NPLATE 250mcg pulver zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Nplate 125 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Nplate 250 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Nplate 500 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Nplate 125 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 125 µg Romiplostim. Nach der Rekonstitution enthalten 0,25 mlentnehmbares Volumen der Injektionslösung 125 µg Romiplostim (500 µg/ml). Zusätzlich enthält jede

Durchstechflasche eine Überfüllung, um sicherzustellen, dass 125 µg Romiplostim entnommenwerden können.

Nplate 250 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 250 µg Romiplostim. Nach der Rekonstitution enthalten 0,5 mlentnehmbares Volumen der Injektionslösung 250 µg Romiplostim (500 µg/ml). Zusätzlich enthält jede

Durchstechflasche eine Überfüllung, um sicherzustellen, dass 250 µg Romiplostim entnommenwerden können.

Nplate 500 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 500 µg Romiplostim. Nach der Rekonstitution enthält 1 mlentnehmbares Volumen der Injektionslösung 500 µg Romiplostim (500 µg/ml). Zusätzlich enthält jede

Durchstechflasche eine Überfüllung, um sicherzustellen, dass 500 µg Romiplostim entnommenwerden können.

Romiplostim wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli (E. coli) hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (Pulver zur Herstellung einer Injektionszubereitung)

Das Pulver ist weiß.

Nplate ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit primärer Immunthrombozytopenie (ITP)indiziert, die gegenüber anderen Therapien refraktär sind (z. B. Kortikosteroide, Immunglobuline;siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Nplate ist für die Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Jahr oder älter mitchronischer primärer Immunthrombozytopenie (ITP) indiziert, die gegenüber anderen Therapienrefraktär sind (z. B. Kortikosteroide, Immunglobuline; siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Die Behandlung sollte unter der Anleitung eines Arztes erfolgen, der in der Behandlunghämatologischer Erkrankungen erfahren ist.

Nplate sollte einmal pro Woche als subkutane Injektion angewendet werden.

Die Anfangsdosis von Romiplostim beträgt 1 µg/kg bezogen auf das aktuelle Körpergewicht.

Dosisberechnung

Das anzuwendende Romiplostim-Volumen wird basierend auf Körpergewicht, benötigter Dosis und

Konzentration des Arzneimittels berechnet.

Tabelle 1: Anleitung zur Berechnung der individuellen Patientendosis und des anzuwendenden

Romiplostim-Volumens

Individuelle Individuelle Patientendosis (µg) = Körpergewicht (kg) x Dosis in µg/kg

Patientendosis (µg)

Bei der Berechnung der Romiplostim-Dosis sollte immer das aktuelle

Körpergewicht bei Behandlungsbeginn zugrunde gelegt werden.

* Bei Erwachsenen basieren künftige Dosisanpassungen nur auf

Änderungen der Thrombozytenzahlen.

* Bei Kindern und Jugendlichen basieren künftige Dosisanpassungenauf Änderungen der Thrombozytenzahlen und Änderungen des

Körpergewichts. Eine Überprüfung des Körpergewichts wird alle12 Wochen empfohlen.

Wenn die individuelle Das lyophilisierte Arzneimittel entsprechend den Anweisungen in

Patientendosis ≥ 23 µg Abschnitt 6.6 rekonstituieren. Die finale Konzentration beträgt 500 µg/ml.

ist

Anzuwendendes Volumen (ml) = Individuelle Patientendosis (µg) /500 µg/ml (Volumen auf das nächste Hundertstel ml runden)

Wenn die individuelle Für eine genaue Dosierung ist eine Verdünnung notwendig. Das

Patientendosis < 23 µg lyophilisierte Arzneimittel entsprechend den Anweisungen in Abschnitt 6.6ist rekonstituieren und danach verdünnen. Die finale Konzentration beträgt125 µg/ml.

Anzuwendendes Volumen (ml) = Individuelle Patientendosis (µg) /125 µg/ml (Volumen auf das nächste Hundertstel ml runden)

Beispiel Ein Patient mit 10 kg erhält zu Beginn 1 µg/kg Romiplostim.

Individuelle Patientendosis (µg) = 10 kg x 1 µg/kg = 10 µg

Da die Dosis < 23 µg ist, ist für eine genaue Dosierung eine Verdünnungnotwendig. Das lyophilisierte Arzneimittel entsprechend den Anweisungenin Abschnitt 6.6 rekonstituieren und danach verdünnen. Die finale

Konzentration beträgt 125 µg/ml.

Anzuwendendes Volumen (ml) = 10 µg/125 µg/ml = 0,08 ml

Das aktuelle Körpergewicht des Patienten bei Therapiebeginn sollte verwendet werden, um die Dosiszu berechnen. Die einmal pro Woche anzuwendende Dosis von Romiplostim sollte so lange in

Schritten von 1 µg/kg erhöht werden, bis der Patient eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 109/l erreichthat. Die Thrombozytenzahlen sollten so lange wöchentlich bestimmt werden, bis eine stabile

Thrombozytenzahl (≥ 50 x 109/l für mindestens 4 Wochen ohne Dosisanpassung) erreicht wurde.

Danach sollten die Thrombozytenzahlen monatlich überprüft und entsprechende Dosisanpassungengemäß der Tabelle zur Dosisanpassung (Tabelle 2) durchgeführt werden, um die Thrombozytenzahleninnerhalb des empfohlenen Bereichs zu erhalten. Siehe untenstehende Tabelle 2 zur Dosisanpassungund -überwachung. Eine maximale, einmal pro Woche anzuwendende Dosis von 10 µg/kg darf nichtüberschritten werden.

Tabelle 2: Anleitung zur Dosisanpassung basierend auf Thrombozytenzahlen

Thrombozytenzahl9 Maßnahme(x 10 /l)< 50 Erhöhung der einmal pro Woche anzuwendenden Dosis um 1 µg/kg> 150 während zweiaufeinanderfolgender Reduktion der einmal pro Woche anzuwendenden Dosis um 1 µg/kg

Wochen

Aussetzen der Therapie, weiterhin wöchentliche Bestimmung der

Thrombozytenzahl> 250

Sobald die Thrombozytenzahl auf < 150 x 109/l gefallen ist, Fortsetzung der

Behandlung mit einer um 1 µg/kg verminderten, einmal pro Wocheanzuwendenden Dosis

Wegen des interindividuell variablen Ansprechens der Thrombozyten ist es möglich, dass die

Thrombozytenzahl nach Verringerung der Dosis oder nach Absetzen der Behandlung bei manchen

Patienten abrupt unter 50 x 109/l fällt. Sofern es klinisch angemessen ist, können in diesen Fällen nachärztlichem Ermessen ein höherer Grenzwert der Thrombozytenzahl für die Dosisreduktion(200 x 109/l) und das Aussetzen der Behandlung (400 x 109/l) in Betracht gezogen werden.

Ein Verlust des Ansprechens oder das Versagen, ein Ansprechen der Thrombozyten mit Romiplostiminnerhalb des empfohlenen Dosisbereiches aufrechtzuerhalten, sollte eine Suche nach denursächlichen Faktoren nach sich ziehen (siehe Abschnitt 4.4, Verlust des Ansprechens auf

Romiplostim).

Die Behandlung mit Romiplostim sollte abgebrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl nachvierwöchiger Behandlung mit Romiplostim mit der höchsten wöchentlichen Dosis von 10 µg/kg nichtauf einen Wert steigt, der ausreichend hoch ist, um klinisch signifikante Blutungen zu vermeiden.

Die Patienten sollten regelmäßig klinisch untersucht werden, und der behandelnde Arzt sollte über die

Weiterführung der Behandlung individuell entscheiden. Dies sollte bei nicht-splenektomierten

Patienten eine Einschätzung hinsichtlich einer Splenektomie einschließen. Bei Abbruch der

Behandlung ist ein erneutes Auftreten der Thrombozytopenie wahrscheinlich (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit bei Patienten< 65 und ≥ 65 Jahren beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Obwohl auf Grundlage dieser Daten keine

Anpassung der Dosis für ältere Patienten erforderlich ist, ist aufgrund der bisher geringen Fallzahlälterer Patienten innerhalb der klinischen Prüfungen Vorsicht geboten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Romiplostim bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr ist nichterwiesen.

Romiplostim sollte nicht bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klassifikation ≥ 7) angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen übersteigt beieiner mit Thrombopoetin(TPO)-Agonisten behandelten Thrombozytopenie in Zusammenhang miteiner Leberinsuffizienz das bekannte Risiko einer Pfortaderthrombose bei diesen Patienten (siehe

Abschnitt 4.4).

Wird die Anwendung von Romiplostim als notwendig erachtet, sollte die Thrombozytenzahlengmaschig überwacht werden, um das Risiko thromboembolischer Komplikationen zu minimieren.

Bei diesen Patientengruppen wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt. Nplate sollte beidiesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Zur subkutanen Anwendung.

Nach der Rekonstitution des Pulvers wird die Nplate-Injektionslösung subkutan angewendet. Das

Injektionsvolumen kann sehr gering sein. Vorsicht ist während der Vorbereitung von Nplate bei der

Berechnung der Dosis und der Rekonstitution mit dem korrekten Volumen an sterilem Wasser für

Injektionszwecke geboten. Sofern die berechnete individuelle Patientendosis kleiner als 23 µg ist, isteine Verdünnung mit konservierungsmittelfreier, steriler isotonischer Natriumchloridlösung zur

Injektion notwendig, um eine genaue Dosierung zu gewährleisten (siehe Abschnitt 6.6). Besonders istdarauf zu achten, dass für die subkutane Anwendung das entsprechende Volumen an Nplate aus der

Durchstechflasche entnommen wird; es muss eine Spritze mit 0,01 ml-Skalierung verwendet werden.

Eine Selbstinjektion von Nplate ist für Kinder und Jugendliche nicht zulässig.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen aus E. coli stammende Proteine.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Erneutes Auftreten von Thrombozytopenie und Blutungen nach Ende der Behandlung

Nach Absetzen der Romiplostim-Behandlung ist ein erneutes Auftreten einer Thrombozytopeniewahrscheinlich. Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko, wenn die Behandlung mit Romiplostim beigleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern abgesetztwird. Patienten sollten nach Absetzen von Romiplostim hinsichtlich eines Abfalls ihrer

Thrombozytenzahl engmaschig überwacht und zur Vermeidung von Blutungen medizinisch betreutwerden. Es wird empfohlen, nach dem Abbruch der Behandlung mit Romiplostim die ITP-Behandlunggemäß der aktuellen Behandlungsrichtlinien wieder aufzunehmen. Zusätzliche medizinische

Maßnahmen können den Abbruch der Behandlung mit Antikoagulanzien und/oder

Thrombozytenaggregationshemmern, die Aufhebung der Antikoagulation oder

Thrombozytentransfusionen einschließen.

Erhöhtes Retikulin im Knochenmark

Es wird angenommen, dass erhöhtes Retikulin im Knochenmark eine Folge der

TPO-Rezeptor-Stimulation ist, die zu einer Vermehrung von Megakaryozyten im Knochenmark führt,welche in der Folge Zytokine freisetzen können. Morphologische Veränderungen der peripheren

Blutzellen können auf ein erhöhtes Retikulin hindeuten, das mittels Knochenmarkbiopsienachgewiesen werden kann. Daher werden vor und während einer Behandlung mit Romiplostim

Untersuchungen auf morphologische Zellabnormitäten mittels eines peripheren Blutausstrichs undgroßen Blutbilds ('complete blood count“, CBC) empfohlen. Informationen zum Anstieg von

Retikulin, der in klinischen Prüfungen mit Romiplostim beobachtet wurde, sind im Abschnitt 4.8 zufinden.

Falls ein Wirkungsverlust und ein abnormer peripherer Blutausstrich bei Patienten beobachtet werden,sollte die Anwendung von Romiplostim abgebrochen, eine ärztliche Untersuchung vorgenommen undeine Knochenmarkbiopsie mit entsprechender Färbung zum Retikulinnachweis in Betracht gezogenwerden. Falls verfügbar, sollte ein Vergleich mit einer früheren Knochenmarkbiopsie durchgeführtwerden. Falls die Wirkung erhalten bleibt und beim Patienten ein abnormer peripherer Blutausstrichbeobachtet wird, sollte der Arzt die klinisch angemessenen Schlüsse ziehen, welche die Erwägungeiner Knochenmarkbiopsie einschließen. Das Risiko-Nutzen-Verhältnis der Romiplostim-Behandlungund alternativer ITP-Therapieoptionen sollte erneut beurteilt werden.

Thrombotische/thromboembolische Komplikationen

Thrombozytenzahlen oberhalb des Normbereiches stellen ein Risiko fürthrombotische/thromboembolische Komplikationen dar. Die Häufigkeitthrombotischer/thromboembolischer Ereignisse, die in klinischen Studien beobachtet wurden, lag für

Romiplostim bei 6,0 % und für Placebo bei 3,6 %. Vorsicht ist geboten, wenn Romiplostim bei

Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolie einschließlich, aber nicht beschränkt aufererbte (z. B. Faktor-V-Leiden) oder erworbene Risikofaktoren (z. B. AT III-Mangel,

Antiphospholipid-Syndrom), fortgeschrittenes Alter, Patienten mit verlängerten

Immobilisationsperioden, Malignome, Kontrazeptiva und Hormonersatztherapie, Operation/Trauma,

Adipositas und Rauchen angewendet wird.

Fälle von thromboembolischen Ereignissen (TEE’s), einschließlich Pfortaderthrombose, wurden bei

Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die Romiplostim erhielten, berichtet. Romiplostim solltein diesen Populationen mit Vorsicht angewendet werden. Die Anleitung zur Dosisanpassung solltebefolgt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Medikationsfehler

Es wurde über Medikationsfehler, einschließlich Über- und Unterdosierung, bei Patienten berichtet,die Nplate erhielten. Die Anleitungen zur Dosisberechnung und Dosisanpassung sollten befolgtwerden. Bei einigen Kindern und Jugendlichen beruht eine korrekte Dosierung auf einem zusätzlichen

Verdünnungsschritt nach der Rekonstitution, der das Risiko für Medikationsfehler erhöhen kann (siehe

Abschnitt 4.2).

Eine Überdosierung kann zu einem übermäßigen Anstieg der Thrombozytenzahlen führen, der mitthrombotischen/thromboembolischen Komplikationen in Zusammenhang steht. Wenn die

Thrombozytenzahlen übermäßig erhöht sind, ist Nplate abzusetzen und die Thrombozytenzahlen sindzu überwachen. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Nplate ist entsprechend der Empfehlungenzur Dosierung und Anwendung durchzuführen. Eine Unterdosierung kann zu niedrigeren

Thrombozytenzahlen als erwartet und zu möglichen Blutungen führen. Die Thrombozytenzahlensollten bei Patienten, die Nplate erhalten, überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.9).

Progression vorbestehender Myelodysplastischer Syndrome (MDS)

Ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für Romiplostim ist nur für die Behandlung einer mit ITPassoziierten Thrombozytopenie nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.1). Romiplostim darf nicht beianderen Erkrankungen angewendet werden, die mit Thrombozytopenie einhergehen.

Die Diagnose der ITP bei Erwachsenen und älteren Patienten sollte durch den Ausschluss von anderenmit Thrombozytopenie einhergehenden klinischen Entitäten bestätigt worden sein. Insbesondere mussdie Diagnose eines MDS ausgeschlossen sein. Eine Knochenmarkpunktion und -biopsie sollte in der

Regel während der Dauer der Erkrankung und Behandlung durchgeführt worden sein, insbesonderebei Patienten über 60 Jahre und bei solchen mit systemischen Symptomen oder abnormen Zeichen,wie z. B. erhöhten peripheren Blastenzellen.

In klinischen Studien zur Behandlung von erwachsenen MDS-Patienten mit Romiplostim wurden

Fälle von vorübergehenden Blastenanstiegen beobachtet und es wurden Fälle einer

Krankheitsprogression von MDS zu AML berichtet. In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten

Studie mit MDS-Patienten wurde die Behandlung mit Romiplostim aufgrund einer numerischen

Häufung von Krankheitsprogression zu AML und einer Erhöhung zirkulierender Blasten von mehr als10 % bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt wurden, vorzeitig beendet. Bei den beobachteten

MDS-Fällen mit Krankheitsprogression zu einer AML war für Patienten mit einer initialen

MDS-Klassifikation RAEB-1 eine Krankheitsprogression zu AML wahrscheinlicher als für Patientenmit einem MDS geringeren Risikos.

Außerhalb von klinischen Studien darf Romiplostim nicht zur Behandlung einer durch MDS bedingten

Thrombozytopenie oder zur Behandlung einer Thrombozytopenie anderer Ursachen als ITPangewendet werden.

Verlust des Ansprechens auf Romiplostim

Ein Verlust des Ansprechens oder das Versagen, ein Ansprechen der Thrombozyten durch die

Behandlung mit Romiplostim innerhalb des empfohlenen Dosisbereiches aufrechtzuerhalten, sollteeine Suche nach ursächlichen Faktoren, einschließlich Immunogenität (siehe Abschnitt 4.8) und

Vermehrung von Retikulin im Knochenmark (siehe oben), nach sich ziehen.

Auswirkungen von Romiplostim auf rote und weiße Blutzellen

Veränderungen in den Parametern roter (Verringerung) und weißer (Anstieg) Blutzellen wurden inpräklinischen Toxizitätsstudien (Ratte und Affe) und auch bei ITP-Patienten beobachtet. Einegleichzeitige Anämie und Leukozytose (innerhalb eines 4-wöchigen Zeitfensters) kann bei Patientenunabhängig vom Splenektomie-Status auftreten. Diese Auswirkungen wurden allerdings häufiger bei

Patienten beobachtet, die sich vorher einer Splenektomie unterzogen hatten. Eine Überwachung dieser

Parameter sollte bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt werden, in Erwägung gezogen werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Mögliche

Wechselwirkungen von Romiplostim mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln aufgrund von

Plasmaproteinbindungen sind derzeit unbekannt.

Arzneimittel für die ITP-Behandlung, die in klinischen Studien in Kombination mit Romiplostimeingesetzt wurden, umfassten Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin, intravenöse

Immunglobuline (IVIG) und Anti-D-Immunglobuline. Wenn Romiplostim mit anderen Arzneimittelnzur ITP-Behandlung kombiniert wird, sollten die Thrombozytenzahlen überwacht werden, um zuverhindern, dass diese außerhalb des empfohlenen Bereiches liegen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung von Kortikosteroiden, Danazol und Azathioprin kann bei gleichzeitiger Anwendungvon Romiplostim gegebenenfalls reduziert oder abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Um

Thrombozytenzahlen unterhalb des empfohlenen Bereiches zu vermeiden, sollten die

Thrombozytenzahlen bei der Reduktion bzw. beim Absetzen anderer ITP-Therapien überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Romiplostim bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Romiplostim die Plazenta passiert und die fötalen

Thrombozytenzahlen erhöht. Postimplantationsverluste und eine leicht erhöhte perinatale Mortalitätder Jungtiere traten in tierexperimentellen Studien ebenfalls auf (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Romiplostim während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen

Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Romiplostim/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Romiplostim verzichtetwerden soll/die Behandlung mit Romiplostim zu unterbrechen ist. Dabei sollen sowohl der Nutzendes Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Es liegen keine Erfahrungen zur Fertilität vor.

Nplate hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. In klinischen Studien traten bei einigen Patienten leichte bis mäßige, vorübergehende

Schwindelanfälle auf.

Basierend auf einer Analyse aller erwachsenen ITP-Patienten, welche Romiplostim in 4 kontrolliertenund 5 nicht-kontrollierten klinischen Studien erhalten haben, betrug die Gesamtinzidenz aller

Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt wurden, 91,5 % (248/271). Diemittlere Dauer der Romiplostim-Exposition in dieser Studienpopulation war 50 Wochen.

Die schwersten Nebenwirkungen, die während der Anwendung von Nplate auftreten können,beinhalten: erneutes Auftreten von Thrombozytopenie und Blutungen nach Absetzen der Behandlung,

Retikulinvermehrung im Knochenmark, thrombotische/thromboembolische Komplikationen,

Medikationsfehler und Progression eines vorbestehenden MDS zu AML. Die am häufigstenbeobachteten Nebenwirkungen schließen Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Fälle von

Hautausschlag, Urtikaria und Angioödem) und Kopfschmerzen ein.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Systemorganklasse gemäß MedDRA und Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklassen Sehr häufig Häufig Gelegentlichgemäß MedDRA

Infektionen und Infektion der oberen Gastroenteritis Influenzaparasitäre Atemwege Pharyngitis*** Örtlich begrenzte

Erkrankungen Rhinitis*** Konjunktivitis*** Infektion

Infektion des Ohres*** Nasopharyngitis

Sinusitis***/****

Bronchitis****

Gutartige, bösartige Multiples Myelomund unspezifische Myelofibrose

Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Knochenmarkstörung* Aplastische Anämie

Blutes und des Thrombozytopenie* Knochenmarkversagen

Lymphsystems Anämie Leukozytose

Splenomegalie

Thrombozythämie

Erhöhte

Thrombozytenzahl

Abnorme

Thrombozytenzahl

Erkrankungen des Überempfind- Angioödem

Immunsystems lichkeit**

Stoffwechsel- und Alkoholintoleranz

Ernährungsstörungen Anorexie

Verringerter Appetit

Dehydratation

Psychiatrische Schlaflosigkeit Depression

Erkrankungen Alpträume

Erkrankungen des Kopfschmerzen Schwindel Klonus

Nervensystems Migräne Dysgeusie

Parästhesie Hypästhesie

Hypogeusie

Sinus-transversus-

Thrombose

Systemorganklassen Sehr häufig Häufig Gelegentlichgemäß MedDRA

Augenerkrankungen Konjunktivale

Störung der

Akkommodation

Blindheit

Funktionsstörung des

Auges

Juckende Augen

Gesteigerte

Tränensekretion

Stauungspapille

Erkrankungen des Ohrs Vertigound des Labyrinths

Herzerkrankungen Palpitationen Myokardinfarkt

Erhöhte Herzfrequenz

Gefäßerkrankungen Rötungen Tiefe

Beinvenenthrombose

Periphere Embolie

Periphere Ischämie

Phlebitis

Oberflächliche

Thrombophlebitis

Thrombose

Erythromelalgie

Erkrankungen der Schmerzen im Lungenembolie* Husten

Atemwege, des Oropharynx*** Rhinorrhö

Brustraums und Trockener Hals

Mediastinums Dyspnoe

Verstopfung der Nase

Schmerzhafte Atmung

Erkrankungen des Schmerzen im Übelkeit Erbrechen

Gastrointestinaltrakts Oberbauch*** Diarrhö Rektale Hämorrhagie

Abdominalschmerzen Mundgeruch

Konstipation Dysphagie

Dyspepsie Gastroösophagealer

Reflux

Hämatochezie

Hämorrhagie im Mund

Magenbeschwerden

Stomatitis

Zahnverfärbung

Leber- und Pfortaderthrombose

Gallenerkrankungen Erhöhung der

Transaminase

Systemorganklassen Sehr häufig Häufig Gelegentlichgemäß MedDRA

Erkrankungen der Haut Pruritus Alopezieund des Ekchymose Photosensible Reaktion

Unterhautzellgewebes Hautausschlag Akne

Kontaktdermatitis

Trockene Haut

Ekzem

Erythem

Exfoliativer

Ungewöhnliches

Haarwachstum

Prurigo

Purpura

Papulöser

Juckender

Hautknötchen

Ungewöhnlicher

Hautgeruch

Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Arthralgie Anspannung der

Bindegewebs- und Myalgie Muskeln

Knochenerkrankungen Muskelkrämpfe Muskuläre Schwäche

Schmerzen in den Schulterschmerzen

Extremitäten Muskelzuckungen

Rückenschmerzen

Erkrankungen der Proteinurie

Nieren und Harnwege

Erkrankungen der Vaginale Hämorrhagie

Geschlechtsorgane undder Brustdrüse

Allgemeine Fatigue Hämorrhagie an der

Erkrankungen und Periphere Ödeme Injektionsstelle

Beschwerden am Influenza-ähnliche Brustschmerzen

Verabreichungsort Erkrankung Reizbarkeit

Schmerzen Malaise

Asthenie Gesichtsödem

Pyrexie Hitzegefühl

Schüttelfrost Nervosität

Reaktion an der

Injektionsstelle

Periphere

Schwellungen***

Systemorganklassen Sehr häufig Häufig Gelegentlichgemäß MedDRA

Untersuchungen Erhöhter Blutdruck

Erhöhte

Laktatdehydrogenaseim Blut

Erhöhte

Körpertemperatur

Gewichtsabnahme

Verletzung, Vergiftung Kontusionund durch Eingriffebedingte

Komplikationen

* siehe Abschnitt 4.4

** Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Fälle von Hautausschlag, Urtikaria und Angioödem

*** Zusätzliche Nebenwirkungen, die in Studien mit Kindern und Jugendlichen beobachtet wurden

**** Zusätzliche Nebenwirkungen, die bei erwachsenen Patienten mit bis zu 12 Monate andauernder ITPbeobachtet wurden

Erwachsene Patientenpopulation mit bis zu 12 Monate andauernder ITP

Das Sicherheitsprofil von Romiplostim war, unabhängig von der Dauer der ITP, über alleerwachsenen Patienten hinweg ähnlich. In die integrierte Analyse einer ITP, die ≤ 12 Monate bestand(n = 311), wurden von den Patienten aus 9 ITP-Studien speziell 277 erwachsene Patienten mit≤ 12 Monaten andauernder ITP eingeschlossen, die mindestens eine Dosis Romiplostim erhielten(siehe auch Abschnitt 5.1). In dieser integrierten Analyse traten die folgenden Nebenwirkungen(Inzidenz von mindestens 5 % und mindestens 5 % häufigeres Auftreten bei Nplate im Vergleich zu

Placebo oder zur Standardtherapie) bei Patienten mit bis zu 12 Monate andauernder ITP unter

Romiplostim auf, wurden jedoch nicht bei solchen erwachsenen Patienten beobachtet, bei denen die

ITP > 12 Monate bestand: Bronchitis, Sinusitis (häufig berichtet [≥ 1/100, < 1/10]).

In Studien mit Kindern und Jugendlichen wurden 282 pädiatrische ITP-Patienten in 2 kontrolliertenund 3 nicht-kontrollierten klinischen Studien mit Romiplostim behandelt. Die mediane

Expositionsdauer betrug 65,4 Wochen. Das Gesamtsicherheitsprofil war dem von Erwachsenenähnlich.

Die Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen wurden abgeleitet aus jeweils der

Zusammenstellung randomisierter pädiatrischer ITP-Sicherheitsdaten (2 kontrollierte klinische

Studien) und der Zusammenstellung pädiatrischer ITP-Sicherheitsdaten (2 kontrollierte und3 nicht-kontrollierte klinische Studien), bei denen die Inzidenz bei Patienten im Romiplostim-Arm im

Vergleich zu Placebo mindestens 5 % höher war und bei den mit Romiplostim behandelten Patientenbei mindestens 5 % lag.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei pädiatrischen ITP-Patienten im Alter von 1 Jahr oder älter waren

Infektionen der oberen Atemwege, Rhinitis, Husten, Schmerzen im Oropharynx, Schmerzen im

Oberbauch, Diarrhö, Hautausschlag, Pyrexie, Kontusion (sehr häufig berichtet [≥ 1/10]) und

Pharyngitis, Konjunktivitis, Infektion des Ohres, Gastroenteritis, Sinusitis, Purpura, Urtikaria undperiphere Schwellung (häufig berichtet [≥ 1/100, < 1/10]).

Schmerzen im Oropharynx, Schmerzen im Oberbauch, Rhinitis, Pharyngitis, Konjunktivitis, Infektiondes Ohres, Sinusitis und periphere Schwellung waren Nebenwirkungen, die in Studien bei Kindernund Jugendlichen zusätzlich zu den in Studien bei Erwachsenen gesehenen beobachtet wurden.

Einige der Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden, wurden bei Kindern und

Jugendlichen häufiger beobachtet, wie Husten, Diarrhö, Hautausschlag, Pyrexie und Kontusion, diebei Kindern und Jugendlichen sehr häufig (≥ 1/10) berichtet wurden, und Purpura und Urtikaria, diebei Kindern und Jugendlichen häufig (≥ 1/100, < 1/10) berichtet wurden.

Weiterhin wurden die unten aufgeführten Wirkungen als mit der Romiplostim-Behandlung in

Zusammenhang stehend angesehen.

Blutungsereignisse

Über das gesamte klinische Entwicklungsprogramm bei Erwachsenen mit ITP wurde ein inverses

Verhältnis von Blutungsereignissen und Thrombozytenzahlen beobachtet. Alle klinisch signifikanten(≥ Grad 3) Blutungsereignisse traten bei Thrombozytenzahlen von < 30 x 109/l auf. Alle

Blutungsereignisse ≥ Grad 2 traten bei Thrombozytenzahlen von < 50 x 109/l auf. Es wurde keinstatistisch signifikanter Unterschied der Gesamtinzidenz von Blutungsereignissen zwischen mit Nplateund mit Placebo behandelten Patienten festgestellt.

In beiden Placebo-kontrollierten Studien bei Erwachsenen traten bei 9 Patienten Blutungsereignisseauf, die als schwerwiegend klassifiziert wurden (5 [6,0 %] unter Romiplostim, 4 [9,8 %] unter

Placebo; Odds Ratio [Romiplostim/Placebo] = 0,59; 95 % KI: 0,15; 2,31). Blutungsereignisse mit

Grad 2 oder höher wurden bei 15 % der mit Romiplostim bzw. bei 34 % der mit Placebo behandelten

Patienten beobachtet (Odds Ratio [Romiplostim/Placebo] = 0,35; 95 % KI: 0,14; 0,85).

In der Phase 3-Studie bei Kindern und Jugendlichen lag die mittlere (SD) Anzahl anzusammengesetzten Blutungsepisoden (siehe Abschnitt 5.1) bei 1,9 (4,2) im Romiplostim-Arm bzw.

bei 4,0 (6,9) im Placebo-Arm.

Thrombozytose

Basierend auf einer Analyse aller erwachsenen ITP-Patienten, welche Romiplostim in 4 kontrolliertenund 5 nicht-kontrollierten klinischen Studien erhalten haben, wurde über 3 Fälle von Thrombozytoseberichtet (n = 271). Bei keinem der 3 Patienten wurden klinische Spätkomplikationen im

Zusammenhang mit den erhöhten Thrombozytenzahlen berichtet.

Eine Thrombozytose trat bei pädiatrischen Patienten gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) und mit einer

Patienten-Inzidenz von 1 (0,4 %) auf. Die Patienten-Inzidenz für entweder ≥ Grad 3 oderschwerwiegende Thrombozytosen lag bei 1 (0,4 %).

Thrombozytopenie nach Beendigung der Behandlung

Basierend auf einer Analyse aller erwachsenen ITP-Patienten, welche Romiplostim in 4 kontrolliertenund 5 nicht-kontrollierten klinischen Studien erhalten haben, wurde über 4 Fälle von

Thrombozytopenie nach Beendigung der Behandlung berichtet (n = 271, siehe Abschnitt 4.4).

Progression vorbestehender Myelodysplastischer Syndrome (MDS)

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie bei erwachsenen MDS-Patienten wurdeaufgrund einer numerischen Häufung von Fällen mit Krankheitsprogression von MDS zu AML sowievorübergehender Blastenanstiege bei Patienten, die mit Romiplostim im Vergleich zu Placebobehandelt wurden, die Behandlung mit Romiplostim vorzeitig beendet. In den Fällen, in denen eine

Krankheitsprogression von MDS zu AML beobachtet wurde, war für Patienten mit einer initialen

MDS-Klassifikation RAEB-1 eine Krankheitsprogression zu AML wahrscheinlicher (siehe

Abschnitt 4.4). Das Gesamtüberleben war mit dem im Placeboarm vergleichbar.

Erhöhtes Retikulin im Knochenmark

In klinischen Studien bei erwachsenen Patienten wurde die Behandlung mit Romiplostim bei 4 von271 Patienten wegen Retikulinablagerungen im Knochenmark abgebrochen. Bei 6 weiteren Patientenwurde Retikulin in Knochenmarkbiopsien beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Studie bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 5.1), bei denen eine im

Rahmen der Studie durchgeführte und auswertbare Knochenmarkbiopsie vorlag, entwickelten 5 von27 Patienten (18,5 %) im 1. Jahr nach der Romiplostim-Exposition (Kohorte 1) erhöhtes Retikulin,während 17 von 36 Patienten (47,2 %) im 2. Jahr nach der Romiplostim-Exposition (Kohorte 2)erhöhtes Retikulin entwickelten. Allerdings zeigte sich bei keinem der Patienten irgendeine

Knochenmarkabnormität, die im Gegensatz zur zugrunde liegenden Diagnose der ITP zu

Studienbeginn oder während der Behandlung stand.

Klinische Studien bei erwachsenen ITP-Patienten untersuchten Antikörper gegen Romiplostim und

TPO. Während 5,7 % (60/1.046) bzw. 3,2 % (33/1.046) der Patienten bindende Antikörper gegen

Romiplostim bzw. TPO entwickelten, waren lediglich 4 Patienten positiv hinsichtlich neutralisierender

Antikörper gegen Romiplostim. Diese Antikörper zeigten jedoch keine Kreuzreaktion mit endogenem

TPO. Von den 4 Patienten wurden zum jeweils letzten Testzeitpunkt 2 Patienten negativ aufneutralisierende Antikörper gegen Romiplostim getestet (vorübergehend positiv) und 2 Patienten sindweiterhin positiv (anhaltende Antikörper) geblieben. Die Inzidenz vorbestehender Antikörper gegen

Romiplostim und TPO lag bei 3,3 % (35/1.046) bzw. 3,0 % (31/1.046).

In klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen betrug die Inzidenz für bindende Antikörpergegen Romiplostim zu jeder Zeit 9,6 % (27/282). Von den 27 Patienten wiesen 2 Patienten bereits zu

Studienbeginn bindende, nicht-neutralisierende Romiplostim-Antikörper auf. Zusätzlich entwickelten2,8 % (8/282) neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim. Insgesamt 3,9 % (11/282) der

Patienten hatten irgendwann während der Romiplostim-Behandlung bindende Antikörper gegen TPO.

Von diesen 11 Patienten wiesen 2 Patienten bereits vorhandene bindende, nicht-neutralisierende

Antikörper gegen TPO auf. Ein Patient (0,35 %) mit einem negativen Ergebnis zu Studienbeginnzeigte danach während der Studie ein schwach positives Ergebnis auf neutralisierende Antikörpergegen TPO (anhaltend negativ auf Anti-Romiplostim-Antikörper). Der Patient zeigte einevorübergehende Antikörperreaktion mit neutralisierenden Antikörpern gegen TPO bei einemnegativen Ergebnis zum letzten Testzeitpunkt des Patienten während des Studienzeitraums.

In der Registerstudie nach Markteinführung wurden 19 bestätigte Kinder und Jugendlicheeingeschlossen. Die Inzidenz für bindende Antikörper nach Behandlung gegen Romiplostim lag bei16 % (3/19). Von diesen waren 5,3 % (1/19) positiv bezüglich neutralisierender Antikörper gegen

Romiplostim. Es wurden keine Antikörper gegen TPO nachgewiesen. Insgesamt wurden184 bestätigte erwachsene Patienten in die Studie eingeschlossen. Bei diesen Patienten lag die

Inzidenz für bindende Antikörper nach der Behandlung gegen Romiplostim bei 3,8 % (7/184), vondenen 0,5 % (1/184) positiv bezüglich neutralisierender Antikörper gegen Romiplostim waren.

Insgesamt 2,2 % (4/184) der erwachsenen Patienten entwickelten bindende, nicht-neutralisierende

Antikörper gegen TPO.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Bei Verdachtauf die Bildung neutralisierender Antikörper nehmen Sie bitte Kontakt mit dem örtlichen Vertreter des

Pharmazeutischen Unternehmers (siehe Abschnitt 6 der Packungsbeilage) auf, um einen Antikörper-

Test zu veranlassen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Ratten wurden nach Gabe einer Einzeldosis von 1.000 µg/kg oder bei Affen nach wiederholter

Anwendung von 500 µg/kg Romiplostim (das 100- bzw. 50-Fache der maximalen klinischen Dosisvon 10 µg/kg) keine Nebenwirkungen beobachtet.

Im Falle einer Überdosierung können die Thrombozytenzahlen übermäßig ansteigen und zuthrombotischen/thromboembolischen Komplikationen führen. Sollte die Thrombozytenzahl übermäßigansteigen, ist Nplate abzusetzen, und die Thrombozytenzahlen sollten überwacht werden. Die

Wiederaufnahme der Behandlung mit Nplate sollte in Übereinstimmung mit den Dosierungs- und

Anwendungsempfehlungen durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, andere systemische Hämostatika, ATC-Code:

B02BX04

Romiplostim ist ein Fc-Peptid-Fusionsprotein ('Peptibody“), das intrazelluläre Transkriptionsprozesseüber den Signalweg des TPO-Rezeptors (auch als cMpl bezeichnet) zur Steigerung der

Thrombozytenproduktion aktiviert. Das Peptibody-Molekül besteht aus einer humanen

Immunglobulin-IgG1-Fc-Domäne, bei der jede Einzelketten-Untereinheit am C-Terminus kovalent aneine Peptidkette mit zwei TPO-Rezeptor-bindenden Domänen gebunden ist.

Die Aminosäuresequenz von Romiplostim besitzt keine Homologie zu endogenem TPO. Inpräklinischen und klinischen Studien traten keine Kreuzreaktionen zwischen Antikörpern gegen

Romiplostim und endogenem TPO auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Romiplostim wurden im Rahmen einer Dauerbehandlung von biszu 3 Jahren untersucht. In klinischen Studien führte die Behandlung mit Romiplostim zu einerdosisabhängigen Erhöhung der Thrombozytenzahl. Der Zeitraum bis zum Erreichen der maximalen

Wirkung auf die Thrombozytenzahl beträgt, unabhängig von der Dosis, etwa 10-14 Tage. Nach einersubkutanen Einzeldosis von 1 bis 10 µg/kg Romiplostim bei ITP-Patienten lagen die

Thrombozytenzahlen innerhalb von 2-3 Wochen bei Spitzenwerten vom 1,3- bis 14,9-Fachen des

Ausgangswertes, wobei das Ansprechen bei den Patienten variierte. Die Thrombozytenzahlen von

ITP-Patienten, welche sechsmal eine jeweils einmal pro Woche anzuwendende Dosis von1 oder 3 µg/kg Romiplostim erhielten, lagen bei den meisten Patienten im Bereich von50 bis 450 × 109/l. Von den 271 Patienten, die im Rahmen von klinischen ITP-Studien Romiplostimerhielten, waren 55 (20 %) im Alter von 65 Jahren und älter und 27 (10 %) waren 75 Jahre und älter.

In den Placebo-kontrollierten Studien wurden bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit insgesamt keine

Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Ergebnisse der Placebo-kontrollierten Zulassungsstudien

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Romiplostim wurden in zwei Placebo-kontrollierten,doppelblinden Studien bei erwachsenen ITP-Patienten untersucht, die vor Studienbeginn mindestenseine Behandlung abgeschlossen hatten und für das gesamte Spektrum derartiger ITP-Patientenrepräsentativ sind.

In der Studie S1 (20030212) wurden nicht-splenektomierte Patienten untersucht, die gegenübervorangegangenen Therapien ein ungenügendes Ansprechen zeigten oder diese nicht vertrugen. Bei

Studienbeginn lag die ITP-Diagnose der Patienten im Median 2,1 Jahre (Bereich: 0,1 bis 31,6) zurück.

Die Patienten hatten sich vor Studienbeginn im Median 3 ITP-Behandlungen (Bereich: 1 bis 7)unterzogen. Vorangegangene Behandlungen schlossen Kortikosteroide (90 % aller Patienten),

Immunglobuline (76 %), Rituximab (29 %), zytotoxische Therapien (21 %), Danazol (11 %) und

Azathioprin (5 %) ein. Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl der Patienten19 x 109/l.

In der Studie S2 (20030105) wurden splenektomierte Patienten untersucht, bei welchen eine

Thrombozytopenie bestehen blieb. Bei Studienbeginn lag die ITP-Diagnose der Patienten im Median8 Jahre (Bereich: 0,6 bis 44,8) zurück. Zusätzlich zur Splenektomie waren die Patienten bis zum

Studienbeginn im Median 6 ITP-Behandlungen (Bereich: 3 bis 10) unterzogen worden. Diesevorangegangenen Behandlungen schlossen Kortikosteroide (98 % aller Patienten), Immunglobuline(97 %), Rituximab (71 %), Danazol (37 %), zytotoxische Therapien (68 %) und Azathioprin (24 %)ein. Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl der Patienten 14 x 109/l.

Das Studiendesign war für beide Studien ähnlich. Die Patienten (≥ 18 Jahre) wurden in einem

Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten eine Anfangsdosis von 1 µg/kg Romiplostim oder

Placebo. Die Patienten erhielten über 24 Wochen einmal pro Woche subkutane Injektionen. Die

Dosierung wurde angepasst, um eine Thrombozytenzahl von 50 - 200 x 109/l aufrechtzuerhalten. Inbeiden Studien wurde die Wirksamkeit anhand der Zunahme des Anteils der Patienten mit einemdauerhaften Ansprechen der Thrombozyten bestimmt. Die mediane durchschnittliche wöchentliche

Dosis betrug für splenektomierte Patienten 3 µg/kg und für nicht-splenektomierte Patienten 2 µg/kg.

Ein signifikant höherer Anteil der mit Romiplostim behandelten Patienten erzielte in beiden Studienein dauerhaftes Ansprechen der Thrombozyten verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten.

Nach den ersten 4 Studienwochen konnte während der 6-monatigen Behandlungsperiode in den

Placebo-kontrollierten Studien bei 50 % bis 70 % der Patienten durch Romiplostim eine

Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 109/l aufrechterhalten werden. In der Placebogruppe konnten 0 % bis7 % der Patienten während der 6-monatigen Behandlung ein Ansprechen der Thrombozyten erreichen.

Eine Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeits-Endpunkte ist nachstehend aufgeführt.

Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse der Placebo-kontrollierten Studien zur Wirksamkeit

Studie 1 Studie 2 Studien 1 & 2nicht-splenektomierte splenektomierte Patienten kombiniert

Patienten

Romiplostim Placebo Romiplostim Placebo Romiplostim Placebo(n = 41) (n = 21) (n = 42) (n = 21) (n = 83) (n = 42)

Anzahl (%)

Patienten mitdauerhaftem 25 (61 %) 1 (5 %) 16 (38 %) 0 (0 %) 41 (50 %) 1 (2 %)

Thrombozyten-ansprechena(95 % KI) (45 %, 76 %) (0 %, 24 %) (24 %, 54 %) (0 %, 16 %) (38 %, 61 %) (0 %, 13 %)p-Wert < 0,0001 0,0013 < 0,0001

Anzahl (%)

Patienten mit

Gesamt- 36 (88 %) 3 (14 %) 33 (79 %) 0 (0 %) 69 (83 %) 3 (7 %)thrombozyten-ansprechenb(95 % KI) (74 %, 96 %) (3 %, 36 %) (63 %, 90 %) (0 %, 16 %) (73 %, 91 %) (2 %, 20 %)p-Wert < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

Studie 1 Studie 2 Studien 1 & 2nicht-splenektomierte splenektomierte Patienten kombiniert

Patienten

Romiplostim Placebo Romiplostim Placebo Romiplostim Placebo(n = 41) (n = 21) (n = 42) (n = 21) (n = 83) (n = 42)

Mittlere Anzahl

Wochen mit15 1 12 0 14 1

Thrombozyten-ansprechenc

SD 3,5 7,5 7,9 0,5 7,8 2,5p-Wert < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

Anzahl (%)

Patienten, die

Notfall- 8 (20 %) 13 (62 %) 11 (26 %) 12 (57 %) 19 (23 %) 25 (60 %)

Therapienbenötigtend(95 % KI) (9 %, 35 %) (38 %, 82 %) (14 %, 42 %) (34 %, 78 %) (14 %, 33 %) (43 %, 74 %)p-Wert 0,001 0,0175 < 0,0001

Anzahl (%)

Patienten mitdauerhaftem21 (51 %) 0 (0 %) 13 (31 %) 0 (0 %) 34 (41 %) 0 (0 %)

Thrombozyten-ansprechen beistabiler Dosise(95 % KI) (35 %, 67 %) (0 %, 16 %) (18 %, 47 %) (0 %, 16 %) (30 %, 52 %) (0 %, 8 %)p-Wert 0,0001 0,0046 < 0,0001a Dauerhaftes Thrombozytenansprechen war definiert als wöchentliche Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 109/l,sechsmal oder öfter während der Studienwochen 18-25, ohne jeglichen Einsatz von Notfall-Therapien währendder Behandlungsphase.b Gesamtthrombozytenansprechen war definiert als das Erreichen eines dauerhaften oder vorübergehenden

Thrombozytenansprechens. Ein vorübergehendes Thrombozytenansprechen war definiert als wöchentliche

Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 109/l, viermal oder öfter während der Studienwochen 2-25, aber ohne eindauerhaftes Thrombozytenansprechen zu erreichen. Unter Umständen zeigen die Patienten nach Erhalt von

Notfall-Arzneimitteln innerhalb von 8 Wochen kein wöchentliches Thrombozytenansprechen.c Anzahl der Wochen mit Thrombozytenansprechen ist definiert als Anzahl der Wochen mit

Thrombozytenzahlen von ≥ 50 x 109/l während der Studienwochen 2-25. Unter Umständen haben die Patientennach Erhalt von Notfall-Arzneimitteln innerhalb von 8 Wochen kein wöchentliches Thrombozytenansprechen.d Notfall-Therapien umfassten alle Therapien, die zur Steigerung der Thrombozytenzahl angewendet wurden.

Patienten, die Notfall-Arzneimittel benötigten, wurden für dauerhaftes Thrombozytenansprechen nicht in

Betracht gezogen. Die in den Studien erlaubten Notfall-Therapien umfassten IVIG, Thrombozytentransfusionen,

Anti-D-Immunglobuline und Kortikosteroide.e Stabile Dosis war definiert als Dosis, die während der letzten 8 Behandlungswochen konstant bei ± 1 µg/kggehalten wurde.

Ergebnisse von Studien bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter und persistierender ITP

Studie S3 (20080435) war eine einarmige, offene Studie bei erwachsenen Patienten, die gegenüber der

Erstlinientherapie ein ungenügendes Ansprechen (Thrombozytenzahl von ≤ 30 x 109/l) zeigten. Die

Studie schloss 75 Patienten mit einem medianen Alter von 39 Jahren (Bereich: 19 bis 85) ein, vondenen 59 % Frauen waren.

Die mediane Zeit von der ITP-Diagnose bis zur Aufnahme in die Studie betrug 2,2 Monate(Bereich: 0,1 bis 6,6). Bei sechzig Prozent der Patienten (n = 45) dauerte die ITP < 3 Monate an, undbei 40 % (n = 30) dauerte die ITP ≥ 3 Monate an. Die mediane Thrombozytenzahl beim Screening lagbei 20 x 109/l. Vorangegangene ITP-Behandlungen schlossen Kortikosteroide, Immunglobuline und

Anti-D-Immunglobuline ein. Patienten, die bereits eine medikamentöse ITP-Therapie nach einemkonstanten Dosierungsschema erhielten, durften diese medikamentöse Behandlung während der

Studien weiter erhalten. Notfall-Therapien (d. h. Kortikosteroide, IVIG, Thrombozytentransfusionen,

Anti-D-Immunglobuline, Dapson, Danazol und Azathioprin) waren erlaubt.

Die Patienten erhielten Romiplostim über einen 12-monatigen Behandlungszeitraum einmalwöchentlich als subkutane Injektion. Die Dosierung wurde individuell angepasst, um die

Thrombozytenzahlen (50 x 109/l bis 200 x 109/l) aufrechtzuerhalten. Während der Studie betrug diemediane wöchentliche Romiplostim-Dosis 3 µg/kg (25.-75. Perzentile: 2 - 4 µg/kg).

Von den 75 in Studie 20080435 eingeschlossenen Patienten zeigten 70 (93 %) während des 12-monatigen Behandlungszeitraums ein Thrombozytenansprechen von ≥ 50 x 109/l. Die mittlere Anzahlvon Monaten mit einem Thrombozytenansprechen während des 12-monatigen Behandlungszeitraumslag bei 9,2 Monaten (95 % KI: 8,3; 10,1); der Median betrug 11 Monate (95 % KI: 10, 11). Diemediane Zeit bis zum ersten Thrombozytenansprechen betrug 2,1 Wochen (95 % KI: 1,1; 3,0)basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen. Vierundzwanzig (32 %) Patienten erreichten eineanhaltende behandlungsfreie Remission, definiert als das Aufrechterhalten sämtlicher

Thrombozytenzahlen von ≥ 50 x 109/l über mindestens 6 Monate hinweg, ohne die Anwendung von

Romiplostim und anderen Arzneimitteln zur ITP-Behandlung (Begleit- oder Notfallmedikation). Diemediane Zeit bis zum Aufrechterhalten sämtlicher Thrombozytenzahlen von ≥ 50 x 109/l über einen

Zeitraum von mindestens 6 Monaten betrug 27 Wochen (Bereich: 6 bis 57).

In eine integrierte Analyse zur Wirksamkeit wurden von den Patienten aus 9 ITP-Studien(einschließlich Studie S3) 277 erwachsene Patienten mit ≤ 12 Monaten andauernder ITPeingeschlossen, die mindestens eine Dosis Romiplostim erhielten. Unter den 277 mit Romiplostimbehandelten Patienten waren 140 Patienten mit neu diagnostizierter ITP (Krankheitsdauer der ITP< 3 Monate) und 137 Patienten mit persistierender ITP (Krankheitsdauer der ITP ≥ 3 bis≤ 12 Monate). Der Prozentsatz von Patienten mit einem dauerhaften Thrombozytenansprechen,definiert als das Erreichen von Thrombozytenwerten von ≥ 50 x 109/l für mindestens 6 Wochen in den

Behandlungswochen 18 bis 25, betrug 50 % (95 % KI: 41,4 % bis 58,6 %) bei den 140 Patienten mitneu diagnostizierter ITP und 55 % (95 % KI: 46,7 % bis 64,0 %) bei den 137 Patienten mitpersistierender ITP. Der mediane (Q1, Q3) Zeitanteil mit einem Thrombozytenansprechen von≥ 50 x 109/l lag bei Patienten mit neu diagnostizierter ITP bei 100,0 % (70,3 %, 100,0 %) und bei

Patienten mit persistierender ITP bei 93,5 % (72,2 %, 100,0 %). Darüberhinaus betrug der prozentuale

Anteil von Patienten, die Notfall-Therapien benötigten, 47,4 % bei Patienten mit neu diagnostizierter

ITP und 44,9 % bei Patienten mit persistierender ITP.

Studienergebnisse bei nicht-splenektomierten Patienten im Vergleich zur Standardtherapie (standardof care, SOC)

Studie S4 (20060131) war eine offene, randomisierte 52-wöchige Studie bei erwachsenen Patienten,die Romiplostim oder eine medizinische Standardbehandlung (SOC) erhielten. Bei Studienbeginn lagdie ITP-Diagnose der Patienten im Median 2 Jahre (Bereich: 0,01 bis 44,2) zurück. Diese Studieuntersuchte nicht-splenektomierte Patienten mit ITP und Thrombozytenzahlen von < 50 x 109/l.

Romiplostim wurde bei 157 Patienten einmal wöchentlich als subkutane (s.c.) Injektion angewendet,beginnend mit einer Dosis von 3 µg/kg, die während der Studie innerhalb eines Bereiches von1-10 µg/kg angepasst wurde, um Thrombozytenwerte zwischen 50 und 200 x 109/l beizubehalten.

77 Patienten wurden entsprechend den institutionellen Standardverfahren oder therapeutischen

Richtlinien mit SOC behandelt.

Die Gesamtinzidenzrate einer Splenektomie betrug in der Romiplostim-Gruppe 8,9 % (14 von157 Patienten) im Vergleich zu 36,4 % (28 von 77 Patienten) in der SOC-Gruppe mit einer Odds Ratio(Romiplostim versus SOC) von 0,17 (95 % KI: 0,08; 0,35).

Die Gesamtinzidenz eines Therapieversagens lag in der Romiplostim-Gruppe bei 11,5 % (18 von 157

Patienten) im Vergleich zu 29,9 % (23 von 77 Patienten) in der SOC-Gruppe mit einer Odds Ratio(Romiplostim versus SOC) von 0,31 (95 % KI: 0,15; 0,61).

Von den 157 Patienten, die in die Romiplostim-Gruppe randomisiert wurden, erhielten 3 Patientenkein Romiplostim. Unter den 154 Patienten, die Romiplostim erhielten, lag die mediane

Gesamtexposition gegenüber Romiplostim bei 52,0 Wochen und reichte von 2 bis 53 Wochen. Die amhäufigsten angewendete wöchentliche Dosis lag zwischen 3 und 5 µg/kg (jeweils 25.-75. Perzentile;

Median 3 µg/kg).

Von den 77 Patienten, die in die SOC-Gruppe randomisiert wurden, erhielten 2 Patienten keine SOC.

Unter den 75 Patienten, die mindestens eine Dosis der SOC erhielten, lag die mediane

Gesamtexposition gegenüber SOC bei 51 Wochen und reichte von 0,4 bis 52 Wochen.

Reduktion der erlaubten medizinischen ITP-Begleittherapien

In beiden Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien mit erwachsenen Patienten durften Patienten,die bereits eine medizinische ITP-Therapie nach einem regelmäßigen Dosierungsschema erhielten,diese Arzneimittel während der Studie weiter erhalten (Kortikosteroide, Danazol und/oder

Azathioprin). Bei Studienbeginn erhielten 21 nicht-splenektomierte und 18 splenektomierte Patientenderartige medizinische ITP-Behandlungen (zumeist Kortikosteroide). Bis zum Ende der

Behandlungsphase konnten im Vergleich zu 17 % der mit Placebo behandelten Patienten alle (100 %)splenektomierten und mit Romiplostim behandelten Patienten die Dosis dieser medizinischen ITP-

Begleittherapien um mehr als 25 % reduzieren oder diese absetzen. Bis zum Ende der Studie konntenim Vergleich zu 50 % der mit Placebo behandelten Patienten 73 % der nicht-splenektomierten und mit

Romiplostim behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig angewendeten ITP-Arzneimittel ummehr als 25 % reduzieren oder diese absetzen (siehe Abschnitt 4.5).

Blutungsereignisse

Während des gesamten klinischen Programms mit ITP bei erwachsenen Patienten wurde eine inverse

Beziehung zwischen Blutungsereignissen und Thrombozytenzahlen beobachtet. Alle klinischsignifikanten (≥ Grad 3) Blutungsereignisse traten bei Thrombozytenzahlen von < 30 x 109/l auf. Alle

Blutungsereignisse ≥ Grad 2 traten bei Thrombozytenzahlen von < 50 x 109/l auf. Es wurde keinstatistisch signifikanter Unterschied der Gesamtinzidenz von Blutungsereignissen zwischen mit

Romiplostim und mit Placebo behandelten Patienten festgestellt.

In den zwei Placebo-kontrollierten Studien mit erwachsenen Patienten berichteten 9 Patienten über ein

Blutungsereignis, das als schwerwiegend eingeschätzt wurde (5 [6,0 %] Romiplostim, 4 [9,8 %]

Placebo; Odds Ratio [Romiplostim/Placebo] = 0,59; 95 % KI: 0,15; 2,31). Blutungsereignisse des

Grades 2 oder höher wurden bei 15 % der mit Romiplostim behandelten Patienten und 34 % der mit

Placebo behandelten Patienten berichtet (Odds Ratio [Romiplostim/Placebo] = 0,35;95 % KI: 0,14; 0,85).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von

Daten für Kinder < 1 Jahr gewährt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Romiplostim wurden in zwei Placebo-kontrollierten,doppelblinden Studien untersucht. Studie S5 (20080279) war eine Phase 3-Studie mit einer24-wöchigen Romiplostim-Behandlung und Studie S6 (20060195) eine Phase 1/2-Studie mit einer12-wöchigen Romiplostim-Behandlung (bis zu 16 Wochen für geeignete Patienten mit Ansprechen,die in einen 4-wöchigen pharmakokinetischen Untersuchungszeitraum einbezogen wurden).

Beide Studien schlossen Kinder und Jugendliche (im Alter von ≥ 1 bis < 18 Jahre) ein mit

Thrombozytopenie (definiert durch einen Mittelwert aus 2 Thrombozytenwerten von ≤ 30 x 109/l undkeinem Wert von > 35 x 109/l in beiden Studien) mit ITP unabhängig vom Splenektomie-Status.

In Studie S5 wurden 62 Patienten im Verhältnis 2:1 zur Behandlung mit Romiplostim (n = 42) odermit Placebo (n = 20) randomisiert und in eine von 3 Alterskohorten stratifiziert. Die Anfangsdosis von

Romiplostim betrug 1 µg/kg, und die Dosierungen wurden so angepasst, um die Thrombozytenzahlenim Zielbereich von 50 und 200 x 109/l zu erhalten. Die häufigste angewandte wöchentliche Dosis lagbei 3-10 µg/kg, die höchste erlaubte Dosis im Rahmen der Studie betrug 10 µg/kg. Die Patientenerhielten einmal wöchentliche subkutane Injektionen für 24 Wochen. Von den 62 Patienten hatten48 Patienten eine ITP, die > 12 Monate bestand (32 Patienten erhielten Romiplostim, und 16 Patientenerhielten Placebo).

Der primäre Endpunkt war die Inzidenz eines dauerhaften Ansprechens, definiert als das Erreicheneines Thrombozytenwertes von ≥ 50 x 109/l für mindestens 6 Wochen in den Behandlungswochen 18bis 25. Im Vergleich zum Placebo-Arm erreichte allgemein ein signifikant größerer Anteil von

Patienten im Romiplostim-Arm den primären Endpunkt (p = 0,0018). Insgesamt 22 Patienten (52 %)hatten ein dauerhaftes Thrombozytenansprechen im Romiplostim-Arm im Vergleich zu 2 Patienten(10 %) im Placebo-Arm: 38 % versus 25 % im Alter von ≥ 1 bis < 6 Jahre; 56 % versus 11 % im Altervon ≥ 6 bis < 12 Jahre; 56 % versus 0 im Alter von ≥ 12 bis < 18 Jahre.

In der Untergruppe der Patienten mit einer ITP, die > 12 Monate bestand, war die Inzidenz desdauerhaften Ansprechens ebenfalls signifikant größer im Romiplostim-Arm im Vergleich zum

Placebo-Arm (p = 0,0022). Im Romiplostim-Arm hatten insgesamt 17 Patienten (53,1 %) eindauerhaftes Thrombozytenansprechen im Vergleich zu einem Patienten (6,3 %) im Placebo-Arm:

28,6 % versus 25 % im Alter von ≥ 1 bis < 6 Jahre; 63,6 % versus 0 % im Alter von ≥ 6 bis <12 Jahre; 57,1 % versus 0 % im Alter von ≥ 12 bis < 18 Jahre.

Eine zusammengesetzte Blutungsepisode wurde definiert als klinisch signifikantes Blutungsereignisoder als der Einsatz einer Notfallmedikation, um ein klinisch signifikantes Blutungsereignis währendder Wochen 2 bis 25 in der Behandlungsphase zu vermeiden. Ein klinisch signifikantes

Blutungsereignis wurde definiert als ein Blutungsereignis ≥ Grad 2 nach den Common Terminology

Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 3.0. Die mittlere (SD) Anzahl an zusammengesetzten

Blutungsepisoden lag bei 1,9 (4,2) im Romiplostim-Arm und bei 4,0 (6,9) im Placebo-Arm mit einermedianen (Q1, Q3) Anzahl an Blutungsereignissen von 0,0 (0; 2) im Romiplostim-Arm und 0,5(0; 4,5) im Placebo-Arm. In der Untergruppe der Patienten mit einer ITP, die > 12 Monate bestand,betrug die mittlere (SD) Anzahl an zusammengesetzten Blutungsepisoden 2,1 (4,7) im Romiplostim-

Arm und 4,2 (7,5) im Placebo-Arm mit einer medianen (Q1, Q3) Anzahl an Blutungsereignissen von0,0 (0; 2) im Romiplostim-Arm und 0,0 (0; 4) im Placebo-Arm. Da die statistische Prüfung der

Inzidenz für den Einsatz von Notfallmedikation nicht signifikant war, wurde keine statistische Prüfungfür den Endpunkt Anzahl von zusammengesetzten Blutungsepisoden durchgeführt.

In Studie S6 wurden 22 Patienten im Verhältnis 3:1 zur Behandlung mit Romiplostim (n = 17) odermit Placebo (n = 5) randomisiert. Die Dosierung wurde alle 2 Wochen in Schritten von 2 µg/kg erhöht,und die Zielthrombozytenzahl lag bei ≥ 50 x 109/l. Die Romiplostim-Behandlung führte zu einerstatistisch signifikant größeren Inzidenz eines Thrombozytenansprechens im Vergleich zu Placebo(p = 0,0008). Von diesen 22 Patienten hatten 17 Patienten eine ITP, die > 12 Monate bestand(14 Patienten erhielten Romiplostim, und 3 Patienten erhielten Placebo). Die Romiplostim-

Behandlung führte zu einer statistisch signifikant größeren Inzidenz eines Thrombozytenansprechensim Vergleich zu Placebo (p = 0,0147).

Kinder und Jugendliche, die zuvor eine Romiplostim-Studie beendet hatten (einschließlich Studie S5),durften in die Studie S7 (20090340), einer offenen Extensionsstudie zur Evaluierung der Sicherheitund Wirksamkeit einer Langzeitdosierung mit Romiplostim bei thrombozytopenischen Kindern und

Jugendlichen mit ITP, eingeschlossen werden.

Insgesamt 66 Patienten wurden in diese Studie eingeschlossen, einschließlich 54 Patienten (82 %), die

Studie S5 beendet hatten. Von diesen erhielten 65 Patienten (98,5 %) mindestens eine Romiplostim-

Dosis. Die mediane (Q1, Q3) Behandlungsdauer betrug 135,0 Wochen (95,0 Wochen; 184,0 Wochen).

Die mediane (Q1, Q3) mittlere wöchentliche Dosis betrug 4,82 µg/kg (1,88 µg/kg; 8,79 µg/kg). Diemediane (Q1, Q3) häufigste angewandte Dosis, die Patienten während der Behandlungsphaseerhielten, betrug 5,0 µg/kg (1,0 µg/kg; 10,0 µg/kg). Von den 66 in die Studie eingeschlossenen

Patienten hatten 63 Patienten eine ITP, die > 12 Monate bestand. Alle 63 Patienten erhieltenmindestens 1 Romiplostim-Dosis. Die mediane (Q1, Q3) Behandlungsdauer lag bei 138,0 Wochen(91,1 Wochen; 186,0 Wochen). Die mediane (Q1, Q3) mittlere wöchentliche Dosis betrug 4,82 µg/kg(1,88 µg/kg; 8,79 µg/kg). Die mediane (Q1, Q3) häufigste angewandte Dosis, die Patienten währendder Behandlungsphase erhielten, betrug 5,0 µg/kg (1,0 µg/kg; 10,0 µg/kg).

Über die gesamte Studie gesehen betrug die Gesamtinzidenz eines Thrombozytenansprechens (einmaloder öfters ein Thrombozytenwert von ≥ 50 x 109/l ohne Notfallmedikation) 93,8 % (n = 61) und warüber die Altersgruppen hinweg ähnlich. Über alle Patienten hinweg betrug die mediane (Q1, Q3)

Anzahl von Monaten mit einem Thrombozytenansprechen 30,0 Monate (13,0 Monate; 43,0 Monate),und die mediane (Q1, Q3) Zeit in der Studie betrug 34,0 Monate (24,0 Monate; 46,0 Monate). Überalle Patienten hinweg betrug die mediane (Q1, Q3) Anzahl an Monaten mit einem

Thrombozytenansprechen 93,33 % (67,57 %; 100,00 %) und war über die Altersgruppen hinwegähnlich.

In der Untergruppe der Patienten mit einer ITP, die > 12 Monate bestand, betrug die Gesamtinzidenzeines Thrombozytenansprechens 93,7 % (n = 59) und war über die Altersgruppen hinweg ähnlich.

Über alle Patienten hinweg betrug die mediane (Q1, Q3) Anzahl an Monaten mit einem

Thrombozytenansprechen 30,0 Monate (13,0 Monate; 43,0 Monate), und die mediane (Q1, Q3) Zeit inder Studie betrug 35,0 Monate (23,0 Monate; 47,0 Monate). Über alle Patienten hinweg betrug diemediane (Q1, Q3) Anzahl an Monaten mit einem Thrombozytenansprechen 93,33 % (67,57 %;100,00 %) und war über die Altersgruppen hinweg ähnlich.

Insgesamt 31 Patienten (47,7 %) erhielten eine begleitende ITP-Therapie während der Studie,einschließlich 23 Patienten (35,4 %), die eine Notfallmedikation erhielten, sowie 5 Patienten (7,7 %),bei denen zu Studienbeginn eine begleitende ITP-Medikation angewendet wurde. Die

Patientenprävalenz einer begleitenden ITP-Medikation zeigte im Laufe der Studie eine Tendenz zueiner Reduktion: von 30,8 % (Wochen 1 bis 12) auf < 20,0 % (Wochen 13 bis 240) und schließlich0 % von Woche 240 bis zum Ende der Studie.

In der Untergruppe der Patienten mit einer ITP, die > 12 Monate bestand, erhielten 29 Patienten(46,0 %) eine begleitende ITP-Therapie während der Studie, einschließlich 21 Patienten (33,3 %), dieeine Notfallmedikation erhielten, sowie 5 Patienten (7,9 %), bei denen zu Studienbeginn einebegleitende ITP-Medikation angewendet wurde. Die Patientenprävalenz der Einnahme einerbegleitenden ITP-Medikation zeigte im Laufe der Studie eine Tendenz zu einer Reduktion: von31,7 % (Wochen 1 bis 12) auf < 20,0 % (Wochen 13 bis 240) und schließlich 0 % von Woche 240 biszum Ende der Studie.

Die Patientenprävalenz des Einsatzes von Notfallmedikation zeigte im Laufe der Studie eine Tendenzzu einer Reduktion: von 24,6 % (Wochen 1 bis 12) auf < 13,0 % (Wochen 13 bis 216) und schließlich0 % nach Woche 216 bis zum Ende der Studie. Eine ähnliche Reduktion der Patientenprävalenz einer

Notfallmedikation wurde im Laufe der Studie in der Untergruppe der Patienten mit einer ITP, die> 12 Monate bestand, beobachtet: von 25,4 % (Wochen 1 bis 12) auf ≤ 13,1 % (Wochen 13 bis 216)und schließlich 0 % nach Woche 216 bis zum Ende der Studie.

Studie S8 (20101221) war eine einarmige, offene, multizentrische Langzeitstudie der Phase 3 bei203 pädiatrischen Patienten mit ITP-Diagnose seit mindestens 6 Monaten, die mindestens einevorangegangene ITP-Therapie (mit Ausnahme von Romiplostim) erhalten hatten oder für andere ITP-

Therapien nicht geeignet waren. Romiplostim wurde wöchentlich als subkutane Injektion mit einer

Anfangsdosis von 1 µg/kg und schrittweisen wöchentlichen Dosissteigerungen bis zu einer

Maximaldosis von 10 µg/kg angewendet, um einen Zielthrombozytenwert zwischen 50 x 109/l und200 x 109/l zu erreichen. Das mediane Alter der Patienten betrug 10 Jahre (Bereich: 1 bis 17 Jahre),und die mediane Behandlungsdauer betrug 155,9 Wochen (Bereich: 8,0 bis 163,0).

Der mittlere (standard deviation, SD) und mediane Zeitanteil mit einem Thrombozytenansprechen(Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l) innerhalb der ersten 6 Monate nach Beginn der Romiplostim-

Therapie, ohne Notfallmedikation während der vorangegangenen 4 Wochen, betrug 50,57 % (37,01)bzw. 50,0 %. Insgesamt erhielten sechzig Patienten (29,6 %) Notfall-Therapien. Notfall-Therapien(d. h. Kortikosteroide, Thrombozytentransfusionen, IVIG, Azathioprin, Anti-D-Immunglobuline und

Danazol) waren erlaubt.

Die Studie S8 untersuchte auch bei pädiatrischen Patienten mit ITP, die mit Romiplostim behandeltwurden, das Knochenmark auf Retikulin- und Kollagenbildung sowie Anomalitäten. Retikulin- und

Kollagen-Status wurden mittels modifizierter Bauermeister-Skala beurteilt, während für den Nachweiseiner Knochenmarkanomalität die Zytogenetik und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH-

Analyse) herangezogen wurde. Die Patienten wurden basierend auf der Kohortenzuweisung bei

Studieneinschluss auf die Bildung von Retikulin und Kollagen im Knochenmark nach einem Jahr(Kohorte 1) oder nach zwei Jahren (Kohorte 2) verglichen mit dem Knochenmarkausgangswert zu

Studienbeginn untersucht. Von den insgesamt 79 in die beiden Studienkohorten eingeschlossenen

Patienten lagen bei 27 von 30 Patienten (90 %) in Kohorte 1 und bei 36 von 49 Patienten (73,5 %) in

Kohorte 2 auswertbare, während der Studie durchgeführte Knochenmarkbiopsien vor. Bei 18,5 % (5von 27) Patienten in Kohorte 1 und bei 47,2 % (17 von 36) Patienten in Kohorte 2 wurde eineverstärkte Bildung von Retikulinfasern berichtet. Keiner der Patienten aus den beiden Kohortenentwickelte eine Kollagenfibrose oder eine Knochenmarkanomalität, die nicht konsistent mit derzugrunde liegenden ITP-Diagnose war.

Die Pharmakokinetik von Romiplostim beinhaltete eine zielvermittelte Disposition, welchewahrscheinlich durch TPO-Rezeptoren auf Thrombozyten und anderen Zellen der thrombopoetischen

Zelllinie, wie z. B. Megakaryozyten, vermittelt ist.

Nach subkutaner Anwendung von 3 bis 15 µg/kg Romiplostim wurden maximale

Serumkonzentrationen von Romiplostim bei ITP-Patienten nach 7-50 Stunden (im Median14 Stunden) erreicht. Die Serumkonzentrationen variierten innerhalb der Patientenpopulation undkorrelierten nicht mit der angewendeten Dosis. Die Serumkonzentrationen von Romiplostim scheineninvers mit den Thrombozytenzahlen zu korrelieren.

Das Verteilungsvolumen von Romiplostim nach intravenöser Anwendung von Romiplostim sank beigesunden Probanden nicht-linear von 122 über 78,8 auf 48,2 ml/kg bei intravenösen Dosen von 0,3,1,0 bzw. 10 µg/kg. Dieser nicht-lineare Abfall des Verteilungsvolumens stimmt mit derzielvermittelten Bindung von Romiplostim (an Megakaryozyten und Thrombozyten) überein, welchebei Anwendung höherer Dosen gesättigt sein könnte.

Die Eliminations-Halbwertszeit von Romiplostim bei ITP-Patienten variierte von 1 bis 34 Tagen (im

Median 3,5 Tage).

Die Ausscheidung von Serum-Romiplostim hängt teilweise vom TPO-Rezeptor auf den

Thrombozyten ab. Als Ergebnis für eine angewendete Dosis weisen Patienten mit hohen

Thrombozytenzahlen niedrige Serumkonzentrationen auf und umgekehrt. In einer anderen klinischen

ITP-Studie konnte nach 6 wöchentlichen Dosen von Romiplostim (3 µg/kg) keine Akkumulation bzgl.

der Serumkonzentration festgestellt werden.

Besondere Populationen

Die Pharmakokinetik von Romiplostim bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz wurde nichtuntersucht. Die Pharmakokinetik von Romiplostim scheint nicht in einem klinisch signifikanten

Ausmaß durch Alter, Gewicht und Geschlecht beeinflusst zu werden.

Pharmakokinetische Daten von Romiplostim wurden in zwei Studien bei 21 pädiatrischen Patientenmit ITP gesammelt. In Studie S6 (20060195) waren von 17 Patienten Romiplostim-Konzentrationenbei Dosierungen von 1 bis 10 µg/kg verfügbar. In Studie S7 (20090340) waren konzentrierte

Romiplostim-Konzentrationen von 4 Patienten verfügbar (2 mit 7 µg/kg und 2 mit 9 µg/kg).

Serumkonzentrationen von Romiplostim bei Kindern und Jugendlichen mit ITP lagen innerhalb des

Bereiches, der bei erwachsenen ITP-Patienten beobachtet wurde, die den gleichen Dosierungsbereichvon Romiplostim erhalten hatten. Ähnlich wie bei Erwachsenen mit ITP ist die Pharmakokinetik von

Romiplostim bei Kindern und Jugendlichen mit ITP sehr variabel und nicht verlässlich bzw. prädiktiv.

Allerdings liegen noch keine ausreichenden Daten vor, um aussagekräftige Schlüsse bezüglich des

Einflusses von Dosis und Alter auf die Pharmakokinetik von Romiplostim zu ziehen.

Toxizitätsstudien mit Romiplostim bei wiederholter Gabe wurden an Ratten über 4 Wochen und an

Affen über bis zu 6 Monate durchgeführt. Im Allgemeinen konnten die während dieser Studienbeobachteten Effekte auf die thrombopoetische Aktivität von Romiplostim zurückgeführt werden undfielen unabhängig von der Studiendauer ähnlich aus. Reaktionen an der Einstichstelle waren ebenfallsauf die Anwendung von Romiplostim zurückzuführen. Im Knochenmark von Ratten wurde bei allengetesteten Dosierungen eine Myelofibrose beobachtet. In diesen Studien wurde nach einer 4-wöchigen

Erholungsphase nach Beendigung der Behandlung keine Myelofibrose mehr bei den Tierenbeobachtet, was auf eine Reversibilität hinweist.

In 1-monatigen Toxizitätsstudien an Ratten und Affen konnte eine milde Reduktion der Anzahl derroten Blutzellen, des Hämatokrits und des Hämoglobins beobachtet werden. Ebenfalls zeigte sich einstimulierender Effekt auf die Leukozytenproduktion, da die Anzahl der peripheren Blutzellen wie der

Neutrophilen, Lymphozyten, Monozyten und Eosinophilen leicht erhöht war. In der längerandauernden chronischen Studie an Affen, in der Romiplostim für 6 Monate angewendet wurde und inder die Anwendung von Romiplostim von dreimal pro Woche auf einmal pro Woche reduziert wurde,war keine Wirkung auf die erythroiden und leukozytären Zelllinien zu sehen. Zusätzlich zeigte

Romiplostim in den Zulassungsstudien der Phase 3 im Vergleich zu den mit Placebo behandelten

Patienten keinerlei Auswirkungen auf die Zelllinien der roten und weißen Blutkörperchen.

Aufgrund der Bildung neutralisierender Antikörper bei Ratten verringerten sich bei verlängerter

Anwendungsdauer häufig die pharmakodynamischen Wirkungen von Romiplostim. Intoxikokinetischen Studien zeigte sich keine Wechselwirkung zwischen Antikörpern und dengemessenen Konzentrationen. Obwohl hohe Dosen in den tierexperimentellen Studien untersuchtworden sind, konnte aufgrund der Unterschiede zwischen den Labortieren und dem Menschenhinsichtlich der Empfindlichkeit gegenüber der pharmakodynamischen Wirkung von Romiplostim unddem Effekt neutralisierender Antikörper ein Sicherheitsbereich nicht verlässlich abgeschätzt werden.

Das karzinogene Potenzial von Romiplostim wurde nicht untersucht. Daher bleibt das Risiko einermöglichen Karzinogenität von Romiplostim beim Menschen unbekannt.

In allen Entwicklungsstudien wurden neutralisierende Antikörper gebildet, die die Wirkung von

Romiplostim gehemmt haben könnten. In embryo-fetalen Entwicklungsstudien mit Mäusen und

Ratten trat nur bei Mäusen ein verringertes Gewicht der Muttertiere auf. Bei Mäusen gab es Hinweiseauf erhöhte Post-Implantationsverluste. In einer pränatalen und postnatalen Entwicklungsstudie mit

Ratten traten eine Verlängerung der Gestationsdauer sowie eine geringe Erhöhung der Inzidenz derperinatalen Sterblichkeit des Nachwuchses auf. Bei Ratten überwindet Romiplostim bekannterweisedie Plazentaschranke und kann von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übergehen und diefetale Thrombozytenproduktion anregen. Romiplostim zeigte keine Auswirkungen auf die Fertilitätvon Ratten.

Mannitol (E 421)

Histidin

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

5 Jahre.

Nach Rekonstitution: Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurdebei 25 °C für 24 Stunden sowie bei 2 °C - 8 °C für 24 Stunden nachgewiesen, wenn sie vor Lichtgeschützt und in der Original-Durchstechflasche aufbewahrt wurde.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls dieses nicht sofortverwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung nach

Rekonstitution bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 25 °C oder24 Stunden im Kühlschrank (2 °C - 8 °C), vor Licht geschützt, nicht überschreiten sollte.

Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde bei25 °C für 4 Stunden nachgewiesen, wenn das verdünnte Arzneimittel in einer Einmalspritzeaufbewahrt wurde, sowie im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) für 4 Stunden, wenn das verdünnte

Arzneimittel in der Original-Durchstechflasche aufbewahrt wurde.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls diesesnicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrungnach Rekonstitution bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 4 Stunden bei 25 °C in

Einmalspritzen, oder 4 Stunden im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) in der Original-Durchstechflasche undvor Licht geschützt, nicht überschreiten sollte.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Kann für einen Zeitraum von 30 Tagen aus dem Kühlschrank entnommen und bei Raumtemperatur(nicht über 25 °C) gelagert werden, sofern es in der Originalverpackung aufbewahrt wird.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche (Glas Typ I, klar) für eine Einzeldosis, mit einem Stopfen (Chlorobutylgummi),einem Siegel (Aluminium) und einem Abzieh-Schnappdeckel (Polypropylen). Der Deckel der 125 µg-

Durchstechflasche ist beige, der Deckel der 250 µg-Durchstechflasche ist rot und der Deckel der500 µg-Durchstechflasche ist blau.

Packung enthält 1 oder 4 Durchstechflasche(n) mit Romiplostim.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nplate ist ein steriles, aber nicht konserviertes Arzneimittel und ist nur zum Einmalgebrauchbestimmt. Nplate sollte gemäß guter aseptischer Praxis rekonstituiert werden.

Nplate 125 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Nplate 125 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sollte mit 0,44 ml sterilem

Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein entnehmbares Volumen von 0,25 ml zuerzielen. Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 125 µg

Romiplostim entnommen werden können (siehe untenstehende Tabelle 'Inhalt der

Durchstechflasche“).

Nplate 250 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Nplate 250 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sollte mit 0,72 ml sterilem

Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein entnehmbares Volumen von 0,5 ml zuerzielen. Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 250 µg

Romiplostim entnommen werden können (siehe untenstehende Tabelle 'Inhalt der

Durchstechflasche“).

Nplate 500 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Nplate 500 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sollte mit 1,2 ml sterilem

Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein entnehmbares Volumen von 1 ml zuerzielen. Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 500 µg

Romiplostim entnommen werden können (siehe untenstehende Tabelle 'Inhalt der

Durchstechflasche“).

Inhalt der Durchstechflasche:

Nplate- Gesamtmenge Volumen Entnehmbares End-

Durchstech- Romiplostim in sterilen Arzneimittel und konzentrationflasche zum der Wassers für Volumen

Einmal- Durchstech- Injektions-gebrauch flasche zwecke125 µg 230 µg + 0,44 ml = 125 µg in 0,25 ml 500 µg/ml250 µg 375 µg + 0,72 ml = 250 µg in 0,50 ml 500 µg/ml500 µg 625 µg + 1,20 ml = 500 µg in 1,00 ml 500 µg/ml

Es sollte nur steriles Wasser für Injektionszwecke zur Rekonstitution des Arzneimittels verwendetwerden. Natriumchlorid-Lösungen oder bakteriostatisches Wasser sollten zur Rekonstitution des

Arzneimittels nicht verwendet werden.

Das Wasser für Injektionszwecke wird in die Durchstechflasche injiziert. Der Inhalt der

Durchstechflasche kann während der Auflösung vorsichtig geschwenkt und gewendet werden. Die

Durchstechflasche sollte nicht geschüttelt oder heftig bewegt werden. Im Allgemeinen dauert die

Auflösung von Nplate weniger als 2 Minuten. Die Lösung muss vor der Anwendung optisch auf

Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Die rekonstituierte Lösung sollte klar und farblos seinund sollte nicht angewendet werden, wenn Partikel und/oder Verfärbungen zu sehen sind.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Verdünnung (notwendig, falls die berechnete individuelle Patientendosis weniger als 23 µg beträgt)

Die anfängliche Rekonstitution von Romiplostim mit den entsprechenden Volumina an sterilem

Wasser für Injektionszwecke führt zu einer Konzentration von 500 µg/ml für alle

Durchstechflaschengrößen. Falls die berechnete individuelle Patientendosis weniger als 23 µg beträgt(siehe Abschnitt 4.2), ist ein zusätzlicher Verdünnungsschritt auf 125 µg/ml mitkonservierungsmittelfreier, steriler isotonischer Natriumchloridlösung zur Injektion notwendig,um ein korrektes Volumen sicherzustellen (siehe untenstehende Tabelle).

Nplate- Volumen konservierungsmittelfreier, steriler Konzentration nach der

Durchstechflasche zum isotonischer Natriumchloridlösung zur Verdünnung

Einmalgebrauch Injektion zum Hinzufügen zurrekonstituierten Durchstechflasche125 µg 1,38 ml 125 µg/ml250 µg 2,25 ml 125 µg/ml500 µg 3,75 ml 125 µg/ml

Es darf nur konservierungsmittelfreie, sterile isotonische Natriumchloridlösung zur Injektion zur

Verdünnung verwendet werden. Glucose (5 %) in Wasser oder steriles Wasser zur Injektion dürfennicht zur Verdünnung verwendet werden. Es wurden keine anderen Verdünnungsmittel getestet.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des rekonstituierten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Amgen Europe B.V.

Minervum 70614817 ZK Breda

Niederlande

EU/1/08/497/009

EU/1/08/497/010

EU/1/08/497/001

EU/1/08/497/003

EU/1/08/497/002

EU/1/08/497/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 4. Februar 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Dezember 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.