Prospect NPLATE 250mcg pulbere pentru soluție injectabilă

Nplate 125 micrograme pulbere pentru soluţie injectabilă

Nplate 250 micrograme pulbere pentru soluţie injectabilă

Nplate 500 micrograme pulbere pentru soluţia injectabilă

Nplate 125 micrograme pulbere pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine romiplostim 125 mcg. După reconstituire, un volum administrabil de 0,25 ml soluţie conţine romiplostim 125 mcg (500 mcg/ml). În plus, o cantitate suplimentară este adaugată în fiecare flacon pentru a asigura ca 125 mcg de romiplostim să poată fi administrate.

Nplate 250 micrograme pulbere pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine romiplostim 250 mcg. După reconstituire, un volum administrabil de 0,5 ml soluţie conţine romiplostim 250 mcg (500 mcg/ml). În plus, o cantitate suplimentară este adaugată în fiecare flacon pentru a asigura ca 250 mcg de romiplostim să poată fi administrate.

Nplate 500 micrograme pulbere pentru soluţia injectabilă

Fiecare flacon conţine romiplostim 500 mcg. După reconstituire, un volum administrabil de 1 ml soluţie conţine romiplostim 500 mcg (500 mcg/ml). În plus, o cantitate suplimentară este adaugată în fiecare flacon pentru a asigura ca 500 mcg de romiplostim să poată fi administrate.

Romiplostim este produs cu ajutorul tehnologiei ADN-ului recombinant în Escherichia coli (E. coli).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie injectabilă (pulbere utilizată pentru administrare injectabilă)

Pulberea este de culoare albă.

Nplate este indicat pentru tratamentul trombocitopeniei imune primare (PTI) la pacienţi adulţi care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Nplate este indicat pentru tratamentul trombocitopeniei imune primare cronice (PTI) la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta de un an şi peste, care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Tratamentul trebuie să rămână sub supravegherea unui medic care are experienţă în tratamentul afecţiunilor hematologice.

Nplate poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecţie subcutanată.

Doza iniţială de romiplostim este de 1 mcg/kg, în funcţie de greutatea corporală actuală a pacientului.

Volumul de romiplostim care trebuie administrat se calculează în funcție de greutatea corporală, doza necesară și concentrația medicamentului.

Tabelul 1. Ghid pentru calcularea dozei individuale a pacientului și a volumului de romiplostim care trebuie administrat

Doza individuală a Doza individuală a pacientului (mcg) = greutatea corporală (kg) x doza pacientului (mcg) exprimată în mcg/kg

La inițierea tratamentului, pentru calcularea dozei inițiale trebuie utilizată întotdeauna greutatea corporală actuală.

- La adulți, ajustările ulterioare ale dozei se realizează exclusiv în funcție de modificările numărului de trombocite.

- La copii și adolescenți, ajustările ulterioare ale dozei se realizează în funcție de numărul de trombocite și modificările greutății corporale. Se recomandă ca reevaluarea greutății corporale să se efectueze la interval de 12 săptămâni.

Dacă doza individuală a A se reconstitui medicamentul liofilizat așa cum este descris la pct. 6.6. pacientului este Concentrația rezultată este 500 mcg/ml. ≥ 23 mcg

Volumul care trebuie administrat (ml) = Doza individuală a pacientului (mcg)/500 mcg/ml (A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml)

Dacă doza individuală a Pentru a se asigura administrarea unei doze exacte este necesară diluarea. A pacientului este se reconstitui medicamentul liofilizat și ulterior a se dilua medicamentul < 23 mcg așa cum este descris la pct. 6.6. Concentrația rezultată este 125 mcg/ml.

Volumul care trebuie administrat (ml) = Doza individuală a pacientului (mcg)/125 mcg/ml (A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml)

Exemplu În cazul unui pacient cu greutatea corporală de10 kg, doza de inițiere este 1 mcg/kg de romiplostim.

Doza individuală a pacientului (mcg) = 10 kg x 1 mcg/kg = 10 mcg

Întrucât doza este < 23 mcg, este necesară diluarea pentru a se asigura administrarea dozei exacte. A se reconstitui medicamentul liofilizat și ulterior a se dilua medicamentul așa cum este descris la pct. 6.6.

Concentrația rezultată este 125 mcg/ml.

Volumul care trebuie administrat (ml) = 10 mcg/125 mcg/ml = 0,08 ml

La iniţierea tratamentului trebuie folosită greutatea corporală actuală pentru a calcula doza. Doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 mcg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50 x 109/l. Numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50 x 109/l timp de cel puţin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună, iar ajustările corespunzătoare ale dozei trebuie efectuate în conformitate cu tabelul pentru ajustarea dozei (tabelul 2), în scopul de a menține numărul de trombocite în limitele recomandate. Vezi tabelul 2 de mai jos pentru ajustarea dozei și monitorizare. Doza maximă săptămânală de 10 mcg/kg nu trebuie depaşită.

Tabelul 2. Ghid pentru ajustarea dozei în funcție de numărul trombocitelor

Numărul trombocitelor Acţiune (x 109/l) < 50 Se creşte doza săptămânală cu 1 mcg/kg > 150 timp de 2 săptămâni Se reduce doza săptămânală cu 1 mcg/kg consecutive

Nu se administrează doza, se continuă măsurarea săptămânală a numărului trombocitelor > 250

După ce numărul trombocitelor a scăzut la < 150 x 109/l, tratamentul se reia cu o doză săptămânală redusă cu 1 mcg/kg

Ca urmare a variabilităţii interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienţi numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 109/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 109/l) şi întreruperea tratamentului (400 x 109/l), conform raţionamentului clinic.

Pierderea răspunsului sau eşecul menţinerii unui răspuns plachetar cu romiplostim administrat în intervalul de doze recomandate trebuie să determine căutarea promptă a unor factori cauzali (vezi pct. 4.4, pierderea răspunsului la romiplostim).

Tratamentul cu romiplostim trebuie întrerupt după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 mcg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu creşte la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic.

Pacienţii trebuie evaluaţi clinic în mod periodic şi continuarea tratamentului trebuie decisă pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant iar la pacienţii nesplenectomizaţi aceasta trebuie să includă evaluarea privind splenectomia. Reapariţia trombocitopeniei este probabilă după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani)

Nu au fost observate diferenţe globale privind siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu vârste < 65 ani şi ≥ 65 ani (vezi pct. 5.1). Deşi în urma acestor date nu este necesară o ajustare a schemei de administrare în cazul pacienţilor vârstnici, este necesară o atenţie sporită luând în considerare numărul redus de pacienţi vârstnici incluşi în studii clinice până la acest moment.

Siguranţa şi eficacitatea romiplostim la copii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite.

Romiplostim nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (scor

Child-Pugh ≥ 7) decât dacă beneficiile estimate depăşesc riscul identificat de tromboză venoasă portală la pacienţii cu trombocitopenie asociată cu insuficienţă hepatică tratată cu agonişti ai trombopoetinei (TPO) (vezi pct. 4.4).

Dacă utilizarea de romiplostim este considerată necesară, trebuie monitorizat cu atenţie numărul de trombocite pentru a reduce la minim riscul de apariţie a complicaţiilor tromboembolice.

Nu au fost efectuate studii clinice la aceste grupe de pacienţi. Nplate trebuie folosit cu grijă în cadrul acestor grupe de pacienţi.

După reconstituirea pulberii, soluţia injectabilă Nplate este administrată subcutanat. Volumul injectat poate fi foarte mic. Este necesară precauţie în ceea ce priveşte calcularea dozei şi reconstituirea cu volumul corect de apă sterilă pentru injecţii, în timpul preparării Nplate. Dacă doza individuală calculată a pacientului este mai mică de 23 mcg, este necesară diluarea cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sterilă, fără conservanți, pentru a asigura administrarea unei doze exacte (vezi pct. 6.6). O atenţie deosebită trebuie acordată pentru a se asigura că volumul adecvat de Nplate este extras din flacon pentru administrare subcutanată - trebuie utilizată o seringă cu gradaţie de 0,01 ml.

Auto-administrarea Nplate nu este permisă în cazul copiilor și adolescenților.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la proteinele derivate din E. coli.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie.

Reapariţia trombocitopeniei şi a hemoragiei după întreruperea tratamentului

Este probabil să reapară trombocitopenia după întreruperea tratamentului cu romiplostim. Există un risc crescut de hemoragie dacă tratamentul cu romiplostim este întrerupt în prezenţa anticoagulantelor şi antiagregantelor plachetare. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în ceea ce priveşte scădererea numărului trombocitelor şi trebuie monitorizaţi din punct de vedere medical pentru a se evita hemoragia în urma întreruperii tratamentului cu romiplostim. Se recomandă ca, dacă tratamentul cu romiplostim este întrerupt, tratamentul pentru PTI trebuie reînceput conform ghidurilor actuale de tratament. Monitorizarea medicală suplimentară poate include întreruperea tratamentului cu anticoagulante şi/sau antiagregantelor plachetare, refacerea activităţii coagulante, sau susţinerea trombocitară.

Creşterea cantităţii de reticulină din măduva osoasă

Se consideră că o creştere a cantităţii de reticulină din măduva osoasă este rezultatul stimulării receptorului TPO, care determină un număr crescut de megacariocite la nivelul măduvei osoase, care la rândul lor pot elibera citokine. Creşterea cantităţii de reticulină poate fi sugerată de către modificările morfologice la nivelul celulelor sanguine periferice şi poate fi depistată prin biopsia măduvei osoase. Prin urmare, se recomandă efectuarea de examinări privind anomaliile morfologice celulare folosind frotiuri din sângele periferic şi hemoleucograma completă (HLG), înainte şi în timpul tratamentului cu romiplostim. Pentru informaţii cu privire la creşterile reticulinei observate în studiile clinice cu romiplostim vezi pct. 4.8.

Dacă se observă o pierdere a eficacităţii şi un frotiu anormal din sângele periferic la pacienţi, trebuie întrerupt tratamentul cu romiplostim, trebuie efectuat un examen fizic şi trebuie luată în considerare efectuarea unei biopsii a măduvei osoase folosind o coloraţie adecvată pentru reticulină. Dacă este posibil, trebuie făcută comparaţia cu o biopsie anterioară din măduva osoasă. Dacă eficacitatea se menţine şi se observă un frotiu anormal din sângele periferic la pacienţi, medicul trebuie să urmeze o conduită clinică adecvată, inclusiv să ia în considerare efectuarea unei biopsii din măduva osoasă, să evalueze raportul risc-beneficiu al tratamentul cu romiplostim şi trebuie reevaluate alte alternative de tratament al PTI.

Complicaţiile trombotice/tromboembolice

Un număr crescut al trombocitelor situat deasupra limitei superioare normale reprezintă un risc de complicaţii trombotice/tromboembolice. Incidenţa evenimentelor trombotice/tromboembolice observate în cadrul studiilor clinice a fost 6.0% pentru romiplostim şi 3.6% pentru placebo. Este necesară precauţie când se administrează romiplostim la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru tromboembolism, inclusiv, dar nelimitându-se, la factori de risc moşteniţi (de exemplu Factor V

Leiden) sau dobândiţi (de exemplu deficit de ATIII, sindrom antifosfolipidic), vârsta avansată, pacienţii cu perioade lungi de imobilizare, afecţiunile maligne, contraceptivele şi terapia de substituţie hormonală, intervenţiile chirurgicale/traumatismele, obezitatea şi fumatul.

Cazuri de evenimente tromboembolice (ETE), incluzând tromboza de venă portă, au fost raportate la pacienţii cu afecţiuni hepatice cărora li s-a administrat romiplostim. Romiplostimul trebuie utilizat cu precauţie la această categorie de pacienţi. Trebuie urmate ghidurile de ajustare a dozelor (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cărora li s-a administrat Nplate s-au raportat erori de medicaţie, inclusiv supradozajul şi subdozajul; trebuie respectate recomandările privind calcularea şi ajustarea dozei. La unii copii și adolescenți, administrarea dozei exacte depinde de o etapă suplimentară de diluare efectuată după reconstituire, ceea ce este posibil să crească riscul de producere a erorilor de medicație (vezi pct. 4.2).

Supradozajul poate duce la o creştere excesivă a numărului de trombocite asociată cu complicaţii trombotice/tromboembolice. Dacă numărul de trombocite este crescut excesiv, administrarea Nplate trebuie întreruptă şi trebuie monitorizat numărul de trombocite. Reiniţierea tratamentului cu Nplate se va realiza în acord cu recomandările de dozare şi de administrare. Subdozajul poate duce la scăderea sub nivelul aşteptat a numărului de trombocite şi la potenţial de sângerare. Numărul de trombocite trebuie monitorizat la pacienţii cărora li se administrează Nplate (vezi pct 4.2, pct. 4.4 şi 4.9).

Progresia sindroamelor mielodisplazice (SMD) existente

Un raport beneficiu/risc pozitiv al romiplostim a fost stabilit numai pentru tratamentul trombocitopeniei asociate PTI (vezi pct. 4.1) şi romiplostim nu trebuie utilizat pentru alte afecţiuni clinice asociate cu trombocitopenie.

Diagnosticul de PTI la pacienţii adulţi şi vârstnici trebuie să fie confirmat prin excluderea altor entităţi clinice care se prezintă cu trombocitopenie, în mod particular trebuie exclus diagnosticul de SMD.

Biopsia şi aspiratul de măduvă osoasă hematogenă ar trebui efectuate în mod uzual în cursul bolii şi al tratamentului, în special la pacienţii cu vârsta peste 60 de ani, care au simptome sistemice sau semne anormale de exemplu creşterea numărului celulelor blastice periferice.

În studiile clinice la adulți, ce au inclus pacienţii cu SMD trataţi cu romiplostim au fost observate cazuri de creştere tranzitorie a numărului celulelor blastice şi s-au raportat cazuri de progresie a SMD către LAM. Într-un studiu randomizat placebo-controlat, la subiecţii cu SMD tratamentul cu romiplostim a fost întrerupt prematur ca urmare a unui exces numeric de progresie a bolii către LAM şi a unei creşteri mai mare de 10% a numărului celulelor blastice circulante la pacienţii cărora li se administrează , romiplostim. Dintre cazurile observate de progresie a SMD către LAM, pacienţii clasificaţi iniţial RAEB-1 în cadrul SMD au fost mai susceptibili la progresia bolii către LAM comparativ cu pacienţii cu SMD cu risc mai mic.

Romiplostim nu trebuie utilizat în afara studiilor clinice în tratamentul trombocitopeniei datorate SMD sau oricărei alte cauze a trombocitopeniei alta decât PTI.

Pierderea răspunsului la romiplostim

Pierderea răspunsului sau eşecul menţinerii unui răspuns plachetar cu romiplostim administrat în intervalul de doze recomandate trebuie să determine căutarea promptă a unor factori cauzali, inclusiv imunogenitatea (vezi pct. 4.8) şi creşterea cantităţii de reticulină din măduva osoasă (vezi mai sus).

Efectele romiplostim asupra liniilor celulare roşii şi albe

Modificările numărului de celule roşii (scăderea) şi a numărului de celule albe (creşterea) au fost observate în studiile toxicologice non-clinice (şobolani şi maimuţe), precum şi la pacienţii cu PTI. La pacienţi pot să apară anemie şi leucocitoză concomitente (într-o fereastră de 4 săptămâni) indiferent de statusul splenectomiei, dar au fost observate mai frecvent la pacienții la care s-a efectuat o splenectomie în prealabil. Monitorizarea acestor parametri ar trebui luată în considerare la pacienţii trataţi cu romiplostim.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Datorită legării de proteinele plasmatice, potenţialele interacţiuni dintre romiplostim şi medicamentele administrate concomitent rămân necunoscute.

Medicamentele utilizate pentru PTI folosite în asociere cu romiplostim în cadrul studiilor clinice au inclus corticosteroizi, danazol şi/sau azatioprină, imunoglobuline intravenoase (IgIV) şi imunoglobuline anti-D. Trebuie monitorizat numărul trombocitelor atunci când romiplostim este asociat cu alte medicamente pentru tratamentul PTI, pentru a evita obţinerea unui număr al trombocitelor aflat în afara intervalului recomandat (vezi pct. 4.2).

Utilizarea corticosteroizilor, danazolului şi azatioprinei poate fi redusă sau întreruptă atunci când sunt folosite în asociere cu romiplostim (vezi pct. 5.1). Numărul trombocitelor trebuie monitorizat la reducerea dozei sau la întreruperea altor tratamente pentru PTI pentru a evita scăderea numărului de trombocite sub intervalul recomandat (vezi pct. 4.2).

Nu există date clinice sau datele referitoare la utilizarea romiplostim la femeile gravide sunt limitate.

Studiile efectuate la animale au evidenţiat faptul că romiplostim traversează bariera placentară precum şi un număr crescut de trombocite la nivel fetal. De asemenea, în studiile la animale s-au observat pierderi post-implantare şi o uşoară creştere a mortalităţii puilor în perioada perinatală (vezi pct. 5.3).

Romiplostim nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil, care nu utilizează metode contraceptive.

Nu se cunoaşte dacă romiplostim/metabolitii sunt eliminaţi în laptele uman. Riscul pentru nou-nascuti/sugari nu poate fi exclus. O decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea tratamentului/abţinerea de la utilizarea romiplostim trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu romiplostim pentru mamă.

Nu sunt date disponibile prinvind fertilitatea.

Nplate are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. În studiile clinice unii pacienţi au avut accese tranzitorii de ameţeală uşoare până la moderate.

Pe baza analizei tuturor pacienţilor adulţi cu PTI la care s-a administrat romiplostim în 4 studii clinice controlate şi 5 studii clinice fără lot control, incidenţa globală a reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu romiplostim a fost de 91,5% (248/271). Durata medie a tratamentului cu romiplostim în populaţia studiată a fost de 50 săptămâni.

Cele mai grave reacţii adverse care pot apărea în timpul tratamentului cu Nplate includ: reapariţia trombocitopeniei şi a sângerărilor după oprirea tratamentului, creşterea cantităţii de reticulină în măduva osoasă, complicaţiile trombotice/tromboembolice, erorile de medicaţie şi progresia SMD existent la LAM. Cele mai frecvente reacţii adverse observate includ reacţii de hipersensibilitate (inclusiv cazuri de erupţie cutanată tranzitorie, urticarie şi angioedem) şi cefalee.

Tabelul cu reacţiile adverse

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi al grupei de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a incidenţei.

Baza de date Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente

MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Infecţii si infestări Infecţie a tractului Gastroenterită Gripă respirator superior Faringită*** Infecţie localizată

Rinită*** Conjunctivită*** Nazofaringită

Infecție otică***

Sinuzită***/****

Bronşită****

Tumori benigne, Mielom multiplu maligne şi Mielofibroză nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Tulburări hematologice Afectare a măduvei Anemie aplastică şi limfatice osoase* Insuficienţă a măduvei

Trombocitopenie* osoase hematogene

Anemie Leucocitoză

Splenomegalie

Trombocitemie

Creşterea numărului de trombocite

Număr anormal de trombocite

Tulburări ale Hipersensibilitate** Angioedem sistemului imunitar

Tulburări metabolice şi Intoleranţă la alcool de nutriţie etilic

Anorexie

Scăderea apetitului alimentar

Gută

Tuburări psihice Insomnie Depresie

Vise anormale

Tulburări ale Cefalee Ameteli Clonus sistemului nervos Migrena Disgeusie

Parestezii Hipoestezie

Hipogeusie

Neuropatie periferica

Tromboză a sinusului transvers

Baza de date Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente

MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Tulburări oculare Hemoragie conjuctivală

Tulburări de acomodare

Orbire

Prurit ocular

Hiperlacrimaţie

Edem papilar

Tulburări acustice şi Vertij vestibulare

Tulburări cardiace Palpitaţii Infarct miocardic

Tulburări vasculare Hiperemie facială Tromboză venoasă profundă

Embolie periferică

Flebită

Tromboflebită superficială

Tromboză

Eritromelalgie

Tulburări respiratorii, Durere Embolism pulmonar* Tuse toracice şi mediastinale orofaringiană*** Rinoree

Uscăciune a gâtului

Dispnee

Congestie nazală

Respiraţie dureroasă

Tulburări Durere în etajul Greaţă Vărsături gastro-intestinale abdominal superior*** Diaree Hemoragie rectală

Durere abdominală Halenă

Constipaţie Disfagie

Dispepsie Boală de reflux gastroesofagian

Hematochezie

Hemoragie bucală

Disconfort stomacal

Stomatită

Modificări de culoare ale dinţilor

Tulburări hepatobiliare Tromboză de venă portă

Creştere a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor

Baza de date Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente

MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Afecţiuni cutanate şi Prurit Alopecie ale ţesutului subcutanat Echimoze Reacţie de

Erupţie cutanată fotosensibilitate tranzitorie Acnee

Dermatită de contact

Xerodermie

Eczemă

Eritem

Erupţie exfoliativă

Creştere anormală a părului

Prurigo

Purpură

Erupţie papulară

Erupţie pruriginoasă

Nodul cutanat

Miros anormal al pielii

Urticarie

Tulburări Artralgie Senzaţie de constricţie musculo-scheletice şi Mialgie musculară ale ţesutului conjunctiv Spasme musculare Slăbiciune musculară

Dureri la nivelul Durere la nivelul extremităţii umărului

Dorsalgie Contracţii musculare

Durere osoasă involuntare

Tulburări renale şi ale Proteine urinare căilor urinare prezente

Tulburări ale aparatului Hemoragie vaginală genital şi sânului

Tulburări generale şi la Fatigabililtate Hemoragie la locul de nivelul locului de Edeme periferice injectare administrare Sindrom pseudogripal Durere toracică

Durere Iritabilitate

Astenie Stare generala de rău

Pirexie Edem facial

Frisoane Senzaţie de căldură

Reacţie la locul de Senzaţie de nervozitate injectare

Edeme periferice***

Investigaţii diagnostice Creştere a tensiunii arteriale

Creştere a concentraţiei plasmatice a lactat dehidrogenazei

Creşterea temperaturii corpului

Leziuni, intoxicatii şi Contuzie complicaţii legate de procedurile utilizate

*vezi pct. 4.4

**Reacţii de hipersensibilitate inclusiv cazuri de eritem, urticarie şi angioedem

*** Reacții adverse suplimentare observate în studiile clinice la copii și adolescenți

**** Reacţii adverse suplimentare observate la pacienţi adulţi cu PTI cu durată de evoluţie de până la 12 luni

Populaţie adultă cu PTI cu durată de evoluţie de până la 12 luni

Profilul de siguranţă al romiplostim a fost similar la pacienţii adulţi, indiferent de durata de evoluţie a

PTI. Mai exact, în analiza integrată a PTI cu durată de evoluţie ≤ 12 luni (n = 311), au fost incluşi 277 de pacienţi adulţi cu PTI cu durată de evoluţie ≤ 12 luni şi care au primit cel puţin o doză de romiplostim dintre pacienţii din 9 studii privind PTI (vezi şi pct. 5.1). În această analiză integrată, următoarele reacţii adverse (incidenţă de cel puţin 5% şi cu cel puţin 5% mai frecvente în cazul Nplate comparativ cu placebo sau cu tratamentul standard) au apărut la pacienţii trataţi cu romiplostim având

PTI cu durată de evoluţie de până la 12 luni, dar nu au fost observate la pacienţii adulţi cu PTI cu durată de evoluţie > 12 luni: bronşită, sinuzită (raportate frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10)).

În studiile efectuate la copii și adolescenți, 282 subiecți cu PTI au fost tratați cu romiplostim în 2 studii clinice controlate și 3 studii clinice necontrolate. Valoarea mediană a duratei expunerii a fost 65,4 săptămâni. Profilul global de siguranță a fost similar cu cel observat la adulți.

Reacțiile adverse la copii și adolescenți sunt derivate din fiecare set populațional randomizat de evaluare a siguranței în PTI (2 studii clinice controlate) și din setul populațional de evaluare a siguranței în PTI (2 studii clinice controlate și 3 studii clinice necontrolate), în care incidența individuală a fost cu minimum 5% mai mare în brațul de studiu cu romiplostim comparativ cu placebo, iar incidența individuală de minimum 5% la subiecții tratați cu romiplostim.

Cele mai frecvente reacții adverse la copii și adolescenți cu PTI și vârsta de 1 an și peste au fost infecțiile de tract respirator superior, rinita, tusea, durerea orofaringiană, durerea localizată în etajul abdominal superior, diareea, erupția cutanată tranzitorie, febra, contuziile (raportate foarte frecvent (≥ 1/10)), precum și faringita, conjunctivita, infecția otică, gastroenterita, sinuzita, purpura, edemul din erupția urticariană și edemul periferic (raportat frecvent (de la ≥ 1/100 la < 1/10)).

Durerea orofaringiană, durerea localizată în etajul abdominal auperior, rinita, faringita, conjunctivita, infecția otică, sinuzita și edemul periferic au fost reacții adverse suplimentare observate în cadrul studiilor la copii și adolescenți comparativ cu reacțiile adverse observate în studiile la pacienți adulți.

Unele dintre reacțiile adverse observate la adulți au fost raportate mai frecvent la copii și adolescenți, ca de exemplu tusea, diareea, erupția cutanată tranzitorie, febra și contuziile, raportate foarte frecvent (≥ 1/10) la copii și adolescenți, iar purpura și urticaria au fost raportate frecvent (de la ≥ 1/100 la < 1/10) la copii și adolescenți.

În plus, reacţiile adverse menţionate mai jos au fost considerate ca fiind în relaţie cu tratamentul cu romiplostim.

Evenimente hemoragice

Pe durata întregului program clinic desfășurat la pacienţi cu PTI a fost observată o relaţie de inversă proporţionalitate între evenimentele hemoragice şi numărul de trombocite. Toate evenimentele hemoragice semnificative din punct de vedere clinic (grad ≥ 3) au apărut la concentraţii plachetare < 30 x 109/l. Toate evenimentele hemoragice grad ≥ 2 au apărut la concentraţii plachetare < 50 x 109/l.

Nu au fost observate diferenţe semnificative statistic între pacienţii trataţi cu Nplate şi pacienţii trataţi cu placebo din perspectiva incidenţei globale a evenimentelor hemoragice.

În două studii controlate cu placebo, efectuate la pacienți adulți, 9 pacienți au raportat un eveniment hemoragic care a fost considerat grav (5 [6,0%] la administrarea romiplostim, 4 [9,8%] la administrarea placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59; IÎ 95% = (0,15; 2,31)).

Evenimentele hemoragice de gradul 2 sau mai mare au fost raportate de pacienții tratați cu romiplostim în propporție de 15% și de pacienții la care s-a administrat placebo în proporție de 34% (Odds Ratio; [romiplostim/placebo] = 0,35; IÎ 95% = (0,14; 0,85)).

În studiul de fază 3 efectuat la copii și adolescenți, numărul mediu (DS) de evenimente hemoragice compuse (vezi pct. 5.1) a fost 1,9 (4,2) în brațul de tratament cu romiplostim și 4,0 (6,9) în brațul de studiu cu placebo.

Trombocitoză

Pe baza analizei tuturor pacienţilor adulţi cu PTI la care s-a administrat romiplostim în 4 studii clinice controlate şi 5 studii clinice fără lot control, au fost raportate 3 cazuri de trombocitoză, n = 271. Nu au fost raportate sechele clinice asociate numărului ridicat de trombocite în niciunul din cele 3 cazuri.

Trombocitoza la copii și adolescenți s-a manifestat mai puțin frecvent (de la ≥ 1/1000 la < 1/100), cu o incidență individuală de 1 (0,4%). Incidența individuală a fost 1 (0,4%) pentru trombocitoza de gradul ≥ 3 sau trombocitoza gravă.

Trombocitopenie după întreruperea tratamentului

Pe baza analizei tuturor pacienţilor adulţi cu PTI la care s-a administrat romiplostim în 4 studii clinice controlate şi 5 studii clinice fără lot control, au fost raportate 4 cazuri de trombocitopenie după întreruperea tratamentului, n = 271 de pacienţi (vezi pct. 4.4).

Progresia sindroamelor mielodisplazice (SMD) existente

Într-un studiu clinic randomizat placebo-controlat la subiecţii adulți cu SMD, ratamentul cu romiplostim a fost întrerupt prematur ca urmare a creşterii numerice a cazurilor de progresie a SMD către LAM si creşterilor tranzitorii ale numărului de celule blastice la pacienţii trataţi cu romiplostim comparativ cu placebo. Dintre cazurile observate de progresie a SMD către LAM, pacienţii clasificaţi iniţial RAEB-1 în cadrul SMD au fost mai susceptibili la progresia bolii către LAM (vezi pct. 4.4).

Supravieţuirea globală a fost similară cu placebo.

Creşterea cantităţii de reticulină în măduva osoasă

În cadrul studiilor clinice la subiecți adulți, tratamentul cu romiplostim a fost întrerupt la 4 din cei 271 pacienţi datorită creşterii depozitelor de reticulină din măduva osoasă. La alţi 6 pacienţi, reticulina a fost observată la biopsia de măduvă osoasă (vezi pct. 4.4).

În cadrul unui studiu clinic la copii și adolescenți (vezi pct. 5.1.), dintre subiecții cu biopsie medulară evaluabilă efectuată pe parcursul studiului, 5 din 27 subiecți (18,5%) (cohorta 1) au prezentat o creștere a cantității de reticulină din măduva osoasă în anul 1 după expunerea la romiplostim și 17 din 36 subiecți (47,2%) (cohorta 2) au prezentat o creștere a cantității de reticulină din măduva osoasă în anul 2 după expunerea la romiplostim. Cu toate acestea, niciun subiect nu a prezentat anomalii la nivelul măduvei osoase neconcordante cu un diagnostic preexistent de PTI la momentul inițial sau pe parcursul tratamentului.

Studiile clinice la pacienţii adulţi cu PTI au investigat anticorpii anti-romiplostim şi TPO. În timp ce 5,7% (60/1046) şi 3,2% (33/1046) dintre subiecţi au fost pozitivi în ceea ce priveşte apariţia anticorpilor de legare la romiplostim, respectiv, TPO, doar 4 subiecţi au fost pozitivi pentru anticorpi neutralizanţi ai romiplostim, dar aceşti anticorpi nu au reacţionat încrucişat cu TPO endogen. Dintre cei 4 subiecţi, 2 au avut teste negative de anticorpi neutralizanţi ai romiplostim la ultima evaluare a subiectului (pozitiv tranzitoriu) şi 2 subiecţi au rămas pozitivi la ultima evaluare a subiectului (anticorpi persistenţi). Incidenţa anticorpilor preexistenţi împotriva romiplostim şi TPO a fost de 3,3% (35/1046), respectiv, 3,0% (31/1046).

În studiile efectuate la copii și adolescenți, incidența anticorpilor care se fixează pe romiplostim în orice moment a fost 9,6% (27/282). Dintre cei 27 subiecți, 2 subiecți au prezentat la momentul inițial anticorpi non-neutralizanți preexistenți, care se fixează pe romiplostim. În plus, 2,8% (8/282) au dezvoltat anticorpi neutralizanți anti-romiplostim. În total, 3,9% (11/282) dintre subiecți au prezentat anticorpi care se fixează pe TPO în orice moment pe parcursul tratamentului cu romiplostim. Dintre acești 11 subiecți, 2 subiecți au prezentat anticorpi non-neutralizanți preexistenți, care se fixează pe

TPO. Un subiect (0,35%) a avut un rezultat slab pozitiv după momentul iniţial în ceea ce priveşte neutralizarea anticorpilor anti-TPO pe durata participării la studiu (rezultat constant negativ pentru anticorpi anti-romiplostim) cu rezultat negativ la momentul iniţial. Subiectul a prezentat un răspuns tranzitoriu pentru anticorpii neutralizanţi împotriva TPO, cu rezultat negativ la ultima evaluare a subiectului testat pe perioada studiului.

În studiul de tip registru desfășurat după punerea pe piață, au fost incluse 19 cazuri confirmate la copii și adolescenți. Incidența anticorpilor care se fixează pe romiplostim, apăruți după tratament, a fost de 16% (3/19), dintre care 5,3% (1/19) au prezentat rezultate pozitive pentru anticorpi neutralizanți anti-romiplostim. Nu au fost evidențiată prezența anticorpilor anti-TPO. În acest studiu au fost incluse în total 184 cazuri confirmate la pacienți adulți; la acești pacienți, incidența după tratament a anticorpilor care se fixează pe romiplostim a fost de 3,8% (7/184), dintre care 0,5% (1/184) au prezentat rezultate pozitive pentru anticorpi neutralizanți anti-romiplostim. În total, 2,2% (4/184) dintre pacienții adulți au dezvoltat anticorpi non-neutralizanți care se fixează pe TPO.

Ca în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există un potenţial de imunogenitate. Dacă se suspectează formarea anticorpilor neutralizanţi, contactaţi reprezentantul local al Deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă (vezi pct. 6 din Prospect) pentru testare privind anticorpii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu au fost observate reacţii adverse la şobolanii care au primit o singură doză de 1000 mcg/kg, sau la maimuţe după administrarea repetată de romiplostim în doze de 500 mcg/kg (respectiv, de 100 sau de 50 ori mai mare decât doza clinică maximă de 10 mcg/kg).

În caz de supradozaj, numărul de trombocite poate creşte excesiv şi ar putea rezulta complicaţii trombotice/tromboembolice. Dacă numărul de trombocite este crescut excesiv, întrerupeţi administrarea de Nplate şi monitorizaţi numărul de trombocite. Reiniţiaţi tratamentul cu Nplate în conformitate cu dozele şi recomandările de administrare (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: Antihemoragice, alte hemostatice sistemice, codul ATC: B02BX04

Romiplostim este o proteină de fuziune Fc-peptidică (anticorp peptidic) care semnalizează şi activează căile de transcripţie intracelulară via receptorul TPO (cunoscut şi ca cMpl) pentru a creşte producerea de trombocite. Molecula peptidică cuprinde un domeniu Fc de imunoglobulină umană IgG1, în care fiecare subunitate de tip lanţ simplu este legată covalent la capătul C-terminal de un lanţ peptidic care conţine 2 domenii de legare la receptorul trombopoietinei.

Romiplostim nu are o secvenţă aminoacidă omoloagă cu cea a TPO endogene. În studiile pre-clinice şi clinice anticorpii anti-romiplostim formaţi nu au prezentat o reacţie încrucişată cu TPO endogenă.

Siguranţa şi eficacitatea romiplostim au fost evaluate pe o perioadă de peste 3 ani de tratament continuu. În cadrul studiilor clinice, tratamentul cu romiplostim a determinat creşteri ale numărului de trombocite dependente de doză. Timpul scurs până la obţinerea efectului maxim asupra numărului de trombocite este de aproximativ 10-14 zile şi este independent de doză. În urma administrării unei singure doze subcutanate de 1 până la 10 mcg/kg de romiplostim la pacienţii cu PTI, numărul maxim de trombocite a fost de 1,3 până la 14,9 ori mai mare comparativ cu numărul iniţial al trombocitelor pe o perioadă de 2 până la 3 săptămâni, iar răspunsul a fost variabil în lotul de pacienţi. Numărul de trombocite la pacienţii cu PTI trataţi timp de 6 săptămâni cu doze săptămânale de 1 până la 3 mcg/kg de romiplostim a fost în intervalul 50 până la 450 × 109/l pentru majoritatea pacienţilor. Din cei 271 pacienţi cu PTI trataţi cu romiplostim în studiile clinice, 55 (20%) aveau vârste peste 65 ani şi 27 (10%) aveau vârste peste 75 ani. Nu au fost observate diferenţe globale în ce priveşte siguranţa sau eficacitatea între pacienţii mai tineri şi cei mai vârstnici în cadrul studiilor placebo controlate.

Rezultatele studiilor placebo controlate pivotale

Siguranţa şi eficacitatea romiplostim au fost evaluate în două studii placebo controlate, dublu-orb, efectuate la adulţi cu PTI care au încheiat cel puţin un tratament anterior intrării în studiu şi sunt reprezentative pentru întregul spectru al pacienţilor de acest fel cu PTI.

Studiul S1 (20030212) a evaluat pacienţii nonsplenectomizaţi şi care aveau un răspuns inadecvat sau care nu au tolerat terapiile anterioare. Pacienţii au fost diagnosticaţi cu PTI în medie cu 2,1 ani (între 0,1 şi 31,6) înainte de momentul intrării în studiu. Pacienţii primiseră în medie 3 (între 1 şi 7) tratamente pentru PTI anterior intrării în studiu. Tratamentele anterioare includeau corticosteroizi (90% din toţi pacienţii), imunoglobuline (76%), rituximab (29%), terapii citotoxice (21%), danazol (11%) şi azatioprină (5%). Pacienţii prezentau în medie un număr de trombocite de 19 x 109/l la intrarea în studiu.

Studiul S2 (20030105) a evaluat pacienţi splenectomizaţi şi care continuau să prezinte trombocitopenie. Pacienţii au fost diagnosticaţi cu PTI în medie cu 8 ani (între 0,6 şi 44,8) înainte de momentul intrării în studiu. În plus faţă de splenectomie, pacienţii primiseră în medie 6 (între 3 şi 10) tratamente pentru PTI anterior intrării în studiu. Tratamentele anterioare includeau corticosteroizi (98% din toţi pacienţii), imunoglobuline (97%), rituximab (71%), terapii citotoxice (68%), danazol (37%) şi azatioprină (24%). Pacienţii prezentau în medie un număr de trombocite de 14 x 109/l la intrarea în studiu.

Ambele studii au fost proiectate în mod similar. Pacienţii (≥ 18 ani) au fost randomizaţi într-un raport 2:1 să primească o doză de iniţiere de romiplostim de 1 mcg/kg sau placebo. Pacienţii au primit o injecţie subcutanată pe săptămână timp de 24 săptămâni. Dozele au fost ajustate pentru a menţine numărul de trombocite (între 50 şi 200 x 109/l). În ambele studii, eficacitatea a fost determinată prin creşterea proporţiei pacienţilor care au atins un răspuns plachetar durabil. Doza săptămânală pentru pacienţii splenectomizaţi a fost în medie de 3 mcg/kg şi pentru pacienţii nonsplenectomizaţi de 2 mcg/kg.

În ambele studii, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu romiplostim au atins un răspuns plachetar durabil, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. După primele 4 săptămâni ale studiului, romiplostim a menţinut numărul trombocitelor ≥ 50 x 109/l la 50% până la 70% dintre pacienţi, pe parcursul perioadei de tratament de 6 luni, în cadrul studiilor placebo controlate. În cadrul grupului placebo, 0% până la 7% dintre pacienţi au putut să atingă un răspuns plachetar pe durata celor 6 luni de tratament. Mai jos este prezentat un rezumat al principalelor criterii de eficacitate.

Rezumatul principalelor rezultate privind eficacitatea din studiile placebo controlate Studiul 1 Studiul 2 Studiile 1 & 2 pacienţi pacienţi splenectomizaţi combinate nonsplenectomizaţi romiplostim Placebo romiplostim Placebo romiplostim Placebo (n = 41) (n = 21) (n = 42) (n = 21) (n = 83) (n = 42)

Nr. (%) pacienţi cu răspuns 25 (61%) 1 (5%) 16 (38%) 0 (0%) 41 (50%) 1 (2%) plachetar durabila (IÎ 95%) (45%, 76%) (0%, 24%) (24%, 54%) (0%, 16%) (38%, 61%) (0%, 13%) valoarea P < 0,000,0013 < 0,0001

Nr. (%) pacienţi cu răspuns 36 (88%) 3 (14%) 33 (79%) 0 (0%) 69 (83%) 3 (7%) plachetar globalb (IÎ 95%) (74%, 96%) (3%, 36%) (63%, 90%) (0%, 16%) (73%, 91%) (2%, 20%) valoarea P < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

Nr. săptămâni în medie cu 15 1 12 0 14 1 răspuns plachetarc (DS) 3.5 7.5 7.9 0.5 7.8 2.5 valoarea P < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

Nr. (%) pacienţi care necesită 8 (20%) 13 (62%) 11 (26%) 12 (57%) 19 (23%) 25 (60%) terapie de urgenţăd (38%, 82% (IÎ 95%) (9%, 35%) (14%, 42%) (34%, 78%) (14%, 33%) (43%, 74%) ) valoarea P 0,00,0175 < 0,0001

Nr. (%) pacienţi cu răspuns 21 (51%) 0 (0%) 13 (31%) 0 (0%) 34 (41%) 0 (0%) plachetar durabil cu doză stabilăe (IÎ 95%) (35%, 67%) (0%, 16%) (18%, 47%) (0%, 16%) (30%, 52%) (0%, 8%) valoarea P 0,000,0046 < 0,0001 a Răspunsul plachetar durabil a fost definit ca numărul de trombocite evaluat săptămânal ≥ 50 x 109/l de 6 sau mai multe ori, în săptămânile de studiu 18-25 în absenţa terapiei de urgenţă, în orice moment pe durata tratamentului. b Răspunsul plachetar global se defineşte ca atingerea unui răspuns plachetar durabil sau tranzitoriu. Răspunsul plachetar tranzitoriu a fost definit ca numărul de trombocite evaluat săptămânal ≥ 50 x 109/l de 4 sau mai multe ori, în săptămânile de studiu 2-25, dar fără un răspuns plachetar durabil. Pacientul poate să nu atingă un răspuns săptămânal într-un interval de 8 săptămâni după administrarea unui medicament de urgenţă. c Numărul de săptămâni cu răspuns plachetar se defineşte ca numărul de săptămâni cu valori trombocitare ≥ 50 x 109/l, în săptămânile de studiu 2-25. Pacientul poate să nu atingă un răspuns săptămânal într-un interval de 8 săptămâni după administrarea unui medicament de urgenţă.

d Terapiile de urgenţă sunt definite ca orice terapie administrată pentru a creşte numărul de trombocite. Pacienţii care necesită produse medicamentoase de urgenţă nu sunt consideraţi ca având un răspuns plachetar durabil.

Terapiile de urgenţă admise în studiu au fost IgIV, transfuziile cu masă trombocitară, imunoglobuline anti-D şi corticosteroizi. e Doza stabilă este definită ca doza menţinută în intervalul ± 1 mcg/kg pe parcursul ultimelor 8 săptămâni de tratament.

Rezultatele studiilor la pacienţi adulţi cu PTI nou diagnosticată şi persistentă

Studiul S3 (20080435) a fost un studiu cu un singur braţ, deschis, la pacienţi adulţi care au avut un răspuns insuficient (număr de trombocite ≤ 30 x 109/l) la terapia de primă linie. În studiu au fost înscrişi 75 de pacienţi cu vârsta medie de 39 de ani (între 19 şi 85) şi 59% au fost femei.

Timpul mediu de la diagnosticarea PTI până la înscrierea în studiu a fost de 2,2 luni (între 0,1 şi 6,6).

Şaizeci la sută dintre pacienţi (n = 45) au avut PTI cu durată de evoluţie < 3 luni şi 40% (n = 30) au avut PTI cu durată de evoluţie ≥ 3 luni. Numărul mediu de trombocite la screening a fost de 20 x 109/l.

Tratamentele anterioare pentru PTI au inclus corticosteroizi, imunoglobuline şi imunoglobuline anti-D. Pacienţilor care primeau deja tratament medicamentos pentru PTI în doze constante li s-a permis să primească în continuare aceste tratamente medicamentoase pe tot parcursul studiilor. Au fost admise terapiile de urgenţă (adică corticosteroizi, IgIV, transfuzii cu masă trombocitară, imunoglobuline anti-D, dapsonă, danazol şi azatioprină).

Pacienţii au primit tratamentul sub formă de injecţii subcutanate de romiplostim administrate săptămânal pe parcursul unei perioade de tratament de 12 luni, cu ajustări individuale ale dozei pentru a menţine numărul de trombocite (50 x 109/l până la 200 x 109/l). În timpul studiului, doza medie de romiplostim administrată săptămânal a fost de 3 mcg/kg (percentila 25 şi, respectiv 75: 2-4 mcg/kg).

Dintre cei 75 de pacienţi înscrişi în studiul 20080435, 70 (93%) au avut un răspuns plachetar ≥ 50 x 109/l în perioada de tratament de 12 luni. Numărul mediu de luni cu răspuns plachetar în timpul perioadei de tratament de 12 luni a fost de 9,2 (IÎ 95%: 8,3, 10,1) luni; valoarea mediană a fost de 11 (IÎ 95%: 10, 11) luni. Estimarea Kaplan Meier a timpului mediu până la primul răspuns plachetar a fost de 2,1 săptămâni (IÎ 95%: 1,1, 3,0). Douăzeci şi patru (32%) de pacienţi au avut remisie prelungită fără tratament, definită ca menţinerea numărului de trombocite ≥ 50 x 109/l timp de cel puţin 6 luni în absenţa romiplostim şi a oricărui alt medicament pentru PTI (concomitent sau de salvare); timpul mediu până la debutul menţinerii numărului de trombocite ≥ 50 x 109/l timp de cel puţin 6 luni a fost de 27 de săptămâni (între 6 şi 57).

Într-o analiză integrată a eficacităţii, au fost incluşi 277 de pacienţi adulţi cu PTI cu durată de evoluţie ≤ 12 luni şi care au primit cel puţin o doză de romiplostim dintre pacienţii din 9 studii privind

PTI (inclusiv din studiul S3). Dintre cei 277 de pacienţi trataţi cu romiplostim, 140 de pacienţi au fost nou diagnosticaţi cu PTI (PTI cu durată de evoluţie < 3 luni) şi 137 pacienţi au avut PTI persistentă (PTI cu durată de evoluţie ≥ 3 până la ≤ 12 luni). Procentul pacienţilor care au obţinut un răspuns plachetar durabil, definit ca obţinerea a minimum 6 rezultate săptămânale cu valori ale trombocitelor ≥ 50 x 109/l pe parcursul săptămânilor de tratament 18 până la 25, a fost de 50% (IÎ 95%: 41,4% până la 58,6%) pentru cei 140 de pacienţi cu PTI nou diagnosticată şi de 55% (IÎ 95%: 46,7% până la 64,0%) pentru cei 137 de pacienţi cu PTI persistentă. Timpul procentual (Q1, Q3) mediu cu un răspuns plachetar ≥ 50 x 109/l a fost de 100,0% (70,3%, 100,0%) pentru pacienţii cu PTI nou diagnosticată şi, respectiv, de 93,5% (72,2%, 100,0%) pentru pacienţii cu PTI persistentă. De asemenea, procentul pacienţilor care necesită medicamente de salvare a fost de 47,4% pentru pacienţii cu PTI nou diagnosticată şi de 44,9% pentru pacienţii cu PTI persistentă.

Rezultatele studiilor comparativ cu tratamentul standard la pacienţi nesplenectomizaţi

Studiul S4 (20060131) a fost un studiu clinic deschis, randomizat, cu o durată de 52 săptămâni, la subiecţi adulți cărora li s-a administrat tratament cu romiplostim sau care au primit tratament medical standard. Pacienţii au fost diagnosticaţi cu PTI în medie cu 2 ani (între 0,01 şi 44,2) înainte de momentul intrării în studiu. Acest studiu a evaluat pacienţi cu PTI nesplenectomizaţi şi cu un număr de trombocite < 50 x 109/l. Romiplostim a fost administrat la 157 subiecţi prin injecţie subcutanată (sc) o dată pe săptămână cu o doză iniţială de 3 mcg/kg care a fost ajustată în cursul studiului într-un interval de 1-10 mcg/kg pentru menţinerea numărului de trombocite între 50 şi 200 x 109/l.77 subiecţi au primit tratament standard conform practicii standard a clinicii sau ghidurilor terapeutice.

Rata incidenţei globale a subiecţilor cu splenectomie a fost de 8,9% (14 din 157 subiecţi) în grupul tratat cu romiplostim comparativ cu 36,4% (28 din 77 subiecţi) în grupul care a primit tratament standard, cu un raport al probabilităţilor (romiplostim comparativ cu tratamentul standard) de 0,17 (IÎ 95%: 0,08, 0,35).

Rata incidenţei globale a subiecţilor cu eşec al tratamentului a fost de 11,5% (18 din 157 subiecţi) în grupul tratat cu romiplostim comparativ cu 29,9% (23 din 77 subiecţi) în grupul care a primit tratament standard, cu un raport al probabilităţilor (romiplostim comparativ cu tratamentul standard) de 0,31 (IÎ 95%: 0,15, 0,61).

Dintre cei 157 subiecţi randomizaţi în grupul tratat cu romiplostim, la trei subiecţi nu s-a administrat romiplostim. Dintre cei 154 subiecţi cărora li s-a administrat romiplostim expunerea mediană totală la romiplostim a fost de 52,0 săptămâni şi a variat de la 2 la 53 săptămâni. Doza săptămânală utilizată cel mai frecvent a fost cuprinsă între 3-5 mcg/kg (percentila 25 şi, respectiv 75; mediana 3 mcg/kg).

Dintre cei 77 subiecţi randomizaţi în grupul care a primit tratament standard, 2 subiecţi nu au primit tratament standard. Dintre cei 75 subiecţi care au primit cel puţin o doză din tratamentul standard, expunerea mediană totală la tratamentul standard a fost de 51 săptămâni şi a variat de la 0,4 la 52 săptămâni.

Reducerea tratamentelor medicamentoase permise concomitente pentru PTI

În ambele studii placebo controlate, dublu-orb, desfășurate la adulți, pacienţilor care primeau deja tratament medicamentos pentru PTI în doze constante, li s-a permis să primească în continuare aceste tratamente medicamentoase pe parcursul studiului (corticosteroizi, danazol şi/sau azatioprină). De la începutul studiului, la 21 pacienţi nonsplenectomizaţi şi 18 pacienţi splenectomizaţi s-au administrat tratamente medicamentoase pentru PTI pe durata studiului (în principal corticosteroizi). Toţi (100%) pacienţii splenectomizaţi care au primit tratament cu romiplostim au putut să reducă doza cu mai mult de 25% sau să întrerupă tratamentele medicamentoase concomitente pentru PTI până la sfârşitul perioadei de tratament, comparativ cu 17% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. 73% din pacienţii nonsplenectomizaţi trataţi cu romiplostim au putut să reducă doza cu mai mult de 25% sau să întrerupă tratamentele medicamentoase concomitente pentru PTI până la sfârşitul perioadei de tratament, comparativ cu 50% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.5).

Evenimente hemoragice

Pe durata întregului program clinic desfășurat la pacienţi adulți cu PTI a fost observată o relaţie de inversă proporţionalitate între evenimentele hemoragice şi numărul de trombocite. Toate evenimentele hemoragice semnificative din punct de vedere clinic (grad ≥ 3) au apărut la concentraţii plachetare < 30 x 109/l. Toate evenimentele hemoragice grad ≥ 2 au apărut la concentraţii plachetare < 50 x 109/l.

Nu au fost observate diferenţe statistice semnificative asupra incidenţei globale a evenimentelor hemoragice între pacienţii trataţi cu romiplostim şi pacienţii trataţi cu placebo.

În cele două studii placebo controlate efectuate la pacienți adulți, 9 pacienţi au raportat un eveniment hemoragic care a fost considerat ca fiind grav (5 [6,0%] pacienţi care primeau tratament cu romiplostim, 4 [9,8%] pacienţi care primeau tratament cu placebo); (Risc relativ [romiplostim/placebo] = 0,59; IÎ 95% = (0,15; 2,31)). Evenimentele hemoragice care au fost de grad 2 sau mai mare au fost raportate de către 15% dintre pacienţii care primeau tratament cu romiplostim şi de către 34% dintre pacienţii care au primit tratament cu placebo; (Risc relativ [romiplostim/placebo] = 0,35; IÎ 95% = (0,14; 0,85)).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate la copii cu vârsta < 1 an.

Siguranța și eficacitatea romiplostim au fost evaluate în două studii dublu-orb, controlate cu placebo.

Studiul S5 (20080279) a fost un studiu de fază 3, în care tratamentul cu romiplostim a fost administrat timp de 24 săptămâni, iar studiul S6 (20060195) a fost un studiu de fază 1/2, în care tratamentul cu romiplostim a fost administrat timp de 12 săptămâni (până la 16 săptămâni în cazul pacienților eligibili care intră într-o perioadă de evaluare farmacocinetică, a cărei durată este de 4 săptămâni).

Ambele studii au înrolat copii și adolescenți (cu vârsta ≥ 1 an și până la < 18 ani) cu trombocitopenie (definită în ambele studii ca o valoare medie a numărului de trombocite ≤ 30 x 109/l și niciun rezultat > 35 x 109/l) în cadrul PTI, de statusul splenectomiei.

În studiul S5, 62 subiecți au fost randomizați în raport 2:1 la tratament cu romiplostim (n = 42) sau placebo (n = 20) și stratificați în 1 din 3 cohorte în funcție de vârstă. Doza de romiplostim utilizată la inițiere, de 1 mcg/kg și dozele administrate au fost ajustate în scopul de a menține numărul de trombocite (50 până la 200 x 109/l). Doza săptămânală cel mai frecvent utilizată a fost 3-10 mcg/kg, iar doza maximă permisă în cadrul studiului a fost 10 mcg/kg. Pacienții au primit tratamentul sub formă de injecții subcutanate administrate săptămânal, timp de 24 săptămâni. Dintre cei 62 subiecți, 48 subiecți au avut PTI cu o durată de evoluție de > 12 luni (32 subiecți au fost tratați cu romiplostim, iar 16 subiecți au primit placebo).

Criteriul final primar de evaluare a fost incidența răspunsului durabil la tratament, definit ca obținerea a minimum 6 rezultate săptămânale cu valori de ≥ 50 x 109/l trombocite pe parcursul săptămânilor 18 până la 25 de tratament. Per total, subiecții din brațul de tratament cu romiplostim au atins, în proporție semnificativ superioară, valoarea criteriului primar de evaluare comparativ cu subiecții din brațul de studiu cu placebo (p = 0,0018). În total, 22 subiecți (52%) din brațul de tratament cu romiplostim au prezentat un răspuns plachetar durabil comparativ cu 2 subiecți (10%) din brațul de studiu cu placebo: 38% versus 25% la subiecții cu vârsta cuprinsă între ≥ 1 an și < 6 ani; 56% versus 11% la subiecții cu vârsta cuprinsă între ≥ 6 ani și < 12 ani; 56% versus 0 la subiecții cu vârsta cuprinsă între ≥ 12 ani și < 18 ani.

De asemenea, la subgrupul de subiecți cu PTI cu durată de evoluție > 12 luni, incidența răspunsului durabil a fost semnificativ superioară în brațul de tratament cu romiplostim comparativ cu brațul de studiu în care s-a administrat placebo (p = 0,0022). În total, 17 subiecți (53,1%) din brațul de tratament cu romiplostim au prezentat răspuns plachetar durabil comparativ cu 1 subiect (6,3%) din brațul de studiu cu placebo: 28,6% versus 25% la subiecții cu vârsta cuprinsă între ≥ 1 an și < 6 ani; 63,6% versus 0% la subiecții cu vârsta cuprinsă între ≥ 6 ani și < 12 ani; 57,1% versus 0% la subiecții cu vârsta cuprinsă între ≥ 12 ani și < 18 ani.

Episodul hemoragic compus a fost definit din perspectiva evenimentelor hemoragice semnifcative din punct de vedere clinic sau a utilizării unei medicații de salvare administrate în scopul prevenirii unui eveniment hemoragic semnificativ din punct de vedere clinic, pe parcursul săptămânilor 2 până la 25 din perioada de tratament. Un eveniment hemoragic semnificativ din punct de vedere clinic a fost definit ca un eveniment hemoragic de grad ≥ 2 conform criteriilor de Terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 3.0. Numărul mediu (DS) al episoadelor hemoragice compuse a fost de 1,9 (4,2) pentru brațul de tratament cu romiplostim și 4,0 (6,9) pentru brațul de studiu cu placebo, cu un număr mediu de evenimente hemoragice (Q1, Q3) de 0,0 (0, 2) și 0,5 (0, 4,5) în brațul de studiu cu placebo. În subgrupul de subiecți cu PTI cu durată de evoluție > 12 luni, numărul mediu (DS) al episoadelor hemoragice compuse a fost de 2,1 (4,7) pentru brațul de tratament cu romiplostim și 4,2 (7,5) pentru brațul de studiu cu placebo, cu un număr median (Q1, Q3) al evenimentelor hemoragice de 0,0 (0, 2) în brațul de tratament cu romiplostim și 0,0 (0, 4) în brațul de studiu cu placebo. Întrucât testarea statistică pentru incidența utilizării medicamentelor de salvare nu a generat valori semnificative, nu a fost efectuat nici un test statistic pentru numărul de episoade hemoragice aferente criteriului de evaluare compus.

În studiul S6, 22 subiecți au fost randomizați în raport de 3:1 la tratamentul cu romiplostim (n = 17) sau la placebo (n = 5). Dozele au fost crescute în trepte de 2 mcg/kg la interval de 2 săptămâni, iar valoarea vizată a numărului de trombocite a fost ≥ 50 x 109/l. Tratamentul cu romiplostim a determinat o incidență semnificativ statistic superioară a răspunsului plachetar comparativ cu placebo (p = 0,0008). Dintre cei 22 de subiecți, 17 subiecți au avut PTI cu durată de evoluție > 12 luni (14 subiecți au fost tratați cu romiplostim și 3 subiecți au primit placebo). Tratamentul cu romiplostim a determinat o incidență semnificativ statistic superioară a răspunsului plachetar comparativ cu placebo (p = 0,0147).

Subiecților copii și adolescenți care au încheiat un studiu anterior cu romiplostim (inclusiv studiul S5) li s-a permis înrolarea în studiul S7 (20090340), un studiu de extensie deschis, de evaluare a siguranței și eficacității romiplostim administrat pe termen lung la copii și adolescenți cu PTI și trombocitopenie.

În acest studiu au fost înrolați în total 66 subiecți, inclusiv 54 subiecți (82%) care au încheiat studiul S5. Dintre aceștia, 65 subiecți (98,5%) au primit minimum 1 doză de romiplostim. Valoarea mediană (Q1, Q3) a duratei tratamentului a fost 135,0 săptămâni (95,0 săptămâni, 184,0 săptămâni).

Valoarea mediană (Q1, Q3) a dozei săptămânale medii a fost 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg). Valoarea mediană (Q1, Q3) a dozei cel mai frecvent administrate la subiecți pe parcursul perioadei de tratament a fost 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg). Dintre cei 66 subiecți înrolați în studiu, 63 subiecți au avut PTI cu durată de evoluție > 12 luni. Toți cei 63 subiecți au primit minimum 1 doză de romiplostim. Valoarea mediană (Q1, Q3) a duratei tratamentului a fost 138,0 săptămâni (91,1 săptămâni, 186,0 săptămâni). Valoarea mediană (Q1, Q3) a dozei săptămânale medii a fost 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8.79 mcg/kg). Valoarea mediană (Q1, Q3) a dozei cel mai frecvent administrate la subiecți pe parcursul perioadei de tratament a fost 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg).

În cadrul studiului, incidența individuală generală a răspunsului plachetar (1 sau mai multe valori ale numărului de trombocite ≥ 50 x 109/l în absența medicației de salvare) a fost de 93,8% (n = 61) și a fost similară la nivelul grupelor de vârstă. La toți subiecții, valoarea mediană (Q1, Q3) exprimată procentual a perioadei (luni) în care s-a obținut răspuns plachetar, a fost de 30,0 luni (13,0 luni, 43,0 luni), iar valoarea mediană (Q1, Q3) a duratei participării la studiu a fost de 34,0 luni (24,0 luni, 46,0 luni). La toți subiecții, valoarea mediană (Q1, Q3) exprimată procentual a perioadei (luni) în care s-a obținut răspuns plachetar a fost de 93,33% (67,57%, 100,00%) și a fost similară la nivelul grupelor de vârstă.

La subgrupul de subiecți cu PTI cu durată de evoluție> 12 luni, incidența individuală globală a răspunsului plachetar a fost de 93,7% (n = 59) și a fost similară la nivelul grupelor de vârstă. La toți subiecții, valoarea mediană (Q1, Q3) exprimată procentual a perioadei (luni) în care s-a obținut răspuns plachetar a fost de 30,0 luni (13,0 luni, 43,0 luni), iar valoarea mediană (Q1, Q3) a participării la studiu a fost de 35,0 luni (23,0 luni, 47,0 luni). La toți subiecții, valoarea mediană (Q1, Q3) exprimată procentual a perioadei (luni) în care s-a obținut răspuns plachetar a fost de 93,33% (67,57%, 100,00%) și a fost similară la nivelul grupelor de vârstă.

În total, 31 subiecți (47,7%) au utilizat tratament concomitent pentru PTI pe parcursul studiului, inclusiv 23 subiecți (35,4%) care au utilizat medicație de salvare și 5 subiecți (7,7%) care au utilizat tratament concomitent pentru PTI la momentul inițial. Prevalența utilizării concomitente a medicamentelor pentru PTI la nivel individual a arătat o tendință de reducere pe parcursul studiului: de la 30,8% (săptămânile 1 până la 12) până la <20,0% (săptămânile 13 până la 240) și ulterior 0%, de la săptămâna 240 până la încheierea studiului.

La subgrupul de subiecți cu PTI cu durată de evoluție> 12 luni, 29 subiecți (46,0%) au utilizat tratament concomitent pentru PTI pe parcursul studiului, inclusiv 21 subiecți (33,3%) care au utilizat medicație de salvare și 5 subiecți (7,9%) care au utilizat tratament concomitent pentru PTI la momentul inițial. Prevalența utilizării concomitente a medicamentelor pentru PTI la nivel individual a arătat o tendință de reducere pe parcursul studiului: de la 31,7% (săptămânile 1 până la 12) până la <20,0% (săptămânile 13 până la 240) și ulterior 0%, de la săptămâna 240 până la încheierea studiului.

Prevalența la nivel individual a utilizării medicamentelor de salvare a arătat o tendință spre reducere pe parcursul studiului,: de la 24,6% (săptămânile 1 până la 12) până la <13,0% (săptămânile 13 până la 216) și ulterior 0% după săptămâna 216 până la încheierea studiului. Reducerea similară a prevalenței individuale a utilizării medicamentelor de salvare pe parcursul studiului a fost observată în subgrupul de subiecți cu PTI cu durată de evoluție > 12 luni: de la 25,4% (săptămânile 1 până la 12) până la valori ≤ 13,1% (săptămânile 13 până la 216) și ulterior 0% după săptămâna 216 până la încheierea studiului.

Studiul S8 (20101221) a fost un studiu de fază 3, pe termen lung, cu un singur braţ, deschis, multicentric, efectuat la 203 pacienţi copii şi adolescenţi cu PTI diagnosticată de cel puţin 6 luni şi care au primit cel puţin 1 tratament anterior pentru PTI (cu excepţia romiplostim) sau nu erau eligibili pentru alte tratamente pentru PTI. Romiplostim a fost administrat săptămânal sub formă de injecţii subcutanate începând cu o doză de 1 mcg/kg cu creşteri săptămânale până la o doză maximă de 10 mcg/kg pentru a atinge un număr de trombocite ţintă cuprins între 50 x 109/l şi 200 x 109/l. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 10 ani (între 1 şi 17 ani), iar durata medie a tratamentului a fost de 155,9 (între 8,0 şi 163,0) săptămâni.

Numărul mediu (DS) şi procentul mediu de timp cu un răspuns plachetar (număr de trombocite ≥ 50 x 109/l) în primele 6 luni de la iniţierea tratamentului cu romiplostim fără utilizarea medicamentelor de salvare în ultimele 4 săptămâni a fost de 50,57% (37,01) şi, respectiv, de 50,0%. În total, şaizeci (29,6%) de subiecţi au primit medicamente de salvare. Au fost admise medicamentele de salvare (de exemplu, corticosteroizi, transfuzii cu masă trombocitară, IgIV, azatioprină, imunoglobulină anti-D şi danazol).

Studiul S8 a evaluat, de asemenea, măduva osoasă în ceea ce priveşte formarea reticulinei şi a colagenului, precum şi în ceea ce priveşte anomaliile la copii şi adolescenţi cu PTI care primesc tratament cu romiplostim. Scala de clasificare Bauermeister modificată a fost utilizată pentru evaluarea reticulinei şi a colagenului, în timp ce citogenetica şi hibridizarea fluorescentă in situ (FISH) au fost utilizate pentru a evidenţia anomaliile măduvei osoase. Pe baza distribuţiei în cadrul cohortelor la momentul înscrierii în studiu, pacienţii au fost evaluaţi în ceea ce priveşte reticulina şi colagenul din măduva osoasă în anul 1 (cohorta 1) sau anul 2 (cohorta 2) în comparaţie cu măduva osoasă iniţială la începutul studiului. Din totalul de 79 de pacienţi înscrişi în cele 2 cohorte, 27 din 30 (90%) de pacienţi din cohorta 1 şi 36 din 49 (73,5%) de pacienţi din cohorta 2 au avut biopsii evaluabile ale măduvei osoase în timpul studiului. S-a raportat creşterea formării de fibre de reticulină la 18,5% (5 din 27) dintre pacienţii din cohorta 1 şi la 47,2% (17 din 36) dintre pacienţii din cohorta 2. Niciun pacient din cele două cohorte nu a dezvoltat fibroză de colagen sau o anomalie a măduvei osoase care a fost incompatibilă cu diagnosticul de bază de PTI.

Farmacocinetica romiplostim implică o dispunere ţintită, care este probabil mediată de către receptorii

TPO de pe suprafaţa trombocitelor şi a altor celule din linia trombopoietică, cum ar fi megacariocitele.

După administrarea subcutanată a 3 până la 15 mcg/kg de romiplostim, concentraţiile serice maxime ale romiplostim la pacienţii cu PTI au fost obţinute după 7-50 ore (în medie 14 ore). Concentraţiile serice au variat în rândul pacienţilor şi nu au fost corelate cu doza administrată. Concentraţiile serice ale romiplostim par a fi în relaţie de inversă proporţionalitate cu numărul de trombocite.

Volumul de distribuţie al romiplostim în urma administrării intravenoase a 0,3, 1,0, respectiv 10 mcg/kg de romiplostim a scăzut non-liniar de la 122, la 78,8 şi la 48,2 ml/kg la subiecţii sănătoşi.

Această scădere non-liniară a volumului de distribuţie este corelată cu legarea mediată de ţintă a romiplostim (megacariocite şi trombocite), care poate fi saturată în cazul dozelor mai mari administrate.

Timpul de înjumătăţire al romiplostim în cazul pacienţilor cu PTI variază între 1 şi 34 zile (în medie 3,5 zile).

Eliminarea romiplostim seric este în parte dependentă de receptorul TPO de pe suprafaţa trombocitelor. Ca rezultat al unei anumite doze administrate, pacienţii cu valori trombocitare crescute asociază o concentraţie serică scăzută şi vice versa. Într-un alt studiu clinic la pacienţi cu PTI, nu s-a observat o acumulare în ce priveşte concentraţiile serice după 6 doze săptămânale de romiplostim (3 mcg/kg).

Nu a fost investigată farmacocinetica romiplostim la pacienţii cu insuficientă renală şi hepatică.

Parametrii farmacocinetici ai romiplostim nu par să fie modificaţi semnificativ clinic în funcţie de vârstă, greutate şi sex.

Datele farmacocinetice pentru romiplostim au fost obținute în cadrul a două studii efectuate la 21 de copii și adolescenți cu PTI. În studiul S6 (20060195), concentrațiile de romiplostim au fost disponibile la 17 subiecți cărora li s-au administrat doze cuprinse între 1 și 10 mcg/kg. În studiul S7 (20090340), concentrațiile de romiplostim dezvoltate ca urmare a administrării unui tratament intensiv au fost disponibile la 4 subiecți (2 la 7 mcg/kg și 2 la 9 mcg/kg). Concentrațiile serice ale romiplostimului la copiii și adolescenții cu PTI se situează în intervalul observat la subiecții adulți cu PTI cărora li s-a administrat aceeași doză de romiplostim. Similar pacienților adulți cu PTI, farmacocinetica romiplostimului este foarte variabilă la copiii și adolescenții cu PTI și nu este constantă și predictibilă.

Cu toate acestea, datele sunt insuficiente pentru a se stabili o concluzie relevantă privind impactul dozei și vârstei asupra farmacocineticii romiplostimului.

Au fost efectuate studii toxicologice cu multiple doze de romiplostim la şobolani timp de 4 săptămâni şi la maimuţe timp de până la 6 luni. În general, efectele observate pe parcursul acestor studii sunt în legătură cu activitatea trombopoietică a romiplostim şi au fost similare indiferent de durata studiului.

Reacţiile la nivelul locului de injectare au fost, de asemenea, legate de administrarea romiplostim. În măduva osoasă a şobolanilor a fost observată mielofibroză în cazul tuturor dozelor testate. În aceste studii, mielofibroza nu a fost observată la animale după o perioadă de recuperare post-tratament de 4 săptămâni, ceea ce indică reversibilitate.

În studii toxicologice de 1 lună efectuate la şobolani şi maimuţe a fost observată o scădere uşoară a numărului de celule roşii, a hematocritului şi a hemoglobinei. De asemenea, a existat un efect stimulator asupra producţiei de leucocite, deoarece numărul elementelor sanguine periferice neutrofile, limfocite, monocite şi eozinofile a fost uşor crescut. Într-un studiul de lungă durată efectuat la maimuţe, nu s-a observat un efect asupra liniei eritrocitare şi a liniei leucocitare când a fost administrat timp de 6 luni romiplostim, iar administrarea a fost redusă de la trei la o singură administrare săptămânală. În plus, în studiile pivotale de fază 3, romiplostim nu a afectat linia roşie şi cea albă comparativ cu subiecţii trataţi cu placebo.

Datorită formării anticorpilor neutralizanţi, efectele farmacodinamice ale romiplostim la şobolani au fost de cele mai multe ori reduse după o perioadă de administrare prelungită. Studiile toxicocinetice au arătat că nu există interacţiuni între anticorpi şi concentraţiile măsurate. Deşi aceste doze mari au fost testate în cadrul studiilor efectuate la animale, datorită diferenţelor dintre speciile de laborator şi oameni în ce priveşte sensibilitatea pentru efectul farmacodinamic al romiplostim şi efectul anticorpilor neutralizanţi, marginile de siguranţă nu pot fi estimate cu acurateţe.

Carcinogeneza

Potenţialul carcinogen al romiplostim nu a fost evaluat. Prin urmare, riscul carcinogenităţii potenţiale a romiplostim la om rămâne necunoscut.

În toate studiile de dezvoltare s-au format anticorpi neutralizanţi, care este posibil să fi inhibat efectele romiplostim. În studiile de dezvoltare embrio-fetală efectuate la şoareci şi şobolani, reducerea greutăţii corporale a mamei a fost observată numai la şoareci. La şoareci au existat dovezi privind creşterea numărului de pierderi ale sarcinii post-implantare. Într-un studiu de dezvoltare prenatală şi postnatală efectuat la şobolani a fost descoperită o creştere a duratei gestaţiei şi o uşoară creştere a incidenţei mortalităţii puilor în perioada perinatală. Se ştie că romiplostim traversează bariera placentară la şobolani şi poate fi transmis de la mamă la fătul care se dezvoltă, stimulând astfel producţia plachetară a fătului. Romiplostim nu a avut vreun efect observabil asupra fertilităţii la şobolani.

Manitol (E421)

L-histidină

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Polisorbat 20

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

5 ani.

După reconstituire: Stabilitatea chimică şi fizică pentru folosire a fost demonstrată pe o durată de 24 ore la 25°C şi pe o durată de 24 ore la temperaturi între 2°C - 8°C, protejat de lumină şi păstrat în ambalajul original.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie folosit imediat. Dacă nu este folosit imediat, timpii şi condiţiile de păstrare în formă reconstituită anterior folosirii sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie, în mod normal, mai mult de 24 ore la 25ºC sau 24 ore la frigider (2ºC - 8ºC), protejat de lumină.

După diluare: Stabilitatea chimică și fizică în cursul utilizării a fost demonstrată pe o durată de 4 ore la temperatura de 25 °C, păstrat în seringă de unică utilizare sau pe o durată de 4 ore la frigider (2°C - 8°C), medicamentul diluat fiind păstrat în ambalajul original.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul diluat trebuie folosit imediat. Dacă nu este folosit imediat, timpii și condițiile de păstrare în formă reconstituită anterior folosirii sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie, în mod normal, să depășească 4 ore la 25 ºC în seringi de unică utilizare sau de 4 ore la frigider (2 ºC - 8 ºC) în ambalajul original, protejat de lumină.

A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Poate fi scos de la frigider pentru o perioadă de 30 zile la temperatura camerei (până la 25°C) atunci când este păstrat în ambalajul original.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon unidoză (de tip I din sticlă incoloră) cu dop din cauciuc (clorobutil), sigiliu (din aluminiu) şi un capac detaşabil (din polipropilenă). Capacul flaconului de 125 mcg este bej, capacul flaconului de 250 mcg este roșu, iar capacul flaconului de 500 mcg este albastru.

Cutie ce conţine 1 sau 4 flacoane de romiplostim.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Nplate este un medicament steril, dar care nu conţine conservanţi şi care este destinat pentru o singură utilizare. Nplate trebuie reconstituit conform regulilor de bună practică de asepsie.

Nplate 125 micrograme pulbere pentru soluție injectabilă

Nplate 125 micrograme pulbere pentru soluție injectabilă trebuie reconstituit cu 0,44 ml apă sterilă pentru preparate injectabile, rezultând un volum administrabil de 0,25 ml. În plus o cantitate suplimentară este inclusă în fiecare flacon pentru a asigura ca 125 mcg de romiplostim să poată fi administrate (a se vedea conţinutul flaconului în tabelul de mai jos)

Nplate 250 micrograme pulbere pentru soluţie injectabilă

Nplate 250 micrograme pulbere pentru soluţie injectabilă trebuie reconstituit cu 0,72 ml apă pentru preparate injectabile, până la un volum reconstituit de 0,5 ml. În plus o cantitate suplimentară este inclusă în fiecare flacon pentru a asigura ca 250 mcg de romiplostim să poată fi administrate (a se vedea conţinutul flaconului în tabelul de mai jos).

Nplate 500 micrograme pulbere pentru soluţie injectabilă

Nplate 500 micrograme pulbere pentru soluţie injectabilă trebuie reconstituit cu 1,2 ml apă pentru preparate injectabile, până la un volum reconstituit de 1 ml. În plus o cantitate suplimentară este inclusă în fiecare flacon pentru a asigura ca 500 mcg de romiplostim să poată fi administrate (a se vedea conţinutul flaconului în tabelul de mai jos).

Conţinutul flaconului:

Flacon de Conţinutul Volumul de Cantitatea Concentraţia

Nplate total de apă sterilă administrată şi finală pentru o romiplostim al pentru volumul singură flaconului preparate utilizare injectabile 125 mcg 230 mcg + 0,44 ml = 125 mcg în 0,25 ml 500 mcg/ml 250 mcg 375 mcg + 0,72 ml = 250 mcg în 0,5 ml 500 mcg/ml

Flacon de Conţinutul Volumul de Cantitatea Concentraţia

Nplate total de apă sterilă administrată şi finală pentru o romiplostim al pentru volumul singură flaconului preparate utilizare injectabile 500 mcg 625 mcg + 1,2 ml = 500 mcg în 1 ml 500 mcg/ml

Apa sterilă pentru preparate injectabile trebuie utilizată doar la reconstituirea medicamentului. Nu folosiţi soluţii de clorură de sodiu sau apă bacteriostatică atunci când reconstituiţi medicamentul.

Apa pentru preparate injectabile trebuie injectată în flacon. Conţinutul flaconului poate fi amestecat şi agitat încet până la dizolvare. A nu se scutura şi a nu se agita puternic flaconul. De obicei, Nplate se dizolvă în mai puţin de 2 minute. A se inspecta vizual soluţia pentru a observa eventualele particule de substanţă şi modificări de culoare înainte de administrare. Soluţia reconstituită trebuie să fie o soluţie clară şi incoloră şi nu trebuie administrată dacă se observă particule de substanţă şi/sau modificări de culoare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire vezi pct. 6.3.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Diluarea (necesară în cazul unei doze individuale calculate mai mici de 23 mcg)

Reconstituirea inițială a romiplostimului cu volumele indicate de apă sterilă pentru preparate injectabile are ca rezultat o concentrație de 500 mcg/ml în toate flacoanele, indiferent de mărime. Dacă doza individuală calculată a pacientului este mai mică de 23 mcg (vezi pct. 4.2), este necesară o diluare suplimentară la 125 mcg/ml cu soluție sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile, fără conservanți, pentru a asigura volumul exact (vezi tabelul de mai jos).

Ghid pentru diluare:

Nplate în flacon cu o Adăugați acest volum de soluție de clorură Concentrația după diluare singură utilizare de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sterilă, fără conservanți pentru preparate injectabile, la flaconul reconstituit 125 mcg 1,38 ml 125 mcg/ml 250 mcg 2,25 ml 125 mcg/ml 500 mcg 3,75 ml 125 mcg/ml

Pentru diluare trebuie să se utilizeze numai soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sterilă, fără conservanți, pentru preparate injectabile. Dextroza (5%) în apă sau apa sterilă pentru preparate injectabile nu trebuie utilizate pentru diluare. Nu au fost testați alți diluanți.

Pentru condițiile de păstrare a medicamentului reconstituit după diluare, vezi pct. 6.3.

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 4817 ZK Breda

Olanda

EU/1/08/497/009

EU/1/08/497/010

EU/1/08/497/001

EU/1/08/497/003

EU/1/08/497/002

EU/1/08/497/004

Data primei autorizări: 4 februarie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 decembrie 2013

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.