Prospect NOXAFIL 100mg comprimate gastrorezistente

Noxafil 100 mg comprimate gastrorezistente

Fiecare comprimat gastrorezistent conţine 100 mg de posaconazol.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat gastrorezistent (comprimat)

Comprimat cu înveliș de culoare galbenă, sub formă de capsulă, cu o lungime de 17,5 mm, marcat cu'100” pe o parte.

Comprimatele gastrorezistente Noxafil sunt indicate pentru utilizarea în tratamentul următoarelorinfecţii fungice la adulţi (vezi pct. 4.2 și 5.1):

- Aspergiloză invazivă

Comprimatele gastrorezistente Noxafil sunt indicate pentru utilizarea în tratamentul următoarelorinfecţii fungice la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani care au greutatea corporală depeste 40 kg și la adulţi (vezi pct. 4.2 și 5.1):

- Aspergiloză invazivă la pacienţii cu boală rezistentă la amfotericina B sau itraconazol sau lapacienţii care nu tolerează aceste medicamente;

- Fusarioză la pacienţii cu boală rezistentă la amfotericina B sau la pacienţi care nu tolereazăamfotericina B;

- Cromoblastomicoză şi micetom l a pacienţii cu boală rezistentă la itraconazol sau la pacienţi carenu tolerează itraconazolul;

- Coccidioidomicoză la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B, itraconazol sau fluconazolsau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente.

Caracterul rezistent al bolii este definit ca progresie a infecţiei sau ca lipsă de ameliorare după minim7 zile de tratament antifungic eficient la doze terapeutice.

Comprimatele gastrorezistente Noxafil sunt indicate şi pentru profilaxia infecţiilor fungice sistemice laurmătorii copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani care au greutatea corporală de peste 40 kgși pacienţi adulți (vezi pct. 4.2 și 5.1):

- Pacienţi care primesc chimioterapie pentru inducerea remisiunii în leucemia mielocitară acută(LMA) sau în sindroamele mielodisplazice (SMD), la care este de aşteptat apariţia neutropenieiprelungite şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice;

- Primitorii unui transplant de celule stem hematopoetice (TCSH), care sunt în tratamentimunosupresor în doze mari pentru prevenirea bolii grefă contra gazdă (BGcG) şi care prezintăun risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.

Pentru utilizare în candidoză orofaringiană, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilorprodusului pentru Noxafil suspensie orală.

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiilorfungice sau în tratamentul de susţinere al pacienţilor cu risc crescut la care posaconazolul este indicatîn scop profilactic.

Non-interschimbabilitatea dintre Noxafil comprimate și Noxafil suspensie orală

Comprimatul și suspensia orală nu trebuie utilizate unul în locul celuilalt din cauza diferențelor dintreaceste două formulări privind frecvența de dozare, administrarea cu alimentele și concentrația atinsăde medicament în plasmă. Prin urmare, trebuie urmate recomandările de dozare specifice pentrufiecare formulare.

Noxafil este disponibil şi sub formă de suspensie orală 40 mg/ml, 300 mg concentrat pentru soluțieperfuzabilă și 300 mg pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală. Comprimatele Noxafildetermină, în general, expuneri plasmatice mai mari la medicament decât Noxafil suspensie orală, atâtîn cazul administrării cu alimente, cât și în condiții de repaus alimentar. Prin urmare, comprimatelereprezintă formularea preferată pentru optimizarea concentraţiilor plasmatice.

Doza recomandată la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani care au greutatea corporală depeste 40 kg și la adulţi este prezentată în Tabelul 1.

Noxafil pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală este recomandat pentru utilizarea pecale orală la copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani și peste, care au greutatea corporală de 40 kg saumai puțin. Pentru informații suplimentare referitoare la doze, consultați RCP-ul pentru pulberegastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală.

Tabel 1. Doza recomandată la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani care au greutateacorporală de peste 40 kg și la adulţi, în funcţie de indicaţie

Indicaţie Doza şi durata tratamentului(vezi pct. 5.2)

Tratamentul aspergilozei Doza de încărcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg sauinvazive (numai pentru adulţi) 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă) de două ori pe zi înprima zi, după care 300 mg (trei comprimate de 100 mg sau300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă) o dată pe zi.

Fiecare doză de comprimat se poate administra fără legătură cuingestia de alimente.

Durata totală recomandată a tratamentului este de 6-12 săptămâni.

Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea oralăeste adecvată atunci când este indicată clinic.

Infecţii fungice sistemice (IFS) Doza de încărcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg) de douărefractare/pacienţi cu IFS şi ori pe zi în prima zi, după care 300 mg (trei comprimate deintoleranţă la medicamentele din 100 mg) o dată pe zi. Fiecare doză se poate administra fără a țineprima linie de terapie cont de ingestia de alimente. Durata tratamentului se stabileşte înfuncţie de severitatea bolii de bază, de revenirea din starea deimunosupresie şi de răspunsul clinic.

Indicaţie Doza şi durata tratamentului(vezi pct. 5.2)

Profilaxia infecţiilor fungice Doza de încărcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg) de douăsistemice ori pe zi în prima zi, după care 300 mg (trei comprimate de100 mg) o dată pe zi. Fiecare doză se poate administra fără a ținecont de ingestia de alimente. Durata tratamentului este stabilită înfuncţie de recuperarea din starea de neutropenie sau imunosupresie.

La pacienţii cu leucemie mielocitară acută sau cu sindroamemielodisplazice, profilaxia cu Noxafil trebuie iniţiată cu câteva zileînainte de debutul anticipat al neutropeniei şi trebuie continuatătimp de încă 7 zile după creşterea numărului de neutrofile peste500 celule pe mm3.

Nu este de aşteptat ca insuficienţa renală să modifice farmacocinetica posaconazolului şi nu esterecomandată modificarea dozei (vezi pct. 5.2).

Datele limitate privind efectul insuficienţei hepatice (inclusiv Clasa C în clasificarea Child-Pugh abolii hepatice cronice) asupra farmacocineticii posaconazolului demonstrează o creştere a expuneriiplasmatice comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, dar nu sugerează necesitatea ajustăriidozei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Se recomandă precauţie din cauza potenţialului pentru expunere plasmaticăcrescută.

Siguranţa şi eficacitatea posaconazolului nu au fost stabilite la copii cu vârsta sub 2 ani.

Nu sunt disponibile date clinice.

Pentru administrare orală

Comprimatele gastrorezistente Noxafil se pot administra cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă şi nu trebuie să fie zdrobite, mestecate sau rupte.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu substanţe substrat al CYP3A4 cum sunt terfenadina, astemizolul,cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina, deoarece acest lucru poate determina creştereaconcentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şiapariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt simvastatina, lovastatinaşi atorvastatina (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul fazei de titrare a dozeide venetoclax, la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Nu există date disponibile privind sensibilitatea încrucişată între posaconazol şi alte antifungice de tipazol. Utilizarea posaconazolului la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi azoli trebuie făcută cuprecauţie.

Reacţii hepatice (de exemplu creşteri uşoare până la moderate ale ALT, AST, fosfatazei alcaline,bilirubinei totale şi/sau hepatită manifestă clinic) au fost raportate în timpul tratamentului cuposaconazol. Valorile crescute ale testelor funcţionale hepatice au fost în general reversibile la oprireatratamentului şi, în unele cazuri, acestea s-au normalizat fără ca tratamentul să fie întrerupt. Reacţiihepatice mai grave, unele cu evoluţie letală, au fost raportate rar.

Posaconazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică din cauza experienţeiclinice limitate şi posibilităţii ca nivelele plasmatice de posaconazol să fie mai mari la aceşti pacienţi(vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

La începutul tratamentului cu posaconazol şi pe parcursul acestuia trebuie evaluate testele funcţieihepatice. Pacienţii la care apar anomalii ale valorilor testelor funcţionale hepatice în timpultratamentului cu posaconazol, trebuie monitorizaţi repetat pentru a identifica apariţia de leziunihepatice mai grave. Management-ul pacientului trebuie să includă evaluarea funcţiei hepatice prinanalize de laborator (în special teste funcţionale hepatice şi bilirubină). În cazul apariţiei de semne şisimptome clinice care sugerează apariţia unei afecţiuni hepatice trebuie luată în considerareîntreruperea tratamentului cu posaconazol.

Alungirea intervalului QTc

Administrarea unor azoli s-a asociat cu alungirea intervalului QTc. Posaconazolul nu trebuieadministrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care sunt cunoscute aalungi intervalul QTc (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5). Posaconazolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţiicu afecţiuni proaritmogene, cum sunt:

* Alungire congenitală sau dobândită a QTc

* Cardiomiopatie, mai ales în prezenţa insuficienţei cardiace

* Bradicardie sinusală

* Aritmii simptomatice prezente

* Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a alungi intervalul QTc (altele decâtcele menţionate la pct. 4.3).

Tulburările electrolitice, mai ales cele în care sunt implicate valorile sangvine ale potasiului,magneziului sau calciului, trebuie monitorizate şi corectate, dacă este cazul, înainte şi în timpultratamentului cu posaconazol.

Posaconazolul este un inhibitor al CYP3A4 şi trebuie utilizat doar în cazuri speciale în timpultratamentului cu alte medicamente metabolizate de către CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Midazolam şi alte benzodiazepine

Din cauza riscului de sedare prelungită și posibilitatății deprimării respiratorii, administrareaconcomitentă de posaconazol cu orice benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4 (de exemplumidazolam, triazolam, alprazolam) trebuie luată în considerare numai dacă este absolut necesar.

Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 (vezi pct.4.5).

Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină a fostasociată cu neurotoxicitate și alte reacții adverse grave, incluzând convulsii, neuropatie periferică,sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic și ileus paralitic. Administrareaantifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților cărora li se administrează unalcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic (vezipct. 4.5).

Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A, incluzând posaconazolul, cusubstratul CYP3A4 venetoclax poate crește toxicitatea venetoclaxului, inclusiv riscul de sindrom deliză tumorală (SLT) și neutropenie (vezi pct. 4.3 și 4.5). Pentru informații detaliate, a se consulta RCPpentru venetoclax.

Antibioticele de tipul rifamicinei (rifampicină, rifabutină), anumite anticonvulsivante (fenitoină,carbamazepină, fenobarbital, primidonă) şi efavirenz.

Concentraţiile de posaconazol pot fi scăzute semnificativ în cazul utilizării în asociere; prin urmare,administrarea în asociere cu posaconazol trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentrupacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).

Concentrațiile plasmatice de posaconazol după administrarea comprimatelor de posaconazol sunt, îngeneral, mai mari decât cele obținute cu posaconazol suspensie orală. Concentrațiile plasmatice deposaconazol după administrarea comprimatelor de posaconazol pot crește în timp, la unii pacienți(vezi pct. 5.2).

Datele de farmacocinetică la pacienţii cu tulburări gastrointestinale severe (cum este diareea severă)sunt limitate. Pacienţii cu diaree sau vărsături severe trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelareaunei suprainfecţii fungice.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nuconţine sodiu”.

Posaconazolul este metabolizat prin glucuronoconjugare UDP (enzime de faza 2) şi in vitro estesubstrat pentru efluxul glicoproteinei p (gp-P). Prin urmare, inhibitorii (de exemplu verapamil,ciclosporină, chinidină, claritromicină, eritromicină, etc.) sau inductorii (de exemplu rifampicină,rifabutină, anumite anticonvulsivante, etc.) acestor căi de metabolizare pot să crească, respectiv săscadă concentraţiile plasmatice ale posaconazolului.

Rifabutina (300 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de subcurba concentraţie plasmatică - timp) a posaconazolului cu 57% şi, respectiv 51%. Administrareaconcomitentă de posaconazol şi rifabutină sau inductori similari (de exemplu rifampicina) trebuieevitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Vezi mai jos şiinformaţiile privind efectul posaconazolului asupra concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei.

Efavirenz (400 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 45% şi respectiv 50%.

Administrarea concomitentă de posaconazol şi efavirenz trebuie evitată, cu excepţia cazului în carebeneficiile pentru pacient depăşesc riscurile.

Asocierea de fosamprenavir şi posaconazol poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice deposaconazol. Dacă este necesară administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentăpentru decelarea unor suprainfecţii fungice. Administrarea de doze repetate de fosamprenavir (700 mgde două ori pe zi, timp de 10 zile) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului suspensie orală (200 mg odată pe zi în prima zi, 200 mg de două ori pe zi în ziua a doua, urmate de 400 mg de două ori pe zi,timp de 8 zile) cu 21% şi, respectiv 23%. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupraconcentraţiilor de fosamprenavir, atunci când fosamprenavirul este administrat împreună cu ritonavir.

Fenitoina (200 mg o dată pe zi) scade Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 41% şi respectiv 50%.

Administrarea în asociere de posaconazol şi fenitoină sau inductori similari (de exemplucarbamazepină, fenobarbital, primidonă) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentrupacient depăşeşte riscul.

Nu s-au observat efecte relevante din punct de vedere clinic atunci când comprimatele de posaconazolsunt administrate în asociere cu antiacide, antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei deprotoni. Nu este necesară ajustarea dozei comprimatelor de posaconazol atunci când acestea suntadministrate în asociere cu antiacide, antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni.

Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitentă de posaconazol şisubstanţe substrat ale CYP3A4 poate duce la creşteri foarte mari ale expunerii la substanţe substrat ale

CYP3A4, cum este exemplificat mai jos pentru tacrolimus, sirolimus, atazanavir şi midazolam. Serecomandă precauţie în timpul utilizării concomitente a posaconazolului cu substanţe substrat ale

CYP3A4, administrate intravenos, şi poate fi necesară reducerea dozei acestora. Dacă posaconazoluleste utilizat concomitent cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate pe cale orală, şi pentru carecreşterea concentraţiilor plasmatice poate fi asociată cu reacţii adverse inacceptabile, concentraţiileplasmatice ale substanţei substrat a CYP3A4 şi/sau reacţiile adverse trebuie monitorizate atent, iardoza ajustată în consecinţă. Câteva dintre studiile de interacţiune au fost efectuate la voluntari sănătoşila care s-a obţinut o expunere mai mare la posaconazol comparativ cu pacienţii la care s-a administrataceeaşi doză. Este posibil ca efectul posaconazolului asupra substanţelor substrat ale CYP3A4 lapacienţi să fie ceva mai mic decât cel observat la voluntarii sănătoşi şi este de aşteptat să difere întrepacienţi datorită expunerii lor diferite la posaconazol. Efectul administrării concomitente deposaconazol asupra concentraţiilor plasmatice ale substanţelor substrat ale CYP3A4, poate deasemenea să fie diferit la acelaşi pacient.

Administrarea în asociere de posaconazol şi terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrinăsau chinidină este contraindicată. Administrarea în asociere poate determina creşterea concentraţiilorplasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi, în cazuri rare, laapariţia torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.3).

Posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din ergot (ergotamină şidihidroergotamină), ceea ce poate conduce la ergotism. Administrarea în asociere de posaconazol şialcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi de către CYP3A4 (de exemplu simvastatină,lovastatină, şi atorvastatină)

Posaconazolul poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoAreductazei care sunt metabolizaţi de către CYP3A4. Tratamentul cu aceşti inhibitori ai HMG-CoAreductazei trebuie întrerupt în timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece concentraţiile plasmaticecrescute au fost asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.3).

Majoritatea alcaloizilor din vinca (de exemplu vincristină și vinblastină) sunt substraturi ale CYP3A4.

Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină, a fostasociată cu reacții adverse grave (vezi pct. 4.4). Posaconazol poate crește concentrațiile plasmatice alealcaloizilor din vinca, ceea ce poate conduce la neurotoxicitate și alte reacții adverse grave. Prinurmare, administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților carorali se administrează un alcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative detratament antifungic.

Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale rifabutinei cu 31% şi, respectiv 72%. Trebuie evitatăadministrarea în asociere de posaconazol şi rifabutină cu excepţia cazului în care beneficiile pentrupacient depăşesc riscurile (vezi de asemenea informaţiile de mai sus despre efectul rifabutinei asupraconcentraţiilor plasmatice de posaconazol). În cazul administrării acestor medicamente în asociere, serecomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei complete şi a reacţiilor adverse care pot apare încazul creşterii concentraţiei plasmatice de rifabutină (de exemplu uveită).

Administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, timp de16 zile) a crescut Cmax şi ASC ale sirolimus (doză unică de 2 mg) în medie de 6,7 ori şi, respectiv8,9 ori (variind între 3,1 şi 17,5 ori) la subiecţii sănătoşi. Nu se cunoaşte efectul posaconazoluluiasupra sirolimus la pacienţi, dar se anticipează ca acesta să fie variabil ca urmare a expunerii diferite apacienţilor la posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol şi sirolimus nu esterecomandată şi trebuie evitată ori de câte ori este posibil. În cazul în care se consideră că administrareaconcomitentă nu poate fi evitată, se recomandă ca doza de sirolimus să fie mult redusă în momentuliniţierii tratamentului cu posaconazol şi să se monitorizeze foarte frecvent concentraţiile minime desirolimus în sângele total. Concentraţiile plasmatice de sirolimus trebuie măsurate la iniţierea, întimpul administrării concomitente şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar dozele desirolimus trebuie ajustate în consecinţă. Trebuie reţinut faptul că relaţia dintre concentraţia plasmaticăminimă şi ASC ale sirolimus se modifică în timpul administrării concomitente cu posaconazol. Carezultat, concentraţiile plasmatice minime ale sirolimus, care în mod obişnuit sunt în limiteleterapeutice uzuale, pot ajunge la valori subterapeutice. Ca urmare, concentraţiile plasmatice minimecare se găsesc în partea superioară a limitelor terapeutice uzuale vor fi monitorizate şi întreaga atenţietrebuie îndreptată asupra semnelor clinice şi simptomelor, valorilor analizelor de laborator şi biopsieitisulare.

La pacienţii cu transplant cardiac, trataţi cu doze fixe de ciclosporină, administrarea de 200 mg deposaconazol suspensie orală o dată pe zi a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei,necesitând reduceri ale dozei. În studii de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de reacţii adversegrave, inclusiv nefrotoxicitate şi un caz fatal de leucoencefalopatie, determinate de concentraţiilecrescute de ciclosporină. În cazul iniţierii tratamentului cu posaconazol la pacienţii care primesc dejaciclosporină, doza de ciclosporină trebuie redusă (de exemplu la aproximativ trei sferturi din dozacurentă). În continuare, pe parcursul administrării concomitente, trebuie monitorizate cu atenţieconcentraţiile sanguine de ciclosporină, iar în momentul întreruperii tratamentului cu posaconazoldoza de ciclosporină trebuie ajustată după cum este necesar.

Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale tacrolimus (0,05 mg/kg corp doză unică) cu 121% şi,respectiv 358%. În studiile de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de interacţiuni clinicsemnificative, care au dus la internare sau/şi întreruperea tratamentului cu posaconazol. La iniţiereatratamentului cu posaconazol la pacienţi care primesc deja tacrolimus, doza de tacrolimus trebuiescăzută (de exemplu la o treime din doza curentă). Ulterior, concentraţiile plasmatice de tacrolimustrebuie monitorizate cu atenţie în timpul administrării în asociere şi la întreruperea tratamentului cuposaconazol, iar doza de tacrolimus trebuie ajustată, dacă este necesar.

Deoarece inhibitorii proteazei HIV sunt substanţe substrat ale CYP3A4 este de aşteptat caposaconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale. Dupăadministrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) şi atazanavir(300 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut înmedie de 2,6 ori şi respectiv 3,7 ori (între 1,2 şi 26 ori). După administrarea concomitentă deposaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) cu atazanavir şi ritonavir (300 mg/100 mg odată pe zi), timp de 7 zile la subiecţii sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de1,5 ori şi, respectiv 2,5 (între 0,9 şi 4,1 ori). Adăugarea de posaconazol la tratamentul cu atazanavirsau la tratamentul cu atazanavir plus ritonavir, a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice debilirubină. În timpul administrării concomitente cu posaconazol, se recomandă monitorizarea frecventăpentru apariţia reacţiilor adverse şi a toxicităţii legate de medicamentele antiretrovirale care suntsubstanţe substrat ale CYP3A4.

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, posaconazolul suspensie orală (200 mg o dată pe zi, timpde 10 zile) a crescut expunerea (ASC) la midazolam intravenos (0,05 mg/kg) cu 83%. În alt studiu lavoluntari sănătoşi, administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (200 mg de două oripe zi, timp de 7 zile) a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos (0,4 mg doză unică) în mediede 1,3 ori şi respectiv de 4,6 ori (între 1,7 şi 6,4 ori); Posaconazol suspensie orală 400 mg de două oripe zi, timp de 7 zile a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos de 1,6 ori şi respectiv 6,2 ori(între 1,6 şi 7,6 ori). Ambele doze de posaconazol au crescut Cmax şi ASC ale midazolamului oral(2 mg într-o singură doză orală) de 2,2 ori şi respectiv 4,5 ori. În plus, administrarea de posaconazolsuspensie orală (200 mg sau 400 mg) a prelungit media timpului de înjumătăţire plasmatică prineliminare al midazolamului de la aproximativ 3 - 4 ore la 8 - 10 ore în timpul administrăriiconcomitente.

Din cauza riscului de sedare prelungită se recomandă luarea în considerare a ajustării dozei în timpuladministrării de posaconazol concomitent cu orice benzodiazepină care este metabolizată de CYP3A4(de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) (vezi pct. 4.4).

Blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu diltiazem, verapamil,nifedipină, nisoldipină)

Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a fenomenelor de toxicitate legate deblocantele canalelor de calciu în timpul administrării în asociere cu posaconazol. Poate fi necesarăajustarea dozei de blocante ale canalelor de calciu.

Administrarea altor azoli a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină. Prinurmare, posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a digoxinei şi, de aceea, digoxinemiatrebuie să fie monitorizată la iniţierea sau după întreruperea tratamentului cu posaconazol.

Sulfonilureice

La unii voluntari sănătoşi, glicemia a scăzut atunci când glipizida a fost administrată în asociere cuposaconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei la pacienţii diabetici.

Deoarece AATR este metabolizat de către enzimele hepatice CYP450, în special CYP3A4,administrarea concomitentă cu posaconazol, care este un inhibitor puternic al CYP3A4, poate duce lacreșterea expunerii la tretinoin, având ca rezultat o toxicitate crescută (în special hipercalcemie).

Valorile calciului seric trebuie monitorizate și, dacă este necesar, trebuie luate în considerare ajustăriadecvate ale dozei de tretinoin în timpul tratamentului cu posaconazol și în următoarele zile dupătratament.

Comparativ cu venetoclax 400 mg administrat în monoterapie, administrarea concomitentă a 300 mgposaconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, cu venetoclax 50 mg și 100 mg timp de 7 zile la12 pacienți, a crescut Cmax pentru venetoclax de 1,6 ori și respectiv de 1,9 ori, iar ASC pentruvenetoclax de 1,9 ori și respectiv de 2,4 ori (vezi pct. 4.3 și 4.4).

A se consulta RCP pentru venetoclax.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Nu există date adecvate privind utilizarea posaconazolului la gravide. Studiile la animale au evidenţiatefecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentul.

Posaconazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul pentrumamă depăşeşte în mod clar riscul potenţial pentru făt.

Posaconazolul se excretă în lapte la femelele de şobolan (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiată excreţiaposaconazolului în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă la iniţierea tratamentului cu posaconazol.

Posaconazolul nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi la doze de până la 180 mg/kg (de3,4 ori mai mare decât comprimatul de 300 mg, bazat pe concentraţiile plasmatice la starea deechilibru la pacienți) sau la şobolanii femele la o doză de până la 45 mg/kg (de 2,6 ori mai mare decâtcomprimatul de 300 mg, bazat pe concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la pacienți). Nu suntdisponibile date clinice cu privire la evaluarea impactului posaconazolului asupra fertilităţii la om.

Deoarece la utilizarea posaconazolului au fost raportate anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeală,somnolenţă, etc.) care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, se impunmăsuri de precauţie în timpul utilizării.

Datele privind siguranţa provin, în principal, din studii efectuate cu suspensia orală.

Siguranţa administrării posaconazolului sub formă de suspensie orală a fost evaluată la > 2400 pacienţişi voluntari sănătoşi înrolaţi în studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Cele mai frecventraportate reacţii adverse grave au inclus greaţă, vărsături, diaree, febră şi creşterea bilirubinei.

Siguranța administrării posaconazolului sub formă de comprimat a fost evaluată la 104 voluntarisănătoşi și 230 pacienți înscrişi într-un studiu clinic privind profilaxia antifungică.

Siguranța administrării posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și aposaconazolului sub formă de comprimat a fost evaluată la 288 pacienţi înscrişi într-un studiu clinicprivind tratamentul aspergilozei, dintre care la 161 pacienți s-a administrat concentrat pentru soluțieperfuzabilă și la 127 pacienți s-a administrat formularea sub formă de comprimat.

Formularea sub formă de comprimat a fost investigată doar la pacienţi cu LMA şi SMD şi la cei cărorali s-a efectuat TCSH, cu risc de boală grefă-contra-gazdă (BGcG). Durata maximă a expunerii laformularea sub formă de comprimat a fost mai mică decât în cazul suspensiei orale. Expunereaplasmatică determinată de formularea sub formă de comprimat a fost mai mare decât cea observată încazul suspensiei orale.

Siguranța administrării comprimatelor de posaconazol a fost evaluată la 230 pacienţi înscriși în studiulclinic pivot. Pacienţii au fost înscrişi într-un studiu farmacocinetic şi de siguranţă non-comparativ,efectuat cu posaconazol comprimate administrat ca antifungic profilactic. Pacienţii erauimunocompromişi și prezentau afecțiuni subiacente incluzând afecțiuni maligne hematologice,neutropenie postchimioterapie, BGcG şi post-TCSH. Tratamentul cu posaconazol a fost administrat peo perioadă medie de 28 zile. La 20 pacienţi s-a administrat o doză zilnică de 200 mg, iar la 210 s-aadministrat o doză zilnică de 300 mg (după dozare de două ori pe zi în Ziua 1 în fiecare cohortă).

Siguranța administrării posaconazolului sub formă de comprimate și concentrat pentru soluțieperfuzabilă a fost investigată, de asemenea, într-un studiu controlat privind tratamentul aspergilozeiinvazive. Durata maximă a tratamentului aspergilozei invazive a fost similară cu cea studiată în cazuladministrării suspensiei orale pentru tratamentul de salvare și a fost mai lungă decât în cazuladministrării comprimatelor sau concentratului pentru soluție perfuzabilă în profilaxie.

Listă tabelară reacţiilor adverse

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizândurmătoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente(≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută(care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 2. Reacţii adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, raportate înstudii clinice și/sau în perioada ulterioară introducerii pe piață*

Frecvente: neutropenie

Mai puţin frecvente: trombocitopenie, leucopenie, anemie, eozinofilie, limfadenopatie, infarct splenic

Rare: sindrom hemolitic uremic, purpură trombocitopenică trombotică, pancitopenie, coagulopatie, hemoragie

Mai puţin frecvente: reacţii alergice

Rare: reacţii de hipersensibilitate

Rare: insuficienţă suprarenală, scăderea gonadotropinelor sanguine, pseudoaldosteronism

Frecvente: dezechilibre electrolitice, anorexie, apetit alimentar scăzut, hipokaliemie, hipomagneziemie

Mai puţin frecvente: hiperglicemie, hipoglicemie

Mai puţin frecvente : vise anormale, stare confuzională, tulburări ale somnului

Rare: tulburări psihice, depresie

Frecvente: parestezii, ameţeală, somnolenţă, cefalee, disgeuzie

Mai puţin frecvente: convulsii, neuropatie, hipoestezia, tremor, afazie, insomnie

Rare: accident vascular cerebral, encefalopatie, neuropatieperiferică, sincopă

Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată, fotofobie, reducerea acuităţii vizuale

Rare: diplopie, scotoame

Rare: afectarea auzului

Mai puţin frecvente: sindrom QT prelungit§, electrocardiogramă anormală§,palpitaţii, bradicardie, extrasistole supraventriculare,tahicardie

Rare: torsada vârfurilor, moarte subită, tahicardie ventriculară, stopcardio-respirator, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic

Frecvente: hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială, vasculită

Rare: embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă

Tulburări respiratorii, toracice şimediastinale

Mai puţin frecvente: tuse, epistaxis, sughiţ, congestie nazală, durere pleuritică,tahipnee

Rare: hipertensiune pulmonară, pneumonie interstiţială,pneumonită

Foarte frecvente: greaţă

Frecvente: vărsături, durere abdominală, diaree, dispepsie, xerostomie,flatulenţă, constipaţie discomfort la nivelul zonei anorectale

Mai puţin frecvente: pancreatită, distensie abdominală, enterite, disconfortepigastric, eructaţie, boală de reflux gastroesofagian, edembucal

Rare: hemoragii gastrointestinale, ileus

Frecvente: creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice (creşterea

ALT, creşterea AST, creşterea bilirubinei, creştereafosfatazei alcaline, creşterea GGT)

Mai puţin frecvente: leziuni hepatocelulare, hepatită, icter, hepatomegalie,colestază, toxicitate hepatică, anomalii ale funcţiei hepatice

Rare: insuficienţă hepatică, hepatită colestatică,hepatosplenomegalie, sensibilitate hepatică, asterixis

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutuluisubcutanat

Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Mai puţin frecvente: ulceraţii bucale, alopecie, dermatită, eritem, peteşii

Rare: sindrom Stevens-Johnson, erupţie veziculară

Tulburări musculo-scheletice şi aleţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente: durere de spate, dureri cervicale, dureri musculo-scheletice,dureri ale extremităţilor

Tulburări renale şi ale căilorurinare

Mai puţin frecvente: insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, creştereacreatininei sanguine

Rare: acidoză tubulară renală, nefrită interstiţială

Tulburări ale aparatului genital şisânului

Mai puţin frecvente: tulburări menstruale

Rare: durere la nivelul sânilor

Tulburări generale şi la nivelullocului de administrare

Frecvente: pirexie (febră), astenie, fatigabilitate

Mai puţin frecvente: edem, durere, frisoane, greață, disconfort la nivelul pieptului,intoleranţa la medicament, stare de nervozitate, inflamareamucoasei

Rare: edem lingual, edem facial

Mai puţin frecvente: modificarea concentraţiilor medicamentului, valori sanguinescăzute de fosfor, radiografie toracică anormală

* Pe baza reacțiilor adverse observate pentru suspensie orală, comprimate gastrorezistente, concentrat pentru soluțieperfuzabilă și pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală.§ Vezi pct. 4.4.

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă a posaconazolului suspensie orală au fost raportateleziuni hepatice severe cu evoluţie letală (vezi pct 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există experiență cu privire la supradozajul comprimatelor de posaconazol.

În timpul studiilor clinice, pacienţii care au primit doze de posaconazol suspensie orală de până la1600 mg/zi au prezentat aceleaşi reacţii adverse ca cele raportate la pacienţii care au primit doze maimici. S-a raportat supradozajul accidental la un pacient care a luat posaconazol suspensie orală1200 mg de două ori pe zi timp de 3 zile. Investigatorul nu a înregistrat nicio reacţie adversă.

Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Nu există disponibil niciun tratament special în cazde supradozaj cu posaconazol. Se poate lua în considerare tratamentul de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC04.

Posaconazolul inhibă enzima lanosterol 14α-demetilază (CYP51), care catalizează o etapă esenţială înbiosinteza ergosterolului.

S-a demonstrat in vitro faptul că posaconazolul este activ împotriva următoarelor microorganisme:specii de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus),specii de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C.

dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis),

Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, şi specii de Fusarium, Rhizomucor, Mucor şi Rhizopus.

Datele de microbiologie sugerează că posaconazolul este activ împotriva Rhizomucor, Mucor, şi

Rhizopus; cu toate acestea, datele clinice sunt în prezent prea limitate pentru a evalua eficacitateaposaconazolului împotriva acestor agenţi cauzali.

Sunt disponibile următoarele date in vitro, dar semnificația clinică a acestora nu este cunoscută.

Într-un studiu de supraveghere a > 3000 izolate clinice de mucegai, din perioada 2010-2018, 90% dinfungii non-Aspergillus au prezentat in vitro următoarea concentrație minimă inhibitorie (CMI): speciide Mucorales (n=81) de 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) de 2 mg/l; Exophialadermatiditis (n=15) de 0,5 mg/l și Purpureocillium lilacinum (n=21) de 1 mg/l.

În clinică s-au identificat suşe cu susceptibilitate scăzută la posaconazol. Mecanismul principal derezistenţă este acela de achiziţie a unei substituţii la nivelul proteinei ţintă, CYP51.

Valorile ECOFF pentru posaconazol, diferenţiind populaţia de tip sălbatic de tulpinile cu rezistenţădobândită, au fost determinate prin metoda EUCAST.

Valori ECOFF conform EUCAST:

* Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

* Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l

* Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

* Aspergillus niger: 0,5 mg/l

* Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice în cazul speciilor de

Aspergillus. Valorile ECOFF nu sunt echivalente cu valorile critice clinice.

Valorile critice ale CMI pentru posaconazol conform EUCAST [sensibilitate (S); rezistenţă (R)]:

* Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

* Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

* Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

* Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice în cazul altor speciide Candida.

Utilizarea de asocieri de medicamente antifungice nu trebuie să scadă nici eficacitatea posaconazoluluinici pe cea a celorlalte antifungice; cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să ateste cătratamentul asociat furnizează un beneficiu suplimentar.

Experiența clinică

Rezumatul studiului efectuat cu posaconazol sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă șicomprimat în aspergiloza invazivă

Siguranța și eficacitatea administrării posaconazolului pentru tratamentul pacienților cu aspergilozăinvazivă au fost evaluate într-un studiu dublu-orb, controlat (studiul 69), efectuat la 575 pacienți cuinfecții fungice invazive dovedite, probabile sau posibile conform criteriilor EORTC/MSG.

Pacienții au fost tratați cu posaconazol (n=288) concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimat,administrat în doză de 300 mg o dată pe zi (de două ori pe zi în Ziua 1). Pacienții din grupulcomparator au fost tratați cu voriconazol (n=287) administrat intravenos în doză de 6 mg/kg de douăori pe zi în Ziua 1, urmată de 4 mg/kg de două ori pe zi, sau pe cale orală în doză de 300 mg de douăori pe zi în Ziua 1, urmată de 200 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului a fost de67 zile (posaconazol) și 64 zile (voriconazol).

În cadrul populaţiei cu intenţie de tratament (ITT) (toți subiecții cărora li s-a administrat cel puțin odoză de medicament de studiu), la 288 pacienți s-a administrat posaconazol și la 287 pacienți s-aadministrat voriconazol. Setul populaţional complet de analiză (FAS) este subsetul tuturor subiecțilordin populația ITT care au fost clasificați prin adjudecare independentă ca având aspergiloză invazivădovedită sau probabilă: 163 subiecți în cazul administrării posaconazolului și 171 subiecți în cazuladministrării voriconazolului. Mortalitatea de toate cauzele și răspunsul clinic global la aceste douătipuri populaționale sunt prezentate în Tabelul 3 și respectiv Tabelul 4.

Tabel 3. Studiu efectuat cu posaconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive 1: mortalitatea detoate cauzele la Ziua 42 și Ziua 84, în cadrul populaţiilor ITT și FAS Posaconazol Voriconazol

Populație N n (%) N n (%) Diferență* (IÎ 95%)

Mortalitatea încadrul ITT la 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3% (-11,6 - 1,0)

Ziua 42

Mortalitatea încadrul ITT la 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5% (-9,9 - 4,9)

Ziua 84

Mortalitatea încadrul FAS la 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3% (-8,2 - 8,8)

Ziua 42

Mortalitatea încadrul FAS la 163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1% (-6,9 - 13,1)

Ziua 84

* Diferenţa în funcție de tratament ajustată pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen stratificată în funcție de factorul derandomizare (risc de mortalitate/rezultat slab), utilizând grila de ponderare Cochran-Mantel-Haenszel.

Tabel 4. Studiu efectuat cu posaconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive 1: răspunsul clinicglobal la Săptămâna 6 și Săptămâna 12, în cadrul populaţiei FAS Posaconazol Voriconazol

Populație N Succes (%) N Succes (%) Diferență* (IÎ 95%)

Răspunsul clinic globalîn cadrul FAS la 163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6% (-11,2 - 10,1)6 săptămâni

Răspunsul clinic globalîn cadrul FAS la 163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4% (-13,9 - 7,1)12 săptămâni

* Răspunsul clinic global de succes a fost definit ca supraviețuirea cu un răspuns parțial sau complet

Diferenţa în funcție de tratament ajustată pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen stratificată în funcție de factorul derandomizare (risc de mortalitate/rezultat slab), utilizând grila de ponderare Cochran-Mantel-Haenszel.

Rezumatul studiului de complementaritate efectuat cu posaconazol comprimat

Studiul 5615 a fost un studiu multicentric non-comparativ realizat pentru evaluarea proprietăţilorfarmacocinetice, siguranţei şi tolerabilităţii comprimatului de posaconazol. Studiul 5615 a fost efectuatpe pacienţi asemănători celor studiaţi anterior în cadrul programului clinic pivot efectuat cuposaconazol suspensie orală. Datele farmacocinetice şi de siguranţă din Studiul 5615 au fost corelatecu datele existente (inclusiv cu datele de eficacitate) privind suspensia orală.

Printre pacienţi s-au numărat: 1) pacienţi cu LMA sau SMD care au primit recent chimioterapie şi audezvoltat sau despre care s-a anticipat că vor dezvolta neutropenie semnificativă sau 2) pacienţi careau efectuat un TCSH şi cărora li s-a administrat tratament imunosupresor pentru prevenirea sautratarea BGcG. S-au evaluat două grupuri cărora li s-au administrat doze diferite: 200 mg de două oripe zi în Ziua 1, urmată de 200 mg o dată pe zi ulterior (Partea IA) şi 300 mg de două ori pe zi în

Ziua 1, urmată de 300 mg o dată pe zi ulterior (Partea 1B şi Partea 2).

S-au prelevat probe succesive ale parametrilor farmacocinetici (FC) în Ziua 1 şi la starea de echilibruîn Ziua 8 pentru toţi pacienţii din Partea 1 şi pentru un subgrup de pacienţi din Partea 2. De asemenea,s-au prelevat probe sporadice ale parametrilor FC timp de câteva zile în timpul stării de echilibruînainte de administrarea următoarei doze (Cmin) pentru un număr mai mare de pacienţi. Pe bazaconcentraţiilor medii Cmin s-a putut calcula o concentraţie medie previzionată (Cmed) pentru186 subiecţi cărora li s-a administrat o doză de 300 mg. Analiza FC realizată pe pacienţii Cmed a arătatcă 81% dintre subiecții trataţi cu doză de 300 mg o dată pe zi au obţinut Cmed previzionată la starea deechilibru între 500 şi 2500 ng/ml. Un pacient (< 1%) a prezentat Cmed previzionată sub 500 ng/ml şi19% dintre pacienţi au prezentat Cmed previzionată peste 2500 ng/ml. Subiecţii au atins Cmed medieprevizionată de 1970 ng/ml la starea de echilibru.

În Tabelul 5 este prezentată o comparație a expunerii (Cmed) după administrarea la pacienţi aposaconazol sub formă de comprimate şi a suspensiei orale de posaconazol în doze terapeutice,descrisă ca analiză utilizând cuartile. Expunerile după administrarea comprimatului sunt, în general,mai mari decât, dar suprapuse cu expunerile după administrarea suspensiei orale de posaconazol.

Tabel 5. Analizele Cmed utilizând cuartile ale pacienţilor din cadrul studiilor pivot cu posaconazolcomprimat și suspensie orală Posaconazol Posaconazol suspensie oralăcomprimat Profilaxie la Profilaxie la Profilaxie la Tratament -pacienți cu LMA pacienți cu pacienți cu Aspergilozăşi TCSH BGcG neutropenie invazivă

Studiul 5615 Studiul 316 Studiul 1899 Studiul 0041 300 mg o dată pe 200 mg de trei 200 mg de trei 200 mg de patruzi (Ziua 1, 300 mg ori pe zi ori pe zi ori pe zide două ori pe zi)* (spitalizare) apoi400 mg de douăori pe zi

Cuartilă Interval pCmed Interval Cmed Interval Cmed Interval Cmed(ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)

C1 442 - 1223 22 - 557 90 - 322 55 - 277

C2 1240 - 1710 557 - 915 322 - 490 290 - 544

C3 1719 - 2291 915 - 1563 490 - 734 550 - 861

C4 2304 - 9523 1563 - 3650 734 - 2200 877 - 2010pCmed: Cmed previzionată

Cmed = concentraţie medie măsurată la starea de echilibru

*20 pacienţi au primit 200 mg o dată pe zi (Ziua 1, 200 mg de două ori pe zi)

Rezumatul studiilor efectuate cu posaconazol suspensie orală

Într-un studiu non-comparativ al terapiei de salvare (Studiul 0041) a fost evaluată administrarea uneidoze de posaconazol suspensie orală de 800 mg/zi divizată în mai multe prize pentru tratamentulaspergilozei invazive la pacienţi cu boală refractară la amfotericina B (incluzând formele farmaceuticeliposomale) sau la itraconazol sau la pacienţi care nu au tolerat aceste medicamente. Rezultateleclinice au fost comparate cu cele de la un grup de control extern constituit în urma analizeiretrospective a fişelor medicale. Grupul de control extern a inclus 86 pacienţi trataţi cu medicamentedisponibile (cele menţionate mai sus) în majoritatea cazurilor în acelaşi timp şi în aceleaşi centre capacienţii trataţi cu posaconazol. Majoritatea cazurilor de aspergiloză au fost considerate refractare latratamentul anterior în ambele grupuri, atât în cel cu posaconazol (88%) cât şi în grupul de controlextern (79%).

După cum se prezintă în Tabelul 6, s-a observat un răspuns pozitiv (rezoluţie completă sau parţială) lasfârşitul tratamentului la 42% dintre pacienţii trataţi cu posaconazol comparativ cu 26% dintrepacienţii din lotul de control extern. Cu toate acestea, acesta nu a fost un studiu randomizat, controlat,prospectiv şi, prin urmare, toate comparaţiile cu grupul de control extern trebuie evaluate cu precauţie.

Tabel 6. Eficacitatea generală a posaconazolului suspensie orală la sfârşitul tratamentului pentruaspergiloză invazivă în comparaţie cu grupul de control extern Posaconazol suspensie orală Grup de control extern

Răspuns global 45/107 (42%) 22/86 (26%)

Rata de succes pe specii Toate speciile de Aspergillus confirmate micologic.2 34/76 (45%) 19/74 (26%) A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%) A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%) A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%) A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%)

Specii de Fusarium11 din 24 pacienţi cu fusarioză diagnosticată sau probabilă au fost trataţi cu succes cu posaconazolsuspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pe o perioadă medie de 124 de zile până la212 de zile. Din optsprezece pacienţi care nu au tolerat sau au avut infecţii refractare la amfotericina Bsau itraconazol, şapte pacienţi au fost clasificaţi ca responsivi.

Cromoblastomicoză/Micetom9 din 11 pacienţi au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în maimulte prize, pentru o perioadă medie de 268 de zile până la 377 de zile. Cinci dintre aceştia au avutcromoblastomicoză determinată de Fonsecaea pedrosoi, iar 4 au fost diagnosticaţi cu micetom, înmajoritate determinat de specii de Madurella.

Coccidioidomicoză11 din 16 pacienţi au fost trataţi cu succes (la sfârşitul tratamentului rezoluţie completă sau parţială asemnelor şi simptomelor prezentate la momentul iniţial) cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zidivizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 296 de zile până la 460 de zile.

Au fost efectuate două studii de profilaxie controlate, randomizate la pacienţi cu risc crescut deapariţie a infecţiilor fungice sistemice.

Studiul 316 este un studiu randomizat, dublu orb cu suspensie orală de posaconazol (200 mg de trei oripe zi) comparativ cu capsule de fluconazol (400 mg o dată pe zi) la primitorii unui transplant alogenicde celule stem hematopoietice cu boală grefă contra gazdă (BGcG). Criteriul principal de evaluare aeficacităţii a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile la 16 săptămâni după randomizare,stabilită de un grup orb independent de experţi externi. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fostreprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile din timpul perioadei de tratament (de la prima la ultimadoză de medicament + 7 zile). Majoritatea (377/600, [63%]) pacienţilor incluşi aveau BGcG acută degrad 2 sau 3, ori cronică extinsă (195/600, [32,5%]) la debutul studiului. Durata medie de tratament afost de 80 de zile în cazul posaconazolului şi de 77 de zile în cazul fluconazolului.

Studiul 1899 este un studiu randomizat, cu evaluator orb, cu posaconazol suspensie orală (200 mg detrei ori pe zi) comparativ cu fluconazol suspensie (400 mg o dată pe zi) sau cu itraconazol soluţie orală(200 mg de două ori pe zi) la pacienţi cu neutropenie, care au primit chimioterapie citotoxică pentruleucemie mielocitară acută sau pentru sindroame mielodisplazice. Criteriul principal de evaluare aeficienţei a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile, determinată de un grup orbindependent de experţi externi, în timpul perioadei de tratament. Un criteriu secundar cheie deevaluare a fost incidenţa IFI dovedite/probabile la 100 zile după randomizare. Un diagnostic recent deleucemie mielocitară acută a fost cea mai frecventă afecţiune subiacentă (435/602, [72%]). Duratamedie de tratament a fost de 29 de zile în cazul posaconazolului şi de 25 de zile în cazulfluconazolului/itraconazolului.

2 Inclusiv alte specii mai puţin frecvente sau specii necunoscute

În ambele studii de profilaxie, aspergiloza a fost cea mai frecventă suprainfecţie. Vezi Tabelele 7 şi 8pentru rezultate din ambele studii. Au existat mai puţine suprainfecţii cu Aspergillus la pacienţii careau primit profilaxie cu posaconazol comparativ cu pacienţii din lotul de control.

Tabel 7. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a infecţiilor fungice sistemice.

Studiu Posaconazol suspensie Controla Valoarea-Porală

Procentul (%) de pacienţi cu IFI dovedite/probabile

Perioada de tratamentb1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038

Perioada de timp stabilităc1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).b: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă 7 zile;în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile.c: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fostperioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.d: Toţi randomizaţie: Toţi trataţi

Tabel 8. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a infecţiilor fungice sistemice.

Studiu Posaconazol Controlasuspensie orală

Procentul (%) de pacienţi cu aspergiloză dovedită/probabilă

Perioada de tratamentb1899d 2/304 (1) 20/298 (7)316e 3/291 (1) 17/288 (6)

Perioada de timp stabilităc1899d 4/304 (1) 26/298 (9)316 d 7/301 (2) 21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a. FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b. În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă 7 zile;în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile

c. În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fostperioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.

d. Toţi randomizaţi

e. Toţi trataţi

În Studiul 1899, s-a înregistrat o scădere semnificativă a mortalităţii de toate cauzele în favoareaposaconazolului [POS 49/304 (16%) faţă de FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Pe baza estimărilor

Kaplan-Meier, probabilitatea de supravieţuire până la 100 zile după randomizare a fost semnificativmai mare în cazul celor cărora li s-a administrat posaconazol; acest beneficiu în ceea ce priveştesupravieţuirea a fost demonstrat şi când analiza a luat în considerare toate cauzele de deces(P=0,0354), precum şi decesele legate de IFI (P= 0,0209).

În Studiul 316, mortalitatea globală a fost similară (POS, 25%; FLU, 28%); cu toate acestea, procentulde decese legate de IFI a fost semnificativ mai scăzut în lotul cu POS (4/301) comparativ cu lotul cu

FLU (12/299; P= 0,0413).

Există experiență limitată privind administrarea comprimatelor de posaconazol la copii și adolescenți.

Trei pacienţi cu vârsta cuprinsă între 14 şi 17 ani au fost trataţi cu posaconazol sub formă deconcentrat pentru soluție perfuzabilă și comprimat 300 mg/zi (de două ori pe zi în Ziua 1, urmat de odată pe zi ulterior) în cadrul studiului privind tratamentul aspergilozei invazive.

Siguranța și eficacitatea posaconazolului (Noxafil pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensieorală; Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă) au fost stabilite la copii și adolescenți cu vârsta de2 ani până la mai puțin de 18 ani. Utilizarea posaconazolului la aceste grupe de vârstă este susținută dedovezile obținute în cadrul studiilor adecvate și bine controlate efectuate cu posaconazol la adulți și dedatele de farmacocinetică și de siguranță din cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți (vezipct. 5.2). În cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți nu au fost identificate semnale noi privindsiguranța asociate cu utilizarea posaconazolului la copii și adolescenți (vezi pct. 4.8).

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârsta sub 2 ani.

Nu sunt disponibile date.

Numeroase ECG-uri s-au efectuat la momente de timp stabilite, timp de 12 ore înainte şi în timpuladministrării de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, cu mese bogate în lipide) la173 de voluntari sănătoşi, bărbaţi şi femei, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 85 ani. Nu au fost înregistratemodificări semnificative clinic ale intervalului QTc (Fridericia) faţă de momentul iniţial.

S-a observat o corelaţie între expunerea totală la medicament raportată la CMI (ASC/CMI) şirezultatul clinic. Raportul critic pentru pacienţii cu infecţii cu Aspergillus a fost de aproximativ 200.

Este deosebit de important să se încerce să se asigure valori plasmatice maxime la pacienţii infectaţi cu

Aspergillus (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2 despre schemele detratament recomandate).

Comprimatele de posaconazol sunt absorbite într-un Tmax mediu de 4 pâna la 5 ore şi prezintă ofarmacocinetică proporţională cu dozele, după doze unice şi doze multiple de până la 300 mg.

După administrarea unei doze unice de 300 mg de posaconazol comprimate după o masă bogată înlipide la voluntari sănătoşi, ASC0-72 ore şi Cmax au fost mai mari faţă de administrarea în condiţii derepaus alimentar (51% şi 16% pentru ASC0-72 ore şi respectiv Cmax). Pe baza unui model farmacocineticpopulațional, valoarea Cmed a posaconazolului este crescută cu 20% atunci când este administratîmpreună cu alimente comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar.

Concentraţiile plasmatice de posaconazol după administrarea comprimatelor de posaconazol poatecrește în timp, la unii pacienți. Motivul acestei dependențe de timp nu este complet elucidat.

După administrarea comprimatului, posaconazolul are un volum mediu aparent de distribuţie de 394 l(42%), variind între 294-583 l în cadrul studiilor efectuate la voluntari sănătoşi.

Posaconazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 98%), predominant de albuminaserică.

Posaconazolul nu are metaboliţi circulanţi importanţi şi este puţin probabil ca inhibitori ai enzimelor

CYP450 să modifice concentraţiile acestuia. Dintre metaboliţii circulanţi ai posaconazolului,majoritatea sunt glucuronid conjugaţi şi doar o mică parte metaboliţi oxidaţi (prin intermediul

CYP450). Metaboliţii eliminaţi în urină şi materii fecale reprezintă aproximativ 17% din dozaradiomarcată administrată.

Posaconazolul, după administrarea comprimatelor, se elimină lent, având o valoare medie a timpuluide înjumătăţire plasmatică (t½) de 29 ore (între 26 şi 31 ore) şi un clearance aparent mediu între 7,5 şi11 l/oră. După administrarea de posaconazol marcat cu 14C, radioactivitatea s-a regăsit preponderent înscaun (77% din doza radiomarcată), iar componenta majoritară a fost compusul de bază (66% din dozaradiomarcată). Clearance-ul renal reprezintă o cale minoră de eliminare, 14% din doza radiomarcatăfiind excretată în urină (< 0,2% din doza radiomarcată este compusul de bază). Concentraţiileplasmatice la starea la echilibru sunt atinse până în Ziua 6 la o doză de 300 mg (o dată pe zi după dozade încărcare de două ori pe zi în Ziua 1).

Pe baza unui model farmacocinetic populațional care evaluează farmacocinetica posaconazolului,concentrațiile posaconazolului la starea de echilibru au fost prezise la pacienții cărora li s-a administratposaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimate 300 mg o dată pe zi, ulterioradministrării dozei de două ori pe zi în Ziua 1, pentru tratamentul aspergilozei invazive și profilaxiainfecțiilor fungice invazive.

Tabel 9. Valoarea mediană estimată în populație (a 10-a percentilă, a 90-a percentilă) pentruconcentraţiile plasmatice ale posaconazolului la starea la echilibru, la pacienți după administrareaposaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimate 300 mg o dată pezi (de două ori pe zi în Ziua 1)

Schemă de tratament Populație Cmed (ng/ml) Cmin (ng/ml)

Profilaxie 1550 1330(874 - 2690) (667 - 2400)

Comprimat-(Repaus alimentar) Tratamentulaspergilozei 1780 1490invazive (879 - 3540) (663 - 3230)

Profilaxie 1890 1500(1100 - 3150) (745 - 2660)

Concentrat pentru soluție perfuzabilă Tratamentulaspergilozei 2240 1780invazive (1230 - 4160) (874 - 3620)

Analiza farmacocinetică populațională a administrării posaconazolului la pacienți sugerează că rasa,sexul, insuficiența renală și boala (profilaxie sau tratament) nu au efect clinic semnificativ asuprafarmacocineticii posaconazolului.

Copii şi adolescenţi (< 18 ani)

Există experiență limitată (n=3) privind administrarea comprimatelor de posaconazol la copii șiadolescenți.

Farmacocinetica suspensiei orale de posaconazol a fost evaluată la copii și adolescenți.

După administrarea a 800 mg posaconazol suspensie orală pe zi divizat în mai multe prize pentrutratamentul infecţiilor fungice sistemice, concentraţiile plasmatice medii minime la 12 pacienţi cuvârsta cuprinsă între 8 şi 17 ani (776 ng/ml) au fost similare concentraţiilor de la 194 pacienţi cu vârstacuprinsă între 18 şi 64 ani (817 ng/ml). Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru copii cuvârsta sub 8 ani. În mod similar, în studiile privind profilaxia, concentraţia medie de posaconazol(Cmed) la echilibru de la zece adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) a fost în mediecomparabilă cu Cmed de la pacienţii adulţi (cu vârsta ≥ 18 ani).

Farmacocinetica comprimatelor de posaconazol este comparabilă la bărbaţi şi femei.

Nu s-au observat diferenţe globale privind siguranţa între pacienţii vârstnici şi pacienţii mai tineri.

Modelul farmacocinetic populațional al posaconazolului sub formă de concentrat de pentru soluțieperfuzabilă și comprimate indică faptul că clearance-ul posaconazolului este legat de vârstă. Cmed aposaconazolului este, în general, comparabilă între pacienții tineri și cei vârstnici (≥ 65 ani); cu toateacestea, Cmed este crescută cu 11% la cei foarte vârstnici (≥ 80 ani). Prin urmare, se recomandămonitorizarea atentă a pacienților foarte vârstnici (≥ 80 ani) pentru observarea evenimentelor adverse.

Farmacocinetica comprimatelor de posaconazol este comparabilă la subiecții tineri și vârstnici(≥ 65 ani).

Diferențele farmacocinetice în funcție de vârstă nu sunt considerate relevante din punct de vedereclinic; prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei.

Datele privind administrarea comprimatelor de posaconazol în rândul diferitelor rase sunt insuficiente.

La subiecţii ce aparţin rasei negre s-a înregistrat o uşoară scădere (16%) a ASC şi Cmax aposaconazolului suspensie orală faţă de subiecţii ce aparţin rasei caucaziene. Cu toate acestea, profilulde siguranţă a posaconazolului a fost similar la subiecţii din rasa neagră şi caucaziană.

Modelul farmacocinetic populațional al posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluțieperfuzabilă și comprimate indică faptul că clearance-ul posaconazolului este legat de greutateacorporală. La pacienții > 120 kg, Cmed este scăzută cu 25%, iar la pacienții < 50 kg, Cmed este crescutăcu 19%.

Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a suprainfecţiilor fungice la pacienţii carecântăresc peste 120 kg.

După administrarea unei doze unice de posaconazol suspensie orală, nu s-a înregistrat nicio modificarea farmacocineticii posaconazolului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (n=18, Cl cr≥ 20 ml/min/1,73 m2); prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renalăseveră (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), ASC a posaconazolului a fost înalt variabilă [> 96% CV(coeficient de variabilitate)] comparativ cu alte grupuri de pacienţi cu insuficienţă renală [< 40% CV].

Cu toate acestea, deoarece posaconazolul nu se elimină în mod semnificativ pe cale renală, nu este deaşteptat o modificare a farmacocineticii posaconazolului în caz de insuficienţă renală severă şi nu serecomandă ajustarea dozei. Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă.

Recomandări similare se aplică şi în cazul comprimatelor de posaconazol; cu toate acestea, nu s-aefectuat niciun studiu specific utilizând comprimatele de posaconazol.

ASC medie a fost de 1,3 până la 1,6 ori mai mare comparativ cu valoarea obţinută la pacienţi martorpotriviţi, cu funcţie hepatică normală, după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 400 mgposaconazol suspensie orală la pacienţi cu insuficienţă hepatică (şase în fiecare grup) uşoară (Clasa A

Child Pugh), moderată (Clasa B Child-Pugh) sau severă (Clasa C Child Pugh). Nu au fost măsurateconcentraţiile libere şi nu poate fi exclusă existenţa unei creşteri mai mari a expunerii la posaconazolulliber decât creşterea observată de 60% a ASC total. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare(t½) a fost prelungit de la aproximativ 27 ore la aproximativ 43 ore în grupurile respective. Nu esterecomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă, dar serecomandă precauţie din cauza posibilităţii unei expuneri plasmatice mai mari.

Recomandări similare se aplică şi în cazul comprimatelor de posaconazol; cu toate acestea, nu s-aefectuat niciun studiu specific utilizând comprimatele de posaconazol.

Similar altor medicamente antifungice din clasa azoli, în studii de toxicitate cu doze repetate deposaconazol s-au observat efecte legate de inhibarea sintezei de hormoni steroizi. În studii detoxicitate la şobolani şi câini s-au observat efecte de supresie a corticosuprarenalei la expuneri egalesau mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.

Fosfolipidoza neuronală a apărut la câinii cărora li s-a administrat medicamentul timp de ≥ 3 luni, laexpuneri sistemice mai mici decât cele obţinute la doze terapeutice la om. Aceste date nu au fostconfirmate la maimuţele cărora li s-a administrat tratament timp de un an. În studii de neurotoxicitatede 12 luni la câini şi maimuţe, nu s-au fost observat efecte funcţionale asupra sistemului nervos centralsau periferic la expuneri sistemice mai mari decât cele atinse la doze terapeutice.

În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani la şobolani s-au observat dilatarea şi obstrucţia alveolelor caurmare a fosfolipidozei pulmonare. Aceste date nu indică neapărat un potenţial de modificărifuncţionale la om.

Într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la maimuţe, cu concentraţii plasmaticemaxime de 8,5 ori mai mari decât concentraţiile obţinute la doze terapeutice la om nu s-au evidenţiatmodificări electrocardiografice, inclusiv ale intervalelor QT şi QTc. Ecocardiografia nu a evidenţiatsemne de decompensare cardiacă într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, laşobolani, la expuneri sistemice de 2,1 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. S-au observatvalori crescute ale tensiunii arteriale sistolice (de până la 29 mmHg) la şobolani şi maimuţe laexpuneri sistemice de 2,1 şi respectiv 8,5 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.

S-au efectuat studii de toxicitate reproductivă şi de dezvoltare peri- şi postnatală la şobolani. Pentruexpuneri mai mici decât cele obţinute la om l a doze terapeutice, posaconazolul a produs modificări şimalformaţii scheletale, distocie, creşterea duratei de gestaţie, reducerea mărimii medii a puilor şi aviabilităţii postnatale. La iepuri, posaconazolul a fost embriotoxic la expuneri mai mari decât celeatinse la doze terapeutice. Similar altor antifungice din clasa azoli, aceste efecte asupra funcţieireproductive au fost considerate a fi în relaţie cu influenţa tratamentului asupra steroidogenezei.

Posaconazolul nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vitro şi in vivo. Studiile de carcinogenicitatenu au evidenţiat riscuri speciale pentru om.

Într-un studiu non-clinic utilizând administrarea intravenoasă a posaconazolului la câini foarte tineri(administrat de la vârsta de 2-8 săptămâni) a fost observată o creștere a incidenței de mărire aventriculului cerebral la animalele tratate comparativ cu animalele de control. Nu a fost observatănicio diferență între incidența de mărire a ventriculului cerebral la animalele de control și animaleletratate după perioda ulterioară de 5 luni fără tratament. Nu s-au înregistrat tulburări neurologice, decomportament sau legate de dezvoltare la câinii care au prezentat această modificare și nu s-a observatnicio modificare similară la nivel cerebral la câinii tineri (cu vârsta cuprinsă între 4 zile și 9 luni)cărora li s-a administrat posaconazol oral sau la câinii tineri (cu vârsta cuprinsă între 10 săptămâni și23 săptămâni) cărora li s-a administrat posaconazol intravenos. Nu se cunoaște semnificația clinică aacestei constatări.

Acetat succinat de hipromeloză

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză (E463)

Dioxid de siliciu pentru uz dentar

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Macrogol 3350

Dioxid de titan (E171)

Talc

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Noxafil 100 mg comprimate gastrorezistente sunt ambalate într-un blister laminat din

PVC/policlorotrifluoretilenă cu folie de aluminiu perforabilă.

Noxafil comprimate gastrorezistente sunt ambalate într-un blister în cutii de 24 (2x12) sau 96 (8x12)comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/05/320/002 24 comprimate

EU/1/05/320/003 96 comprimate

Data primei autorizări: 25 octombrie 2005

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 25 octombrie 2010

<{LL/AAAA}>

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.