Prospect NOXAFIL 40mg / ml suspensie orală

Noxafil 40 mg/ml suspensie orală

Fiecare ml de suspensie orală conţine posaconazol 40 mg.

Acest medicament conţine glucoză aproximativ 1,75 g per 5 ml suspensie.

Acest medicament conține benzoat de sodiu (E211) 10 mg per 5 ml suspensie.

Acest medicament conține alcool benzilic până la 1,25 mg per 5 ml suspensie.

Acest medicament conține propilenglicol (E1520) până la 24,75 mg per 5 ml suspensie.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Suspensie orală

Suspensie albă

Noxafil suspensie orală este indicat pentru utilizarea în tratamentul următoarelor infecţii fungice laadulţi (vezi pct. 5.1):

- Aspergiloză invazivă la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B sau itraconazol sau lapacienţi care nu tolerează aceste medicamente;

- Fusarioză la pacienţii cu boală rezistentă la amfotericina B sau la pacienţi care nu tolereazăamfotericina B;

- Cromoblastomicoză şi micetom la pacienţii cu boală rezistentă la itraconazol sau la pacienţi carenu tolerează itraconazolul;

- Coccidioidomicoză la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B, itraconazol sau fluconazolsau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente;

- Candidoză orofaringiană: ca terapie de primă intenţie la pacienţii cu forme severe sau lapacienţii cu imunitate scăzută, la care este de aşteptat ca răspunsul la tratamentul topic să fiescăzut.

Caracterul rezistent al bolii este definit ca progresie a infecţiei sau ca lipsă de ameliorare după minim7 zile de tratament antifungic eficient la doze terapeutice.

De asemenea, Noxafil suspensie orală este indicat pentru profilaxia infecţiilor fungice sistemice laurmătorii pacienţi:

- Pacienţi care primesc chimioterapie pentru inducerea remisiunii în leucemia mielocitară acută(LMA) sau în sindroamele mielodisplazice (SMD), la care este de aşteptat apariţia neutropenieiprelungite şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice;

- Primitorii unui transplant de celule stem hematopoetice (TCSH), care sunt în tratamentimunosupresor în doze mari pentru prevenirea bolii grefă contra gazdă (BGcG) şi care prezintăun risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.

Pentru administrare în tratamentul primar al aspergilozei invazive, vă rugăm să consultaţi Rezumatulcaracteristicilor produsului pentru Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă și pentru comprimategastrorezistente.

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiilorfungice sau în tratamentul de susţinere al pacienţilor cu risc crescut la care posaconazolul este indicatîn scop profilactic.

Non-interschimbabilitatea dintre Noxafil suspensie orală și Noxafil comprimate sau Noxafilpulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală

Noxafil suspensie orală este indicat numai pentru populația adultă (≥ 18 ani). O altă formulare(Noxafil pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală) este disponibilă pentru copii șiadolescenți cu vârsta începând de la 2 ani până la mai puțin de 18 ani.

Suspensia orală și comprimatul sau suspensia orală și pulberea gastrorezistentă și solventul pentrususpensie orală nu trebuie utilizate unul în locul celuilalt din cauza diferențelor privind frecvența dedozare, administrarea cu alimentele și concentrația atinsă de medicament în plasmă. Prin urmare,trebuie urmate recomandările de dozare specifice pentru fiecare formulare.

Noxafil este disponibil şi sub formă de comprimat gastrorezistent de 100 mg, 300 mg concentratpentru soluție perfuzabilă și 300 mg pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală.

Comprimatele Noxafil determină, în general, expuneri plasmatice mai mari la medicament decât

Noxafil suspensie orală, atât în cazul administrării cu alimente, cât și în condiții de repaus alimentar.

Prin urmare, față de suspensia orală, comprimatele reprezintă formularea preferată pentru optimizareaconcentraţiilor plasmatice.

Doza recomandată este prezentată în Tabelul 1.

Tabel 1. Doza recomandată la adulți în funcţie de indicaţie

Indicaţie Doza şi durata tratamentului(vezi pct. 5.2)

Infecţii fungice sistemice (IFS) 200 mg (5 ml) de patru ori pe zi. Alternativ, pacienţii care potrefractare/pacienţi cu IFS şi tolera alimente sau suplimente nutriţionale pot lua 400 mg (10 ml)intoleranţă la medicamentele din de două ori pe zi în timpul mesei sau imediat după masă, sau dupăprima linie de terapie un supliment nutriţional.

Durata tratamentului se stabileşte în funcţie de severitatea bolii debază, de revenirea din starea de imunosupresie şi de răspunsulclinic.

Candidoză orofaringiană Doza de încărcare de 200 mg (5 ml) o dată pe zi în prima zi, apoi100 mg (2,5 ml) o dată pe zi timp de 13 zile.

Fiecare doză de Noxafil trebuie administrată în timpul sau imediatdupă masă sau după un supliment nutriţional la pacienţii care nutolerează alimentele pentru a ameliora absorbţia orală şi pentru agaranta obţinerea unei expuneri corespunzătoare la medicament.

Indicaţie Doza şi durata tratamentului(vezi pct. 5.2)

Profilaxia infecţiilor fungice 200 mg (5 ml) de trei ori pe zi. Fiecare doză de Noxafil trebuiesistemice administrată în timpul sau imediat după masă sau după unsupliment nutriţional la pacienţii care nu tolerează alimentelepentru a ameliora absorbţia orală şi pentru a garanta obţinerea uneiexpuneri corespunzătoare la medicament. Durata tratamentului estestabilită în funcţie de recuperarea din starea de neutropenie sauimunosupresie. La pacienţii cu leucemie mielocitară acută sau cusindroame mielodisplazice, profilaxia cu Noxafil trebuie iniţiată cucâteva zile înainte de debutul anticipat al neutropeniei şi trebuiecontinuată timp de încă 7 zile după creşterea numărului deneutrofile peste 500 celule pe mm3.

Nu este de aşteptat ca insuficienţa renală să modifice farmacocinetica posaconazolului şi nu esterecomandată modificarea dozei (vezi pct. 5.2).

Datele limitate privind efectul insuficienţei hepatice (inclusiv Clasa C în clasificarea Child-Pugh abolii hepatice cronice) asupra farmacocineticii posaconazolului demonstrează o creştere a expuneriiplasmatice comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, dar nu sugerează necesitatea ajustăriidozei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Se recomandă precauţie din cauza potenţialului pentru expunere plasmaticăcrescută.

Siguranţa şi eficacitatea posaconazolului suspensie orală nu au fost stabilite la copii și adolescenți cuvârsta sub 18 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și pct. 5.2, dar nu se poate facenicio recomandare privind dozele. Două alte formulări cu administrare orală, Noxafil pulberegastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală și Noxafil comprimate, sunt disponibile pentru copiiși adolescenți.

Pentru administrare orală

Suspensia orală trebuie bine agitată înainte de utilizare.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu substanţe substrat al CYP3A4 cum sunt terfenadina, astemizolul,cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina, deoarece acest lucru poate determina creştereaconcentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şiapariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt simvastatina, lovastatinaşi atorvastatina (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul fazei de titrare a dozeide venetoclax, la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Nu există date disponibile privind sensibilitatea încrucişată între posaconazol şi alte antifungice de tipazol. Utilizarea posaconazolului la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi azoli trebuie făcută cuprecauţie.

Reacţii hepatice (de exemplu creşteri uşoare până la moderate ale ALT, AST, fosfatazei alcaline,bilirubinei totale şi/sau hepatită manifestă clinic) au fost raportate în timpul tratamentului cuposaconazol. Valorile crescute ale testelor funcţionale hepatice au fost în general reversibile la oprireatratamentului şi, în unele cazuri, acestea s-au normalizat fără ca tratamentul să fie întrerupt. Reacţiihepatice mai grave, unele cu evoluţie letală, au fost raportate rar.

Posaconazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică din cauza experienţeiclinice limitate şi posibilităţii ca nivelele plasmatice de posaconazol să fie mai mari la aceşti pacienţi(vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

La începutul tratamentului cu posaconazol şi pe parcursul acestuia trebuie evaluate testele funcţieihepatice. Pacienţii la care apar anomalii ale valorilor testelor funcţionale hepatice în timpultratamentului cu posaconazol, trebuie monitorizaţi repetat pentru a identifica apariţia de leziunihepatice mai grave. Management-ul pacientului trebuie să includă evaluarea funcţiei hepatice prinanalize de laborator (în special teste funcţionale hepatice şi bilirubină). În cazul apariţiei de semne şisimptome clinice care sugerează apariţia unei afecţiuni hepatice trebuie luată în considerareîntreruperea tratamentului cu posaconazol.

Alungirea intervalului QTc

Administrarea unor azoli s-a asociat cu alungirea intervalului QTc. Posaconazolul nu trebuieadministrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care sunt cunoscute aalungi intervalul QTc (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5). Posaconazolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţiicu afecţiuni proaritmogene, cum sunt:

* Alungire congenitală sau dobândită a QTc

* Cardiomiopatie, mai ales în prezenţa insuficienţei cardiace

* Bradicardie sinusală

* Aritmii simptomatice prezente

* Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a alungi intervalul QTc (altele decâtcele menţionate la pct. 4.3).

Tulburările electrolitice, mai ales cele în care sunt implicate valorile sangvine ale potasiului,magneziului sau calciului, trebuie monitorizate şi corectate, dacă este cazul, înainte şi în timpultratamentului cu posaconazol.

Posaconazolul este un inhibitor al CYP3A4 şi trebuie utilizat doar în cazuri speciale în timpultratamentului cu alte medicamente metabolizate de către CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Din cauza riscului de sedare prelungită și posibilității deprimării respiratorii, administrareaconcomitentă de posaconazol cu orice benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4 (de exemplumidazolam, triazolam, alprazolam) trebuie luată în considerare numai dacă este absolut necesar.

Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 (vezipct. 4.5).

Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină a fostasociată cu neurotoxicitate și alte reacții adverse grave, incluzând convulsii, neuropatie periferică,sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic și ileus paralitic. Administrareaantifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților cărora li se administrează unalcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic (vezipct. 4.5).

Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A, incluzând posaconazolul, cusubstratul CYP3A4 venetoclax poate crește toxicitatea venetoclaxului, inclusiv riscul de sindrom deliză tumorală (SLT) și neutropenie (vezi pct. 4.3 și 4.5). Pentru informații detaliate, a se consulta RCPpentru venetoclax.

Antibioticele de tipul rifamicinei (rifampicină, rifabutină), anumite anticonvulsivante (fenitoină,carbamazepină, fenobarbital, primidonă), efavirenz şi cimetidină

Concentraţiile de posaconazol pot fi scăzute semnificativ în cazul utilizării în asociere; prin urmare,administrarea în asociere cu posaconazol trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentrupacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).

Datele de farmacocinetică la pacienţii cu tulburări gastrointestinale severe (cum este diareea severă)sunt limitate. Pacienţii cu diaree sau vărsături severe trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelareaunei suprainfecţii fungice.

Glucoză

Acest medicament conţine glucoză aproximativ 1,75 g per 5 ml suspensie. Pacienţii cu sindrom rar demalabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţinesodiu”.

Acest medicament conține benzoat de sodiu (E211) 10 mg per 5 ml suspensie.

Acest medicament conține alcool benzilic până la 1,25 mg per 5 ml suspensie. Alcoolul benzilic poatedetermina reacții anafilactoide.

Acest medicament conține propilenglicol (E1520) până la 24,75 mg per 5 ml suspensie.

Posaconazolul este metabolizat prin glucuronoconjugare UDP (enzime de faza 2) şi in vitro estesubstrat pentru efluxul glicoproteinei p (gp-P). Prin urmare, inhibitorii (de exemplu verapamil,ciclosporină, chinidină, claritromicină, eritromicină, etc.) sau inductorii (de exemplu rifampicină,rifabutină, anumite anticonvulsivante, etc.) acestor căi de metabolizare pot să crească, respectiv săscadă concentraţiile plasmatice ale posaconazolului.

Rifabutina (300 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de subcurba concentraţie plasmatică - timp) a posaconazolului cu 57% şi, respectiv 51%. Administrareaconcomitentă de posaconazol şi rifabutină sau inductori similari (de exemplu rifampicina) trebuieevitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Vezi mai jos şiinformaţiile privind efectul posaconazolului asupra concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei.

Efavirenz (400 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 45% şi respectiv 50%.

Administrarea concomitentă de posaconazol şi efavirenz trebuie evitată, cu excepţia cazului în carebeneficiile pentru pacient depăşesc riscurile.

Asocierea de fosamprenavir şi posaconazol poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice deposaconazol. Dacă este necesară administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentăpentru decelarea unor suprainfecţii fungice. Administrarea de doze repetate de fosamprenavir (700 mgde două ori pe zi, timp de 10 zile) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului suspensie orală (200 mg odată pe zi în prima zi, 200 mg de două ori pe zi în ziua a doua, urmate de 400 mg de două ori pe zi,timp de 8 zile) cu 21% şi, respectiv 23%. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupraconcentraţiilor de fosamprenavir, atunci când fosamprenavirul este administrat împreună cu ritonavir.

Fenitoina (200 mg o dată pe zi) scade Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 41% şi respectiv 50%.

Administrarea în asociere de posaconazol şi fenitoină sau inductori similari (de exemplucarbamazepină, fenobarbital, primidonă) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentrupacient depăşeşte riscul.

Concentraţiile plasmatice ale posaconazolului (Cmax şi ASC) au scăzut cu 39% atunci când acesta afost administrat în asociere cu cimetidină (400 mg de două ori pe zi) din cauza scăderii absorbţieiposibil secundar scăderii secreţiei de acid gastric. Administrarea în asociere de posaconazol cuantagonişti ai receptorilor H2 trebuie evitată, dacă este posibil. Similar, administrarea a 400 mgposaconazol cu esomeprazol (40 mg zilnic) a scăzut valoarea medie a Cmax şi ASC cu 46%, respectiv32%, comparativ cu administrarea a 400 mg posaconazol în monoterapie. Administrarea în asociere aposaconazolului cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitată, dacă este posibil.

Absorbţia posaconazolului este crescută semnificativ de administrarea concomitentă cu alimente (vezipct. 4.2 și pct. 5.2).

Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitentă de posaconazol şisubstanţe substrat ale CYP3A4 poate duce la creşteri foarte mari ale expunerii la substanţe substrat ale

CYP3A4, cum este exemplificat mai jos pentru tacrolimus, sirolimus, atazanavir şi midazolam. Serecomandă precauţie în timpul utilizării concomitente a posaconazolului cu substanţe substrat ale

CYP3A4, administrate intravenos, şi poate fi necesară reducerea dozei acestora. Dacă posaconazoluleste utilizat concomitent cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate pe cale orală, şi pentru carecreşterea concentraţiilor plasmatice poate fi asociată cu reacţii adverse inacceptabile, concentraţiileplasmatice ale substanţei substrat a CYP3A4 şi/sau reacţiile adverse trebuie monitorizate atent, iardoza ajustată în consecinţă. Câteva dintre studiile de interacţiune au fost efectuate la voluntari sănătoşila care s-a obţinut o expunere mai mare la posaconazol comparativ cu pacienţii la care s-a administrataceeaşi doză. Este posibil ca efectul posaconazolului asupra substanţelor substrat ale CYP3A4 lapacienţi să fie ceva mai mic decât cel observat la voluntarii sănătoşi şi este de aşteptat să difere întrepacienţi datorită expunerii lor diferite la posaconazol. Efectul administrării concomitente deposaconazol asupra concentraţiilor plasmatice ale substanţelor substrat ale CYP3A4, poate deasemenea să fie diferit la acelaşi pacient, dacă posaconazolul nu este administrat într-un mod strictstandardizat în timpul meselor, având în vedere efectul important al alimentelor asupra expunerii laposaconazol (vezi pct. 5.2).

Administrarea în asociere de posaconazol şi terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrinăsau chinidină este contraindicată. Administrarea în asociere poate determina creşterea concentraţiilorplasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi, în cazuri rare, laapariţia torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.3).

Posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din ergot (ergotamină şidihidroergotamină), ceea ce poate conduce la ergotism. Administrarea în asociere de posaconazol şialcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi de către CYP3A4 (de exemplu simvastatină,lovastatină, şi atorvastatină)

Posaconazolul poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoAreductazei care sunt metabolizaţi de către CYP3A4. Tratamentul cu aceşti inhibitori ai HMG-CoAreductazei trebuie întrerupt în timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece concentraţiile plasmaticecrescute au fost asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.3).

Majoritatea alcaloizilor din vinca (de exemplu vincristină și vinblastină) sunt substraturi ale CYP3A4.

Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină, a fostasociată cu reacții adverse grave (vezi pct. 4.4). Posaconazol poate crește concentrațiile plasmatice alealcaloizilor din vinca, ceea ce poate conduce la neurotoxicitate și alte reacții adverse grave. Prinurmare, administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților carorali se administrează un alcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative detratament antifungic.

Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale rifabutinei cu 31% şi, respectiv 72%. Trebuie evitatăadministrarea în asociere de posaconazol şi rifabutină cu excepţia cazului în care beneficiile pentrupacient depăşesc riscurile (vezi de asemenea informaţiile de mai sus despre efectul rifabutinei asupraconcentraţiilor plasmatice de posaconazol). În cazul administrării acestor medicamente în asociere, serecomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei complete şi a reacţiilor adverse care pot apare încazul creşterii concentraţiei plasmatice de rifabutină (de exemplu uveită).

Administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, timp de16 zile) a crescut Cmax şi ASC ale sirolimus (doză unică de 2 mg) în medie de 6,7 ori şi, respectiv8,9 ori (variind între 3,1 şi 17,5 ori) la subiecţii sănătoşi. Nu se cunoaşte efectul posaconazoluluiasupra sirolimus la pacienţi, dar se anticipează ca acesta să fie variabil ca urmare a expunerii diferite apacienţilor la posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol şi sirolimus nu esterecomandată şi trebuie evitată ori de câte ori este posibil. În cazul în care se consideră că administrareaconcomitentă nu poate fi evitată, se recomandă ca doza de sirolimus să fie mult redusă în momentuliniţierii tratamentului cu posaconazol şi să se monitorizeze foarte frecvent concentraţiile minime desirolimus în sângele total. Concentraţiile plasmatice de sirolimus trebuie măsurate la iniţierea, întimpul administrării concomitente şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar dozele desirolimus trebuie ajustate în consecinţă. Trebuie reţinut faptul că relaţia dintre concentraţia plasmaticăminimă şi ASC ale sirolimus se modifică în timpul administrării concomitente cu posaconazol. Carezultat, concentraţiile plasmatice minime ale sirolimus, care în mod obişnuit sunt în limiteleterapeutice uzuale, pot ajunge la valori subterapeutice. Ca urmare, concentraţiile plasmatice minimecare se găsesc în partea superioară a limitelor terapeutice uzuale vor fi monitorizate şi întreaga atenţietrebuie îndreptată asupra semnelor clinice şi simptomelor, valorilor analizelor de laborator şi biopsieitisulare.

La pacienţii cu transplant cardiac, trataţi cu doze fixe de ciclosporină, administrarea de 200 mg deposaconazol suspensie orală o dată pe zi a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei,necesitând reduceri ale dozei. În studii de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de reacţii adversegrave, inclusiv nefrotoxicitate şi un caz fatal de leucoencefalopatie, determinate de concentraţiilecrescute de ciclosporină. În cazul iniţierii tratamentului cu posaconazol la pacienţii care primesc dejaciclosporină, doza de ciclosporină trebuie redusă (de exemplu la aproximativ trei sferturi din dozacurentă). În continuare, pe parcursul administrării concomitente, trebuie monitorizate cu atenţieconcentraţiile sanguine de ciclosporină, iar în momentul întreruperii tratamentului cu posaconazoldoza de ciclosporină trebuie ajustată după cum este necesar.

Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale tacrolimus (0,05 mg/kg corp doză unică) cu 121% şi,respectiv 358%. În studiile de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de interacţiuni clinicsemnificative, care au dus la internare sau/şi întreruperea tratamentului cu posaconazol. La iniţiereatratamentului cu posaconazol la pacienţi care primesc deja tacrolimus, doza de tacrolimus trebuiescăzută (de exemplu la o treime din doza curentă). Ulterior, concentraţiile plasmatice de tacrolimustrebuie monitorizate cu atenţie în timpul administrării în asociere şi la întreruperea tratamentului cuposaconazol, iar doza de tacrolimus trebuie ajustată, dacă este necesar.

Deoarece inhibitorii proteazei HIV sunt substanţe substrat ale CYP3A4 este de aşteptat caposaconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale. Dupăadministrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) şi atazanavir(300 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut înmedie de 2,6 ori şi respectiv 3,7 ori (între 1,2 şi 26 ori). După administrarea concomitentă deposaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) cu atazanavir şi ritonavir (300 mg/100 mg odată pe zi), timp de 7 zile la subiecţii sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de1,5 ori şi, respectiv 2,5 (între 0,9 şi 4,1 ori). Adăugarea de posaconazol la tratamentul cu atazanavirsau la tratamentul cu atazanavir plus ritonavir, a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice debilirubină. În timpul administrării concomitente cu posaconazol, se recomandă monitorizarea frecventăpentru apariţia reacţiilor adverse şi a toxicităţii legate de medicamentele antiretrovirale care suntsubstanţe substrat ale CYP3A4.

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, posaconazolul suspensie orală (200 mg o dată pe zi, timpde 10 zile) a crescut expunerea (ASC) la midazolam intravenos (0,05 mg/kg) cu 83%. În alt studiu lavoluntari sănătoşi, administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (200 mg de două oripe zi, timp de 7 zile) a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos (0,4 mg doză unică) în mediede 1,3 ori şi respectiv de 4,6 ori (între 1,7 şi 6,4 ori); Posaconazol suspensie orală 400 mg de două oripe zi, timp de 7 zile a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos de 1,6 ori şi respectiv 6,2 ori(între 1,6 şi 7,6 ori). Ambele doze de posaconazol au crescut Cmax şi ASC ale midazolamului oral(2 mg într-o singură doză orală) de 2,2 ori şi respectiv 4,5 ori. În plus, administrarea de posaconazolsuspensie orală (200 mg sau 400 mg) a prelungit media timpului de înjumătăţire plasmatică prineliminare al midazolamului de la aproximativ 3 - 4 ore la 8 - 10 ore în timpul administrăriiconcomitente.

Din cauza riscului de sedare prelungită se recomandă luarea în considerare a ajustării dozei în timpuladministrării de posaconazol concomitent cu orice benzodiazepină care este metabolizată de CYP3A4(de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) (vezi pct. 4.4).

Blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu diltiazem, verapamil,nifedipină, nisoldipină)

Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a fenomenelor de toxicitate legate deblocantele canalelor de calciu în timpul administrării în asociere cu posaconazol. Poate fi necesarăajustarea dozei de blocante ale canalelor de calciu.

Administrarea altor azoli a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină. Prinurmare, posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a digoxinei şi, de aceea, digoxinemiatrebuie să fie monitorizată la iniţierea sau după întreruperea tratamentului cu posaconazol.

Sulfonilureice

La unii voluntari sănătoşi, glicemia a scăzut atunci când glipizida a fost administrată în asociere cuposaconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei la pacienţii diabetici.

Deoarece AATR este metabolizat de către enzimele hepatice CYP450, în special CYP3A4,administrarea concomitentă cu posaconazol, care este un inhibitor puternic al CYP3A4, poate duce lacreșterea expunerii la tretinoin, având ca rezultat o toxicitate crescută (în special hipercalcemie).

Valorile calciului seric trebuie monitorizate și, dacă este necesar, trebuie luate în considerare ajustăriadecvate ale dozei de tretinoin în timpul tratamentului cu posaconazol și în următoarele zile dupătratament.

Comparativ cu venetoclax 400 mg administrat în monoterapie, administrarea concomitentă a 300 mgposaconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, cu venetoclax 50 mg și 100 mg timp de 7 zile la12 pacienți, a crescut Cmax pentru venetoclax de 1,6 ori și respectiv de 1,9 ori, iar ASC pentruvenetoclax de 1,9 ori și respectiv de 2,4 ori (vezi pct. 4.3 și 4.4).

A se consulta RCP pentru venetoclax.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Nu există date adecvate privind utilizarea posaconazolului la gravide. Studiile la animale au evidenţiatefecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentul.

Posaconazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul pentrumamă depăşeşte în mod clar riscul potenţial pentru făt.

Posaconazolul se excretă în lapte la femelele de şobolan (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiată excreţiaposaconazolului în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă la iniţierea tratamentului cu posaconazol.

Posaconazolul nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi la doze de până la 180 mg/kg (de1,7 ori mai mare decât schema de tratament cu 400 mg de două ori pe zi, bazat pe concentraţiileplasmatice la starea de echilibru la voluntarii sănătoşi) sau la şobolanii femele la o doză de până la45 mg/kg (de 2,2 ori mai mare decât schema de tratament cu 400 mg de două ori pe zi). Nu suntdisponibile date clinice cu privire la evaluarea impactului posaconazolului asupra fertilităţii la om.

Deoarece la utilizarea posaconazolului au fost raportate anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeală,somnolenţă, etc.) care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, se impunmăsuri de precauţie în timpul utilizării.

Siguranţa administrării posaconazolului sub formă de suspensie orală a fost evaluată la > 2400 pacienţişi voluntari sănătoşi înrolaţi în studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Cele mai frecventraportate reacţii adverse grave au inclus greaţă, vărsături, diaree, febră şi creşterea bilirubinei.

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate pe categorii defrecvenţă, utilizând următoarele grupe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); maipuţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 2. Reacţii adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, raportate înstudii clinice și/sau în perioada ulterioară introducerii pe piață*

Frecvente: neutropenie

Mai puţin frecvente: trombocitopenie, leucopenie, anemie, eozinofilie, limfadenopatie, infarct splenic

Rare: sindrom hemolitic uremic, purpură trombocitopenică trombotică, pancitopenie, coagulopatie, hemoragie

Mai puţin frecvente: reacţii alergice

Rare: reacţii de hipersensibilitate

Rare: insuficienţă suprarenală, scăderea gonadotropinelor sanguine, pseudoaldosteronism

Frecvente: dezechilibre electrolitice, anorexie, apetit alimentar scăzut, hipokaliemie, hipomagneziemie

Mai puţin frecvente: hiperglicemie, hipoglicemie

Mai puţin frecvente: vise anormale, stare confuzională, tulburări ale somnului

Rare: tulburări psihice, depresie

Frecvente: parestezii, ameţeală, somnolenţă, cefalee, disgeuzie

Mai puţin frecvente: convulsii, neuropatie, hipoestezia, tremor, afazie, insomnie

Rare: accident vascular cerebral, encefalopatie, neuropatieperiferică, sincopă

Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată, fotofobie, reducerea acuităţii vizuale

Rare: diplopie, scotoame

Rare: afectarea auzului

Mai puţin frecvente: sindrom QT prelungit§, electrocardiogramă anormală§,palpitaţii, bradicardie, extrasistole supraventriculare,tahicardie

Rare: torsada vârfurilor, moarte subită, tahicardie ventriculară, stopcardio-respirator, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic

Frecvente: hipertensiune arterială,

Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială, vasculită

Rare: embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă

Tulburări respiratorii, toracice şimediastinale

Mai puţin frecvente: tuse, epistaxis, sughiţ, congestie nazală, durere pleuritică,tahipnee

Rare: hipertensiune pulmonară, pneumonie interstiţială,pneumonită

Foarte frecvente: greaţă

Frecvente: vărsături, durere abdominală, diaree, dispepsie, xerostomie,flatulenţă, constipaţie, discomfort la nivelul zonei anorectale

Mai puţin frecvente: pancreatită, distensie abdominală, enterite, disconfortepigastric, eructaţie, boală de reflux gastroesofagian, edembucal

Rare: hemoragii gastrointestinale, ileus

Frecvente: creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice (creşterea

ALT, creşterea AST, creşterea bilirubinei, creştereafosfatazei alcaline, creşterea GGT)

Mai puţin frecvente: leziuni hepatocelulare, hepatită, icter, hepatomegalie,colestază, toxicitate hepatică, anomalii ale funcţiei hepatice

Rare: insuficienţă hepatică, hepatită colestatică,hepatosplenomegalie, sensibilitate hepatică, asterixis

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutuluisubcutanat

Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Mai puţin frecvente: ulceraţii bucale, alopecie, dermatită, eritem, peteşii

Rare: sindrom Stevens-Johnson, erupţie veziculară

Tulburări musculo-scheletice şi aleţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente: durere de spate, dureri cervicale, dureri musculo-scheletice,dureri ale extremităţilor

Tulburări renale şi ale căilorurinare

Mai puţin frecvente: insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, creştereacreatininei sanguine

Rare: acidoză tubulară renală, nefrită interstiţială

Tulburări ale aparatului genital şisânului

Mai puţin frecvente: tulburări menstruale

Rare: durere la nivelul sânilor

Tulburări generale şi la nivelullocului de administrare

Frecvente: pirexie (febră), astenie, fatigabilitate

Mai puţin frecvente: edem, durere, frisoane, stare de rău, disconfort la nivelulpieptului, intoleranţa la medicament, stare de nervozitate,inflamarea mucoasei

Rare: edem lingual, edem facial

Mai puţin frecvente: modificarea concentraţiilor medicamentului, valori sanguinescăzute de fosfor, radiografie toracică anormală

* Pe baza reacțiilor adverse observate pentru suspensie orală, comprimate gastrorezistente, concentrat pentru soluțieperfuzabilă și pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală.§ Vezi pct. 4.4.

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă a posaconazolului suspensie orală au fost raportateleziuni hepatice severe cu evoluţie letală (vezi pct 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În timpul studiilor clinice, pacienţii care au primit doze de posaconazol suspensie orală de până la1600 mg/zi au prezentat aceleaşi reacţii adverse ca cele raportate la pacienţii care au primit doze maimici. S-a raportat supradozajul accidental la un pacient care a luat posaconazol suspensie orală1200 mg de două ori pe zi timp de 3 zile. Investigatorul nu a înregistrat nicio reacţie adversă.

Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Nu există disponibil niciun tratament special în cazde supradozaj cu posaconazol. Se poate lua în considerare tratamentul de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC04.

Posaconazolul inhibă enzima lanosterol 14α-demetilază (CYP51), care catalizează o etapă esenţială înbiosinteza ergosterolului.

S-a demonstrat in vitro faptul că posaconazolul este activ împotriva următoarelor microorganisme:specii de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus),specii de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C.

dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis),

Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, şi specii de Fusarium, Rhizomucor, Mucor şi Rhizopus.

Datele de microbiologie sugerează că posaconazolul este activ împotriva Rhizomucor, Mucor, şi

Rhizopus; cu toate acestea, datele clinice sunt în prezent prea limitate pentru a evalua eficacitateaposaconazolului împotriva acestor agenţi cauzali.

Sunt disponibile următoarele date in vitro, dar semnificația clinică a acestora nu este cunoscută.

Într-un studiu de supraveghere a > 3000 izolate clinice de mucegai, din perioada 2010-2018, 90% dinfungii non-Aspergillus au prezentat in vitro următoarea concentrație minimă inhibitorie (CMI): speciide Mucorales (n=81) de 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) de 2 mg/l; Exophialadermatiditis (n=15) de 0,5 mg/l și Purpureocillium lilacinum (n=21) de 1 mg/l.

În clinică s-au identificat suşe cu susceptibilitate scăzută la posaconazol. Mecanismul principal derezistenţă este acela de achiziţie a unei substituţii la nivelul proteinei ţintă, CYP51.

Valorile ECOFF pentru posaconazol, diferenţiind populaţia de tip sălbatic de tulpinile cu rezistenţădobândită, au fost determinate prin metoda EUCAST.

Valori ECOFF conform EUCAST:

* Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

* Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l

* Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

* Aspergillus niger: 0,5 mg/l

* Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice în cazul speciilor de

Aspergillus. Valorile ECOFF nu sunt echivalente cu valorile critice clinice.

Valorile critice ale CMI pentru posaconazol conform EUCAST [sensibilitate (S); rezistenţă (R)]:

* Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

* Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

* Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

* Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice în cazul altor speciide Candida.

Utilizarea de asocieri de medicamente antifungice nu trebuie să scadă nici eficacitatea posaconazoluluinici pe cea a celorlalte antifungice; cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să ateste cătratamentul asociat furnizează un beneficiu suplimentar.

S-a observat o corelaţie între expunerea totală la medicament raportată la CMI (ASC/CMI) şirezultatul clinic. Raportul critic la subiecţii cu infecţie cu Aspergillus a fost ~200. La pacienţii infectaţicu Aspergillus este deosebit de important să se asigure realizarea concentraţiilor plasmatice maxime(vezi pct. 4.2 și pct. 5.2 despre doza recomandată şi efectul alimentelor asupra absorbţiei).

Rezumatul studiilor efectuate cu posaconazol suspensie orală

Într-un studiu non-comparativ al terapiei de salvare (Studiul 0041) a fost evaluată administrarea uneidoze de posaconazol suspensie orală de 800 mg/zi divizată în mai multe prize pentru tratamentulaspergilozei invazive la pacienţi cu boală refractară la amfotericina B (incluzând formele farmaceuticeliposomale) sau la itraconazol sau la pacienţi care nu au tolerat aceste medicamente. Rezultateleclinice au fost comparate cu cele de la un grup de control extern constituit în urma analizeiretrospective a fişelor medicale. Grupul de control extern a inclus 86 pacienţi trataţi cu medicamentedisponibile (cele menţionate mai sus) în majoritatea cazurilor în acelaşi timp şi în aceleaşi centre capacienţii trataţi cu posaconazol. Majoritatea cazurilor de aspergiloză au fost considerate refractare latratamentul anterior în ambele grupuri, atât în cel cu posaconazol (88%) cât şi în grupul de controlextern (79%).

După cum se prezintă în Tabelul 3, s-a observat un răspuns pozitiv (rezoluţie completă sau parţială) lasfârşitul tratamentului la 42% dintre pacienţii trataţi cu posaconazol comparativ cu 26% dintrepacienţii din lotul de control extern. Cu toate acestea, acesta nu a fost un studiu randomizat, controlat,prospectiv şi, prin urmare, toate comparaţiile cu grupul de control extern trebuie evaluate cu precauţie.

Tabel 3. Eficacitatea generală a posaconazolului suspensie orală la sfârşitul tratamentului pentruaspergiloză invazivă în comparaţie cu grupul de control extern Posaconazol suspensie Grup de control externorală

Răspuns global 45/107 (42%) 22/86 (26%)

Rata de succes pe specii Toate speciile de Aspergillus confirmate micologic.1 34/76 (45%) 19/74 (26%) A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%) A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%) A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%) A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%)

Specii de Fusarium11 din 24 pacienţi cu fusarioză diagnosticată sau probabilă au fost trataţi cu succes cu posaconazolsuspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pe o perioadă medie de 124 de zile până la212 de zile. Din optsprezece pacienţi care nu au tolerat sau au avut infecţii refractare la amfotericina Bsau itraconazol, şapte pacienţi au fost clasificaţi ca responsivi.

Cromoblastomicoză/Micetom9 din 11 pacienţi au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în maimulte prize, pentru o perioadă medie de 268 de zile până la 377 de zile. Cinci dintre aceştia au avutcromoblastomicoză determinată de Fonsecaea pedrosoi, iar 4 au fost diagnosticaţi cu micetom, înmajoritate determinat de specii de Madurella.

Coccidioidomicoză11 din 16 pacienţi au fost trataţi cu succes (la sfârşitul tratamentului rezoluţie completă sau parţială asemnelor şi simptomelor prezentate la momentul iniţial) cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zidivizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 296 de zile până la 460 de zile.

Tratamentul candidozelor orofaringiene (COF) sensibile la azoli

A fost efectuat un studiu controlat, randomizat, cu evaluator orb la pacienţii cu infecţie HIV cucandidoză orofaringiană sensibilă la azoli (de la majoritatea pacienţilor din studiu se izolase C.albicans la momentul iniţial). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost reprezentat de rata desucces clinic (definit ca vindecare sau ameliorare) după 14 zile de tratament. Pacienţii au fost trataţi cususpensie orală de posaconazol sau de fluconazol (atât posaconazolul cât şi fluconazolul au fostadministrate după cum urmează: 100 mg de două ori pe zi timp de 1 zi, urmat de 100 mg o dată pe zitimp de 13 zile).

Ratele de răspuns clinic din acest studiu sunt prezentate mai jos, în Tabelul 4.

Posaconazolul nu s-a demonstrat a fi inferior fluconazolului în ceea ce priveşte rata de succes clinic în

Ziua 14, precum şi la 4 săptămâni de la finalul tratamentului.

Tabel 4. Ratele de succes clinic în candidoza orofaringiană

Criteriul de evaluare Posaconazol Fluconazol

Rata de succes clinic în Ziua 14 91,7% (155/169) 92,5% (148/160)

Rata de succes clinic la 4 săptămâni după terminarea 68,5% (98/143) 61,8% (84/136)tratamentului

Rata de succes clinic a fost definită ca numărul de cazuri evaluate ca având un răspuns clinic (vindecare sau ameliorare)împărţit la numărul total de cazuri eligibile pentru analiză.

Au fost efectuate două studii de profilaxie controlate, randomizate la pacienţi cu risc crescut deapariţie a infecţiilor fungice sistemice.

1 Inclusiv alte specii mai puţin frecvente sau specii necunoscute

Studiul 316 este un studiu randomizat, dublu orb cu suspensie orală de posaconazol (200 mg de trei oripe zi) comparativ cu capsule de fluconazol (400 mg o dată pe zi) la primitorii unui transplant alogenicde celule stem hematopoietice cu boală grefă contra gazdă (BGcG). Criteriul principal de evaluare aeficacităţii a fost reprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabile la 16 săptămâni după randomizare,stabilită de un grup orb independent de experţi externi. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fostreprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabile din timpul perioadei de tratament (de la prima laultima doză de medicament + 7 zile). Majoritatea (377/600, [63%]) pacienţilor incluşi aveau BGcGacută de grad 2 sau 3, ori cronică extinsă (195/600, [32,5%]) la debutul studiului. Durata medie detratament a fost de 80 de zile în cazul posaconazolului şi de 77 de zile în cazul fluconazolului.

Studiul 1899 este un studiu randomizat, cu evaluator orb, cu posaconazol suspensie orală (200 mg detrei ori pe zi) comparativ cu fluconazol suspensie (400 mg o dată pe zi) sau cu itraconazol soluţie orală(200 mg de două ori pe zi) la pacienţi cu neutropenie, care au primit chimioterapie citotoxică pentruleucemie mielocitară acută sau pentru sindroame mielodisplazice. Criteriul principal de evaluare aeficienţei a fost reprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabile, determinată de un grup orbindependent de experţi externi, în timpul perioadei de tratament. Un criteriu secundar cheie deevaluare a fost incidenţa IFS dovedite/probabile la 100 zile după randomizare. Un diagnostic recent deleucemie mielocitară acută a fost cea mai frecventă afecţiune subiacentă (435/602, [72%]). Duratamedie de tratament a fost de 29 de zile în cazul posaconazolului şi de 25 de zile în cazulfluconazolului/itraconazolului.

În ambele studii de profilaxie, aspergiloza a fost cea mai frecventă suprainfecţie. Vezi Tabelele 5 şi 6pentru rezultate din ambele studii. Au existat mai puţine suprainfecţii cu Aspergillus la pacienţii careau primit profilaxie cu posaconazol comparativ cu pacienţii din lotul de control.

Tabel 5. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a infecţiilor fungice sistemice.

Studiu Posaconazol suspensie Controla Valoarea-Porală

Procentul (%) de pacienţi cu IFS dovedite/probabile

Perioada de tratamentb1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038

Perioada de timp stabilităc1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).b: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă 7 zile;în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile.c: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fostperioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.d: Toţi randomizaţie: Toţi trataţi

Tabel 6. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a infecţiilor fungice sistemice

Studiu Posaconazol Controlasuspensie orală

Procentul (%) de pacienţi cu aspergiloză dovedită/probabilă

Perioada de tratamentb1899d 2/304 (1) 20/298 (7)316e 3/291 (1) 17/288 (6)

Perioada de timp stabilităc1899d 4/304 (1) 26/298 (9)316 d 7/301 (2) 21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a. FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b. În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă 7 zile;în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile

c. În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fostperioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.

d. Toţi randomizaţi

e. Toţi trataţi

În Studiul 1899, s-a înregistrat o scădere semnificativă a mortalităţii de toate cauzele în favoareaposaconazolului [POS 49/304 (16%) faţă de FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Pe baza estimărilor

Kaplan-Meier, probabilitatea de supravieţuire până la 100 zile după randomizare a fost semnificativmai mare în cazul celor cărora li s-a administrat posaconazol; acest beneficiu în ceea ce priveştesupravieţuirea a fost demonstrat şi când analiza a luat în considerare toate cauzele de deces(P=0,0354), precum şi decesele legate de IFS (P= 0,0209).

În Studiul 316, mortalitatea globală a fost similară (POS, 25%; FLU, 28%); cu toate acestea, procentulde decese legate de IFS a fost semnificativ mai scăzut în lotul cu POS (4/301) comparativ cu lotul cu

FLU (12/299; P= 0,0413).

Nicio doză de posaconazol suspensie orală nu ar putea fi recomandată la copii și adolescenți. Cu toateacestea, siguranța și eficacitatea altor formulări ale posaconazolului (Noxafil pulbere gastrorezistentăși solvent pentru suspensie orală; Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă) au fost stabilite lacopii și adolescenți cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani. Pentru informații suplimentare,consultați RCP-ul acestora.

Numeroase ECG-uri s-au efectuat la momente de timp stabilite, timp de 12 ore înainte şi în timpuladministrării de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, cu mese bogate în lipide) la173 de voluntari sănătoşi, bărbaţi şi femei, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 85 ani. Nu au fost înregistratemodificări semnificative clinic ale intervalului QTc (Fridericia) faţă de momentul iniţial.

Posaconazolul se absoarbe într-un tmax mediu de 3 ore (la pacienţii care se alimentează).

Farmacocinetica posaconazolului este liniară după administrarea unei doze unice sau a unor dozemultiple de până la 800 mg, în timpul unei mese bogate în lipide. Nu s-a observat creştereasuplimentară a expunerii în cazul administrării de doze zilnice mai mari de 800 mg la pacienţi sauvoluntari sănătoşi. În repaus alimentar, ASC creşte mai puţin în raport cu dozele peste 200 mg. Lavoluntari sănătoşi, aflaţi în repaus alimentar, divizarea dozei zilnice totale (800 mg) în patru prizezilnice a 200 mg comparativ cu două prize zilnice a 400 mg, s-a dovedit a creşte expunereaposaconazolului de 2,6 ori.

Efectul alimentelor asupra absorbţiei orale la voluntarii sănătoşi

Absorbţia posaconazolului a fost semnificativ crescută în cazul administrării posaconazol 400 mg (odată pe zi) în timpul şi imediat după un prânz bogat în grăsimi (~ 50 grame grăsimi), comparativ cuadministrarea înainte de masă, Cmax şi ASC având o creştere de aproximativ 330%, respectiv 360%.

ASC pentru posaconazol este: de 4 ori mai mare în cazul administrării cu o masă bogată în grăsimi(~ 50 grame grăsimi) şi de aproximativ 2,6 ori mai mare în cazul administrării cu o masă fără grăsimisau cu un supliment nutriţional (14 grame grăsimi) comparativ cu starea de repaus alimentar (vezipct. 4.2 și pct. 4.5).

Posaconazolul este absorbit lent şi eliminat lent, are un volum aparent de distribuţie mare (1774 litri)şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 98%), predominant de albumina serică.

Posaconazolul nu are metaboliţi circulanţi importanţi şi este puţin probabil ca inhibitori ai enzimelor

CYP450 să modifice concentraţiile acestuia. Dintre metaboliţii circulanţi ai posaconazolului,majoritatea sunt glucuronid conjugaţi şi doar o mică parte metaboliţi oxidaţi (prin intermediul

CYP450). Metaboliţii eliminaţi în urină şi materii fecale reprezintă aproximativ 17% din dozaradiomarcată administrată.

Posaconazolul se elimină lent, având o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică mediu (t½)de 35 ore (între 20 şi 66 ore). După administrarea de posaconazol marcat cu 14C, radioactivitatea s-aregăsit preponderent în scaun (77% din doza radiomarcată), iar componenta majoritară a fostcompusul de bază (66% din doza radiomarcată). Clearance-ul renal reprezintă o cale minoră deeliminare, 14% din doza radiomarcată fiind excretată în urină (< 0,2% din doza radiomarcată estecompusul de bază). Starea la echilibru este atinsă după administrarea timp de 7-10 zile de dozemultiple.

Copii şi adolescenţi (< 18 ani)

După administrarea a 800 mg posaconazol pe zi divizat în mai multe prize pentru tratamentulinfecţiilor fungice sistemice, concentraţiile plasmatice medii minime la 12 pacienţi cu vârsta cuprinsăîntre 8 şi 17 ani (776 ng/ml) au fost similare concentraţiilor de la 194 pacienţi cu vârsta cuprinsă între18 şi 64 ani (817 ng/ml). În mod similar, în studiile privind profilaxia, concentraţia medie deposaconazol (Cmed) la starea de echilibru de la zece adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) afost în medie comparabilă cu Cmed de la pacienţii adulţi (cu vârsta ≥ 18 ani). Într-un studiu care ainclus 136 copii și adolescenți cu neutropenie, cu vârsta cuprinsă între 11 luni și 17 ani, aproximativ50% dintre aceștia au atins obiectivul prestabilit (în Ziua 7, Cmed a fost cuprinsă între 500 ng/ml și2500 ng/ml), după ce au fost tratați cu posaconazol suspensie orală în doze de până la 18 mg/kg/zi,divizate în trei prize zilnice. În general, expunerile au avut tendința să fie mai mari la pacienții cuvârstă mai mare (7 până la < 18 ani) comparativ cu pacienții cu vârstă mai mică (2 până la < 7 ani).

Farmacocinetica posaconazolului este comparabilă la bărbaţi şi femei.

La subiecţii vârstnici (24 pacienți cu vârsta ≥ 65 ani) a fost observată o creştere a Cmax (26%) şi a ASC(29%) faţă de pacienții mai tineri (24 pacienți cu vârste între 18 şi 45 ani). Cu toate acestea, în studiilede eficacitate clinică, profilul de siguranţă al posaconazolului a fost similar în cazul pacienţilor tineri şial celor vârstnici.

La subiecţii ce aparţin rasei negre s-a înregistrat o uşoară scădere (16%) a ASC şi Cmax aposaconazolului suspensie orală faţă de subiecţii ce aparţin rasei caucaziene. Cu toate acestea, profilulde siguranţă a posaconazolului a fost similar la subiecţii din rasa neagră şi caucaziană.

Modelul farmacocinetic populațional al posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluțieperfuzabilă și comprimate indică faptul că clearance-ul posaconazolului este legat de greutateacorporală. La pacienții > 120 kg, Cmed este scăzută cu 25%, iar la pacienții < 50 kg, Cmed este crescutăcu 19%.

Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a suprainfecţiilor fungice la pacienţii carecântăresc peste 120 kg.

După administrarea unei doze unice de posaconazol suspensie orală, nu s-a înregistrat nicio modificarea farmacocineticii posaconazolului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (n=18, Cl cr≥ 20 ml/min/1,73 m2); prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renalăseveră (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2 ), ASC a posaconazolului a fost înalt variabilă [> 96% CV(coeficient de variabilitate)] comparativ cu alte grupuri de pacienţi cu insuficienţă renală [< 40% CV].

Cu toate acestea, deoarece posaconazolul nu se elimină în mod semnificativ pe cale renală, nu este deaşteptat o modificare a farmacocineticii posaconazolului în caz de insuficienţă renală severă şi nu serecomandă ajustarea dozei. Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă.

ASC medie a fost de 1,3 până la 1,6 ori mai mare comparativ cu valoarea obţinută la pacienţi martorpotriviţi, cu funcţie hepatică normală, după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 400 mgposaconazol suspensie orală la pacienţi cu insuficienţă hepatică (şase în fiecare grup) uşoară (Clasa A

Child Pugh), moderată (Clasa B Child-Pugh) sau severă (Clasa C Child Pugh). Nu au fost măsurateconcentraţiile libere şi nu poate fi exclusă existenţa unei creşteri mai mari a expunerii la posaconazolulliber decât creşterea observată de 60% a ASC total. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare(t½) a fost prelungit de la aproximativ 27 ore la aproximativ 43 ore în grupurile respective. Nu esterecomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă, dar serecomandă precauţie din cauza posibilităţii unei expuneri plasmatice mai mari.

Similar altor medicamente antifungice din clasa azoli, în studii de toxicitate cu doze repetate deposaconazol s-au observat efecte legate de inhibarea sintezei de hormoni steroizi. În studii detoxicitate la şobolani şi câini s-au observat efecte de supresie a corticosuprarenalei la expuneri egalesau mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.

Fosfolipidoza neuronală a apărut la câinii cărora li s-a administrat medicamentul timp de ≥ 3 luni, laexpuneri sistemice mai mici decât cele obţinute la doze terapeutice la om. Aceste date nu au fostconfirmate la maimuţele cărora li s-a administrat tratament timp de un an. În studii de neurotoxicitatede 12 luni la câini şi maimuţe, nu s-au fost observat efecte funcţionale asupra sistemului nervos centralsau periferic la expuneri sistemice mai mari decât cele atinse la doze terapeutice.

În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani la şobolani s-au observat dilatarea şi obstrucţia alveolelor caurmare a fosfolipidozei pulmonare. Aceste date nu indică neapărat un potenţial de modificărifuncţionale la om.

Într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la maimuţe, la expuneri sistemice de 4,6 orimai mari decât concentrațiile plasmatice obţinute la doze terapeutice la om nu s-au evidenţiatmodificări electrocardiografice, inclusiv ale intervalelor QT şi QTc. Ecocardiografia nu a evidenţiatsemne de decompensare cardiacă într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, laşobolani, la expuneri sistemice de 1,4 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. S-au observatvalori crescute ale tensiunii arteriale sistolice (de până la 29 mmHg) la şobolani şi maimuţe laexpuneri sistemice de 1,4 şi respectiv 4,6 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.

S-au efectuat studii de toxicitate reproductivă şi de dezvoltare peri- şi postnatală la şobolani. Pentruexpuneri mai mici decât cele obţinute la om l a doze terapeutice, posaconazolul a produs modificări şimalformaţii scheletale, distocie, creşterea duratei de gestaţie, reducerea mărimii medii a puilor şi aviabilităţii postnatale. La iepuri, posaconazolul a fost embriotoxic la expuneri mai mari decât celeatinse la doze terapeutice. Similar altor antifungice din clasa azoli, aceste efecte asupra funcţieireproductive au fost considerate a fi în relaţie cu influenţa tratamentului asupra steroidogenezei.

Posaconazolul nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vitro şi in vivo. Studiile de carcinogenicitatenu au evidenţiat riscuri speciale pentru om.

Polisorbat 80

Simeticonă

Benzoat de sodiu (E211)

Citrat de sodiu dihidrat

Acid citric monohidrat

Glicerol

Gumă xantan

Glucoză lichidă

Dioxid de titan (E171)

Aromă artificială de cireşe conţinând alcool benzilic şi propilenglicol (E1520)

Apă purificată

Nu este cazul.

Flaconul sigilat: 3 ani

După prima deschidere a flaconului: 4 săptămâni

A nu se congela.

Flacon (sticlă brună tip IV) care conţine 105 ml suspensie orală, închis cu capac din plastic prevăzutcu sistem de siguranţă pentru copii (polipropilenă) şi o linguriţă dozatoare (polistiren) cu 2 gradaţii:2,5 ml şi 5 ml.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/05/320/001

Data primei autorizări: 25 octombrie 2005

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 25 octombrie 2010

<{LL/AAAA}>

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.