Merkblatt NOXAFIL 40mg / ml suspension zum einnehmen

Noxafil 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen

Jeder ml Suspension zum Einnehmen enthält 40 mg Posaconazol.

Dieses Arzneimittel enthält etwa 1,75 g Glucose pro 5 ml Suspension.

Dieses Arzneimittel enthält 10 mg Natriumbenzoat (E 211) pro 5 ml Suspension.

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 1,25 mg Benzylalkohol pro 5 ml Suspension.

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 24,75 mg Propylenglycol (E 1520) pro 5 ml Suspension.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Suspension zum Einnehmen

Weiße Suspension

Noxafil Suspension zum Einnehmen ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Pilzerkrankungen bei

Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.1):

- Invasive Aspergillose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber

Amphotericin B oder Itraconazol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen diese

Arzneimittel haben;

- Fusariose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Amphotericin B ist bzw.bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B haben;

- Chromoblastomykose und Myzetom bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktärgegenüber Itraconazol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Itraconazolhaben;

- Kokzidioidomykose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber

Amphotericin B, Itraconazol oder Fluconazol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeitgegen diese Arzneimittel haben;

- Oropharyngeale Candidose: Als Therapie der ersten Wahl bei Patienten, die eine schwere

Erkrankung haben oder immunsupprimiert sind und bei denen ein schwaches Ansprechen aufeine topische Therapie erwartet wird.

Ein Nichtansprechen auf die Therapie ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben einer

Besserung nach mindestens 7 Tagen unter einer vorangegangenen wirksamen antimykotischen

Therapie in therapeutischer Dosierung.

Noxafil Suspension zum Einnehmen ist bei folgenden Patienten auch zur Prophylaxe invasiver

Pilzerkrankungen angezeigt:

- Patienten, die eine Remissions-induzierende Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie(AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) erhalten, die erwartungsgemäß zu einerlängerfristigen Neutropenie führt, und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver

Pilzerkrankungen besteht;

- Empfänger einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), die eine Hochdosis-

Immunsuppressions-Therapie bei einem Graft-versus-Host-Syndrom (GVHD) erhalten und beidenen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen besteht.

Für die Anwendung zur Primärbehandlung von invasiver Aspergillose ziehen Sie bitte die

Fachinformationen des Noxafil Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung und dermagensaftresistenten Tabletten heran.

Die Behandlung ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder bei der

Anwendung supportiver Behandlungsmaßnahmen bei Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazolzur Prophylaxe angezeigt ist, einzuleiten.

Keine Austauschbarkeit zwischen Noxafil Suspension zum Einnehmen, Noxafil Tabletten oder

Noxafil magensaftresistentem Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen

Noxafil Suspension zum Einnehmen ist nur für Erwachsene (≥ 18 Jahre alt) indiziert. Für pädiatrische

Patienten von 2 Jahren bis unter 18 Jahren steht eine andere Darreichungsform (Noxafilmagensaftresistentes Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) zur

Verfügung.

Die Suspension zum Einnehmen ist weder mit der Tablette noch mit dem magensaftresistenten Pulverund Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen austauschbar aufgrund der

Unterschiede hinsichtlich Häufigkeit der Anwendung, Einnahme mit Nahrung und erreichter

Plasmakonzentration des Arzneimittels. Daher sind die speziellen Dosierungshinweise jeder

Darreichungsform zu beachten.

Noxafil ist auch als 100 mg magensaftresistente Tablette, 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung und 300 mg magensaftresistentes Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen verfügbar. Noxafil Tabletten erreichen im Allgemeinen höhere

Plasmaspiegel des Wirkstoffs als die Noxafil Suspension zum Einnehmen, unabhängig von der

Nahrungsaufnahme. Deshalb sind die Tabletten die bevorzugte Darreichungsform gegenüber der

Suspension zum Einnehmen, um die Plasmakonzentrationen zu optimieren.

Die empfohlene Dosierung ist in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1. Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen entsprechend dem Anwendungsgebiet

Anwendungsgebiet Dosis und Therapiedauer(siehe Abschnitt 5.2)

Therapierefraktäre invasive 200 mg (5 ml) viermal täglich. Alternativ können Patienten, die

Pilzerkrankungen Mahlzeiten und Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen(IFI)/Patienten mit IFI und können, 400 mg (10 ml) zweimal täglich während oder unmittelbar

Unverträglichkeit gegen eine nach einer Mahlzeit oder einer Nahrungsergänzungsmittel-Zufuhr

First-Line-Therapie einnehmen.

Die Therapiedauer richtet sich nach der Schwere der

Grunderkrankung, der Erholung von einer Immunsuppression unddem klinischen Ansprechen.

Oropharyngeale Candidose Einleitungsdosis von 200 mg (5 ml) einmal täglich am ersten Tag,dann 100 mg (2,5 ml) einmal täglich für 13 Tage. Jede Dosis

Noxafil wird während oder unmittelbar nach einer Mahlzeit oderbei Patienten, die keine Mahlzeit zu sich nehmen können, nacheiner Nahrungsergänzungsmittel-Zufuhr eingenommen, um die

Resorption zu erhöhen und eine ausreichende Exposition zugewährleisten.

Prophylaxe invasiver 200 mg (5 ml) dreimal täglich. Jede Dosis Noxafil wird während

Pilzerkrankungen oder unmittelbar nach einer Mahlzeit oder bei Patienten, die keine

Mahlzeit zu sich nehmen können, nach einer

Nahrungsergänzungsmittel-Zufuhr eingenommen, um die

Resorption zu erhöhen und eine ausreichende Exposition zugewährleisten. Die Therapiedauer richtet sich nach der Erholungvon einer Neutropenie oder Immunsuppression. Bei Patienten mitakuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen

Syndromen sollte die Prophylaxe mit Noxafil mehrere Tage vordem erwarteten Auftreten einer Neutropenie starten und über7 Tage fortgesetzt werden, nachdem die Neutrophilenzahl über500 Zellen pro mm3 angestiegen ist.

Im Falle einer Nierenfunktionsstörung ist keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von

Posaconazol zu erwarten und es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die begrenzt vorliegenden Daten zur Auswirkung einer Leberfunktionsstörung (einschließlich einerchronischen Lebererkrankung mit Child-Pugh-C-Klassifikation) auf die Pharmakokinetik von

Posaconazol zeigen zwar einen Anstieg der Plasmaexposition im Vergleich zu Patienten mit einernormalen Leberfunktion, sie weisen jedoch nicht auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung hin(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Aufgrund der möglicherweise höheren Plasmaexposition ist Vorsichtempfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Posaconazol Suspension zum Einnehmen sind bei Kindern und

Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den

Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Für die pädiatrische Population stehen zwei andere orale Darreichungsformen zur Verfügung, das

Noxafil magensaftresistente Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen und die Noxafil Tabletten.

Zum Einnehmen

Die Suspension zum Einnehmen muss vor der Anwendung kräftig geschüttelt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den CYP3A4-Substraten Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid,

Halofantrin oder Chinidin, da dies zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneimittel führen kann, waswiederum zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls und selten zum Auftreten von Torsade de Pointesführen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Simvastatin, Lovastatin und

Atorvastatin (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Venetoclax während des Therapiebeginns und der Aufdosierungsphasebei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzempfindlichkeit von Posaconazol und anderen

Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verordnung von Posaconazol an Patienten mit einer

Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.

Hepatische Reaktionen (z. B. ein leichter bis mäßiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische

Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) wurden unter der Therapie mit

Posaconazol beschrieben. Erhöhte Leberfunktionswerte waren nach Absetzen der Therapie im

Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Seltenwurde über schwerere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet.

Posaconazol ist bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung aufgrund begrenzter klinischer

Erfahrung und der Möglichkeit höherer Posaconazol-Plasmaspiegel bei diesen Patienten mit Vorsichtanzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Leberfunktionstests sind zu Beginn und während der Posaconazol-Therapie durchzuführen. Patienten,bei denen es im Verlauf der Therapie mit Posaconazol zu einer Veränderung der Leberfunktionswertekommt, müssen routinemäßig hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigungüberwacht werden. Zur Beurteilung müssen Leberfunktionstests (insbesondere zur Bestimmung von

Leberfunktionswerten und Bilirubin) durchgeführt werden. Ein Absetzen von Posaconazol ist zuerwägen, wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung einer Lebererkrankunghinweisen.

Unter der Behandlung mit einigen Azol- Antimykotika kam es zu einer Verlängerung des QTc-

Intervalls. Posaconazol darf nicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die CYP3A4-

Substrate sind und von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.3und 4.5). Posaconazol darf bei Patienten mit proarrhythmischen Faktoren wie den Folgenden nur mit

Vorsicht angewendet werden:

* angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung

* Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz

* Sinusbradykardie

* bestehende symptomatische Arrhythmien

* gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern(andere als die in Abschnitt 4.3 Genannten).

Vor und während der Therapie mit Posaconazol sind Elektrolytstörungen - insbesondere wenn

Kalium-, Magnesium- oder Calciumspiegel betroffen sind - zu überwachen und gegebenenfalls zukorrigieren.

Posaconazol hemmt CYP3A4 und ist nur unter bestimmten Umständen während der Behandlung mitanderen Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund des Risikos einer länger anhaltenden Sedierung und einer möglichen Atemdepression isteine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit einem Benzodiazepin, das über CYP3A4 (z. B.

Midazolam, Triazolam, Alprazolam) metabolisiert wird, nur in Betracht zu ziehen, wenn es unbedingtnotwendig ist. Eine Dosisanpassung für Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden, istin Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, mit Vincristinwurde mit Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Krampfanfällen,peripherer Neuropathie, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion und paralytischem Ileus in

Verbindung gebracht. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, bei gleichzeitiger

Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vincristin, den Patienten vorbehalten bleiben, fürdie keine alternative Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschließlich Posaconazol, mit dem

CYP3A4-Substrat Venetoclax kann die Toxizität von Venetoclax erhöhen, einschließlich des Risikosfür Tumorlysesyndrom (TLS) und Neutropenie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Für detaillierte

Empfehlungen ziehen Sie bitte die Fachinformation von Venetoclax heran.

Rifamycin-Antibiotika (Rifampicin, Rifabutin), bestimmte Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin,

Phenobarbital, Primidon), Efavirenz und Cimetidin

Die Posaconazol-Konzentrationen können bei einer Kombination erheblich vermindert sein; daher istdie gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patientenüberwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Für Patienten mit schwerer gastrointestinaler Dysfunktion (wie z. B. schwerem Durchfall) liegen nurbegrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerem Durchfall oder Erbrechen solltenbezüglich Durchbruch-Pilzinfektionen engmaschig überwacht werden.

Glucose

Dieses Arzneimittel enthält etwa 1,75 g Glucose pro 5 ml Suspension. Patienten mit der seltenen

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml Suspension, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“.

Natriumbenzoat

Dieses Arzneimittel enthält 10 mg Natriumbenzoat (E 211) pro 5 ml Suspension.

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 1,25 mg Benzylalkohol pro 5 ml Suspension. Benzylalkohol kannanaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 24,75 mg Propylenglycol (E 1520) pro 5 ml Suspension.

Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase-2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein

Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (Pgp). Daher können Inhibitoren (z. B. Verapamil,

Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin etc.) oder Induktoren (z. B. Rifampicin,

Rifabutin, bestimmte Antiepileptika etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentrationen von

Posaconazol erhöhen bzw. vermindern.

Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC(Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol auf 57 % bzw. 51 %. Diegleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z. B.

Rifampicin) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko. Zum Einflussvon Posaconazol auf die Rifabutin-Plasmaspiegel siehe auch Informationen weiter unten.

Efavirenz (400 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 45 % bzw.50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz ist zu vermeiden, außer der

Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

Die Kombination von Fosamprenavir mit Posaconazol kann zu einer verminderten Posaconazol-

Plasmakonzentration führen. Sofern eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird eineengmaschige Überwachung hinsichtlich Durchbruch-Pilzinfektionen empfohlen. Eine wiederholte

Dosisgabe von Fosamprenavir (700 mg zweimal täglich über 10 Tage) reduzierte die Cmax und die

AUC von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich am ersten Tag, 200 mgzweimal täglich am zweiten Tag und danach 400 mg zweimal täglich über 8 Tage) um 21 % bzw.23 %. Der Effekt von Posaconazol auf die Fosamprenavir-Spiegel ist bei der Gabe von Fosamprenavirmit Ritonavir nicht bekannt.

Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 41 % bzw.50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin sowie ähnlichen Induktoren(z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patientenüberwiegt das Risiko.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol mit Cimetidin (400 mg zweimal täglich) wurden die

Plasmakonzentrationen von Posaconazol (Cmax und AUC) aufgrund der geringeren Resorption,möglicherweise infolge einer verminderten Magensäureproduktion, um 39 % verringert. Diegleichzeitige Anwendung von Posaconazol und H2-Rezeptorantagonisten ist, wenn möglich, zuvermeiden.

Gleichermaßen reduzierte sich die mittlere Cmax und AUC bei der Anwendung von 400 mg

Posaconazol mit Esomeprazol (40 mg täglich) um 46 % bzw. 32 % im Vergleich zur alleinigen

Verabreichung von 400 mg Posaconazol. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit

Protonenpumpenhemmern ist, wenn möglich, zu vermeiden.

Die Resorption von Posaconazol wird durch Nahrung signifikant erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und5.2).

Posaconazol ist ein potenter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit

CYP3A4-Substraten kann zu stark erhöhten Expositionen gegenüber CYP3A4-Substraten führen, wiedurch die Wirkungen auf Tacrolimus, Sirolimus, Atazanavir und Midazolam nachfolgend beispielhaftbeschrieben. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol mit CYP3A4-

Substraten, die intravenös angewendet werden, und die Dosis des CYP3A4-Substrats ist unter

Umständen zu reduzieren. Wird Posaconazol gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substratenangewendet, bei denen ein Anstieg der Plasmakonzentrationen mit inakzeptablen Nebenwirkungenverbunden sein kann, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder die

Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis ist nach Bedarf anzupassen. Mehrere der

Interaktionsstudien wurden mit gesunden Probanden durchgeführt, bei denen eine höhere Expositiongegenüber Posaconazol auftritt, verglichen mit Patienten, die dieselbe Dosis erhielten. Die

Auswirkung von Posaconazol auf CYP3A4-Substrate könnte bei Patienten etwas geringer sein als beigesunden Probanden beobachtet, und es sind Unterschiede zwischen den Patienten aufgrund derunterschiedlichen Posaconazolexposition bei Patienten zu erwarten. Bei gleichzeitiger Anwendungvon Posaconazol kann die Wirkung auf die Plasmaspiegel der CYP3A4-Substrate auch bei einemeinzigen Patientenin Anbetracht der großen Auswirkung von Nahrung auf die Posaconazolexpositionvariieren, es sei denn, Posaconazol wird auf eine streng standardisierte Weise mit der Nahrungverabreicht (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid,

Halofantrin oder Chinidin ist kontraindiziert. Eine gleichzeitige Anwendung kann zu einem Anstiegder Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und inseltenen Fällen zum Auftreten von Torsade de Pointes führen (siehe Abschnitt 4.3).

Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und

Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendungvon Posaconazol und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Simvastatin, Lovastatinund Atorvastatin)

Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die Behandlung mit diesen HMG-CoA-Reduktasehemmernsollte während der Behandlung mit Posaconazol unterbrochen werden, da erhöhte Spiegel mit einer

Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Die meisten Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Diegleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, mit Vincristin wurdemit schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4). Posaconazolkann die Plasmakonzentrationen von Vinca-Alkaloiden erhöhen, was zu Neurotoxizität und anderenschwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich

Posaconazol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vincristin, den

Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alternative Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht.

Posaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Rifabutin um 31 % bzw. 72 %. Die gleichzeitige

Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patientenüberwiegt das Risiko (siehe auch weiter oben die Informationen zum Einfluss von Rifabutin auf die

Posaconazol-Plasmaspiegel). Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird einesorgfältige Überwachung des Gesamtblutbilds und der Nebenwirkungen in Zusammenhang miterhöhten Rifabutinwerten (z. B. Uveitis) empfohlen.

Die wiederholte Einnahme von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich für16 Tage) erhöhte die Cmax und die AUC von Sirolimus (2-mg-Einzeldosis) bei gesunden Probandendurchschnittlich um das 6,7-Fache bzw. 8,9-Fache (Bereich 3,1- bis 17,5-fach). Die Wirkung von

Posaconazol auf Sirolimus bei Patienten ist unbekannt, aber es wird erwartet, dass sie aufgrund dervariablen Posaconazolexposition bei Patienten unterschiedlich ist. Die gleichzeitige Anwendung von

Posaconazol mit Sirolimus wird nicht empfohlen und sollte, wann immer möglich, vermieden werden.

Falls die gleichzeitige Anwendung als unumgänglich angesehen wird, ist die Dosis von Sirolimus bei

Beginn der Therapie mit Posaconazol stark zu reduzieren und eine sehr häufige Kontrolle der

Talspiegel von Sirolimus im Vollblut durchzuführen. Die Sirolimuskonzentrationen sollten bei

Beginn, während der gleichzeitigen Anwendung und bei Beendigung der Posaconazolbehandlunggemessen werden, mit entsprechender Anpassung der Sirolimus-Dosierung. Es ist zu beachten, dasssich das Verhältnis zwischen Talspiegel und AUC von Sirolimus während der gleichzeitigen

Anwendung mit Posaconazol verändert. Demzufolge können Sirolimus-Talspiegel, die innerhalb desüblichen therapeutischen Bereichs liegen, zu subtherapeutischer Exposition führen. Daher sollten

Talspiegel angestrebt werden, die in den oberen Teil des üblichen therapeutischen Bereichs fallen, undklinischen Anzeichen und Symptomen, Laborparametern und Gewebebiopsien sollte besondere

Beachtung geschenkt werden.

Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte dieeinmal tägliche Gabe von 200 mg Posaconazol-Suspension zum Einnehmen die Ciclosporin-

Konzentrationen und machte Dosisreduktionen erforderlich. In klinischen Studien zur Beurteilung der

Wirksamkeit wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Spiegel, die zu schwerwiegenden

Nebenwirkungen, einschließlich Nephrotoxizität, führten sowie über einen tödlich verlaufenen Falleiner Leukoenzephalopathie berichtet. Bei der Einleitung der Therapie mit Posaconazol bei Patienten,die bereits Ciclosporin erhalten, ist die Dosis von Ciclosporin zu reduzieren (z. B. auf etwa drei

Viertel der aktuellen Dosis). Danach sollten die Ciclosporin-Spiegel im Blut bei gleichzeitiger

Anwendung und beim Absetzen der Therapie mit Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die

Ciclosporin-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Posaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis)um 121 % bzw. 358 %. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinischsignifikante Wechselwirkungen, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von

Posaconazol führten, beobachtet. Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereitsbestehender Tacrolimus-Therapie ist die Dosis von Tacrolimus zu reduzieren (z. B. auf etwa ein

Drittel der aktuellen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen

Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosisgegebenenfalls angepasst werden.

Da HIV-Proteaseinhibitoren CYP3A4-Substrate sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die

Plasmakonzentrationen dieser antiretroviralen Wirkstoffe erhöhen wird. Nach gleichzeitiger

Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Atazanavir(300 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die Cmax und die AUC von

Atazanavir durchschnittlich um das 2,6-Fache bzw. 3,7-Fache (Bereich 1,2- bis 26-fach). Nachgleichzeitiger Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich)mit Atazanavir und Ritonavir (300/100 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegendie Cmax und die AUC von Atazanavir durchschnittlich um das 1,5-Fache bzw. 2,5-Fache (Bereich 0,9-bis 4,1-fach). Die zusätzliche Gabe von Posaconazol zu einer Therapie mit Atazanavir oder mit

Atazanavir und Ritonavir ging mit einem Anstieg der Bilirubinwerte im Plasma einher. Eine häufige

Kontrolle auf Nebenwirkungen und Toxizität in Verbindung mit antiretroviralen Wirkstoffen, welche

Substrate von CYP3A4 sind, wird während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazolempfohlen.

In einer Studie mit gesunden Probanden erhöhte Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mgeinmal täglich für 10 Tage) die Exposition (AUC) gegenüber intravenösem Midazolam (0,05 mg/kg)um 83 %. In einer weiteren Studie bei gesunden Probanden erhöhte die wiederholte Anwendung von

Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich über 7 Tage) die Cmax und die

AUC von intravenösem Midazolam (0,4-mg-Einzeldosis) um durchschnittlich das 1,3- bzw. 4,6-Fache(Bereich 1,7- bis 6,4-fach); Posaconazol-Suspension zum Einnehmen 400 mg zweimal täglich über7 Tage erhöhte die Cmax und die AUC von intravenösem Midazolam um das 1,6- bzw. 6,2-Fache(Bereich 1,6- bis 7,6-fach). Beide Posaconazol-Dosierungen steigerten die Cmax und die AUC vonoralem Midazolam (2 mg orale Einzeldosis) um das 2,2- bzw. 4,5-Fache. Zusätzlich verlängerte

Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg oder 400 mg) die mittlere terminale Halbwertszeitvon Midazolam von etwa 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden während der gleichzeitigen Anwendung.

Wegen des Risikos einer länger anhaltenden Sedierung wird empfohlen, Dosisanpassungen in Betrachtzu ziehen, wenn Posaconazol begleitend mit einem Benzodiazepin verabreicht wird, das durch

CYP3A4 metabolisiert wird (z. B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam) (siehe Abschnitt 4.4).

Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin,

Nisoldipin)

Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf

Nebenwirkungen und Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine

Dosisanpassung von Calciumantagonisten kann erforderlich sein.

Die Anwendung anderer Azol-Antimykotika ging mit einem Anstieg der Digoxin-Spiegel einher.

Daher kann Posaconazol die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen und die Digoxin-Spiegelmüssen bei der Einleitung oder dem Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probandendie Blutzuckerspiegel. Bei Diabetikern wird eine Überwachung der Blutzuckerspiegel empfohlen.

Da ATRA über hepatische CYP450-Enzyme, insbesondere CYP3A4, metabolisiert wird, kann diegleichzeitige Anwendung mit Posaconazol, das ein starker Inhibitor von CYP3A4 ist, zu einererhöhten Exposition gegenüber Tretinoin führen, was in einer erhöhten Toxizität (insbesondere

Hyperkalzämie) resultiert. Der Serum-Kalziumspiegel sollte überwacht werden und, sofern notwendig,sollten entsprechende Dosisanpassungen von Tretinoin während der Behandlung mit Posaconazol undfür die darauffolgenden Tage nach der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Venetoclax 400 mg erhöhte die gleichzeitige Anwendungvon 300 mg Posaconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) mit Venetoclax 50 mg bzw. 100 mg über7 Tage bei 12 Patienten die Cmax von Venetoclax um den Faktor 1,6 bzw. 1,9 sowie die AUC um den

Faktor 1,9 bzw. 2,4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Beachten Sie die Fachinformation von Venetoclax.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Posaconazol in der

Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden. Posaconazol darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer der Nutzen fürdie Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fetus.

Posaconazol wird in die Milch säugender Ratten ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Der Übertrittvon Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapiemit Posaconazol muss abgestillt werden.

Posaconazol hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen Ratten bei Dosen bis zu 180mg/kg (1,7-Faches des 2-mal täglichen Dosierungsregimes von je 400 mg basierend auf Steady-State-

Plasmakonzentrationen bei gesunden Probanden) oder weiblichen Ratten bei einer Dosis bis zu 45mg/kg (2,2-Faches des 2-mal täglichen Dosierungsregimes von je 400 mg). Es liegen keine klinischen

Erfahrungen in Bezug auf den Einfluss von Posaconazol auf die Fertilität beim Menschen vor.

Da unter Posaconazol-Anwendung über bestimmte Nebenwirkungen (z. B. Schwindel, Schläfrigkeitetc.) berichtet wurde, die möglicherweise die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen beeinträchtigen, ist Vorsicht angebracht.

Die Sicherheit von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde im Rahmen von klinischen

Studien an > 2.400 Patienten und gesunden Probanden sowie anhand der Erfahrungen nach

Markteinführung bewertet. Die am häufigsten berichteten schweren, mit der Behandlung in

Verbindung stehenden Nebenwirkungen beinhalteten Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber underhöhte Bilirubinwerte.

Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende Kategorieneingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100);selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlageder verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2. Nebenwirkungen, nach Organsystem und Häufigkeit, die in klinischen Studien und/oder bei

Anwendung nach Markteinführung berichtet wurden*

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Häufig: Neutropenie

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie,

Eosinophilie, Lymphadenopathie, Milzinfarkt

Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie,

Koagulopathie, Blutung

Gelegentlich: allergische Reaktion

Selten: Überempfindlichkeitsreaktion

Selten: Nebenniereninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall im

Blut, Pseudoaldosteronismus

Häufig: Störung des Elektrolythaushalts, Anorexie,

Appetitverlust, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie

Gelegentlich: Hyperglykämie, Hypoglykämie

Gelegentlich: abnorme Träume, Verwirrtheitszustand,

Schlafstörung

Selten: Psychose, Depression

Häufig: Parästhesien, Schwindel, Somnolenz,

Kopfschmerzen, Geschmacksstörung

Gelegentlich: Konvulsionen, Neuropathie, Hypästhesie, Tremor,

Aphasie, Schlaflosigkeit

Selten: zerebrovaskuläres Ereignis, Enzephalopathie,periphere Neuropathie, Synkope

Gelegentlich: verschwommenes Sehen, Photophobie,verminderte Sehschärfe

Selten: Doppeltsehen, Gesichtsfeldausfall (Skotom)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: vermindertes Hörvermögen

Gelegentlich: langes QT-Syndrom§, abnormes

Elektrokardiogramm§, Palpitationen, Bradykardie,supraventrikuläre Extrasystolen, Tachykardie

Selten: Torsade de Pointes, plötzlicher Herztod,ventrikuläre Tachykardie, Herz- und

Atemstillstand, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt

Häufig: Hypertonie

Gelegentlich: Hypotonie, Vaskulitis

Selten: Lungenembolie, tiefe Venenthrombose

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Nasenbluten, Schluckauf,

Nasensekretstauung, Pleuraschmerz, Tachypnoe

Selten: pulmonale Hypertonie, interstitielle Pneumonie,

Pneumonitis

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Durchfall,

Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz,

Verstopfung, anorektale Beschwerden

Gelegentlich: Pankreatitis, aufgetriebener Bauch, Enteritis,epigastrische Beschwerden, Aufstoßen,gastroösophageale Refluxerkrankung, Ödem des

Mundes

Selten: Magen-Darm-Blutung, Ileus

Häufig: erhöhte Leberfunktionswerte (ALT erhöht, ASTerhöht, Bilirubin erhöht, alkalische Phosphataseerhöht, GGT erhöht)

Gelegentlich: Leberzellschädigung, Hepatitis, Gelbsucht,

Hepatomegalie, Cholestase, hepatische Toxizität

Selten: Leberversagen, cholestatische Hepatitis,

Hepatosplenomegalie, Druckschmerz der Leber,

Flattertremor

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag, Pruritus

Gelegentlich: Mundulzera, Alopezie, Dermatitis, Erythema,

Petechien

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, vesikulärer Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzender Skelettmuskulatur, Schmerz in einer

Extremität

Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz,

Kreatinin im Blut erhöht

Selten: renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Gelegentlich: Menstruationsstörungen

Selten: Schmerzen in der Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerdenam Verabreichungsort

Häufig: Pyrexie (Fieber), Asthenie, Müdigkeit

Gelegentlich: Ödem, Schmerz, Schüttelfrost, Unwohlsein,

Brustkorbbeschwerden,

Arzneimittelunverträglichkeit, Gefühl der

Zerfahrenheit, Schleimhautentzündung

Selten: Zungenödem, Gesichtsödem

Untersuchungen

Gelegentlich: veränderter Arzneimittelspiegel, niedrige

Phosphorspiegel im Blut, auffälliges Röntgenbilddes Thorax

*Basierend auf Nebenwirkungen, die bei der Suspension zum Einnehmen, den magensaftresistenten Tabletten, dem

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und dem magensaftresistenten Pulver und Lösungsmittel zur Herstellungeiner Suspension zum Einnehmen beobachtet wurden.

§ Siehe Abschnitt 4.4.

In Beobachtungen nach Markteinführung der Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde überschwere Leberschädigung mit letalem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in

Dosierungen von bis zu 1.600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungenbeobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierungwurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1.200 mg Posaconazol-

Suspension zum Einnehmen einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten

Arzneimittelwirkungen beobachtet.

Posaconazol wird durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert. Es existiert keinespezielle Therapie im Falle einer Überdosierung mit Posaconazol. Supportive Maßnahmen sind in

Betracht zu ziehen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate,

ATC-Code: J02AC04.

Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51), das eine wichtige Reaktionbei der Ergosterolbiosynthese katalysiert.

Posaconazol ist in vitro wirksam gegen die folgenden Mikroorganismen: Aspergillus-Spezies(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-Spezies(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C.inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaeapedrosoi und Spezies von Fusarium, Rhizomucor, Mucor und Rhizopus. Die mikrobiologischen Datendeuten darauf hin, dass Posaconazol gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus wirksam ist, jedoch sinddie klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erregerbewerten zu können.

Die nachfolgenden In-vitro-Daten liegen vor, ihre klinische Signifikanz ist jedoch unbekannt. In einer

Überwachungsstudie an > 3.000 klinischen Schimmelpilz-Isolaten von 2010 - 2018 zeigten 90 % dernicht-Aspergillus Pilze folgende minimale Hemmkonzentration (MIC) in vitro: Mucorales spp.(n = 81) MIC von 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) MIC von 2 mg/l; Exophialadermatitidis (n = 15) MIC von 0,5 mg/l, und Purpureocillium lilacinum (n = 21) MIC von 1 mg/l.

Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der

Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein CYP51.

Die ECOFF-Werte für Posaconazol, die die Wildtyp-Population von Isolaten mit erworbener

Resistenz unterscheiden, wurden mit der EUCAST-Methode bestimmt.

EUCAST-ECOFF-Werte:

* Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

* Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l

* Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

* Aspergillus niger: 0,5 mg/l

* Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Derzeit liegen nur unzureichende Daten vor, um klinische Grenzwerte für Aspergillus spp.festzulegen. Die ECOFF-Werte sind nicht mit den klinischen Grenzwerten gleichzusetzen.

EUCAST-MHK-Grenzwerte für Posaconazol [empfindlich (S); resistent (R)]:

* Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

* Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

* Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

* Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Derzeit liegen nur unzureichende Daten vor, um für weitere Candida-Spezies klinische Grenzwertefestzulegen.

Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirksamkeit von Posaconazol oder deranderen Therapien nicht vermindern; es liegt jedoch derzeit kein klinischer Nachweis vor, der einenzusätzlichen Nutzen einer Kombinationstherapie belegt.

Zusammenhang zwischen den pharmakokinetischen und den pharmakodynamischen Eigenschaften

Es wurde ein Zusammenhang zwischen der Gesamtwirkstoffexposition, dividiert durch die MHK(AUC/MHK), und dem klinischen Ergebnis festgestellt. Der kritische Quotient im Hinblick auf

Patienten mit Aspergillus-Infektionen betrug ~200. Bei Patienten mit Aspergillus-Infektionen ist esbesonders wichtig, sicherzustellen, dass maximale Plasmaspiegel erzielt werden (siehe Abschnitte 4.2und 5.2 zu empfohlenen Dosierungsschemata und der Wirkung von Nahrung auf die Resorption).

Im Rahmen einer nichtvergleichenden Salvage-Therapiestudie (Studie 0041) wurde Posaconazol-

Suspension zum Einnehmen mit 800 mg/Tag in geteilten Dosen zur Behandlung bei Patienten mitgegenüber Amphotericin B (einschließlich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazoltherapierefraktärer invasiver Aspergillose oder bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber diesen

Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit denen einer externen Kontrollgruppeverglichen, die aus einer retrospektiven Auswertung von Krankenakten stammten. Die externe

Kontrollgruppe bestand aus 86 Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentrenwie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe eine der zur Verfügung stehenden Therapien(siehe oben) erhielten. In den meisten Fällen handelte es sich sowohl in der Posaconazol-

Behandlungsgruppe (88 %) als auch in der externen Kontrollgruppe (79 %) um eine zur vorherigen

Therapie refraktär eingestuften Aspergillose.

Wie in Tabelle 3 dargestellt, ermittelte man bei 42 % der Patienten unter Posaconazol im Vergleich zu26 % in der externen Behandlungsgruppe am Therapieende ein erfolgreiches Ansprechen (kompletteoder partielle Remission). Es handelte sich hier allerdings um keine prospektive, randomisiertekontrollierte Studie; alle Vergleiche mit der externen Kontrollgruppe sollten daher mit Vorbehaltbetrachtet werden.

Tabelle 3. Gesamtwirksamkeit von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen am Ende der

Behandlung einer invasiven Aspergillose im Vergleich zu einer externen Kontrollgruppe

Posaconazol- Suspension Externe Kontrollgruppezum Einnehmen

Gesamtansprechen 45/107 (42 %) 22/86 (26 %)

Erfolg nach Spezies

Alle mykologisch gesicherten

Aspergillus spp.1 34/76 (45 %) 19/74 (26 %)

A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %)

A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %)

A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %)

A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %)

Fusarium spp.11 von 24 Patienten, die sicher oder wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden erfolgreich mit800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen

Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage behandelt. Unter 18 Patienten, die eine

Unverträglichkeit gegen Amphotericin B oder Itraconazol oder eine gegen Amphotericin B oder

Itraconazol therapierefraktäre Infektion hatten, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.

Chromoblastomykose/Myzetom9 von 11 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen ingeteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage behandelt. Fünfdieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein

Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.

Kokzidioidomykose11 von 16 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen ingeteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage behandelt (am

Ende der Behandlung komplette oder partielle Rückbildung der bei Therapiebeginn vorliegenden

Zeichen und Symptome).

1 Einschließlich weniger bekannter oder unbekannter Spezies.

Es wurde eine randomisierte, Gutachter-verblindete, kontrollierte Studie bei HIV-infizierten Patientenmit Azol-empfindlicher oropharyngealer Candidose (die meisten in der Studie untersuchten Patientenhatten C. albicans, der bei Baseline isoliert wurde) abgeschlossen. Die primäre Wirksamkeitsvariablewar die klinische Erfolgsrate (definiert als Heilung oder Verbesserung) nach 14 Tagen Therapie. Die

Patienten wurden mit Posaconazol oder Fluconazol Suspension zum Einnehmen behandelt(Posaconazol und Fluconazol wurden beide wie folgt verabreicht: 100 mg zweimal täglich für 1 Tag,gefolgt von 100 mg einmal täglich für 13 Tage).

Die klinischen Ansprechraten aus der oben genannten Studie sind unten in Tabelle 4 aufgeführt. Eswurde gezeigt, dass Posaconazol in Bezug auf die klinischen Erfolgsraten an Tag 14 sowie 4 Wochennach Therapieende Fluconazol nicht unterlegen ist.

Tabelle 4. Klinische Erfolgsraten bei Oropharyngealer Candidose

Endpunkt Posaconazol Fluconazol

Klinische Erfolgsrate an Tag 14 91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160)

Klinische Erfolgsrate 4 Wochen nach Therapieende 68,5 % (98/143) 61,8 % (84/136)

Die klinische Erfolgsrate wurde definiert als die Anzahl der bewerteten Fälle, die ein klinisches Ansprechen zeigten (Heilungoder Verbesserung) geteilt durch die Gesamtzahl der für die Auswertung geeigneten Fälle.

Zwei randomisierte, kontrollierte Studien zur Prophylaxe wurden bei Patienten mit einem hohen

Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen durchgeführt.

Bei Studie 316 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie mit Posaconazol-

Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Fluconazol Kapseln (400 mg einmaltäglich) bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantat-Empfängern mit Graft-versus-Host

Syndrom (GVHD). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher

IFIs in Woche 16 nach Randomisierung, die durch ein unabhängiges, verblindetes externes

Expertengremium bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenzbewiesener/wahrscheinlicher IFIs während des Therapie-Zeitraums (erste bis letzte Dosis der

Studienmedikation + 7 Tage). Die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (377/600, [63 %]) hattebei Studienbeginn eine akute GVHD vom Schweregrad 2 oder 3 oder eine chronische extensive(195/600, [32,5 %]) GVHD. Die mittlere Therapiedauer betrug 80 Tage für Posaconazol und 77 Tagefür Fluconazol.

Bei Studie 1899 handelte es sich um eine randomisierte, Gutachter-verblindete Studie mit

Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Fluconazol Suspension(400 mg einmal täglich) oder Itraconazol Lösung zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich) beineutropenischen Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämieoder myelodysplastischen Syndromen erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenzbewiesener/wahrscheinlicher IFIs, die durch ein unabhängiges, verblindetes externes Experten-gremium während der Therapie bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenzbewiesener/wahrscheinlicher IFIs 100 Tage nach Randomisierung. Eine neu diagnostizierte akutemyeloische Leukämie war die häufigste Grunderkrankung (435/602, [72 %]). Die mittlere

Therapiedauer betrug 29 Tage für Posaconazol und 25 Tage für Fluconazol/Itraconazol.

In beiden Studien zur Prophylaxe war Aspergillose die häufigste Durchbruchsinfektion. Zu

Ergebnissen beider Studien siehe Tabellen 5 und 6. Es gab weniger Aspergillus-Durchbruchs-infektionen bei Patienten, die prophylaktisch Posaconazol erhielten im Vergleich zu Patienten der

Kontrollgruppen.

Tabelle 5. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen.

Studie Posaconazol- Kontrollea P-Wert

Suspension zum

Einnehmen

Anteil (%) der Patienten mit bewiesenen/wahrscheinlichen IFIs

Therapie-Zeitraumb1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038

Festgesetzter Zeitraumc1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740

FLU = Fluconazol; ITZ = Itraconazol; POS = Posaconazol.a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).b: Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage; bei316 war dies der Zeitraum von der ersten bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage.c: Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis 100 Tage nach Randomisierung; bei 316 war dies der

Zeitraum ab Baseline bis 111 Tage nach Baseline.d: Alle Randomisiertene: Alle Behandelten

Tabelle 6. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen.

Studie Posaconazol- Kontrollea

Suspension zum

Einnehmen

Anteil (%) der Patienten mit bewiesener/wahrscheinlicher Aspergillose

Therapie-Zeitraumb1899d 2/304 (1) 20/298 (7)316e 3/291 (1) 17/288 (6)

Festgesetzter Zeitraumc1899d 4/304 (1) 26/298 (9)316d 7/301 (2) 21/299 (7)

FLU = Fluconazol; ITZ = Itraconazol; POS = Posaconazol.a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).b: Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage; bei316 war dies der Zeitraum von der ersten bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage.c: Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis 100 Tage nach Randomisierung; bei 316 war dies der

Zeitraum ab Baseline bis 111 Tage nach Baseline.d: Alle Randomisiertene: Alle Behandelten

In der Studie 1899 wurde ein signifikanter Abfall der Sterblichkeit jeglicher Ursache zugunsten von

Posaconazol beobachtet (POS 49/304 [16 %] vs. FLU/ITZ 67/298 [22 %], P = 0,048). Basierend auf

Kaplan-Meier Schätzungen war die Überlebenswahrscheinlichkeit bis zu Tag 100 nach

Randomisierung signifikant höher für Patienten, die Posaconazol erhielten; dieser Überlebensvorteilzeigte sich bei der Auswertung aller Todesursachen (P = 0,0354) sowie IFI bedingter Todesfälle(P = 0,0209).

In Studie 316 war die Gesamtsterblichkeit ähnlich (POS, 25 %; FLU, 28 %); der Anteil an IFIbedingten Todesfällen war jedoch in der POS Gruppe (4/301) signifikant geringer als in der FLU-

Gruppe (12/299; P = 0,0413).

Für Posaconazol Suspension zum Einnehmen kann keine Dosierung für pädiatrische Patientenempfohlen werden. Allerdings konnten Sicherheit und Wirksamkeit anderer Darreichungsformen von

Posaconazol (Noxafil magensaftresistentes Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen; Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) beipädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren nachgewiesen werden. Bitte ziehen Sie fürweitere Informationen die jeweilige Fachinformation heran.

Von 173 gesunden männlichen und weiblichen Probanden zwischen 18 und 85 Jahren wurden übereinen Zeitraum von 12 Stunden vor und während der Anwendung von Posaconazol-Suspension zum

Einnehmen (400 mg zweimal täglich mit stark fetthaltigen Mahlzeiten) zeitlich festgelegt mehrere

EKGs abgeleitet. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen des mittleren QTc-Intervalls(Fridericia) gegenüber Baseline festgestellt.

Die mediane Resorptionszeit Tmax von Posaconazol beträgt 3 Stunden (bei Patienten, die Nahrung zusich genommen haben). Die Pharmakokinetik von Posaconazol nach Einzeldosis- und nach

Mehrfachdosisapplikation von bis zu 800 mg zusammen mit stark fetthaltigen Mahlzeiten ist linear.

Unter der Anwendung von mehr als 800 mg täglich wurde bei Patienten und bei gesunden Probandenkeine erhöhte Exposition beobachtet. Im nüchternen Zustand stieg die AUC bei Dosen über 200 mgweniger als proportional an. Die Aufteilung der Gesamt-Tagesdosis (800 mg) in viermal täglich200 mg verglichen mit 400 mg zweimal täglich ergab bei nüchternen gesunden Probanden einen

Anstieg der Exposition gegenüber Posaconazol um das 2,6-Fache.

Die Resorption von Posaconazol war signifikant erhöht, wenn 400 mg Posaconazol einmal täglichwährend oder unmittelbar nach einer fettreichen Mahlzeit (~ 50 g Fett) eingenommen wurden, im

Vergleich zur Einnahme vor einer Mahlzeit, wobei die Cmax und AUC um ca. 330 % bzw. 360 %anstiegen. Im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen ist die AUC von Posaconazol beigleichzeitiger Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit (~ 50 g Fett) 4-fach, mit einer fettarmen

Mahlzeit oder einem Nahrungsergänzungsmittel (14 g Fett) etwa 2,6-fach erhöht (siehe Abschnitte 4.2und 4.5).

Posaconazol wird langsam resorbiert, bei einem hohen apparenten Verteilungsvolumen (1.774 Liter)langsam eliminiert und ist in hohem Maß an Proteine gebunden (> 98 %), vorwiegend an

Serumalbumin.

Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol und seine Konzentrationen werdenwahrscheinlich nicht durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen verändert. Die meisten derzirkulierenden Metaboliten bestehen aus Glucuronidkonjugaten von Posaconazol, es wurden nurgeringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet. Die im Urin und mitden Fäzes ausgeschiedenen Metaboliten machen ungefähr 17 % der verabreichten radiomarkierten

Dosis aus.

Posaconazol wird mit einer mittleren Halbwertszeit (t½) von 35 Stunden (zwischen 20 und 66 Stunden)langsam eliminiert. Nach der Gabe von 14C-markiertem Posaconazol wurde die Radioaktivitäthauptsächlich im Stuhl nachgewiesen (77 % der radiomarkierten Dosis), wovon der Hauptbestandteildie Muttersubstanz war (66 % der radiomarkierten Dosis). Die renale Clearance spielt bei der

Elimination nur eine untergeordnete Rolle, 14 % der radiomarkierten Dosis werden im Urinausgeschieden (< 0,2 % der radiomarkierten Dosis ist die Muttersubstanz). Nach 7-10-tägiger

Mehrfachdosisgabe wird ein Fließgleichgewicht (Steady State) erreicht.

Kinder (< 18 Jahre)

Nach der Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol in geteilten Dosen zur Behandlung invasiver

Pilzerkrankungen entsprachen die mittleren Plasma-Talspiegel von 12 Patienten zwischen 8 und17 Jahren (776 ng/ml) in etwa denen von 194 Patienten zwischen 18 und 64 Jahren (817 ng/ml).

Ähnlich war in den Studien zur Prophylaxe der mittlere Steady State der durchschnittlichen

Posaconazol-Konzentration (Cav) unter zehn Jugendlichen (im Alter von 13-17 Jahren) vergleichbarzur Cav, die bei Erwachsenen (im Alter von ≥ 18 Jahren) erreicht wurde. In einer Studie mit 136neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17 Jahren, die mit Posaconazol

Suspension zum Einnehmen in Dosen bis zu 18 mg/kg/Tag aufgeteilt auf 3 Gaben täglich therapiertwurden, erreichten etwa 50% den zuvor festgelegten Zielwertbereich (Tag 7 Cav zwischen 500 ng/ml-2.500 ng/ml). Im Allgemeinen waren die Wirkspiegel tendenziell bei älteren Patienten (7 bis< 18 Jahre) höher als bei jüngeren Patienten (2 bis < 7 Jahre).

Die Pharmakokinetik von Posaconazol ist bei Männern und Frauen vergleichbar.

Im Vergleich zu jüngeren Probanden (24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren) wurde bei älteren

Probanden (24 Probanden  65 Jahre) ein Anstieg der Cmax (26 %) und der AUC (29 %) beobachtet.

Jedoch war das Sicherheitsprofil von Posaconazol in klinischen Wirksamkeitsstudien bei jungen undälteren Patienten vergleichbar.

Im Vergleich zu Patienten mit weißer Hautfarbe lagen die AUC und Cmax von Posaconazol-Suspensionzum Einnehmen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe etwas niedriger (16 %). Das Sicherheitsprofilvon Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weißer Hautfarbe jedoch ähnlich.

Das populationspharmakokinetische Modell für Posaconazol-Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung und Tabletten zeigt, dass die Clearance von Posaconazol mit dem Gewichtzusammenhängt. Bei Patienten > 120 kg ist die Cav um 25 % verringert und bei Patienten < 50 kg istdie Cav um 19 % erhöht.

Daher wird empfohlen, Patienten mit einem Gewicht von über 120 kg hinsichtlich Durchbruch-

Pilzinfektionen engmaschig zu überwachen.

Nach Einmalgabe von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde bei Patienten mit leichter bismittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n = 18, Cl Cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) keine Wirkung auf diepharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt; deshalb ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 6, Cl Cr < 20 ml/min/1,73 m2)variierte die AUC von Posaconazol stark (> 96 % VK [Variationskoeffizient]) im Vergleich zu

Patientengruppen mit anderen Nierenfunktionsstörungen (< 40 % VK). Da die renale Elimination von

Posaconazol jedoch nicht signifikant ist, wird keine Auswirkung einer schweren

Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Posaconazol erwartet und es wird keine

Dosisanpassung empfohlen. Posaconazol kann durch Hämodialyse nicht aus dem Organismuseliminiert werden.

Nach einer oralen Einmalgabe von 400 mg Posaconazol-Suspension zum Einnehmen bei Patienten mitleichter (Child-Pugh Class A), mäßig schwerer (Child-Pugh Class B) oder schwerer (Child-Pugh

Class C) Leberfunktionsstörung (6 pro Gruppe) war die mittlere AUC 1,3 bis 1,6-fach höher im

Vergleich zu entsprechenden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion. Ungebundene

Konzentrationen wurden nicht bestimmt und es ist nicht auszuschließen, dass es einen größeren

Anstieg an ungebundenem Posaconazol gibt als den beobachteten 60%igen Anstieg der Gesamt-AUC.

Die Eliminationshalbwertszeit (t½) war in den entsprechenden Gruppen von ca. 27 Stunden auf bis zu~43 Stunden verlängert. Für Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung wird keine

Dosisanpassung empfohlen, jedoch wird aufgrund möglicher höherer Plasmaspiegel zur Vorsichtgeraten.

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Appli-kation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormon-synthese beobachtet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den

Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen,suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.

Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥ 3 Monaten behandelt wurden und bei denen diesystemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim

Menschen, kam es zu einer neuronalen Phospholipidose. Dieser Befund wurde nicht bei Affenfestgestellt, die über ein Jahr behandelt wurden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der

Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die höher war als diemit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen oderdes peripheren Nervensystems beschrieben.

In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer

Dilatation und Obstruktion der Alveolen führte. Diese Ergebnisse sind nicht unbedingt ein Hinweisauf mögliche funktionelle Veränderungen beim Menschen.

In einer pharmakologischen Sicherheitsstudie an Affen, in der die Toxizität bei wiederholter Gabeuntersucht wurde, sah man keine Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm, einschließlich QT- und

QTc-Intervall, bei systemischen Plasmakonzentrationen, die 4,6-fach höher lagen als die

Konzentrationen, die man bei therapeutischen Dosen beim Menschen erhält. In einerpharmakologischen Sicherheitsstudie an Ratten, in der die Toxizität bei wiederholter Gabe untersuchtwurde, ergaben Echokardiogramme keinen Hinweis auf eine kardiale Dekompensation, bei einersystemischen Exposition, die 1,4-fach höher lag als jene, die therapeutisch erreicht wird. Erhöhtesystolische und arterielle Blutdruckwerte (bis zu 29 mmHg) wurden bei Ratten und Affen beisystemischer Exposition, die 1,4-fach bzw. 4,6-fach höher lag als jene, die man mit therapeutischen

Dosen beim Menschen erreicht, beobachtet.

Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklungdurchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim

Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu Skelettveränderungen und

Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Größe der

Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol beieiner Exposition, die größer war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eineembryotoxische Wirkung. Wie auch bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden diese Wirkungenauf die Reproduktionsfähigkeit der therapiebedingten Wirkung auf die Steroidgenese zugeschrieben.

In In-vitro- und In-vivo-Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenitätließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Polysorbat 80

Simeticon

Natriumbenzoat (E 211)

Natriumcitrat-Dihydrat

Citronensäure-Monohydrat

Glycerol

Xanthangummi

Flüssige Glucose

Titandioxid (E 171)

Künstliches Kirscharoma mit Benzylalkohol und Propylenglycol (E 1520)

Gereinigtes Wasser

Nicht zutreffend.

Ungeöffnetes Behältnis: 3 Jahre

Nach dem Öffnen des Behältnisses: 4 Wochen

Nicht einfrieren.

105 ml Suspension zum Einnehmen in einer Flasche (Braunglasflasche, Typ IV) mit einemkindersicheren Verschluss aus Kunststoff (Polypropylen) und einem Messlöffel (Polystyrol) mit2 Messstufen: 2,5 ml und 5 ml.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/05/320/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Oktober 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. Oktober 2010

{Monat JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.