RAI.

Reacțiile adverse raportate în perioada controlată a studiilor clinice pivot cu ocrelizumab administrat intravenos și derivate din raportările spontane sunt listate mai jos în Tabelul 1. Reacţiile adverse sunt listate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de categoria de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei.

Tabelul 1 Reacții adverse

Clasificarea MedDRA

Aparate, sisteme şi organe (ASO) Foarte frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută

Infecţii şi infestări Infecţii ale tractului Sinuzită, respirator superior, bronşită, rinofaringită, gripă herpes bucal, gastroenterită, infecţii ale tractului respirator, infecţii virale, herpes zoster, conjunctivită, celulită

Tulburări Neutropenie Neutropenie cu hematologice şi debut tardiv3 limfatice

Tulburări respiratorii, Tuse, coriză toracice şi mediastinale

Investigaţii Titru scăzut de Titru scăzut de diagnostice imunoglobulină M în sânge imunoglobulină G în sânge

Leziuni, intoxicaţii şi Reacţii asociate perfuziei1, complicaţii legate reacţii asociate cu injectarea2,3 de procedurile utilizate 1 Observate doar în cadrul setului de date cumulate pentru forma farmaceutică intravenoasă de ocrelizumab. 2 Observate într-un studiu din afara setului de date cumulate pentru ocrelizumab administrat intravenos (asociate cu administrarea subcutanată). 4 Observate în perioada după punerea pe piață.

Reacţii asociate injectării

Pe baza simptomelor observate, RAI sunt împărţite în categoriile RAI sistemice şi RAI locale.

În studiul OCARINA II, s-a administrat prima injecţie de medicament la 118 pacienţi (netrataţi anterior cu ocrelizumab). Cele mai frecvente simptome raportate în cazul RAI sistemice şi RAI locale au inclus: cefaleea (2,5%), greaţa (1,7%), eritemul la locul injectării (29,7%), durerea la locul injectării (14,4%), edemul la locul injectării (8,5%) şi pruritul la locul injectării (6,8%). RAI au apărut la 48,3% dintre aceşti pacienţi după prima injecţie. Dintre cei 118 pacienţi, la 11,0% şi 45,8% dintre pacienţi a survenit cel puţin un eveniment de RAI sistemică şi, respectiv RAI locală. În rândul pacienţilor cu

RAI, la majoritatea pacienţilor (82,5%), RAI au apărut în interval de 24 de ore de la finalizarea injecţiei, spre deosebire de cele din timpul injectării. Toate RAI au fost non-grave şi uşoare (71,9%) sau moderate (28,1%) ca severitate. Durata mediană a RAI a fost de 3 zile pentru RAI sistemice şi de 4 zile pentru RAI locale. Toţi pacienţii s-au recuperat în urma RAI, 26,3% dintre aceştia necesitând tratament simptomatic.

În studiul OCARINA I, la 125 pacienţi s-a(u) administrat una sau mai multe injecţii subcutanate cu ocrelizumab în doză de 1200 mg. Dintre cei 125 pacienţi cărora li s-a administrat prima injecţie, 16,0% au prezentat cel puţin un eveniment de RAI sistemică şi 64,0% au prezentat cel puţin un eveniment de RAI locală. În rândul celor 104 pacienţi cărora li s-a administrat cea de-a doua injecţie, incidenţa RAI sistemice şi RAI locale a scăzut la 7,7% şi, respectiv, 37,5%. Toate RAI pentru prima injecţie au fost non-grave şi, cu excepţia unei singure RAI, uşoare sau moderate ca severitate. Toate

RAI pentru a doua injecţie au fost non-grave şi uşoare sau moderate ca severitate. Dintre pacienţii care au prezentat RAI, 21,2% şi 17,9% au necesitat tratament simptomatic după prima şi, respectiv, după a doua injecţie.

Forma farmaceutică intravenoasă de ocrelizumab se corelează cu reacţii asociate perfuziei (RAP), care pot fi corelate şi cu eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. RAP se pot prezenta cu simptome ca prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, eritem, iritaţie faringiană, durere orofaringiană, dispnee, edem faringian sau laringian, eritem facial, hipotensiune arterială, pirexie, fatigabilitate, cefalee, ameţeală, greaţă, tahicardie şi anafilaxie. În asociere cu administrarea intravenoasă a ocrelizumab au fost raportate RAI grave, unele dintre acestea impunând spitalizarea pacientului.

În studiile clinice controlate activ în SMR, infecţiile au survenit la 58,5% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab pe cale intravenoasă, comparativ cu 52,5% dintre pacienţii la care s-a administrat interferon beta-1a. IG au survenit la 1,3% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab pe cale intravenoasă, comparativ cu 2,9% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a. În studiul controlat cu placebo în

SMPP, infecţiile au survenit la 72,2% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos, comparativ cu 69,9% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. IG au survenit la 6,2% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos, comparativ cu 6,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În ambele studii pivot cu ocrelizumab administrat intravenos pentru indicațiile SMR şi SMPP, toţi pacienţii au trecut la administrarea de ocrelizumab pe cale intravenoasă în faza OLE. Pe parcursul fazei OLE, la pacienţii cu SMR şi SMPP, riscul general pentru IG nu a crescut faţă de cel observat în perioada controlată. După cum s-a observat în perioada controlată, rata de IG la pacienţii cu SMPP a continuat să fie mai mare decât cea înregistrată la pacienţii cu SMR.

În concordanţă cu analiza anterioară a factorilor de risc pentru IG în alte afecţiuni autoimune decât SM (vezi pct. 4.4), s-a realizat o analiză multivariată a factorilor de risc pentru IG din aproximativ 10 ani de date de expunere cumulate din perioada controlată şi faza OLE a studiilor clinice. Factorii de risc pentru IG la pacienţii cu SMR includ prezenţa a cel puţin unei comorbidităţi, recădere clinică recentă şi un scor pe Scala Statusului Extins de Dizabilitate (EDSS - Expanded Disability Status Scale) ≥ 6,0.

Factorii de risc pentru IG la pacienţii cu SMPP includ o valoare a indicelui de masă corporală mai mare de 25 kg/m2, prezenţa a cel puţin 2 comorbidităţi, un scor EDSS ≥ 6,0 şi un titru IgM sub limita inferioară a valorilor normalului (LIVN). Comorbidităţile au inclus, dar nu s-au limitat la, afecţiuni cardiovasculare, renale şi ale tractului urinar, infecţii anterioare şi depresie.

Incidenţa infecţiilor tractului respirator a fost mai mare la pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos, comparativ cu pacienţii la care s-au administrat interferon beta-1a şi placebo.

În studiile clinice în SMR, 39,9% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos şi 33,2% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a au prezentat o infecţie a tractului respirator superior, iar 7,5% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos şi 5,2% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a au prezentat o infecţie a tractului respirator inferior.

În studiul clinic în SMPP, 48,8% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos şi 42,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au avut o infecţie a tractului respirator superior, iar 9,9% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos şi 9,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au avut o infecţie a tractului respirator inferior.

Infecţiile tractului respirator raportate la pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos au fost predominant de intensitate uşoară până la moderată (80 - 90%).

În studiile clinice controlate activ (SMR), infecţiile herpetice au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu ocrelizumab pe cale intravenoasă, decât la pacienţii trataţi cu interferon beta-1a, acestea incluzând herpes zoster (2,1%, versus 1,0%), herpes simplex (0,7%, versus 0,1%), herpes bucal (3,0%, versus 2,2%), herpes genital (0,1%, versus 0%) şi infecţie cu virus herpetic (0,1%, versus 0%). Toate infecţiile au fost de intensitate moderată până la severă, cu excepţia unui eveniment de grad 3, iar pacienţii s-au recuperat cu tratament standard.

În studiul clinic controlat cu placebo (SMPP), s-a observat o proporţie mai mare de pacienţi cu herpes bucal (2,7%, versus 0,8%) în braţul de tratament cu ocrelizumab intravenos.

Tratamentul cu ocrelizumab a determinat o reducere a titrului imunoglobulinelor totale pe parcursul perioadelor controlate ale studiilor clinice pivot cu ocrelizumab intravenos, în special prin reducerea titrului IgM.

Datele din perioada controlată şi faza OLE a studiilor clinice pivot au arătat că există o corelaţie între reducerea titrurilor IgG (și mai puțin pentru IgM sau IgA) şi creşterea ratei de IG. 2,1% dintre pacienţii cu SMR au prezentat o IG pe durata unei perioade în care valorile IgG < LIVN şi 2,3% dintre pacienţii cu SMPP au prezentat o IG pe durata unei perioade în care IgG ˂ LIVN. Diferenţa în ceea ce priveşte rata de IG între pacienţii cu IgG ˂ LIVN comparativ cu pacienţii cu IgG ≥ LIVN nu a crescut pe parcursul timpului. Tipul, gradul de severitate, perioada de latenţă, durata şi evoluţia IG observate pe durata episoadelor de scădere a imunoglobulinelor sub LIVN au fost în concordanță cu IG generale observate la pacienţii trataţi cu ocrelizumab în perioada controlată şi în faza OLE. Pe parcursul celor 10 ani de tratament continuu cu ocrelizumab, valorile medii ale IgG la pacienţii cu SMR şi SMPP s-au menţinut peste LIVN.

În SMR a fost observată o scădere a numărului de limfocite < LIVN la 20,7% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab pe cale intravenoasă, comparativ cu 32,6% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a. În

SMPP s-a observat o scădere a numărului de limfocite < LIVN la 26,3% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos, faţă de 11,7% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

Majoritatea acestor scăderi raportate la pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos au avut severitate de grad 1 (< LIVN - 800 celule/mm3) şi 2 (între 500 şi 800 celule/mm3). Aproximativ 1% dintre pacienţii din grupul de tratament cu ocrelizumab intravenos a prezentat limfopenie de grad 3 (între 200 şi 500 celule/mm3). Limfopenia de grad 4 (< 200 celule/mm3) nu a fost raportată la niciunul dintre pacienţii.

La pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos a fost observată o creştere a incidenţei de IG pe parcursul episoadelor de scădere confirmată a numărului total de limfocite. Numărul de pacienţi cu IG a fost prea redus pentru a permite formularea unor concluzii definitive.

În perioada de tratament activ controlat (SMR), o scădere a numărului de neutrofile < LIVN a fost observată la 14,7% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos, comparativ cu 40,9% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a. În studiul clinic controlat cu placebo (SMPP), proporţia de pacienţi trataţi cu ocrelizumab intravenos care au prezentat o reducere a numărului de neutrofile a fost mai mare (12,9%), decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (10,0%); dintre aceştia, o proporţie mai mare de pacienţi (4,3%) din grupul tratat cu ocrelizumab intravenos a prezentat neutropenie de grad 2 sau superior ca severitate comparativ cu 1,3% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo; aproximativ 1% dintre pacienţii din grupul de tratament cu ocrelizumab intravenos au prezentat neutropenie de grad 4, comparativ cu 0% în grupul la care s-a administrat placebo.

Majoritatea neutropeniilor au fost tranzitorii (observate o singură dată, la un anumit pacient tratat cu ocrelizumab) şi au fost definite ca având severitate de grad 1 (între < LIVN și 1500 celule/mm3) şi 2 (între 1000 şi 1500 celule/mm3). În general, aproximativ 1% dintre pacienții din grupul tratat cu ocrelizumab intravenos au avut neutropenie de grad 3 sau 4. Un pacient cu neutropenie de grad 3 (între 500 şi 1000 celule/mm3) şi un pacient cu neutropenie de grad 4 (< 500 celule/mm3) au necesitat tratament specific cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare şi au continuat tratamentul cu ocrelizumab după încheierea episodului. Neutropenia poate apărea la câteva luni de la administrarea ocrelizumab (vezi pct. 4.4).

Un pacient căruia i s-a administrat o doză de ocrelizumab de 2000 mg pe cale intravenoasă a decedat prin sindrom de răspuns inflamator sistemic (SIRS) de etiologie necunoscută, diagnosticat după un examen imagistic prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) efectuat la 12 săptămâni de la ultima perfuzie; este posibil ca la SIRS să fi contribuit o reacţie anafilactoidă la gadoliniu, substanţa de contrast utilizată pentru RMN.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În studiile clinice, experienţa cu doze mai mari decât doza aprobată a ocrelizumab este limitată. Cea mai mare doză testată până în prezent la pacienţii cu SM este de 2000 mg, administrată sub forma a două perfuzii intravenoase a câte 1000 mg, la interval de 2 săptămâni (studiul de fază II de stabilire a dozei în SMRR) şi de 1200 mg, administrată sub formă de injecţie subcutanată (studiul de fază Ib de stabilire a dozei). Reacţiile adverse au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă a ocrelizumab din studiile clinice pilot.

În cazul unui supradozaj, nu există un antidot specific; se întrerupe imediat injectarea şi se monitorizează pacientul pentru apariţia RAI (vezi pct. 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, anticorpi monoclonali, codul ATC: L04AG08.

Ocrelizumab este un anticorp monoclonal umanizat recombinant care acţionează selectiv asupra limfocitelor B care exprimă CD20.

CD20 este un antigen de suprafaţă celulară care se găseşte pe limfocitele-B precursoare, limfocitele-B mature şi de memorie, dar nu este exprimat de celulele stem limfoide şi plasmocite.

Mecanismele exacte prin care ocrelizumab îşi exercită efectele terapeutice clinice în SM nu sunt pe deplin elucidate, dar se presupune că implică imunomodulare prin reducerea numărului şi funcţiei limfocitelor-B care exprimă CD20. După legarea la suprafaţa celulei, ocrelizumab elimină selectiv limfocitele-B care exprimă CD20 prin fagocitoză celulară dependentă de anticorpi (ADCP - antibody-dependent cellular phagocytosis), citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (ADCC - antibody-dependent cellular cytotoxicity), citotoxicitate dependentă de complement (CDC) şi apoptoză.

Capacitatea de repleţie a limfocitelor B şi imunitatea umorală pre-existentă se păstrează. În plus, imunitatea înnăscută şi numărul total de limfocite T nu sunt afectate.

Ocrevus forma farmaceutică subcutanată conţine hialuronidaza umană recombinantă (rHuPH20), o enzimă utilizată pentru a creşte dispersia şi absorbţia substanțelor active combinate atunci când acestea sunt administrate subcutanat.

Tratamentul cu ocrelizumab duce la scăderea rapidă a limfocitelor B CD19+ din sânge până la 14 zile după tratament (prima evaluare) ca un efect farmacologic aşteptat. Acest efect s-a menţinut pe întreaga perioadă de tratament cu ocrelizumab pe cale intravenoasă. Pentru numărătoarea limfocitelor B se foloseşte CD19, deoarece prezenţa ocrelizumab interferă cu recunoaşterea CD20 de către test.

În studiile de fază III, în perioada dintre administrarea intravenoasă a dozelor de ocrelizumab, până la 5% dintre pacienţi au prezentat, cel puţin la un moment dat, scădere a numărului de limfocite B (> LIVN sau valoarea iniţială). Amploarea şi durata depleţiei limfocitelor B au fost consecvente în studiile SMPP şi SMR.

Cea mai îndelungată perioadă de urmărire după ultima perfuzie intravenoasă cu ocrelizumab (studiul de Fază II WA21493, N=51) indică faptul că intervalul median de repleţie a limfocitelor B (revenirea la valoarea iniţială/LIVN, oricare din acestea se înregistrează prima) a fost de 72 săptămâni (interval cuprins între 27 - 175 săptămâni). La 90% din totalul pacienţilor s-a înregistrat revenirea numărului de limfocite B la LIVN sau la valorile iniţiale după aproximativ 2 ani jumătate de la ultima perfuzie.

Forma farmaceutică pentru administrare subcutanată

Studiul OCARINA II

Studiul CN42097 (OCARINA II) a fost un studiu multicentric, randomizat, deschis, cu braţ paralel, efectuat pentru evaluarea farmacocineticii, farmacodinamicii, siguranţei, imunogenităţii şi a efectelor clinice şi observabile radiologic ale tratamentului cu ocrezolizumab subcutanat comparativ cu ocrezolizumab administrat intravenos la pacienţi cu SRM sau SMPP. OCARINA II a fost conceput să demonstreze non-inferioritatea tratamentului cu ocrezolizumab subcutanat faţă de ocrezolizumab administrat intravenos pe baza criteriului de evaluare farmacocinetic (FC) principal reprezentat de aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) până în săptămâna 12 post-injectare/perfuzare (ASCs1-12).

În total, 236 pacienţi cu SMR sau SMPP (213 pacienţi cu SMR, 23 pacienţi cu SMPP) au fost randomizaţi în raport de 1:1 la braţul cu administrare subcutanată sau la cel cu administrare intravenos.

Pe parcursul perioadei controlate (din ziua 0 până în săptămâna 24), pacienţilor li s-a administrat fie o singură injecţie subcutanată în doză de 920 mg în ziua 1 a studiului, fie două perfuzii intravenoase a câte 300 mg în zilele 1 şi 14 ale studiului. După încheierea perioadei controlate, toţi pacienţii au avut posibilitatea de a primi ulterior injecţii subcutanate cu ocrezolizumab în doză de 920 mg în săptămânile 24 şi 48 (doza 2 şi, respectiv, 3). Pacienţii au fost excluşi dacă primiseră tratament anterior cu anticorpi anti-CD20, inclusiv ocrelizumab, în ultimele 24 luni.

Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 18-65 ani şi un scor EDSS între 0 şi 6,5 la screening.

Caracteristicile demografice au fost similare şi caracteristicile iniţiale au fost bine echilibrate între cele două grupuri de tratament. Vârsta medie a fost de 39,9 ani în braţul cu administrare subcutanată şi de 40,0 ani în braţul cu administrare intravenoasă. În braţul cu administrare subcutanată, 34,7% dintre pacienţi au fost bărbaţi, iar în cel cu administrare intravenoasă, 40,7% dintre pacienţi au fost bărbaţi.

Durata medie/mediană de la stabilirea diagnosticului a fost de 5,70/3,10 ani în braţul cu administrare subcutanată şi de 4,78/2,35 ani în cel cu administrare intravenoasă.

Non-inferioritatea expunerii la ocrelizumab după administrarea de ocrezolizumab subcutanat în doză de 920 mg comparativ cu ocrelizumab intravenos 600 mg a fost demonstrată pe baza criteriului de evaluare FC principal, reprezentat de ASC până în săptămâna 12 (ASCs1-12) post-injectare (vezi pct. 5.2).

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Eficacitatea şi siguranţa ocrelizumab au fost evaluate în două studii clinice randomizate, dublu-orb, cu mascare a formei farmaceutice, controlate cu comparator activ (WA21092 și WA21093), cu un protocol identic, efectuate la pacienţi cu forme recurente de SM (definite în conformitate cu criteriile

McDonald 2010) şi cu dovezi de boală activă (definită prin caracteristici clinice sau imagistice) în ultimii doi ani. Protocolul studiului şi caracteristicile iniţiale ale populaţiei incluse în studiu sunt rezumate în Tabelul 2.

Caracteristicile demografice şi cele iniţiale au fost echilibrate între cele două grupuri de tratament.

Pacienţilor trataţi cu ocrelizumab (Grupul A) li s-au administrat doze de 600 mg la interval de 6 luni (doza 1 sub forma a 2 perfuzii intravenoase a câte 300 mg, administrate la interval de 2 săptămâni, iar dozele ulterioare au fost administrate ca doză unică de 600 mg în perfuzie intravenoasă). Pacienţilor din Grupul B li s-a administrat interferon beta-1a 44 mcg prin injecţie subcutanată (s.c.) de 3 ori pe săptămână.

Tabelul 2 Protocolul studiului, caracteristicile demografice şi iniţiale Studiul 1 Studiul 2

Denumirea studiului WA21092 (OPERA I) WA21093 (OPERA II) (n=821) (n=835)

Protocolul studiului

Populaţia inclusă în studiu Pacienţi cu forme recurente de SM

Istoricul bolii la momentul Cel puţin două recăderi în cei doi ani anteriori sau o recădere screening-ului în anul anterior; EDSS* între 0 şi 5,5, inclusiv

Durata studiului 2 ani

Grupurile de tratament Grupul A: Ocrelizumab 600 mg

Grupul B: interferon beta-1a 44 mcg s.c. (IFN)

Caracteristicile iniţiale Ocrelizumab IFN Ocrelizumab IFN 600 mg 44 mcg 600 mg 44 mcg (n=410) (n=411) (n=417) (n=418)

Vârsta medie (ani) 37,1 36,9 37,2 37,4

Intervalul de vârstă (ani) la 18 - 56 18 - 55 18 - 55 18 - 55 includerea în studiu

Distribuţia pe sexe 34,1/65,9 33,8/66,2 35,0/65,0 33,0/67,0 (% masculin/% feminin)

Durata medie/mediană a bolii 3,82/1,53 3,71/1,57 4,15/2,10 4,13/1,84 de la diagnosticare (ani)

Pacienţi netrataţi anterior cu 73,4 71,0 72,7 74,9 medicamente modificatoare ale bolii (%)**

Numărul mediu de recăderi în 1,3,33 1,32 1,34 ultimul an

Proporţia de pacienţi cu leziuni 42,5 38,1 39,0 41,4

T1 captante de Gd

Valoarea medie a EDSS* 2,82 2,7,73 2,79

* Scala statusului extins de dizabilitate (EDSS - Expanded Disability Status Scale)

** Pacienţi care nu au fost trataţi cu o terapie modificatoare a evoluţiei bolii (DMT) pe durata a 2 ani anteriori randomizării.

Principalele rezultate cu privire la eficacitate, pe baza tabloului clinic şi investigaţiilor RMN sunt prezentate în Tabelul 3 şi Figura 1.

Rezultatele acestor studii arată că ocrelizumab reduce semnificativ recăderile, activitatea subclinică a bolii evaluată prin RMN şi progresia bolii, comparativ cu administrarea subcutanată de interferon beta-1a în doză de 44 mcg.

Tabelul 3 Criteriile principale de evaluare din punct de vedere al tabloului clinic şi investigaţiilor RMN din studiile WA21092 şi WA21093 (SMR) Studiul 1: WA21092 Studiul 2: WA21093 (OPERA I) (OPERA II)

Criterii principale de evaluare Ocrelizumab IFN Ocrelizumab IFN 600 mg 44 mcg 600 mg 44 mcg (n=410) (n=411) (n=417) (n=418)

Criterii de evaluare din punct de vedere clinic

Rata anuală de recădere (criteriu principal)8 0,156 0,292 0,155 0,290

Reducere relativă 46% (p<0,0001) 47% (p<0,0001)

Proporţia de pacienţi cu progresie confirmată a dizabilităţii la 9,8% Ocrelizumab comparativ cu 15,2% IFN săptămâna 123 40% (p=0,0006)7

Reducere a riscului (Analiză combinată1)

Reducere a riscului (Studii individuale2) 43% (p=0,0139)7 37% (p=0,0169)7

Proporţia de pacienţi cu progresie confirmată a dizabilităţii (CDP) 7,6% Ocrelizumab comparativ cu 12,0% IFN la săptămâna 243 40% (p=0,0025)7

Reducere a riscului (Analiză combinată1)

Reducere a riscului (Studii individuale 2) 43% (p=0,0278)7 37% (p=0,0370)7

Proporţia de pacienţi cu cel puţin 12 săptămâni de ameliorare 20,7% Ocrelizumab comparativ cu 15,6% IFN confirmată a dizabilităţii4

Creştere relativă (Analiză combinată1) 33% (p=0,0194)

Creştere relativă (Studii individuale 2) 61% (p=0,0106) 14% (p=0,4019)

Propo rţia de pacienţi fără recădere la 96 săptămâni2 80,4% 66,7% 78,9% 64,3% (p<0,0001) (p<0,0001)

Proporţia de pacienţi fără semne d e activitate a bolii (NEDA - No 48% 29% 48% 25%

Evidence of Disease Activity)5

Creştere relativă 2 64% (p<0,0001) 89% (p<0,0001)

Criterii din punct de vedere al investigațiilor RMN

Numărul mediu de leziuni T1 captante de Gd per investigaţie 0,016 0,286 0,02,416

RMN

Reducere relativă 94% (p<0,0001) 95% (p<0,0001)

Numărul mediu de leziuni T2 hipercaptante nou apărute şi/sau în 0,323 1,413 0,325 1,904 creştere per investigaţie RMN

Reducere relativă 77% (p<0,0001) 83% (p<0,0001)

Modificarea procentuală a volumului cerebral din săptămâna 24 -0,572 -0,741 -0,638 -0,750 până în săptămâna 96

Reducere relativă a pierderii de volum cerebral 22,8% (p=0,0042)6 14,9% (p=00900) 1 Date cumulate prospectiv din Studiile 1 şi 2 2 Analiză fără putere de confirmare a valorii p; nu este parte a testării ierarhice pre-specificate 3 CDP definită ca o creştere de ≥ 1,0 punct faţă de scorul iniţial pe Scala statusului extins de dizabilitate (EDSS) pentru pacienţii cu scor iniţial de 5,5 sau mai puţin sau ≥ 0,5 atunci când scorul iniţial este > 5,5, estimări Kaplan-

Meier la săptămâna 96 4 Definită ca o scădere de ≥ 1,0 punct faţă de scorul iniţial pe EDSS pentru pacienţi cu scor iniţial EDSS ≥ 2 şi ≤ 5,5, sau ≥ 0,5 atunci când scorul iniţial este> 5,5. Pacienţii cu scor iniţial < 2 nu au fost incluşi în analiză. 5 NEDA definit ca absenţa recăderilor definite în protocol, progresie confirmată a dizabilităţii la săptămâna 12 CDP şi orice activitate la investigaţia RMN (fie leziuni T1 captante de Gd, fie leziuni T2 noi sau în creştere) pe întreaga perioadă de tratament de 96 săptămâni. Rezultat exploratoriu bazat pe populaţia ITT completă. 6 Valoare p fără putere de confirmare; procedura de testare ierarhică încheiată înainte de atingerea criteriului de evaluare. 7 Testul Log-rank 8 Recăderi confirmate (însoțite de modificări relevante clinic în EDSS).

Figura 1: Diagrama Kaplan-Meier a timpului până la debutul progresiei confirmate a dizabilităţii susţinută timp de cel puţin 12 săptămâni, cu evenimentul iniţial de agravare neurologică survenind în perioada de tratament dublu orb (populaţia ITTcomună din studiile

WA21092 şi WA21093)*

*Analiza cumulată pre-specificată a studiilor WA21092 şi WA21093.

Rezultatele analizei cumulate pre-specificate a timpului până la CDP susţinută timp de cel puţin 12 săptămâni (reducere a riscului de 40% pentru ocrelizumab, comparativ cu interferon beta-1a (p=0,0006)) au fost pe deplin concordante cu rezultatele susţinute timp de cel puţin 24 săptămâni (reducere a riscului de 40% pentru ocrelizumab, comparativ cu interferon beta-1a (p=0,0025)).

Studiile au înrolat pacienţi cu boală activă. Studiile au inclus atât pacienţi netrataţi anterior, cât şi pacienţi trataţi anterior, cu răspuns inadecvat la tratamentul activ, definit pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. Analiza populaţiilor de pacienţi cu diferite grade de activitate a bolii la momentul iniţial, inclusiv boală activă sau foarte activă, a arătat faptul că eficacitatea ocrelizumab asupra ARR şi CDP la săptămâna 12 a fost în concordanţă cu populaţia generală.

Eficacitatea şi siguranţa ocrelizumab au fost, de asemenea, studiate într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu SM primar progresivă (Studiul WA25046) în stadii incipiente de evoluţie a bolii, conform criteriilor principale de includere, şi anume cu vârsta cuprinsă între 18 şi 55 de ani, inclusiv; scor EDSS la screening între 3,0 şi 6,5 puncte; durată a bolii de la debutul simptomelor de SM mai mică de 10 ani la pacienţi cu scor EDSS ≤5,0 la screening sau mai mică de 15 ani la pacienţii cu scor EDSS >5,0 la screening. În ceea ce priveşte activitatea bolii, caracteristicile activităţii inflamatorii, chiar şi în SM progresivă, au putut fi asociate cu rezultatele imagistice (de exemplu, leziuni T1 captante de Gd şi/sau leziuni T2 active [noi sau în creştere]).

Investigaţia RMN trebuie utilizată pentru a confirma activitatea inflamatorie la toţi pacienţii. Pacienţii cu vârsta peste 55 de ani nu au fost incluşi în studiu. Protocolul studiului şi caracteristicile iniţiale ale populaţiei studiate sunt prezentate în Tabelul 4.

Caracteristicile demografice şi cele iniţiale au fost echilibrate între cele două grupuri de tratament.

Investigaţia RMN craniană a arătat caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii fie prin leziuni

T1 captante de Gd, fie prin leziuni T2.

Pe durata fazei III a studiului SMPP, pacienţilor li s-a administrat ocrelizumab 600 mg la interval de 6 luni, sub forma a două perfuzii a câte 300 mg, la interval de două săptămâni, pe parcursul perioadei de tratament. Perfuzia cu doza de 600 mg în SMR şi cele 2 doze a câte 300 mg administrate sub formă de perfuzii intravenoase în SMPP, au demonstrat profiluri consistente de FC/FD. Profilurile RAP au fost, de asemenea, similare, indiferent dacă doza de 600 mg a fost administrată sub forma unei singure perfuzii intravenoase sau sub forma a două perfuzii a câte 300 mg la interval de două săptămâni (vezi pct. 4.8 și pct. 5.2), dar din cauza numărului total mai mare de perfuzii intravenoase în cadrul schemei de tratament de 2 x 300 mg, numărul total de RAP a fost mai mare. Prin urmare, după administrarea

Dozei 1, se recomandă ca ocrelizumab să fie administrat în doză de 600 mg într-o singura perfuzie intravenoasă (vezi pct. 4.2), pentru a reduce numărul total de perfuzii (cu expunere consecutivă la administrare profilactică de metilprednisolon şi antihistaminic) şi incidenţa reacţiilor asociate perfuziei.

Tabelul 4 Protocolul studiului şi caracteristicile demografice şi iniţiale pentru Studiul

WA25046

Denumirea studiului Studiul WA25046 ORATORIO (n=732) Protocolul studiului

Populaţia studiată Pacienţi cu formă primar progresivă de SM

Durata studiului Determinată de eveniment (Minim 120 săptămâni şi 253 evenimente de progresie confirmată a dizabilităţii) (Timp median de urmărire: Ocrelizumab 3,0 ani, Placebo 2,8 ani

Istoricul bolii la momentul Vârsta 18-55 ani, EDSS de 3,0 până la 6,5 screening-ului

Grupurile de tratament Grupul A: Ocrelizumab 600 mg

Grupul B: Placebo, randomizare 2:1

Caracteristicile iniţiale Ocrelizumab 600 mg (n=488) Placebo (n=244)

Vârsta medie (ani) 44,7 44,4

Intervalul de vârstă (ani) la 20 - 56 18 - 56 includerea în studiu

Distribuţia pe sexe 51,4/48,6 49,2/50,8 (% masculin/% feminin)

Durata medie/mediană de la 2,9/1,6 2,8/1,3 diagnosticul SMPP (ani)

Valoarea medie a EDSS 4,7 4,7

Principalele rezultatele clinice şi RMN privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 5 şi Figura 2.

Rezultatele acestui studiu au arătat faptul că ocrelizumab întârzie semnificativ progresia bolii şi reduce deteriorarea vitezei de mers, comparativ cu placebo.

Tabelul 5 Criteriile principale de evaluare din punct de vedere al tabloului clinic şi investigaţiilor RMN ale studiului WA25046 (SMPP) Studiul 3 WA25046 (Oratorio)

Criterii Ocrelizumab 600 mg Placebo (n=488) (n=244)

Criterii clinice

Criteriu principal de evaluare privind eficacitatea 30,2% 34,0%

Proporţia de pacienţi cu progresie confirmată a dizabilităţii1 timp de 12 săptămâni (criteriu principal)

Reducere a riscului 24% (p=0,0321)

Proporţia de pacienţi cu progresie confirmată a 28,3% 32,7% dizabilităţii1 timp de 24 săptămâni

Reducere a riscului 25% (p=0,0365)

Modificarea procentuală a probei de mers T25FW 38,9 55,1 (Timed 25-Foot Walk) de la momentul iniţial până în

Săptămâna 120

Reducerea relativă a ratei de progresie a 29,4% timpului de mers (p=0,0404)

Criterii din punct de vedere al investigaţiilor RMN

Modificare procentuală a volumului leziunii T2 -3,4 7,4 hipercaptante, de la momentul iniţial până în

Săptămâna 120 (p<0,0001)

Modificare procentuală a volumului cerebral din -0,902 -1,093

Săptămâna 24 până în Săptămâna 120

Reducere relativă a ratei de reducere a 17.5% volumului cerebral (p=0,0206) 1 Definită ca o creştere de ≥ 1,0 punct faţă de scorul iniţial pe Scala statusului extins de dizabilitate (EDSS) pentru pacienţii cu scor iniţial de 5,5 sau mai puţin sau ≥ 0,5 atunci când scorul iniţial este > 5,5, estimări Kaplan-Meier la Săptămâna 120.

Figura 2: Diagrama Kaplan-Meier a timpului până la debutul progresiei confirmate a dizabilităţii susţinută timp de cel puţin 12 săptămâni, cu evenimentul iniţial de agravare neurologică survenind în perioada de tratament dublu orb (populaţia ITT din studiul

WA25046)*

* Toți pacienţii din această analiză au fost urmăriţi timp de minim 120 săptămâni. Analiza primară se bazează pe toate evenimentele acumulate.

Analizele prespecificate pe subgrupuri, fără putere statistică, în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare, indică faptul că pacienţii mai tineri sau cei cu leziuni T1 captante de Gd la momentul iniţial, obţin un beneficiu mai mare în urma tratamentului, comparativ cu pacienţii cu vârstă mai înaintată sau fără leziuni T1 captante de Gd [≤ 45 ani: RR 0,64 [(0,45, 0,92)], > 45 ani: RR 0,88 [(0,62, 1,26)] cu leziuni T1 captante de Gd la momentul iniţial: RR 0,65 [(0,40-1,06)], fără leziuni T1 captante de Gd la momentul iniţial: RR 0,84 [(0,62-1,13)].

În plus, analizele post-hoc demonstrează că, pacienţii tinerii cu leziuni T1 captante de Gd la momentul iniţial prezintă cel mai bun efect al tratamentului la (≤ 45 ani: RR 0,52 [(0,27-1,00)]; ≤ 46 ani [(vârsta mediană în studiul clinic WA25046)]; RR 0,48 [(0,25-0,92) ]; < 51 ani: RR 0,53 [(0,31-0,89)].

Analizele post-hoc au fost efectuate în Perioada de Control Extinsă (Extended Controlled Period -

ECP), care include tratament dublu-orb şi aproximativ 9 luni suplimentare de urmărire controlată înainte de a continua în Extensia Deschisă (Open-Label Extension - OLE) sau până la retragerea din tratamentul de studiu. Procentul pacienţilor cu Progresie a Dizabilităţii Confirmată în săptămâna 24 cu

EDSS ≥ 7,0 (24W-CDP cu EDSS ≥ 7,0, timpul până la necesitatea utilizării scaunului cu rotile) a fost de 9,1% în grupul cu placebo, comparativ cu 4,8% în grupul cu ocrelizumab în săptămâna 144, reducând cu 47% riscul de timp până la necesitatea utilizării scaunului cu rotile (RR 0,53; [0,31; 0,92] pe durata ECP. Deoarece aceste rezultate au fost de natură exploratorie și au inclus date după decodificare, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență.

Forma farmaceutică pentru administrare subcutanată

În cadrul studiilor OCARINA I şi OCARINA II, niciun pacient nu a dezvoltat anticorpi anti-medicament (ADAs). Pacienții din studiul OCARINA II au fost testați la momentul inițial și la intervale de 6 luni post-tratament, pe durata studiului pentru ADAs. Prin urmare, este posibil ca ADAs tranzitorii să nu fie detectați între momentele temporale evaluate.

Frecvenţa apariţiei anticorpilor anti-rHuPH20 (hialuronidază) în timpul tratamentului la pacienţii trataţi cu ocrelizumab pe cale subcutanată în studiul OCARINA I a fost de 2,3% (3/132). Niciun pacient din studiul OCARINA II nu a dezvoltat anticorpi anti-rHuPH20 pe durata tratamentului.

Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă

Pacienţii din studiile pentru SM (WA21092, WA21093 și WA25046) au fost testaţi la mai multe momente de timp (la momentul iniţial şi la intervale de 6 luni post-tratament, pe durata studiului) pentru ADAs. 12 pacienți din cei 1311 pacienţi (~1%) tratați cu ocrelizumab au fost testaţi pozitiv pentru ADAs apăruţi ca urmare a tratamentului, iar dintre aceştia, 2 pacienţi au fost testaţi pozitiv pentru anticorpi neutralizanţi. Impactul ADAs apăruţi ca urmare a tratamentului asupra siguranţei şi eficacităţii nu poate fi evaluat, având în vedere incidenţa scăzută a apariţiei ADAs în asociere cu tratamentul cu ocrelizumab.

În cadrul unui studiu randomizat deschis efectuat la pacienţi cu SMR (N=102), proporţia pacienţilor cu un răspuns pozitiv la vaccinul antitetanic la 8 săptămâni după vaccinare a fost de 23,9% în grupul tratat cu ocrelizumab pe cale intravenoasă, comparativ cu 54,5% în grupul de control (fără terapie modificatoare a evoluţiei bolii, cu excepţia interferon-beta). Media geometrică a titrurilor de anticorpi împotriva anatoxinei tetanice la 8 săptămâni a fost de 3,74 şi, respectiv, 9,81 UI/ml. Rata răspunsului pozitiv la ≥ 5 serotipuri din compoziţia vaccinului pneumococic polizaharidic 23-valent (VPP-23) la 4 săptămâni după vaccinare a fost de 71,6% în grupul de tratament cu ocrelizumab intravenos şi de 100% în grupul de control. La pacienţii trataţi cu ocrelizumab pe cale intravenoasă, vaccinul de rapel (vaccin pneumocic conjugat 13-valent, VPC-13) administrat la 4 săptămâni după VPP-23 nu a amplificat semnificativ răspunsul la cele 12 serotipuri comune cu cele incluse în VPP-23. Proporţia pacienţilor cu titruri seroprotectoare împotriva a cinci tulpini de virus gripal a variat între 20,0% şi 60% şi între 16,7% şi 43,8% anterior vaccinării şi, la 4 săptămâni după vaccinare, între 55,6% şi 80,0% şi între 75,0% şi 97,0% la pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos şi, respectiv la cei din grupul de control. Vezi pct. 4.4 și pct. 4.5.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Ocrevus la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul sclerozei multiple. Pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2.

Profilul farmacocinetic al ocrelizumab în studiile pentru SM a fost descris de un model cu două compartimente, cu clearance dependent de timp şi cu parametrii FC tipici pentru un anticorp monoclonal IgG1.

După administrarea de ocrelizumab subcutanat în doză de 920 mg, valoarea medie prezisă a expunerii (ASC pe parcursul intervalului de administrare de 24 săptămâni) a fost de 3730 µg/ml*zi. Per baza criteriului principal de evaluare FC în studiul OCARINA II, s-a demonstrat că ASCs1-12, după administrarea ocrelizumab subcutanat în doză de 920 mg este non-inferioară celei obţinute după administrarea ocrelizumab intravenos în doză de 600 mg. Raportul mediilor geometrice pentru

ASCs1-12 a fost de 1,29 (IÎ 90%: 1,23-1,35).

Biodisponibilitatea estimată după administrarea pe cale subcutanată a 920 mg de ocrelizumab a fost de 81%. Valoarea medie a Cmax a fost de 132 µg/ml, iar tmax a fost atins după aproximativ 4 zile (interval 2-13 zile).

Estimarea de farmacocinetică populaţională a volumului central de distribuţie a fost de 2,78 l.

Volumul periferic şi clearance-ul intercompartimental au fost estimate la 2,68 l şi 0,294 l/zi.

Metabolizarea ocrelizumab nu a fost studiată direct, deoarece anticorpii sunt eliminaţi în special prin catabolism (descompunere în peptide şi aminoacizi).

Clearance-ul constant a fost estimat la 0,17 l/zi şi clearance-ul iniţial dependent de timp la 0,0489 l/zi, care a scăzut cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 33 săptămâni. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al ocrelizumab a fost de 26 zile.

Nu s-au efectuat studii pentru a investiga farmacocinetica ocrelizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani.

Nu există studii specifice de FC a ocrelizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 55 ani, din cauza experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.2).

Nu s-au efectuat studii oficiale de farmacocinetică. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară au fost incluşi în studiile clinice şi nu a fost observată nicio modificare a parametrilor farmacocinetici pentru ocrelizumab la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile informaţii de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă.

Nu s-au efectuat studii oficiale de farmacocinetică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au fost incluşi în studiile clinice şi nu a fost observată nicio modificare a parametrilor farmacocinetici pentru

Ocrevus la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile informaţii de FC la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi dezvoltarea embrio-fetală.

Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea şi mutagenitatea ocrelizumabului.

În două studii de dezvoltare pre- şi post-natală efectuat la maimuţe cynomolgus, administrarea de ocrelizumab pe cale intravenoasă din ziua 20 de gestaţie până cel puțin la naștere, a fost asociată cu glomerulopatie, formare de folicul limfoid în măduva osoasă, inflamaţie renală limfoplasmocitară şi scădere a greutăţii testiculare la pui. Dozele materne administrate în aceste studii au determinat valori medii ale concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax), care au fost de 4,5 până la 21 de ori mai mari decât cele anticipate în condiţii clinice.

Au existat cinci cazuri de mortalități neonatale, unul atribuit slăbiciunii din cauza naşterii premature, însoţit de infecţie bacteriană oportunistă, unul determinat de meningoencefalită infecţioasă, implicând cerebelul puiului nou născut, ca urmare a unei respingeri femelă-pui asociată cu o infecţie bacteriană activă (mastită) și trei cazuri cu dovezi de icter și leziuni hepatice, cu o etiologie virală suspectată, posibil un poliomavirus. Este posibil ca evoluţia acestor cinci infecţii confirmate sau suspectate să fi fost influențată de depleţia limfocitelor B. La puii nou-născuţi ai femelelor expuse la ocrelizumab s-a observat un număr scăzut de limfocite B în timpul fazei post-natale.

Hialuronidaza

Datele non-clinice privind hialuronidaza umană recombinantă nu relevă niciun risc special pe baza studiilor de toxicitate după doze repetate, inclusiv a criteriilor farmacologice de evaluare a siguranţei.

Hialuronidaza (rHuPH20) este prezentă în majoritatea ţesuturilor din organismul uman. Administrarea subcutanată a ocrelizumab cu hialuronidază a fost bine tolerată la şobolani şi porci pitici în studiile care au evaluat toleranţa locală.

Studiile privind efectele toxice asupra funcţiei de reproducere derulate cu rHuPH20 au evidenţiat toxicitate embriofetală la şoareci, la un nivel al dozei fără efecte adverse observabile de >1.100 ori mai mare decât doza clinică propusă, fară a exista însă dovezi de teratogenitate.

Hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20)

Acetat de sodiu trihidrat (E 262)

Acid acetic glacial α,α-trehaloză dihidrat

Polisorbat 20 (E 432)

L-metionină

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Flacoane sigilate 2 ani

* Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 30 de zile, la temperaturi de 2°C - 8°C şi timp de 8 ore suplimentare pentru soluţia neprotejată de lumină, la temperaturi ≤ 30°C.

* Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după ce a fost transferat din flacon în seringă. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare revine utilizatorului şi nu trebuie să depăşească în mod normal 24 ore la temperaturi de 2°C - 8°C, cu excepţia cazului în care pregătirea a fost realizată în condiţii de asepsie controlate şi validate.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela. A nu se agita.

A se păstra flacoanele în cutie, pentru a fi protejate de lumină.

Dacă este necesar, flaconul nedeschis poate fi păstrat afară din frigider la temperaturi ≤ 25°C timp de maximum 12 ore.

Flacoanele pot fi mutate şi redepozitate în frigider astfel încât timpul cumulat total în care flaconul este păstrat în afara frigiderului să nu depăşească 12 ore la temperaturi ≤ 25°C.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după pregătirea seringii, vezi pct. 6.3.

23 ml soluţie injectabilă în flacon (sticlă incoloră de tip I).

Cutie cu 1 flacon.

Înainte de administrare, medicamentul trebuie verificat vizual să nu prezinte particule sau modificări de culoare.

Medicamentul este destinat numai pentru utilizare unică şi trebuie pregătit de către un profesionist din domeniul sănătăţii folosind o tehnică aseptică.

Nu au fost observate incompatibilităţi între acest medicament şi polipropilenă (PP), policarbonat (PC), polietilenă (PE), clorură de polivinil (PVC), poliuretan (PUR) şi oţel inoxidabil.

Pregătirea seringii

* Înainte de utilizare, flaconul trebuie scos de la frigider şi soluţia trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei.

* Se va extrage din flacon întregul conţinut de Ocrevus soluţie injectabilă cu ajutorul unei seringi şi al unui ac de transfer (se recomandă calibrul 21G)

* Se detaşează acul de transfer şi se ataşează un set de perfuzie subcutanată (de exemplu, cu ac cu aripioare/în fluture) dotat cu un ac de calibrul 24-26G pentru injecţii. Se va utiliza pentru administrare un set de perfuzie subcutanată al cărei volum de retenţie rezidual să NU depăşească 0,8 ml.

* Se introduce soluţia injectabilă de medicament în linia de perfuzie subcutanată pentru a elimina aerul şi se opreşte înainte ca lichidul să ajungă la ac.

* Se verifică dacă seringa conţine exact 23 ml de soluţie după pregătire şi eliminarea volumului în exces din seringă.

* Se administrează imediat pentru a se evita înfundarea acului. A nu se păstra seringa pregătită care a fost ataşată la setul de perfuzie subcutanată deja pregătit pentru administrare.

Pentru situaţiile în care doza nu este administrată imediat, se va consulta punctul de mai jos 'Păstrarea seringii”.

Păstrarea seringii

* Dacă nu se intenţionează administrarea imediată a dozei, se utilizează o tehnică aseptică pentru a extrage întregul conţinut de Ocrevus soluţie injectabilă din flacon în seringă pentru a acoperi volumul dozei (23 ml) şi volumul necesar pentru pregătirea setului de perfuzie subcutanată. Se înlocuieşte acul de transfer cu un capac de închidere a seringii. A nu se atașa setul de perfuzie subcutanată pentru depozitare.

* Dacă seringa a fost păstrată la frigider, aceasta va fi lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de administrare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/17/1231/003

Data primei autorizări: 8 Ianuarie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 21 Septembrie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.