OCREVUS 920mg 40mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Ocrevus 920 mg Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 920 mg Ocrelizumab in 23 ml (40 mg/ml).

Ocrelizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung

Klare bis leicht opalisierende, farblose bis schwach braune Lösung.

Ocrevus ist angezeigt zur Behandlung erwachsener Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose(RMS, relapsing multiple sclerosis) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder

Bildgebung (siehe Abschnitt 5.1).

Ocrevus ist angezeigt zur Behandlung erwachsener Patienten mit früher primär progredienter

Multipler Sklerose (PPMS, primary progressive multiple sclerosis), charakterisiert anhand der

Krankheitsdauer und dem Grad der Behinderung, sowie mit Bildgebungsmerkmalen, die typisch füreine Entzündungsaktivität sind (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung ist von spezialisierten Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlungneurologischer Erkrankungen einzuleiten und zu überwachen. Die erste Anwendung soll unterklinischer Beobachtung mit geeigneter medizinischer Betreuung erfolgen, um schwere Reaktionen wieschwere Injektionsreaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder anaphylaktische Reaktionenzu beherrschen (siehe Abschnitt 4.4).

Prämedikation gegen injektionsbedingte Reaktionen

Um das Risiko für lokale und systemische injektionsbedingte Reaktionen (injection reactions, IRs) zureduzieren, müssen kurz vor jeder Ocrelizumab-Injektion die beiden folgenden Vorbehandlungenerfolgen:

* 20 mg orales Dexamethason (oder Äquivalent)

* Orales Antihistaminikum (z. B. Desloratadin oder Äquivalent)

Zusätzlich kann auch eine Vorbehandlung mit einem Antipyretikum (z. B. Paracetamol) kurz vor jeder

Verabreichung in Betracht gezogen werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 920 mg alle 6 Monate.

Es ist keine Aufteilung der Initialdosis oder der Folgedosen auf getrennte Gaben erforderlich.

Zwischen jeder Dosis von Ocrelizumab ist ein Mindestabstand von 5 Monaten einzuhalten.

Abbruch der Injektion oder der Behandlung bei injektionsbedingten Reaktionen (IRs)

Lebensbedrohliche IRs

Wenn Anzeichen einer lebensbedrohlichen IR auftreten, muss die Injektion unverzüglich abgebrochenund der Patient entsprechend behandelt werden. Die Behandlung muss bei diesen Patienten endgültigabgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwere IRs

Tritt bei einem Patienten eine schwere IR auf, ist die Injektion unverzüglich zu unterbrechen und der

Patient symptomatisch zu behandeln. Die Injektion sollte erst abgeschlossen werden, wenn alle

Symptome abgeklungen sind (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Injektion versäumt wird, ist diese sobald wie möglich nachzuholen; warten Sie nicht biszur nächsten geplanten Dosis. Das Behandlungsintervall von 6 Monaten (mit einem Minimum von5 Monaten) zwischen den einzelnen Anwendungen soll eingehalten werden.

Erwachsene über 55 Jahre

Den begrenzten verfügbaren Daten zur intravenösen Anwendung von Ocrelizumab zufolge (siehe

Abschnitte 5.1 und 5.2) ist bei Patienten über 55 Jahre keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten,die an den laufenden klinischen Studien teilnehmen, erhalten auch nach Vollendung des55. Lebensjahres weiterhin intravenös 600 mg Ocrelizumab alle 6 Monate. Die Anwendung vonsubkutan verabreichtem Ocrelizumab wurde bei Patienten im Alter von über 65 Jahren nichtuntersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrelizumab wurden bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungnicht formal untersucht. Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wurden in klinische Studieneingeschlossen. Es liegen keine Daten von Patienten mit mittelschwerer und schwerer

Nierenfunktionsstörung vor. Ocrelizumab ist ein monoklonaler Antikörper und wird katabolisiert (d. h.zu Peptiden und Aminosäuren abgebaut). Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist voraussichtlichkeine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrelizumab wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungnicht formal untersucht. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden in klinische Studieneingeschlossen. Es liegen keine Daten von Patienten mit mittelschwerer und schwerer

Leberfunktionsstörung vor. Ocrelizumab ist ein monoklonaler Antikörper und wird katabolisiert (statthepatisch metabolisiert). Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist voraussichtlich keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrelizumab bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ocrevus 920 mg Injektionslösung ist nicht für die intravenöse Anwendung vorgesehen und mussimmer als subkutane Injektion durch medizinisches Fachpersonal angewendet werden.

Es ist wichtig, die Kennzeichnung des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der

Patient die korrekte Darreichungsform (intravenös oder subkutan) gemäß der Verschreibung erhält.

Die Patienten können die Behandlung mit intravenösem oder subkutanem Ocrelizumab beginnen und

Patienten, die aktuell intravenöses Ocrelizumab erhalten, können die Behandlung mit intravenösem

Ocrelizumab fortsetzen oder auf Ocrevus 920 mg Injektionslösung umgestellt werden.

Die 920-mg-Dosis ist als subkutane Injektion über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten in das

Abdomen zu verabreichen. Die Verwendung eines subkutanen Infusionssets (z. B.

Flügelkanüle/Butterfly) wird empfohlen. Im subkutanen Infusionsset verbliebenes Restvolumen darfdem Patienten nicht verabreicht werden.

Die Injektionsstelle sollte das Abdomen sein, mit Ausnahme des Bereichs von 5 cm um den

Bauchnabel. Die Injektionen dürfen niemals in Bereichen erfolgen, in denen die Haut gerötet, verletzt,empfindlich oder verhärtet ist, oder in Bereichen, in denen sich Leberflecken oder Narben befinden.

Ocrevus Injektionslösung muss immer als subkutane Injektion durch medizinisches Fachpersonalangewendet werden. Für die Initialdosis wird nach der Injektion eine mindestens einstündige

Überwachung, mit Zugang zu geeigneter medizinischer Betreuung zur Beherrschung schwerer

Reaktionen wie IRs, empfohlen. Für die Folgedosen liegt die Notwendigkeit einer Überwachung nachder Injektion im Ermessen des behandelnden Arztes (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zum Gebrauch und Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Aktuell vorliegende, aktive Infektion (siehe Abschnitt 4.4).

* Schwer immunsupprimierter Zustand des Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

* Bekannte aktive Malignome (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Injektionsbedingte Reaktionen (IRs)

Die Behandlung mit subkutanem Ocrelizumab ist mit IRs verbunden, was mit der Freisetzung von

Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen kann. Ärzte sollen die

Patienten darauf hinweisen, dass während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung IRsauftreten können. Symptome von IRs wurden häufiger bei der ersten Injektion berichtet. IRs könnenlokale oder systemische IRs sein. Häufige Symptome lokaler IRs an der Injektionsstelle sind Erythem,

Schmerzen, Schwellung und Pruritus. Häufige Symptome systemischer IRs sind Kopfschmerzen und

Übelkeit (siehe Abschnitt 4.8).

Kurz vor der Injektion müssen die Patienten eine Prämedikation erhalten, um das Risiko für IRs zureduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollen nach der Initialdosis des Arzneimittelsmindestens eine Stunde lang auf Symptome einer schweren IR überwacht werden. Bei der Initialdosisdes Arzneimittels müssen geeignete Mittel zur Behandlung von schweren IRs,

Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder anaphylaktischen Reaktionen bereitstehen. Für die

Folgedosen liegt die Notwendigkeit einer Überwachung nach der Injektion im Ermessen desbehandelnden Arztes. Falls IRs auftreten, können sie symptomatisch behandelt werden.

Wenn Anzeichen einer lebensbedrohlichen IR auftreten, muss die Injektion unverzüglich abgebrochenund der Patient entsprechend behandelt werden. Die Behandlung mit Ocrelizumab muss bei diesen

Patienten endgültig abgesetzt werden.

Tritt bei einem Patienten eine schwere IR auf, ist die Injektion unverzüglich zu unterbrechen und der

Patient symptomatisch zu behandeln. Die Injektion soll erst abgeschlossen werden, wenn alle

Symptome abgeklungen sind.

Intravenös verabreichtes Ocrelizumab kann zu Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion(IRRs) führen, was ebenfalls mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen

Mediatoren zusammenhängen kann. IRRs können sich als Pruritus, Ausschlag, Urtikaria, Erythem,

Rachenreizung, oropharyngeale Schmerzen, Dyspnoe, Pharynx- oder Larynxödeme, Flush, Hypotonie,

Pyrexie, Ermüdung (Fatigue), Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Übelkeit, Tachykardie undanaphylaktische Reaktionen äußern.

Bei der Anwendung von intravenös verabreichtem Ocrelizumab wurden schwerwiegende Reaktionenim Zusammenhang mit einer Infusion (IRRs) berichtet, von denen einige einen Krankenhausaufenthalterforderlich machten.

Eine Überempfindlichkeit kann klinisch hinsichtlich der Symptome nicht von einer IR oder einer IRRzu unterscheiden sein. Bei Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion ist die Injektionunverzüglich abzubrechen und endgültig abzusetzen (siehe 'Überempfindlichkeitsreaktionen“ weiterunten).

Eine Überempfindlichkeitsreaktion (akute allergische Reaktion auf das Arzneimittel) kann ebenfallsauftreten. Es ist möglich, dass sich akute Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ 1 (IgE-vermittelt)klinisch nicht von IR-Symptomen unterscheiden lassen.

Eine Überempfindlichkeitsreaktion kann während jeder Anwendung auftreten, obgleich eine solche

Reaktion typischerweise nicht während der ersten Gabe auftritt. Treten bei den nachfolgenden

Anwendungen schwerere als die zuvor beobachteten Symptome oder neue schwere Symptome auf,muss eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion in Betracht gezogen werden. Patienten, bei deneneine IgE-vermittelte Überempfindlichkeit gegen Ocrelizumab oder einen der sonstigen Bestandteilebekannt ist, dürfen nicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung von Ocrelizumab muss bei Patienten mit einer aktiven Infektion verschoben werden,bis die Infektion abgeklungen ist.

Es wird empfohlen, vor der Arzneimittelgabe den Immunstatus des Patienten zu überprüfen, da

Patienten in schwer immunsupprimiertem Zustand (z. B. Patienten mit Lymphopenie, Neutropenie,

Hypogammaglobulinämie) nicht behandelt werden dürfen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

In Studien zur intravenösen Anwendung von Ocrelizumab war der Gesamtanteil an Patienten, beidenen eine schwerwiegende Infektion (SI, serious infection) auftrat, ähnlich jenem bei Patienten, dieeine Vergleichsbehandlung erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Häufigkeit von Infektionen der

Schweregrade 4 (lebensbedrohlich) und 5 (tödlich) war in allen Behandlungsgruppen gering. Bei

PPMS war sie jedoch in der Gruppe mit intravenös angewendetem Ocrelizumab höher als in der

Placebogruppe, sowohl hinsichtlich lebensbedrohlicher (1,6 % vs. 0,4 %) als auch hinsichtlichtödlicher Infektionen (0,6 % vs. 0 %). Alle lebensbedrohlichen Infektionen heilten aus, ohne dass

Ocrevus abgesetzt wurde.

Bei PPMS haben Patienten mit Schluckbeschwerden ein höheres Risiko, eine Aspirationspneumoniezu entwickeln. Die Behandlung mit Ocrelizumab kann das Risiko einer schweren Pneumonie beidiesen Patienten weiter erhöhen. Bei Patienten, die eine Pneumonie entwickeln, sind deshalbumgehend entsprechende Gegenmaßnahmen zu ergreifen.

Fälle von PML im Rahmen einer John Cunningham-Virus (JCV)-Infektion wurden bei Patienten, diemit Anti-CD20-Antikörpern (cluster of differentiation 20, CD20) inkl. Ocrelizumab behandelt wurden,sehr selten beobachtet und waren meist mit bestimmten Risikofaktoren (Patientenpopulation, z. B.

Lymphopenie, fortgeschrittenes Alter, Polytherapie mit Immunsuppressiva) assoziiert.

Ärzte sollen aufmerksam auf frühe Anzeichen und Symptome einer PML achten, die unter Umständenschwer von Symptomen der MS-Erkrankung zu unterscheiden sind, da sie sich sowohl durch das

Neuauftreten als auch durch eine Verschlechterung vorbestehender neurologischer Anzeichen oder

Symptome äußern können.

Besteht der Verdacht auf eine PML, muss die Anwendung von Ocrelizumab unterbrochen werden.

Eine weitergehende Abklärung mittels vorzugsweise kontrast-verstärkter Magnetresonanztomographie(MRT)-Untersuchung (und Vergleich mit der MRT-Aufnahme, die vor der Behandlung erstelltwurde), konfirmatorischer Liquoruntersuchung auf JCV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) undwiederholter neurologischer Kontrolluntersuchungen, ist in Erwägung zu ziehen. Wird eine PMLbestätigt, muss die Behandlung endgültig abgesetzt werden.

Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis,

Leberversagen und Tod führte, wurde bei Patienten, die mit Anti-CD20-Antikörpern behandeltwurden, berichtet.

Bei allen Patienten ist vor Beginn der Behandlung eine Hepatitis-B-Virus (HBV)-Serologie gemäß derlokalen Leitlinien durchzuführen. Patienten mit aktiver HBV-Erkrankung (d. h. einer aktiven

Infektion, bestätigt durch positive Ergebnisse des HBsAg- und Anti-HB-Tests) dürfen nicht mit

Ocrelizumab behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit positiver Serologie (d. h. HBsAg-negativ und HB-Kernantikörper-positiv [HBcAb+] oder HBV-Nachweis [Oberflächenantigen-positiv,

HBsAg+]) sollen vor Behandlungsbeginn einen Spezialisten für Lebererkrankungen aufsuchen undgemäß lokaler medizinischer Standards überwacht und behandelt werden, um eine Hepatitis-B-

Reaktivierung zu verhindern.

Es wurden Fälle von spät auftretenden Neutropenien mindestens 4 Wochen nach der letztenintravenösen Infusion von Ocrelizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Obwohl einige Fälle dem

Schweregrad 3 oder 4 entsprachen, handelte es sich bei der Mehrzahl der Fälle um Grad 1 oder 2. Bei

Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Infektion wird die Bestimmung der neutrophilen

Granulozyten im Blut empfohlen.

In der kontrollierten Phase der zulassungsrelevanten klinischen Studien wurde bei Patienten, die mitintravenös verabreichtem Ocrelizumab behandelt wurden, eine erhöhte Anzahl maligner Erkrankungen(einschließlich Mammakarzinom) beobachtet, verglichen mit den Kontrollgruppen. Die Inzidenz laginnerhalb der für eine MS-Population erwarteten Hintergrundrate. Nach ungefähr 10‑jährigerkontinuierlicher Behandlung mit Ocrelizumab über die kontrollierte Phase und die Phase der offenen

Verlängerung (OLE, Open-Label Extension) der zulassungsrelevanten klinischen Studien blieb die

Inzidenz von Malignomen innerhalb der für eine MS-Population zu erwartenden Hintergrundrate.

Patienten mit bekannter aktiver maligner Erkrankung dürfen nicht mit Ocrelizumab behandelt werden(siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von malignen

Erkrankungen und bei Patienten, die aktiv auf das Wiederauftreten einer malignen Erkrankung hinüberwacht werden, ist das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis abzuwägen. Patienten sollen das

Standard-Brustkrebs-Screening entsprechend der lokalen Leitlinien befolgen.

Behandlung von schwer immunsupprimierten Patienten

Patienten in schwer immunsupprimiertem Zustand dürfen erst behandelt werden, wenn die

Immunsuppression behoben ist (siehe Abschnitt 4.3).

Bei anderen Autoimmunerkrankungen führte die gleichzeitige Anwendung von Ocrelizumab und

Immunsuppressiva (z. B. Corticosteroid-Dauermedikation, Gabe nicht-biologischer und biologischerkrankheitsmodifizierender Antirheumatika [disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDS],

Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid, Azathioprin) zu einem Anstieg von SIs, einschließlichopportunistischer Infektionen. Die Infektionen umfassten unter anderem atypische Pneumonie,

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Varizellenpneumonie, Tuberkulose und Histoplasmose. Inseltenen Fällen verliefen einzelne Infektionen tödlich. Eine explorative Analyse ergab folgende

Faktoren, die mit einem Risiko für SIs einhergehen: höhere Dosierungen von Ocrelizumab als für die

Therapie der MS empfohlen, andere Begleiterkrankungen und Langzeitanwendung von

Immunsuppressiva/Corticosteroiden.

Mit Ausnahme von Corticosteroiden zur symptomatischen Behandlung von Schüben wird diegleichzeitige Gabe von Immunsuppressiva und Ocrelizumab nicht empfohlen. Es ist weitgehendunbekannt, ob die begleitende Anwendung von Corticosteroiden zur symptomatischen Behandlungvon Schüben in der klinischen Praxis mit einem erhöhten Infektionsrisiko einhergeht. In den

Zulassungsstudien zu intravenös verabreichtem Ocrelizumab bei MS war die Anwendung von

Corticosteroiden zur Schubbehandlung nicht mit einem erhöhten Risiko für SIs verbunden.

Bei Aufnahme einer Ocrelizumab Behandlung nach immunsuppressiver Therapie oder bei Beginneiner immunsuppressiven Therapie nach einer Behandlung mit Ocrelizumab soll das Potenzial für sichüberlappende pharmakodynamische Wirkungen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei der

Verordnung von Ocrelizumab ist Vorsicht geboten und die Pharmakodynamik andererkrankheitsmodifizierender MS-Therapien zu berücksichtigen.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nacheiner Therapie mit Ocrelizumab wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit attenuierten

Lebendimpfstoffen oder Lebendimpfstoffen wird während einer Behandlung und bis zur B-Zell-

Repletion nicht empfohlen. In klinischen Studien betrug die mediane Zeit bis zur B-Zell-Repletion72 Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

In einer randomisierten offenen Studie waren intravenös mit Ocrelizumab behandelte RMS-Patientenin der Lage, eine Immunantwort, wenn auch in abgeschwächter Form, gegen Tetanustoxoid, 23-valentes Pneumokokken-Polysaccharid mit oder ohne Booster-Impfstoff, Keyhole-Limpet-

Hämocyanin-Neoantigen und saisonale Influenza-Impfstoffe aufzubauen (siehe Abschnitte 4.5 und5.1).

Es wird empfohlen, mit Ocrelizumab behandelte Patienten mit einem inaktivierten saisonalen

Influenza-Impfstoff zu impfen.

Ärzte sollen den Immunisierungsstatus von Patienten, die für eine Behandlung mit Ocrelizumab in

Betracht gezogen werden, überprüfen. Für Patienten, die eine Impfung benötigen, soll die

Immunisierung mindestens 6 Wochen vor dem Beginn der Behandlung mit Ocrelizumababgeschlossen sein.

Ocrelizumab-Exposition in utero und Immunisierung von Neugeborenen und Säuglingen mit

Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen

Aufgrund möglicher B-Zell-Depletion bei Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaftmit Ocrelizumab behandelt wurden, wird empfohlen, dass Impfungen mit Lebendimpfstoffen oderattenuierten Lebendimpfstoffen aufgeschoben werden, bis eine Normalisierung der B-Zell-Spiegelerfolgt ist. Daher wird bei Neugeborenen und Säuglingen vor einer Impfung eine Überprüfung der

CD19-positiven B-Zell-Spiegel empfohlen.

Es wird empfohlen, alle Impfungen, die keine Lebendimpfstoffe oder attenuierte Lebendimpfstoffeenthalten, gemäß lokalem Impfplan durchzuführen. Messungen der impfinduzierten Antworttiter zur

Überprüfung der individuellen, protektiven Immunantwort sind in Erwägung zu ziehen, da die

Wirksamkeit der Impfung verringert sein kann.

Sicherheit und Zeitpunkt der Immunisierung sind mit dem zuständigen Kinderarzt zu besprechen(siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es istnahezu natriumfrei.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt, da keine

Wechselwirkungen, die über die Cytochrom-P450-Enzyme, andere metabolisierende Enzyme oder

Transporter vermittelt werden, zu erwarten sind.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nacheiner Therapie mit Ocrelizumab wurde nicht untersucht.

Es liegen Daten zu den Auswirkungen von Tetanustoxoid, 23-valentem Pneumokokken-Polysaccharid,

Keyhole-Limpet-Hämocyanin-Neoantigen und saisonalen Influenza-Impfstoffen bei intravenös mit

Ocrelizumab behandelten Patienten vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Nach einer intravenösen Behandlung mit Ocrelizumab über 2 Jahre war der Anteil der Patienten mitpositiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Mumps, Röteln (Rubella) und Varizellen im

Allgemeinen ähnlich hoch wie zu Beginn der Behandlung.

Mit Ausnahme von Corticosteroiden zur symptomatischen Behandlung von Schüben wird diegleichzeitige Gabe von Immunsuppressiva und Ocrelizumab nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ocrelizumab und für 4 Monatenach der letzten verabreichten Dosis von Ocrelizumab eine Empfängnisverhütung anwenden.

Es gibt eine begrenzte Menge an Daten zur Anwendung von Ocrelizumab bei schwangeren Frauen.

Ocrelizumab ist ein Immunglobulin G (IgG). IgG passieren bekanntermaßen die Plazenta. Bei

Neugeborenen und Säuglingen, die im Mutterleib Ocrelizumab ausgesetzt waren, ist ein Aufschiebenvon Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen in Erwägung zu ziehen.

Zu Neugeborenen und Säuglingen, die Ocrelizumab ausgesetzt waren, liegen keine Daten zur B-Zell-

Zahl vor und die eventuelle Dauer einer B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen istunbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft anderen Anti-CD20-Antikörpern ausgesetztwaren, wurde über eine vorübergehende B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Auch intierexperimentellen Studien wurde eine B‑Zell-Depletion in utero festgestellt.

Tierexperimentelle Studien (embryo-fetale Toxizität) deuten auf keine teratogenen Effekte hin. Eine

Reproduktionstoxizität wurde in prä- und postnatalen Entwicklungsstudien beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3).

Ocrelizumab soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle

Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Es ist bekannt, dass humane IgGs in den ersten Tagen nach der Geburt (Kolostrumphase) in die

Muttermilch übergehen, wobei die Konzentration bald darauf auf ein niedriges Niveau absinkt.

In einer prospektiven, multizentrischen, offenen Studie MN42989 (SOPRANINO) erhielten13 stillende Frauen Ocrelizumab im Median 2,0 Monate nach der Geburt (Bereich 0,5 - 5,0 Monate).

In der Muttermilch wurden über einen Zeitraum von 60 Tagen nach der ersten postpartalen Infusion,die die Mutter erhielt, geringe Konzentrationen von Ocrelizumab nachgewiesen (mittlere relative

Säuglingsdosis von 0,27 % [Bereich 0,0 - 1,8 %]), was auf einen minimalen Übergang von

Ocrelizumab in die Muttermilch hindeutet. 30 Tage nach der ersten postpartalen Infusion, die die

Mutter erhielt, war Ocrelizumab in allen verfügbaren Serumproben von gestillten Säuglingen (n = 9)nicht nachweisbar, und die B-Zell-Spiegel der Säuglinge lagen bei allen verfügbaren Blutproben(n = 10) im Normbereich. Bei gestillten Säuglingen wurden über einen Nachbeobachtungszeitraumvon 44,6 Wochen (Bereich 8,6 - 62,7 Wochen) keine Auswirkungen von Ocrelizumab auf die

Gesundheit, das Wachstum und die Entwicklung beobachtet.

Obwohl keine klinischen Daten zu Säuglingen, die möglicherweise Ocrelizumab über die Muttermilchausgesetzt sind und die Lebendimpfstoffe oder Lebendimpfstoffe mit abgeschwächten Erregernerhalten, vorliegen, werden aufgrund der normalen B-Zell-Spiegel und der nicht nachweisbaren

Ocrelizumab-Spiegel im Serum, die bei diesen Säuglingen beobachtet wurden, keine Risiken erwartet.

In einer separaten prospektiven klinischen Prüfung wurden bei 29 stillenden Frauen, die Ocrelizumabim Median 4,3 Monate nach der Geburt (Bereich 0,1 - 36 Monate) erhielten, niedrige Ocrelizumab-

Konzentrationen in der Muttermilch (mittlere relative Säuglingsdosis von 0,1 % [Bereich0,07 - 0,7 %]) über einen Zeitraum von 90 Tagen nach der ersten postpartalen Infusion, die die Muttererhielt, beobachtet. Die Nachbeobachtung von 21 Säuglingen, die mindestens 2 Wochen lang gestilltwurden, zeigte bis zu einem Jahr ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung.

Ocrelizumab kann während der Stillzeit angewendet werden. Die Therapie kann ein paar Tage nachder Geburt begonnen werden.

Präklinische Daten basierend auf Studien zur männlichen und weiblichen Fertilität bei Cynomolgus-

Affen, die Ocrelizumab ausgesetzt waren, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Ocrevus hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In der kontrollierten Phase der zulassungsrelevanten klinischen Studien waren die wichtigsten und amhäufigsten berichteten Nebenwirkungen IRRs (34,3 % bei RMS bzw. 40,1 % bei PPMS) und

Infektionen (58,5 % bei RMS bzw. 72,2 % bei PPMS) (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt wurden 2 376 Patienten in die kontrollierte Phase der zulassungsrelevanten klinischen

Studien eingeschlossen, von denen 1 852 in die OLE-Phase eintraten. Alle Patienten wurden in der

OLE-Phase auf die Behandlung mit Ocrelizumab umgestellt. 1 155 Patienten schlossen die OLE-Phaseab, was ungefähr 10 Jahren kontinuierlicher Behandlung mit Ocrelizumab (Exposition über15 515 Patientenjahre) über die kontrollierte Phase und die OLE-Phase entspricht. Das während derkontrollierten Phase und der OLE-Phase beobachtete Gesamtsicherheitsprofil stimmt weiterhin mitdem während der kontrollierten Phase beobachteten Profil überein.

Das unter Ocrevus Injektionslösung beobachtete Sicherheitsprofil stimmte mit dem bekannten, in

Tabelle 1 aufgeführten Sicherheitsprofil von intravenös verabreichtem Ocrelizumab überein, mit

Ausnahme der sehr häufigen Nebenwirkungen IRs.

In Tabelle 1 unten werden die Nebenwirkungen aufgelistet, die in der kontrollierten Phase derzulassungsrelevanten klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Ocrelizumab und im

Spontanmeldesystem berichtet wurden. Die Nebenwirkungen werden nach MedDRA-

Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungen werden innerhalb jeder Systemorganklasse nachabsteigender Häufigkeit angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Sehr häufig Häufig Nicht bekannt

MedDRA

Systemorganklasse (SOC)

Infektionen und Infektion der oberen Sinusitis,parasitäre Erkrankungen Atemwege, Bronchitis,

Nasopharyngitis, oraler Herpes,

Grippe Gastroenteritis,

Infektion der

Atemwege,

Virusinfektion,

Herpes zoster,

Konjunktivitis,

Zellulitis

Erkrankungen des Blutes Neutropenie Neutropenie mitund des Lymphsystems später

Manifestation3

Sehr häufig Häufig Nicht bekannt

MedDRA

Systemorganklasse (SOC)

Erkrankungen der Husten,

Atemwege, des Katarrh

Brustraums und

Mediastinums

Untersuchungen Immunglobulin M im Immunglobulin G im

Blut erniedrigt Blut erniedrigt

Verletzung, Vergiftung Reaktionen imund durch Eingriffe Zusammenhang mitbedingte Komplikationen einer Infusion1,injektionsbedingte

Reaktionen2,31 Nur im gepoolten Datensatz von intravenös verabreichtem Ocrelizumab beobachtet.2 Nur in einer Studie außerhalb des gepoolten Datensatzes von intravenös verabreichtem Ocrelizumab(in Verbindung mit subkutaner Anwendung) beobachtet.3 Nach der Markteinführung beobachtet.

Injektionsbedingte Reaktionen

Basierend auf den beobachteten Symptomen werden IRs in systemische IRs und lokale IRs eingeteilt.

In der Studie OCARINA II erhielten 118 (Ocrelizumab-naive) Patienten die erste Injektion des

Arzneimittels. Die häufigsten Symptome, die als systemische IRs und lokale IRs angegeben wurden,umfassten: Kopfschmerzen (2,5 %), Übelkeit (1,7 %), Erythem an der Injektionsstelle (29,7 %),

Schmerzen an der Injektionsstelle (14,4 %), Schwellung an der Injektionsstelle (8,5 %) und Juckreizan der Injektionsstelle (6,8 %). Die IRs traten bei 48,3 % dieser Patienten nach der ersten Injektionauf. Von den 118 Patienten hatten 11,0 % bzw. 45,8 % mindestens eine systemische IR bzw. lokale

IR. Bei den Patienten mit IR traten bei der Mehrzahl der Patienten (82,5 %) die IR innerhalb von24 Stunden nach dem Ende der Injektion und nicht während der Injektion auf. Alle IRs waren nichtschwerwiegend und von leichtem (71,9 %) oder mittlerem (28,1 %) Schweregrad. Die mediane Dauerder IRs betrug 3 Tage für systemische IRs und 4 Tage für lokale IRs. Alle Patienten erholten sich vonden IRs, wobei 26,3 % dieser Patienten eine symptomatische Behandlung benötigten.

In der Studie OCARINA I erhielten 125 Patienten eine oder mehrere subkutane Injektionen mit1 200 mg Ocrelizumab. Von den 125 Patienten, die die erste Injektion erhielten, hatten 16,0 %mindestens ein systemisches IR-Ereignis bzw. 64,0 % mindestens ein lokales IR-Ereignis. Bei den104 Patienten, die die zweite Injektion erhielten, nahm die Inzidenz von systemischen IRs und lokalen

IRs auf 7,7 % bzw. 37,5 % ab. Bei der ersten Injektion waren alle IRs nicht schwerwiegend und alleaußer einer IR waren von leichtem oder mittlerem Schweregrad. Bei der zweiten Injektion waren alle

IRs nicht schwerwiegend und von leichtem oder mittlerem Schweregrad. Bei 21,2 % bzw. 17,9 % der

Patienten mit IR war nach der ersten bzw. zweiten Injektion eine symptomatische Behandlungerforderlich.

Die Anwendung von intravenös verabreichtem Ocrelizumab ist mit Reaktionen im Zusammenhang miteiner Infusion (IRRs) verbunden, was ebenfalls mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderenchemischen Mediatoren zusammenhängen kann. IRRs können sich in Form von Pruritus, Ausschlag,

Urtikaria, Erythem, Rachenreizung, oropharyngealen Schmerzen, Dyspnoe, pharyngealem oderlaryngealem Ödem, Flush, Hypotonie, Pyrexie, Ermüdung (Fatigue), Kopfschmerzen,

Schwindelgefühl, Übelkeit, Tachykardie und Anaphylaxie äußern. Bei der Anwendung von intravenösverabreichtem Ocrelizumab wurden schwerwiegende IRRs berichtet, von denen einige einen

Krankenhausaufenthalt erforderlich machten.

In den aktiv kontrollierten Studien zu RMS traten bei 58,5 % der intravenös mit Ocrelizumabbehandelten Patienten und bei 52,5 % der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten Infektionenauf. Bei 1,3 % der intravenös mit Ocrelizumab behandelten Patienten und bei 2,9 % der mit Interferonbeta-1a behandelten Patienten traten SIs auf. In der placebokontrollierten Studie zu PPMS traten bei72,2 % der intravenös mit Ocrelizumab behandelten Patienten und bei 69,9 % der Patienten, die

Placebo erhielten, Infektionen auf. Bei 6,2 % der intravenös mit Ocrelizumab behandelten Patientenund bei 6,7 % der Patienten, die Placebo erhielten, traten SIs auf.

Alle Patienten wurden während der OLE-Phase in den beiden zulassungsrelevanten Studien zuintravenösem Ocrelizumab bei RMS und PPMS auf intravenös verabreichtes Ocrelizumab umgestellt.

In der OLE-Phase stieg das Gesamtrisiko für SIs bei RMS- und PPMS-Patienten im Vergleich zu demin der kontrollierten Phase beobachteten Risiko nicht an. Wie auch in der kontrollierten Phase bliebdie Rate von SIs bei PPMS-Patienten höher als bei RMS-Patienten.

In Übereinstimmung mit der vorherigen Analyse der Risikofaktoren für SIs bei anderen

Autoimmunerkrankungen als MS (siehe Abschnitt 4.4) wurde eine multivariate Analyse der

Risikofaktoren für SIs anhand der kumulativen Expositionsdaten über ca. 10 Jahre durchgeführt, die inder kontrollierten Phase und der OLE-Phase der zulassungsrelevanten klinischen Studien erhobenwurden. Risikofaktoren für SIs bei RMS-Patienten sind mindestens 1 Begleiterkrankung, kürzlicherlittener klinischer Schub und Expanded Disability Status Scale (EDSS) von ≥ 6,0. Risikofaktoren für

SIs bei PPMS-Patienten sind Body-Mass-Index über 25 kg/m2, mindestens 2 Begleiterkrankungen,

EDSS von ≥ 6,0 und IgM-Spiegel < unterer Normalwert (LLN, lower limit of normal). Zu den

Begleiterkrankungen zählten unter anderem kardiovaskuläre, renale und Harnwegserkrankungen,frühere Infektionen und Depression.

Infektionen der Atemwege

Der Anteil an Infektionen der Atemwege war bei intravenös mit Ocrelizumab behandelten Patientenhöher als bei Patienten, die mit Interferon beta-1a oder Placebo behandelt wurden.

In den klinischen Studien zu RMS entwickelten 39,9 % der intravenös mit Ocrelizumab behandelten

Patienten und 33,2 % der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten eine Infektion der oberen

Atemwege. 7,5 % der intravenös mit Ocrelizumab behandelten Patienten und 5,2 % der mit Interferonbeta-1a behandelten Patienten entwickelten eine Infektion der unteren Atemwege.

In der klinischen Studie zu PPMS entwickelten 48,8 % der intravenös mit Ocrelizumab behandelten

Patienten und 42,7 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine Infektion der oberen Atemwege. 9,9 %der intravenös mit Ocrelizumab behandelten Patienten und 9,2 % der Patienten, die Placebo erhielten,entwickelten eine Infektion der unteren Atemwege.

Die Infektionen der Atemwege, die bei intravenös mit Ocrelizumab behandelten Patienten berichtetwurden, waren überwiegend leicht bis mittelschwer (80 % - 90 %).

Herpes

In den aktiv kontrollierten klinischen Studien zu RMS wurden Herpesinfektionen häufiger beiintravenös mit Ocrelizumab behandelten Patienten als bei mit Interferon beta-1a behandelten Patientenberichtet. Die Herpesinfektionen beinhalteten Herpes zoster (2,1 % vs. 1,0 %), Herpes simplex (0,7 %vs. 0,1 %), oralen Herpes (3,0 % vs. 2,2 %), genitalen Herpes (0,1 % vs. 0 %) und

Herpesvirusinfektion (0,1 % vs. 0 %). Alle Infektionen waren leicht bis mittelschwer, mit Ausnahmeeines Grad-3-Ereignisses, und die Patienten erholten sich unter Behandlung mit Standardtherapien.

In der placebokontrollierten klinischen Studie zu PPMS wurde im Behandlungsarm mit intravenöser

Anwendung von Ocrelizumab ein größerer Anteil an Patienten mit oralem Herpes (2,7 % vs. 0,8 %)beobachtet.

Immunglobuline

Die Behandlung mit Ocrelizumab führte im Verlauf der kontrollierten Phase der zulassungsrelevantenklinischen Studien zu intravenös verabreichtem Ocrelizumab zu einer Verminderung der Gesamt-

Immunglobuline, die vorrangig auf eine Reduktion des IgM-Spiegels zurückzuführen war.

Daten aus der kontrollierten Phase und der OLE-Phase der zulassungsrelevanten klinischen Studienzeigten einen Zusammenhang zwischen erniedrigten IgG-Spiegeln (weniger zwischen erniedrigten

IgM- oder IgA-Spiegeln) und einer erhöhten Rate von SIs. 2,1 % der RMS-Patienten hatten in einem

Zeitraum mit einem IgG-Spiegel < LLN eine SI, und 2,3 % der PPMS-Patienten hatten in einem

Zeitraum mit einem IgG-Spiegel < LLN eine SI. Der Unterschied in der Rate von SIs zwischen

Patienten mit IgG-Spiegel < LLN und Patienten mit IgG-Spiegel ≥ LLN wurde im Laufe der Zeit nichtgrößer. Art, Schweregrad, Latenz, Dauer und Ausgang der SIs, die bei Episoden mit

Immunglobulinwerten unter dem LLN beobachtet wurden, stimmten mit den SIs insgesamt überein,die bei Patienten beobachtet wurden, die während der kontrollierten Phase und der OLE-Phase

Ocrelizumab erhielten. Während der 10-jährigen kontinuierlichen Behandlung mit Ocrelizumabblieben die mittleren IgG-Spiegel von RMS- und PPMS-Patienten über dem LLN.

Bei RMS wurde bei 20,7 % der intravenös mit Ocrelizumab behandelten Patienten und bei 32,6 % dermit Interferon beta-1a behandelten Patienten eine Verminderung der Lymphozyten < LLN beobachtet.

Bei PPMS wurde bei 26,3 % der intravenös mit Ocrelizumab behandelten Patienten und bei 11,7 %der Patienten, die Placebo erhielten, eine Verminderung der Lymphozyten < LLN beobachtet.

Die Mehrzahl dieser Zellverminderungen, die bei Patienten berichtet wurden, die intravenös

Ocrelizumab erhielten, war vom Schweregrad 1 (< LLN - 800 Zellen/mm3) und 2 (zwischen 500 und800 Zellen/mm3). Ca. 1 % der Patienten der Gruppe mit intravenöser Anwendung von Ocrelizumabhatte eine Grad-3-Lymphopenie (zwischen 200 und 500 Zellen/mm3). Kein Patient hatte eine Grad-4-

Lymphopenie (< 200 Zellen/mm3).

Bei intravenös mit Ocrelizumab behandelten Patienten wurde während Phasen einer bestätigten

Verminderung der Gesamtlymphozytenzahl eine erhöhte Rate von SIs beobachtet. Für abschließende

Schlussfolgerungen war die Anzahl der SIs zu gering.

Neutrophile Granulozyten

Über den Zeitraum der aktiv kontrollierten Behandlung bei RMS wurde eine Verminderung derneutrophilen Granulozyten < LLN bei 14,7 % der intravenös mit Ocrelizumab behandelten Patientenund bei 40,9 % der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten beobachtet. In derplacebokontrollierten klinischen Studie zu PPMS war der Anteil der intravenös mit Ocrelizumabbehandelten Patienten, die eine Verminderung der neutrophilen Granulozyten aufwiesen, höher(12,9 %) als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (10,0 %). Hierbei entwickelte einhöherer Anteil von Patienten (4,3 %) in der Gruppe mit intravenöser Anwendung von Ocrelizumabeine Neutropenie vom Grad 2 oder höher als in der Placebogruppe (1,3 %). Ca. 1 % der Patienten inder Gruppe mit intravenöser Anwendung von Ocrelizumab entwickelte eine Grad-4-Neutropenie,gegenüber 0 % in der Placebogruppe.

Die meisten Fälle mit verminderter Neutrophilenzahl waren vorübergehend (nur jeweils einmalbeobachtet bei einem mit Ocrelizumab behandelten Patienten) und vom Schweregrad 1(zwischen < LLN und 1 500 Zellen/mm3) und 2 (zwischen 1 000 und 1 500 Zellen/mm3). In der

Gruppe mit intravenöser Anwendung von Ocrelizumab hatte ca. 1 % der Patienten eine Grad-3- oder -4-Neutropenie. Ein Patient mit Grad-3-Neutropenie (zwischen 500 und 1 000 Zellen/mm3) und ein

Patient mit Grad-4-Neutropenie (< 500 Zellen/mm3) benötigten eine spezifische Behandlung miteinem Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor und konnten nach dieser Episode die Therapie mit

Ocrelizumab fortsetzen. Eine Neutropenie kann mehrere Monate nach der Anwendung von

Ocrelizumab auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Ein Patient, der intravenös 2 000 mg Ocrelizumab erhalten hatte, verstarb an einem systemischeninflammatorischen Response-Syndrom (SIRS) unbekannter Ätiologie nach einer

Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchung 12 Wochen nach der letzten Infusion. Eineanaphylaktoide Reaktion auf das MRT-Gadolinium-Kontrastmittel könnte zum SIRS beigetragenhaben.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen begrenzte klinische Erfahrungen zu Dosierungen vor, die höher als die zugelassene Dosisvon Ocrelizumab sind. Die höchste Dosis, die bisher bei MS-Patienten untersucht wurde, war2 000 mg, gegeben als zwei getrennte intravenöse Infusionen von 1 000 mg im Abstand von 2 Wochen(Dosisfindungsstudie der Phase II bei RRMS), und 1 200 mg, gegeben als subkutane Injektion(Dosisfindungsstudie der Phase Ib). Die Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil in denzulassungsrelevanten klinischen Studien.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung; unterbrechen Sie unverzüglich die Injektion undbeobachten Sie den Patienten hinsichtlich IRs (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, monoklonale Antikörper, ATC-Code:

L04AG08.

Ocrelizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv gegen CD20-exprimierende B-Zellen gerichtet ist.

CD20 ist ein Zelloberflächenantigen, das auf Prä-B-Zellen, reifen B-Zellen und B-Gedächtniszellen,jedoch nicht auf lymphoiden Stammzellen und Plasmazellen exprimiert wird.

Auf welchen Wirkmechanismen der therapeutische Effekt von Ocrelizumab bei der MS beruht, istnoch nicht vollständig geklärt. Es wird jedoch angenommen, dass die Reduktion der Anzahl und

Funktion der CD20-exprimierenden B-Zellen, d. h. eine Immunmodulation, eine Rolle spielt. Nach der

Bindung an die Zelloberfläche depletiert Ocrelizumab selektiv CD20-exprimierende B-Zellen mittels

Antikörper-abhängiger zellulärer Phagozytose (ADCP, antibody-dependent cellular phagocytosis),

Antikörper-abhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity),komplementabhängiger Zytotoxizität (CDC, complement-dependent cytotoxicity) und Apoptose. Die

Fähigkeit der B-Zellen-Rekonstitution und die vorbestehende humorale Immunität bleiben erhalten.

Des Weiteren werden die angeborene Immunität und die Anzahl der T-Zellen nicht beeinträchtigt.

Subkutan zu verabreichendes Ocrelizumab enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20),ein Enzym, das bei subkutaner Anwendung zur Steigerung der Dispersion und Resorption von co-formulierten Wirkstoffen verwendet wird.

Eine erwartete pharmakologische Wirkung von Ocrelizumab ist eine rasche Depletion von CD19+-B-

Zellen im Blut innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung (erster Messzeitpunkt). Die Depletionhielt im Verlauf der gesamten Behandlungsphase mit intravenös verabreichtem Ocrelizumab an. Die

B-Zell-Zahl wird anhand von CD19 ermittelt, da im Assay die Erkennung von CD20 in Gegenwartvon Ocrelizumab beeinträchtigt wird.

In den Phase-III-Studien wiesen bis zu 5 % der Patienten zwischen jeder intravenösen Anwendungvon Ocrelizumab mindestens zu einem Zeitpunkt eine B-Zell-Repletion auf (Wert > unterer

Normalwert [LLN] oder Ausgangswert). Das Ausmaß und die Dauer der B-Zell-Depletion waren inden PPMS- und RMS-Studien konsistent.

Die längste Nachbeobachtungsdauer nach der letzten intravenösen Infusion (Phase-II-Studie,

WA21493, n = 51) weist darauf hin, dass die mediane Zeit bis zum Auftreten einer B-Zell-Repletion(Rückkehr zum Ausgangswert oder LLN, je nachdem was zuerst erfolgte) 72 Wochen betrug (Bereich27 - 175 Wochen). Bei 90 % aller Patienten hatten sich die B-Zellen innerhalb von ca. 2,5 Jahren nachder letzten Infusion auf das Niveau des LLN oder des Ausgangswertes regeneriert.

Subkutane Darreichungsform

OCARINA II

Bei der Studie CN42097 (OCARINA II) handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte,offene Parallelgruppenstudie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit,

Immunogenität, radiologischen und klinischen Wirkungen von subkutan verabreichtem Ocrelizumabim Vergleich zu intravenös verabreichtem Ocrelizumab bei Patienten mit RMS oder PPMS.

OCARINA II wurde konzipiert, um die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit subkutanverabreichtem Ocrelizumab gegenüber intravenös verabreichtem Ocrelizumab auf der Grundlage desprimären pharmakokinetischen Endpunkts Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC, areaunder the concentration time curve) bis Woche 12 nach der Injektion/Infusion (AUCW1‑12)nachzuweisen.

Insgesamt wurden 236 Patienten mit RMS oder PPMS (213 Patienten mit RMS, 23 Patienten mit

PPMS) im Verhältnis 1:1 entweder in den Arm mit subkutaner Behandlung oder in den Arm mitintravenöser Behandlung randomisiert zugeteilt. Während der kontrollierten Phase (Tag 0 bis

Woche 24) erhielten die Patienten entweder eine einzelne subkutane Injektion von 920 mg an

Studientag 1 oder zwei intravenöse Infusionen von 300 mg an den Studientagen 1 und 14. Nach derkontrollierten Phase hatten alle Patienten die Möglichkeit, weitere subkutane Injektionen von

Ocrelizumab 920 mg in Woche 24 und 48 (Dosis 2 bzw. 3) zu erhalten. Die Patienten wurdenausgeschlossen, wenn sie innerhalb der letzten 24 Monate eine Behandlung mit Anti‑CD20-

Antikörpern einschließlich Ocrelizumab erhalten hatten.

Die Patienten waren 18 ‑ 65 Jahre alt und hatten beim Screening einen EDSS-Grad zwischen 0 und6,5. Die demographischen Daten waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich und die

Ausgangscharakteristika waren zwischen beiden Behandlungsgruppen ausgewogen. Das

Durchschnittsalter betrug 39,9 Jahre im Arm mit subkutaner Behandlung und 40,0 Jahre im Arm mitintravenöser Behandlung. 34,7 % der Patienten im Arm mit subkutaner Behandlung und 40,7 % der

Patienten im Arm mit intravenöser Behandlung waren männlich. Die mittlere/mediane Dauer seit der

MS‑Diagnose betrug 5,70/3,10 Jahre im Arm mit subkutaner Behandlung und 4,78/2,35 Jahre im Armmit intravenöser Behandlung.

Die Nichtunterlegenheit der Exposition gegenüber Ocrelizumab nach Anwendung von 920 mgsubkutan verabreichtem Ocrelizumab im Vergleich zu 600 mg intravenös verabreichtem Ocrelizumabwurde anhand des primären pharmakokinetischen Endpunkts, AUC bis Woche 12 (AUCW1‑12) nach der

Injektion, nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Intravenöse Darreichungsform

Schubförmige Formen der Multiplen Sklerose (RMS)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrelizumab wurden in zwei randomisierten, doppelblinden,double-dummy, aktiv kontrollierten klinischen Studien (WA21092 und WA21093) mit identischem

Design bei Patienten mit schubförmiger MS (gemäß den McDonald-Kriterien von 2010) undnachweisbarer Krankheitsaktivität (definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung) innerhalb derletzten 2 Jahre untersucht. Das Studiendesign und die Ausgangscharakteristika der Studienpopulationsind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Demographische und Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsgruppenausgewogen. Die mit Ocrelizumab behandelten Patienten (Gruppe A) erhielten 600 mg alle 6 Monate(erste Dosis als 2 intravenöse Infusionen zu jeweils 300 mg im Abstand von 2 Wochen und

Folgedosen als intravenöse Einmalinfusionen von 600 mg). Patienten der Gruppe B erhielten

Interferon beta-1a in einer Dosierung von 44 Mikrogramm als subkutane Injektion 3-mal pro Woche.

Tabelle 2: Studiendesign, demographische und Ausgangscharakteristika

Studie 1 Studie 2

Studienbezeichnung WA21092 (OPERA I) WA21093 (OPERA II)(n = 821) (n = 835)

Studiendesign

Studienpopulation Patienten mit schubförmiger MS

Krankheitsgeschichte bei der Mindestens zwei Schübe innerhalb der letzten zwei Jahre oder

Voruntersuchung ein Schub innerhalb des letzten Jahres; EDSS* zwischen 0 und5,5 einschließlich

Studiendauer 2 Jahre

Behandlungsgruppen Gruppe A: Ocrelizumab 600 mg

Gruppe B: Interferon beta-1a, 44 Mikrogramm s.c. (IFN)

Ausgangscharakteristika Ocrelizumab IFN Ocrelizumab IFN600 mg 44 Mikro- 600 mg 44 Mikro-(n = 410) gramm (n = 417) gramm(n = 411) (n = 418)

Mittleres Alter (Jahre) 37,1 36,9 37,2 37,4

Altersbereich (Jahre) bei 18 - 56 18 - 55 18 - 55 18 - 55

Einschluss

Geschlechterverteilung 34,1/65,9 33,8/66,2 35,0/65,0 33,0/67,0(% männlich/% weiblich)

Mittlere/Mediane 3,82/1,53 3,71/1,57 4,15/2,10 4,13/1,84

Krankheitsdauer seit der

Diagnosestellung (Jahre)

DMT-naive Patienten (%)** 73,4 71,0 72,7 74,9

Mittlere Anzahl der Schübe im 1,31 1,33 1,32 1,34letzten Jahr

Anteil an Patienten mit Gd- 42,5 38,1 39,0 41,4aufnehmenden T1-Läsionen

Mittlerer EDSS* 2,82 2,71 2,73 2,79

* Expanded Disability Status Scale

** Patienten, die in den 2 vorausgegangenen Jahren vor Randomisierung nicht mit einerkrankheitsmodifizierenden Therapie (DMT, disease-modifying therapy) behandelt wurden.

Wesentliche klinische und MRT-Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 und Abbildung 1zusammengefasst.

Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass Ocrelizumab im Vergleich zu Interferon beta-1a44 Mikrogramm subkutan die Schübe, die mittels MRT gemessene subklinische Krankheitsaktivitätund die Krankheitsprogression signifikant unterdrückt.

Tabelle 3: Wesentliche klinische und MRT-Endpunkte der Studien WA21092 und WA21093(RMS)

Studie 1: WA21092 Studie 2: WA21093(OPERA I) (OPERA II)

Endpunkte Ocrelizumab IFN IFN600 mg 44 Mikro- Ocrelizumab600 mg 44 Mikro-(n = 410) gramm (n = 417) gramm(n = 411) (n = 418)

Klinische Endpunkte

Jährliche Schubrate (ARR) (primärer8 0,156 0,292 0,155 0,290

Endpunkt)

Relative Reduktion 46 % (p < 0,0001) 47 % (p < 0,0001)

Anteil der Patienten mit 12-wöchiger bestätigter 9,8 % Ocrelizumab vs. 15,2 % IFN

Behinderungsprogression (Confirmed Disability

Progression = CDP)3

Risikoreduktion (gepoolte Analyse1) 40 % (p = 0,0006)

Risikoreduktion (einzelne Studien2) 43 % (p = 0,0139)7 37 % (p = 0,0169)7

Anteil an Patienten mit 24-wöchiger bestätigter 7,6 % Ocrelizumab vs. 12,0 % IFN

Behinderungsprogression3

Risikoreduktion (gepoolte Analyse1) 40 % (p = 0,0025)

Risikoreduktion (einzelne Studien2) 43 % (p = 0,0278)7 37 % (p = 0,0370)7

Anteil an Patienten mit mindestens 12-wöchigerbestätigter Verbesserung der Behinderung 20,7 % Ocrelizumab vs. 15,6 % IFN(Confirmed Disability Improvement = CDI)4

Relativer Anstieg (gepoolte Analyse1) 33 % (p = 0,0194)

Relativer Anstieg (einzelne Studien2) 61 % (p = 0,0106) 14 % (p = 0,4019)80,4 % 66,7 % 78,9 % 64,3 %

Anteil schubfreier Patienten nach 96 Wochen2(p < 0,0001) (p < 0,0001)

Anteil an Patienten ohne Hinweis auf

Krankheitsaktivität (No Evidence of Disease 48 % 29 % 48 % 25 %

Activity = NEDA)5

Studie 1: WA21092 Studie 2: WA21093(OPERA I) (OPERA II)

Endpunkte Ocrelizumab IFN IFN600 mg 44 Mikro- Ocrelizumab 44 Mikro-(n = 410) gramm 600 mg gramm(n = 411) (n = 417) (n = 418)

Relativer Anstieg2 64 % (p < 0,0001) 89 % (p < 0,0001)

MRT-Endpunkte

Mittlere Anzahl der Gd-aufnehmenden

T1-Läsionen gemäß MRT-Bildgebung 0,016 0,286 0,021 0,416

Relative Reduktion 94 % (p < 0,0001) 95 % (p < 0,0001)

Mittlere Anzahl der neu aufgetretenen und/odersich vergrößernden T2-hyperintensen Läsionen 0,323 1,413 0,325 1,904gemäß MRT-Bildgebung

Relative Reduktion 77 % (p < 0,0001) 83 % (p < 0,0001)

Prozentuale Veränderung des Hirnvolumensvon Woche 24 bis Woche 96 - 0,572 - 0,741 - 0,638 - 0,750

Relative Reduktion im Hirnvolumenverlust 22,8 % (p = 0,0042)6 14,9 % (p = 0,0900)1 Prospektiv gepoolte Daten aus Studien 1 und 22 Nicht konfirmatorische p-Wert-Analyse; nicht Teil der zuvor festgelegten Testhierarchie3 CDP definiert als: Anstieg von ≥ 1,0 Punkten im Expanded Disability Status Scale (EDSS)gegenüber dem Ausgangswert (für Patienten mit einem Ausgangswert ≤ 5,5) oder von ≥ 0,5 Punktengegenüber dem Ausgangswert (für Patienten mit einem Ausgangswert > 5,5), Kaplan-Meier-Schätzerin Woche 964 Definiert als Rückgang von ≥ 1,0 Punkten in der EDSS-Skala gegenüber dem Ausgangswert (für

Patienten mit einem Ausgangswert ≥ 2 und ≤ 5,5) oder von ≥ 0,5 Punkten gegenüber dem

Ausgangswert (für Patienten mit einem Ausgangswert > 5,5). Patienten mit einem Ausgangswert < 2wurden in die Analyse nicht eingeschlossen.5 NEDA definiert als: keine Anzeichen von Krankheitsaktivität gemessen anhand von im Prüfplandefinierten Schüben, der 12-wöchigen CDP und jeglicher MRT-Aktivität (Gd-aufnehmende

T1-Läsionen oder neu aufgetretene oder sich vergrößernde T2-Läsionen) während der gesamten96-wöchigen Behandlung. Exploratives Ergebnis basierend auf der gesamten ITT-Population.6 Nicht konfirmatorischer p-Wert; hierarchisches Testverfahren wurde vor dem Erreichen des

Endpunktes beendet.7 Log-Rank-Test8 Bestätigte Schübe (begleitet durch klinisch relevante Änderung im EDSS).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Auftreten einer mindestens 12-wöchigenbestätigten Behinderungsprogression, mit dem ersten Ereignis einer neurologischen

Verschlechterung während der doppelblinden Behandlungsphase (gepoolte WA21092- und

WA21093-ITT-Population)*

*Zuvor festgelegte gepoolte Analyse von WA21092 und WA21093

Die Ergebnisse der vordefinierten, gepoolten Analysen der Zeit bis zu einer mindestens 12-wöchigen

CDP (40 % Risikoreduktion unter Ocrelizumab verglichen mit Interferon beta-1a [p = 0,0006])stimmten weitgehend mit den Ergebnissen der Analyse der mindestens 24-wöchigen CDP überein(40 % Risikoreduktion unter Ocrelizumab verglichen mit Interferon beta-1a [p = 0,0025]).

In die Studien wurden Patienten mit aktiver Erkrankung eingeschlossen. Hierbei handelte es sichsowohl um nicht mit einer aktiven Behandlungsoption vorbehandelte Patienten als auch umvorbehandelte Patienten mit unzureichendem Therapieansprechen, definiert durch klinischen Befundoder Bildgebung. Die Analyse von Patientenpopulationen mit verschiedenen Ausgangswerten der

Krankheitsaktivität, einschließlich aktiver und hochaktiver Erkrankung, zeigte, dass die Wirksamkeitvon Ocrelizumab hinsichtlich der jährlichen Schubrate und der 12-wöchigen CDP mit der

Gesamtpopulation übereinstimmte.

Primär progrediente Multiple Sklerose (PPMS)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrelizumab wurde ebenfalls in einer randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit primär progredienter MS(Studie WA25046) untersucht. Die Patienten befanden sich gemäß der Haupteinschlusskriterien ineinem frühen Krankheitsstadium, d. h. sie waren 18 bis einschließlich 55 Jahre alt, hatten zum

Zeitpunkt des Screenings einen EDSS von 3,0 bis 6,5 und eine Dauer der Erkrankung seit dem

Auftreten der ersten MS-Symptome von weniger als 10 Jahren (bei Patienten mit einem EDSS von≤ 5,0 beim Screening) oder von weniger als 15 Jahren (bei Patienten mit einem EDSS von > 5,0 beim

Screening). Hinsichtlich der Krankheitsaktivität können entzündungstypische Merkmale, selbst beiprogredienter MS, in der Bildgebung sichtbar sein (d. h. Gd-aufnehmende T1-Läsionen und/oderaktive [neue oder sich vergrößernde] T2-Läsionen). Der Nachweis einer Entzündungsaktivität soll beiallen Patienten mittels MRT erfolgen. Patienten über 55 Jahre wurden nicht in klinischen Studienuntersucht. Das Studiendesign und die Ausgangscharakteristika der Studienpopulation sind in

Tabelle 4 dargestellt.

Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich Demographie und der bei Studieneintrittvorliegenden Patientenmerkmale ausgewogen. Kraniale MRT-Aufnahmen zeigten die für eine

Entzündungsaktivität charakteristischen Läsionsmuster (Gd-aufnehmenden T1-Läsionen oder

T2-Läsionen).

Während der PPMS-Studie der Phase III erhielten die Patienten 600 mg Ocrelizumab alle 6 Monateüber den gesamten Behandlungszeitraum hinweg als zwei getrennte Infusionen von 300 mg im

Abstand von zwei Wochen. Die Infusionen von einmalig 600 mg bei RMS und 2 x 300 mg bei PPMSwiesen konsistente PK/PD-Profile auf. Die IRR-Profile pro Infusion waren bei den beiden

Anwendungsschemata ähnlich, unabhängig davon, ob eine einmalige Infusion von 600 mg erfolgteoder zwei Infusionen von 300 mg mit einem Abstand von zwei Wochen gegeben wurden (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.2), jedoch war die Gesamtanzahl der IRRs aufgrund der insgesamt größeren

Anzahl an Infusionen beim 2 x 300-mg-Schema höher. Um die Gesamtanzahl der Infusionen (und diedamit einhergehende Gabe von prophylaktischem Methylprednisolon und einem Antihistaminikum)und der damit verbundenen IRRs zu reduzieren, wird empfohlen, Ocrelizumab nach der Initialdosis als

Einmalinfusion von 600 mg anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 4: Studiendesign, demographische und Ausgangscharakteristika der Studie WA25046

Studienbezeichnung Studie WA25046 ORATORIO (n = 732)

Studiendesign

Studienpopulation Patienten mit primär progredienter Form der MS

Ereignisgesteuert (mindestens 120 Wochen und 253 CDP-

Studiendauer Ereignisse)(Mediane Nachbeobachtungszeit: Ocrelizumab 3,0 Jahre,

Placebo 2,8 Jahre

Krankheitsgeschichte bei der

Voruntersuchung Alter 18 - 55 Jahre, EDSS von 3,0 bis 6,5

Behandlungsgruppen Gruppe A: Ocrelizumab 600 mg

Gruppe B: Placebo, Randomisierung 2:1

Ausgangscharakteristika Ocrelizumab 600 mg (n = 488) Placebo (n = 244)

Mittleres Alter (Jahre) 44,7 44,4

Altersbereich (Jahre) bei

Einschluss 20 - 56 18 - 56

Geschlechterverteilung(% männlich/% weiblich) 51,4/48,6 49,2/50,8

Mittlere/Mediane

Krankheitsdauer seit der

Diagnosestellung der PPMS 2,9/1,6 2,8/1,3(Jahre)

Mittlerer EDSS 4,7 4,7

Die wesentlichen klinischen und MRT-Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 und Abbildung 2dargestellt.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Ocrelizumab im Vergleich zu Placebo die

Krankheitsprogression signifikant verzögert und die Abnahme der Gehgeschwindigkeit verringert.

Tabelle 5: Wesentliche klinische und MRT-Endpunkte der Studie WA25046 (PPMS)

Studie 3

WA25046 (Oratorio)

Ocrelizumab

Endpunkte 600 mg Placebo(n = 488) (n = 244)

Klinische Endpunkte

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Anteil an Patienten mit 12-wöchiger bestätigter

Behinderungsprogression1 30,2 % 34,0 %(primärer Endpunkt)

Risikoreduktion 24 %(p = 0,0321)

Anteil an Patienten mit 24-wöchiger bestätigter

Behinderungsprogression1 28,3 % 32,7 %

Risikoreduktion 25 %(p = 0,0365)

Prozentuale Veränderung des Timed 25-Foot Walkvom Studienbeginn bis Woche 120 38,9 55,1

Relative Reduktion der Progressionsrate der 29,4 %

Gehgeschwindigkeit (p = 0,0404)

MRT-Endpunkte

Prozentuale Veränderung des Volumens T2-hyperintenser Läsionen vom Studienbeginn bis -3,4 7,4

Woche 120(p < 0,0001)

Prozentuale Veränderung des Hirnvolumens von

Woche 24 bis Woche 120 -0,902 -1,093

Relative Reduktion des Hirnvolumenverlustes 17,5 %(p = 0,0206)1 Definiert als ein Anstieg des EDSS um ≥ 1,0 Punkte gegenüber dem Ausgangswert (für Patienten miteinem Ausgangswert von ≤ 5,5) oder um ≥ 0,5 Punkte (für Patienten mit einem Ausgangswert von> 5,5); Kaplan-Meier-Schätzer in Woche 120.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Auftreten einer mindestens 12-wöchigenbestätigten Behinderungsprogression, mit dem ersten Ereignis einer neurologischen

Verschlechterung während der doppelblinden Behandlungsphase (WA25046-ITT-Population)*

* Alle in diese Analyse eingeschlossen Patienten wurden mindestens 120 Wochen nachbeobachtet.

Die Primäranalyse basiert auf allen aufgetretenen Ereignissen.

Eine vordefinierte, nicht-gepowerte Subgruppenanalyse des primären Endpunktes deutet darauf hin,dass der Behandlungserfolg bei jüngeren Patienten oder bei Patienten mit Gd-aufnehmenden T1-

Läsionen bei Studienbeginn größer ist als bei älteren Patienten oder bei Patienten ohne Gd-aufnehmende T1-Läsionen (≤ 45 Jahre: HR 0,64 [0,45; 0,92] und > 45 Jahre: HR 0,88 [0,62; 1,26];mit Gd-aufnehmenden T1-Läsionen bei Studienbeginn: HR 0,65 [0,40; 1,06] und ohne Gd-aufnehmende T1-Läsionen bei Studienbeginn: HR 0,84 [0,62; 1,13]).

Darüber hinaus deutet eine Post-hoc-Analyse darauf hin, dass der Behandlungseffekt bei jüngeren

Patienten mit Gd-aufnehmenden T1-Läsionen bei Studienbeginn besser ist (≤ 45 Jahre:

HR 0,52 [0,27; 1,00] und ≤ 46 Jahre [medianes Alter in der Studie WA25046]: HR 0,48 [0,25; 0,92]und < 51 Jahre: HR 0,53 [0,31; 0,89]).

In der verlängerten Kontrollperiode (ECP, Extended Controlled Period), die eine doppelt verblindete

Behandlung und ca. 9 zusätzliche Monate kontrollierte Nachbeobachtung vor der Fortsetzung in deropen-label extension (OLE) oder bis zum Abbruch der Studienbehandlung beinhaltet, wurden Post-hoc-Analysen durchgeführt. Der Anteil der Patienten mit einer 24-wöchigen bestätigten

Behinderungsprogression von EDSS ≥ 7,0 (24W-CDP von EDSS ≥ 7,0; Zeit bis zur Rollstuhlpflicht)betrug 9,1 % in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 4,8 % in der Ocrelizumab-Gruppe in Woche 144,was zu einer 47%igen Risikoreduktion der Zeit bis zur Rollstuhlpflicht (HR 0,53, [0,31; 0,92])während der ECP führte. Da diese Ergebnisse explorativer Natur waren und Daten nach Entblindungeinschlossen, sollen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

Subkutane Darreichungsform

Sowohl in der Studie OCARINA I als auch in der Studie OCARINA II traten bei keinem Patiententherapiebedingte Anti-Drug-Antikörper (ADAs, anti drug antibodies) gegen Ocrelizumab auf. Die

Patienten in OCARINA II wurden zu Studienbeginn und alle 6 Monate nach der Behandlung währendder gesamten Studiendauer auf ADAs gestestet. Transiente ADAs werden daher zwischen denuntersuchten Zeitpunkten möglicherweise nicht nachgewiesen.

Die Inzidenz therapiebedingter Anti-rHuPH20(Hyaluronidase)-Antikörper bei Patienten, die in der

Studie OCARINA I mit subkutan verabreichtem Ocrelizumab behandelt wurden, betrug 2,3 % (3/132).

Bei keinem Patienten der Studie OCARINA II wurden therapiebedingte Anti-rHuPH20-Antikörpernachgewiesen.

Intravenöse Darreichungsform

Patienten in den MS-Studien (WA21092, WA21093 und WA25046) wurden zu verschiedenen

Zeitpunkten (bei Studienbeginn und alle 6 Monate nach der Anwendung während des gesamten

Studienverlaufs) auf ADAs getestet. 12 von 1 311 Patienten (~ 1 %), die mit Ocrelizumab behandeltwurden, wurden positiv auf therapiebedingte ADAs getestet, und 2 von diesen 12 Patienten wurdenpositiv auf neutralisierende Antikörper getestet. Die Auswirkung der therapiebedingten ADAs auf die

Sicherheit und Wirksamkeit kann aufgrund der niedrigen Inzidenz der mit Ocrelizumab im

Zusammenhang stehenden ADAs nicht beurteilt werden.

In einer randomisierten offenen Studie mit RMS-Patienten (n = 102) betrug der Prozentsatz der

Patienten mit positiver Antwort auf eine Tetanusimpfung in Woche 8 nach der Impfung in der Gruppemit intravenös verabreichtem Ocrelizumab 23,9 %, verglichen mit 54,5 % in der Kontrollgruppe(keine krankheitsmodifizierende Therapie oder Therapie mit Interferon-beta). Das geometrische Mittelder spezifischen Antikörpertiter gegen das Tetanustoxoid in Woche 8 betrug 3,74 IE/ml bzw.9,81 IE/ml. Eine positive Antwort auf ≥ 5 Serotypen bei 23-valentem Pneumokokken-Polysaccharid-

Vakzin (23-PPV) lag in Woche 4 nach der Impfung bei 71,6 % der Patienten in der Gruppe mitintravenös verabreichtem Ocrelizumab und bei 100 % der Patienten in der Kontrollgruppe vor. Bei

Patienten, die intravenös mit Ocrelizumab behandelt wurden, führte eine Booster-Impfung (13-PCV)4 Wochen nach der 23-PPV-Impfung nicht zu einer merklichen Verbesserung der Antwort auf 12 dermit 23-PPV gemeinsamen Serotypen. Seroprotektive Titer gegen fünf Influenza-Stämme hatten vorder Impfung 20,0 % - 60,0 % bzw. 16,7 % - 43,8 % der Patienten und in Woche 4 nach der Impfung55,6 % - 80,0 % der intravenös mit Ocrelizumab behandelten Patienten bzw. 75,0 % - 97,0 % der

Patienten der Kontrollgruppe. Siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ocrevus eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur

Behandlung von Multipler Sklerose gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen.

Die Pharmakokinetik von Ocrelizumab wurde in den MS-Studien mittels eines Zwei-Kompartiment-

Modells, bestehend aus einer zeitabhängigen Clearance und PK-Parametern, die für einenmonoklonalen IgG1-Antikörper typisch sind, beschrieben.

Nach Gabe von 920 mg subkutan verabreichtem Ocrelizumab betrug die vorhergesagte mittlere

Exposition (AUC über das 24-wöchige Dosierungsintervall) 3 730 µg/ml*Tag. Der primärepharmakokinetische Endpunkt in der Studie OCARINA II, AUCW1‑12, war nach Gabe von 920 mgsubkutan verabreichtem Ocrelizumab nachweislich 600 mg intravenös verabreichtem Ocrelizumabnicht unterlegen. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der AUCW1‑12 betrug 1,29(90-%-Konfidenzintervall: 1,23 ‑ 1,35).

Die geschätzte Bioverfügbarkeit nach subkutaner Gabe von 920 mg Ocrelizumab betrug 81 %. Diemittlere Cmax lag bei 132 µg/ml und die tmax wurde nach etwa 4 Tagen (Bereich 2 ‑ 13 Tage) erreicht.

Die populationspharmakokinetische Schätzung des zentralen Verteilungsvolumens betrug 2,78 l. Dasperiphere Verteilungsvolumen und die Interkompartiment-Clearance wurden auf 2,68 l bzw.0,294 l/Tag geschätzt.

Der Metabolismus von Ocrelizumab wurde nicht direkt untersucht, da Antikörper durch Abbau in

Peptide und Aminosäuren vorwiegend über den katabolischen Stoffwechsel ausgeschieden werden.

Die konstante Clearance wurde auf 0,17 l/Tag und die initiale zeitabhängige Clearance, deren

Halbwertszeit 33 Wochen betrug, auf 0,0489 l/Tag geschätzt. Die terminale Halbwertszeit von

Ocrelizumab betrug 26 Tage.

Zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ocrelizumab bei Kindern und Jugendlichen unter18 Jahren wurden keine Studien durchgeführt.

Bei Patienten ≥ 55 Jahren wurden aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung (siehe Abschnitt 4.2)keine speziellen pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Es wurde keine formale pharmakokinetische Studie durchgeführt. Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Bei diesen wurde keine

Veränderung der Pharmakokinetik von Ocrelizumab beobachtet. Für Patienten mit mittelschwereroder schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Informationen zur Pharmakokinetik vor.

Es wurde keine formale pharmakokinetische Studie durchgeführt. Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Bei diesen wurde keine

Veränderung der Pharmakokinetik beobachtet. Für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer

Leberfunktionsstörung liegen keine Informationen zur Pharmakokinetik vor.

Nicht-klinische Daten, die auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizitätnach wiederholter Verabreichung und zur embryo-fetalen Entwicklung basieren, lassen keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Weder Karzinogenitäts- noch Mutagenitätsstudienmit Ocrelizumab wurden durchgeführt.

In zwei prä- und postnatalen Entwicklungsstudien an Cynomolgus-Affen traten unter intravenöser

Gabe von Ocrelizumab vom 20. Trächtigkeitstag bis mindestens zur Geburt Glomerulopathie,lymphoide Follikelbildung im Knochenmark, lymphoplasmozytische Nierenentzündung und einvermindertes testikuläres Gewicht bei Neugeborenen auf. Die in diesen Studien verabreichtenmaternalen Dosen führten zu maximalen mittleren Serumkonzentrationen (Cmax), die das 4,5- bis 21-

Fache der Konzentrationen, die im klinischen Setting erwartet werden, betrugen.

Es wurden fünf letale Fälle bei Neugeborenen beobachtet. Ein Fall war auf eine frühgeburtsbedingte

Schwäche mit opportunistischer bakterieller Infektion zurückzuführen und ein Fall erfolgte aufgrundeiner infektiösen Meningoenzephalitis (mit Kleinhirnbeteiligung) des Neugeborenen, die auf eineraktiven bakteriellen Infektion (Mastitis) des Muttertieres beruhte. Bei drei weiteren Fällen lagen

Anzeichen von Gelbsucht und Leberschäden vor, bei denen eine virale Ätiologie vermutet wird,möglicherweise ein Polyomavirus. Der Verlauf dieser fünf bestätigten oder vermuteten Infektionenkönnte potentiell von einer B-Zell-Depletion beeinflusst worden sein. Bei neugeborenen Nachkommenvon mit Ocrelizumab behandelten Weibchen wurde während der postnatalen Phase eine B-Zell-

Depletion nachgewiesen.

Hyaluronidase

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe einschließlich der

Endpunkte zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten zur rekombinanten humanen

Hyaluronidase keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Hyaluronidase (rHuPH20) kommt in den meisten Geweben des menschlichen Körpers vor. Diesubkutane Gabe von Ocrelizumab mit Hyaluronidase wurde in lokalen Verträglichkeitsstudien von

Ratten und Minischweinen gut vertragen.

Studien zur Reproduktionstoxizität mit rHuPH20 ergaben embryofetale Toxizität bei Mäusen, wobeidie niedrigste Konzentration, bei der keine Wirkung beobachtet wurde, mehr als 1 100-mal höher warals die empfohlene klinische Dosis, es gab jedoch keine Hinweise auf Teratogenität.

Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20)

Natriumacetat-Trihydrat (E 262)

Essigsäure 99 %

Trehalose-Dihydrat

Polysorbat 20 (E 432)

Methionin

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche2 Jahre

* Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 30 Tage bei 2 °C bis 8 °C undzusätzlich für 8 Stunden ohne Lichtschutz bei ≤ 30 °C nachgewiesen.

* Aus mikrobiologischer Sicht soll das Arzneimittel unmittelbar nach dem Transfer aus der

Durchstechflasche in die Spritze verwendet werden. Wenn die vorbereitete Spritze nicht sofortverwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der

Verantwortung des Anwenders und sollen normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis8 °C betragen, es sei denn, die Vorbereitung erfolgte unter kontrollierten und validiertenaseptischen Bedingungen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Falls erforderlich, kann die ungeöffnete Durchstechflasche für bis zu 12 Stunden außerhalb des

Kühlschranks bei Temperaturen ≤ 25 °C aufbewahrt werden.

Die Durchstechflaschen können entnommen und wieder in den Kühlschrank zurückgestellt werden,aber die Gesamtzeit der ungeöffneten Durchstechflaschen außerhalb des Kühlschranks darf12 Stunden bei ≤ 25 °C nicht überschreiten.

Aufbewahrungsbedingungen nach Vorbereitung der Spritze, siehe Abschnitt 6.3.

23 ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche (farbloses Glas, Typ I).

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Das Arzneimittel muss vor der Anwendung visuell überprüft werden, um sicherzustellen, dass keine

Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind.

Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt und muss von medizinischem

Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen vorbereitet werden.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen diesem Arzneimittel und Polypropylen (PP),

Polycarbonat (PC), Polyethylen (PE), Polyvinylchlorid (PVC), Polyurethan (PUR) und Edelstahlbeobachtet.

Vorbereitung der Spritze

* Vor der Anwendung soll die Durchstechflasche aus dem Kühlschrank genommen werden, damitdie Lösung Raumtemperatur annehmen kann.

* Ziehen Sie den gesamten Inhalt der subkutanen Injektionslösung von Ocrevus mit einer Spritzeund einer Transfernadel (21G empfohlen) aus der Durchstechflasche auf.

* Entfernen Sie die Transfernadel und bringen Sie ein subkutanes Infusionsset (z. B. mit

Flügelkanüle/Butterfly) an, das eine 24 ‑ 26G‑Injektionsnadel enthält. Verwenden Sie für die

Verabreichung ein subkutanes Infusionsset mit einem Restvolumen von NICHT mehr als0,8 ml.

* Füllen Sie die subkutane Infusionsleitung mit der Injektionslösung, um die Luft aus der

Infusionsleitung zu entfernen, und beenden Sie den Vorgang, bevor die Flüssigkeit die Nadelerreicht.

* Stellen Sie sicher, dass die Spritze nach dem Entlüften und dem Entfernen von überschüssigem

Volumen genau 23 ml der Lösung enthält.

* Verabreichen Sie die Lösung sofort, um ein Verstopfen der Nadel zu vermeiden. Bewahren Siedie vorbereitete Spritze, die an das bereits vorbereitete subkutane Infusionsset angeschlossenwurde, nicht auf.

Wenn die Dosis nicht sofort verabreicht wird, siehe 'Aufbewahrung der Spritze“ weiter unten.

Aufbewahrung der Spritze

* Wenn die Dosis nicht sofort verabreicht werden soll, ziehen Sie den gesamten Inhalt dersubkutanen Injektionslösung von Ocrevus unter aseptischen Bedingungen aus der

Durchstechflasche in die Spritze auf, um das Dosisvolumen (23 ml) und das

Entlüftungsvolumen für das subkutane Infusionsset zu berücksichtigen. Ersetzen Sie die

Transfernadel durch eine Verschlusskappe. Schließen Sie für die Aufbewahrung keinsubkutanes Infusionsset an.

* Wenn die Spritze im Kühlschrank aufbewahrt wurde, muss sie vor der Anwendung

Raumtemperatur angenommen haben.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/17/1231/003

Datum der Erteilung der Zulassung: 8. Januar 2018

Datum der letzten Verlängerung: 21. September 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.