NOXAFIL 100mg magensaftresistente tabletten merkblatt medikamente

Noxafil 100 mg magensaftresistente Tabletten

Jede magensaftresistente Tablette enthält 100 mg Posaconazol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Magensaftresistente Tablette (Tablette)

Gelb ummantelte, kapselförmige Tablette von 17,5 mm Länge mit der Prägung '100” auf einer Seite.

Noxafil magensaftresistente Tabletten sind angezeigt zur Behandlung der folgenden Pilzerkrankungenbei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1):

- Invasive Aspergillose.

Noxafil magensaftresistente Tabletten sind angezeigt zur Behandlung der folgenden Pilzerkrankungenbei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren, die mehr als 40 kg wiegen, und Erwachsenen (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.1):

- Invasive Aspergillose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber

Amphotericin B oder Itraconazol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen diese

Arzneimittel haben;

- Fusariose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Amphotericin B ist, bzw.bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B haben;

- Chromoblastomykose und Myzetom bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktärgegenüber Itraconazol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Itraconazolhaben;

- Kokzidioidomykose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber

Amphotericin B, Itraconazol oder Fluconazol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeitgegen diese Arzneimittel haben.

Ein Nichtansprechen auf die Therapie ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben einer

Besserung nach mindestens 7 Tagen unter einer vorangegangenen wirksamen antimykotischen

Therapie in therapeutischer Dosierung.

Noxafil magensaftresistente Tabletten sind bei folgenden pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren, diemehr als 40 kg wiegen, und Erwachsenen auch zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen angezeigt(siehe Abschnitte 4.2 und 5.1):

- Patienten, die eine Remissions-induzierende Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie(AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) erhalten, die erwartungsgemäß zu einerlängerfristigen Neutropenie führt, und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver

Pilzerkrankungen besteht;

- Empfänger einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), die eine Hochdosis-

Immunsuppressions-Therapie bei einem Graft-versus-Host-Syndrom (GVHD) erhalten und beidenen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen besteht.

Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Noxafil Suspension zum Einnehmen zur Anwendung beioropharyngealer Candidiasis.

Die Behandlung ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder bei der

Anwendung supportiver Behandlungsmaßnahmen bei Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazolzur Prophylaxe angezeigt ist, einzuleiten.

Keine Austauschbarkeit zwischen Noxafil Tabletten und Noxafil Suspension zum Einnehmen

Die Tablette ist nicht mit der Suspension zum Einnehmen austauschbar aufgrund der Unterschiede derbeiden Darreichungsformen hinsichtlich Häufigkeit der Anwendung, Einnahme mit Nahrung underreichter Plasmakonzentration des Arzneimittels. Daher sind die speziellen Dosierungshinweise jeder

Darreichungsform zu beachten.

Noxafil ist auch als Suspension zum Einnehmen mit 40 mg/ml, 300 mg Konzentrat zur Herstellungeiner Infusionslösung und 300 mg magensaftresistentes Pulver und Lösungsmittel zur Herstellungeiner Suspension zum Einnehmen verfügbar. Noxafil Tabletten erreichen im Allgemeinen höhere

Plasmaspiegel des Wirkstoffs als die Noxafil Suspension zum Einnehmen, unabhängig von der

Nahrungsaufnahme. Deshalb sind die Tabletten die bevorzugte Darreichungsform, um die

Plasmakonzentrationen zu optimieren.

Die empfohlene Dosierung für pädiatrische Patienten ab 2 Jahren, die mehr als 40 kg wiegen, und für

Erwachsene ist in Tabelle 1 aufgeführt.

Noxafil magensaftresistentes Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen wird für die orale Anwendung bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren und älter mit einem

Körpergewicht bis 40 kg oder weniger empfohlen. Für weitere Informationen zur Dosierung, ziehen

Sie bitte die Fachinformation des magensaftresistenten Pulvers und Lösungsmittels zur Herstellungeiner Suspension zum Einnehmen heran.

Tabelle 1. Empfohlene Dosierung für pädiatrische Patienten ab 2 Jahren, die mehr als 40 kg wiegen,und für Erwachsene entsprechend dem Anwendungsgebiet

Anwendungsgebiet Dosis und Therapiedauer(siehe Abschnitt 5.2)

Behandlung der invasiven Initialdosis von 300 mg (drei 100 mg-Tabletten oder 300 mg

Aspergillose (nur für Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) zweimal täglich

Erwachsene) am ersten Tag, danach 300 mg (drei 100 mg-Tabletten oder 300 mg

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) einmal täglich.

Jede Tablettendosis kann unabhängig von der Nahrungseinnahmeeingenommen werden.

Empfohlene Gesamtdauer der Therapie ist 6 - 12 Wochen.

Der Wechsel zwischen intravenöser und oraler Anwendung istangemessen, wenn klinisch angezeigt.

Therapierefraktäre invasive Initialdosis von 300 mg (drei 100 mg-Tabletten) zweimal täglich

Pilzerkrankungen am ersten Tag, danach 300 mg (drei 100 mg-Tabletten) einmal(IFI)/Patienten mit IFI und täglich.

Unverträglichkeit gegen eine Jede Dosis kann unabhängig von der Nahrungseinnahme

First-Line-Therapie eingenommen werden. Die Dauer der Behandlung sollte auf dem

Schweregrad der zugrundeliegenden Erkrankung, der Erholung voneiner Immunsuppression und dem klinischen Ansprechen basieren.

Prophylaxe invasiver Initialdosis von 300 mg (drei 100 mg-Tabletten) zweimal täglich

Pilzerkrankungen am ersten Tag, danach 300 mg (drei 100 mg-Tabletten) einmaltäglich.

Jede Dosis kann unabhängig von der Nahrungseinnahmeeingenommen werden. Die Dauer der Behandlung basiert auf der

Erholung von einer Neutropenie oder Immunsuppression. Bei

Patienten mit akuter myeloischer Leukämie odermyelodysplastischem Syndrom sollte die Prophylaxe mit Noxafilmehrere Tage vor dem erwarteten Auftreten einer Neutropeniestarten und über 7 Tage fortgesetzt werden, nachdem die

Neutrophilenzahl über 500 Zellen pro mm3 angestiegen ist.

Im Falle einer Nierenfunktionsstörung ist keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von

Posaconazol zu erwarten und es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die begrenzt vorliegenden Daten zur Auswirkung einer Leberfunktionsstörung (einschließlich einerchronischen Lebererkrankung mit Child-Pugh-C-Klassifikation) auf die Pharmakokinetik von

Posaconazol zeigen zwar einen Anstieg der Plasmaexposition im Vergleich zu Patienten mit einernormalen Leberfunktion, sie weisen jedoch nicht auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung hin(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Aufgrund der möglicherweise höheren Plasmaexposition ist Vorsichtempfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Posaconazol bei Kindern unter 2 Jahren sind nicht erwiesen.

Es liegen keine klinischen Daten vor.

Zum Einnehmen

Die Noxafil magensaftresistenten Tabletten können zusammen mit oder ohne Nahrung eingenommenwerden (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten sind im Ganzen mit Wasser zu schlucken und sollten nichtzerkleinert, zerkaut oder zerbrochen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den CYP3A4-Substraten Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid,

Halofantrin oder Chinidin, da dies zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneimittel führen kann, waswiederum zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls und selten zum Auftreten von Torsade de Pointesführen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Simvastatin, Lovastatin und

Atorvastatin (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Venetoclax während des Therapiebeginns und der Aufdosierungsphasebei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzempfindlichkeit von Posaconazol und anderen

Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verordnung von Posaconazol an Patienten mit einer

Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.

Hepatische Reaktionen (z. B. ein leichter bis mäßiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische

Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) wurden unter der Therapie mit

Posaconazol beschrieben. Erhöhte Leberfunktionswerte waren nach Absetzen der Therapie im

Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Seltenwurde über schwerere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet.

Posaconazol ist bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung aufgrund begrenzter klinischer

Erfahrung und der Möglichkeit höherer Posaconazol-Plasmaspiegel bei diesen Patienten mit Vorsichtanzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Leberfunktionstests sind zu Beginn und während der Posaconazol-Therapie durchzuführen. Patienten,bei denen es im Verlauf der Therapie mit Posaconazol zu einer Veränderung der Leberfunktionswertekommt, müssen routinemäßig hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigungüberwacht werden. Zur Beurteilung müssen Leberfunktionstests (insbesondere zur Bestimmung von

Leberfunktionswerten und Bilirubin) durchgeführt werden. Ein Absetzen von Posaconazol ist zuerwägen, wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung einer Lebererkrankunghinweisen.

Unter der Behandlung mit einigen Azol- Antimykotika kam es zu einer Verlängerung des QTc-

Intervalls. Posaconazol darf nicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die CYP3A4-

Substrate sind und von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.3und 4.5). Posaconazol darf bei Patienten mit proarrhythmischen Faktoren wie den Folgenden nur mit

Vorsicht angewendet werden:

* angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung

* Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz

* Sinusbradykardie

* bestehende symptomatische Arrhythmien

* gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern(andere als die in Abschnitt 4.3 Genannten).

Vor und während der Therapie mit Posaconazol sind Elektrolytstörungen - insbesondere wenn

Kalium-, Magnesium- oder Calciumspiegel betroffen sind - zu überwachen und gegebenenfalls zukorrigieren.

Posaconazol hemmt CYP3A4 und ist nur unter bestimmten Umständen während der Behandlung mitanderen Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund des Risikos einer länger anhaltenden Sedierung und einer möglichen Atemdepression isteine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit einem Benzodiazepin, das über CYP3A4 (z. B.

Midazolam, Triazolam, Alprazolam) metabolisiert wird, nur in Betracht zu ziehen, wenn es unbedingtnotwendig ist. Eine Dosisanpassung für Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden, istin Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, mit Vincristinwurde mit Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Krampfanfällen,peripherer Neuropathie, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion und paralytischem Ileus in

Verbindung gebracht. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, bei gleichzeitiger

Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vincristin, den Patienten vorbehalten bleiben, fürdie keine alternative Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschließlich Posaconazol, mit dem

CYP3A4-Substrat Venetoclax kann die Toxizität von Venetoclax erhöhen, einschließlich des Risikosfür Tumorlysesyndrom (TLS) und Neutropenie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Für detaillierte

Empfehlungen ziehen Sie bitte die Fachinformation von Venetoclax heran.

Rifamycin-Antibiotika (Rifampicin, Rifabutin), bestimmte Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin,

Phenobarbital, Primidon) und Efavirenz

Die Posaconazol-Konzentrationen können bei einer Kombination erheblich vermindert sein; daher istdie gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patientenüberwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Die Posaconazol-Plasmakonzentrationen nach Einnahme von Posaconazol-Tabletten sind im

Allgemeinen höher als jene, die mit der Noxafil-Suspension zum Einnehmen erreicht werden. Nach

Einnahme von Posaconazol-Tabletten können die Posaconazol-Plasmakonzentrationen bei einigen

Patienten über die Zeit ansteigen (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit schwerer gastrointestinaler Dysfunktion (wie z. B. schwerem Durchfall) liegen nurbegrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerem Durchfall oder Erbrechen solltenbezüglich Durchbruch-Pilzinfektionen engmaschig überwacht werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase-2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein

Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (Pgp). Daher können Inhibitoren (z. B. Verapamil,

Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin etc.) oder Induktoren (z. B. Rifampicin,

Rifabutin, bestimmte Antiepileptika etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentrationen von

Posaconazol erhöhen bzw. vermindern.

Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC(Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol auf 57 % bzw. 51 %. Diegleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z. B.

Rifampicin) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko. Zum Einflussvon Posaconazol auf die Rifabutin-Plasmaspiegel siehe auch Informationen weiter unten.

Efavirenz (400 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 45 % bzw.50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz ist zu vermeiden, außer der

Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

Die Kombination von Fosamprenavir mit Posaconazol kann zu einer verminderten Posaconazol-

Plasmakonzentration führen. Sofern eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird eineengmaschige Überwachung hinsichtlich Durchbruch-Pilzinfektionen empfohlen. Eine wiederholte

Dosisgabe von Fosamprenavir (700 mg zweimal täglich über 10 Tage) reduzierte die Cmax und die

AUC von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich am ersten Tag, 200 mgzweimal täglich am zweiten Tag und danach 400 mg zweimal täglich über 8 Tage) um 21 % bzw.23 %. Der Effekt von Posaconazol auf die Fosamprenavir-Spiegel ist bei der Gabe von Fosamprenavirmit Ritonavir nicht bekannt.

Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 41 % bzw.50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin sowie ähnlichen Induktoren(z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patientenüberwiegt das Risiko.

Es wurden keine klinisch relevanten Wirkungen beobachtet, wenn Posaconazol-Tabletten gleichzeitigmit Antazida, H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmern angewendet wurden. Es istkeine Dosisanpassung der Posaconazol-Tabletten erforderlich, wenn Posaconazol-Tablettenzusammen mit Antazida, H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmern angewendetwerden.

Posaconazol ist ein potenter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit

CYP3A4-Substraten kann zu stark erhöhten Expositionen gegenüber CYP3A4-Substraten führen, wiedurch die Wirkungen auf Tacrolimus, Sirolimus, Atazanavir und Midazolam nachfolgend beispielhaftbeschrieben. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol mit CYP3A4-

Substraten, die intravenös angewendet werden, und die Dosis des CYP3A4-Substrats ist unter

Umständen zu reduzieren. Wird Posaconazol gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substratenangewendet, bei denen ein Anstieg der Plasmakonzentrationen mit inakzeptablen Nebenwirkungenverbunden sein kann, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder die

Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis ist nach Bedarf anzupassen. Mehrere der

Interaktionsstudien wurden mit gesunden Probanden durchgeführt, bei denen eine höhere Expositiongegenüber Posaconazol auftritt, verglichen mit Patienten, die dieselbe Dosis erhielten. Die

Auswirkung von Posaconazol auf CYP3A4-Substrate könnte bei Patienten etwas geringer sein als beigesunden Probanden beobachtet, und es sind Unterschiede zwischen den Patienten aufgrund derunterschiedlichen Posaconazolexposition bei Patienten zu erwarten. Bei gleichzeitiger Anwendungvon Posaconazol kann die Wirkung auf die Plasmaspiegel der CYP3A4-Substrate auch bei einemeinzigen Patienten variieren.

Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid,

Halofantrin oder Chinidin ist kontraindiziert. Eine gleichzeitige Anwendung kann zu einem Anstiegder Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und inseltenen Fällen zum Auftreten von Torsade de Pointes führen (siehe Abschnitt 4.3).

Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und

Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendungvon Posaconazol und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Simvastatin, Lovastatinund Atorvastatin)

Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die Behandlung mit diesen HMG-CoA-Reduktasehemmernsollte während der Behandlung mit Posaconazol unterbrochen werden, da erhöhte Spiegel mit einer

Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Die meisten Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Diegleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, mit Vincristin wurdemit schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4). Posaconazolkann die Plasmakonzentrationen von Vinca-Alkaloiden erhöhen, was zu Neurotoxizität und anderenschwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich

Posaconazol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vincristin, den

Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alternative Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht.

Posaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Rifabutin um 31 % bzw. 72 %. Die gleichzeitige

Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patientenüberwiegt das Risiko (siehe auch weiter oben die Informationen zum Einfluss von Rifabutin auf die

Posaconazol-Plasmaspiegel). Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird einesorgfältige Überwachung des Gesamtblutbilds und der Nebenwirkungen in Zusammenhang miterhöhten Rifabutinwerten (z. B. Uveitis) empfohlen.

Die wiederholte Einnahme von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich für16 Tage) erhöhte die Cmax und die AUC von Sirolimus (2-mg-Einzeldosis) bei gesunden Probandendurchschnittlich um das 6,7-Fache bzw. 8,9-Fache (Bereich 3,1- bis 17,5-fach). Die Wirkung von

Posaconazol auf Sirolimus bei Patienten ist unbekannt, aber es wird erwartet, dass sie aufgrund dervariablen Posaconazolexposition bei Patienten unterschiedlich ist. Die gleichzeitige Anwendung von

Posaconazol mit Sirolimus wird nicht empfohlen und sollte, wann immer möglich, vermieden werden.

Falls die gleichzeitige Anwendung als unumgänglich angesehen wird, ist die Dosis von Sirolimus bei

Beginn der Therapie mit Posaconazol stark zu reduzieren und eine sehr häufige Kontrolle der

Talspiegel von Sirolimus im Vollblut durchzuführen. Die Sirolimuskonzentrationen sollten bei

Beginn, während der gleichzeitigen Anwendung und bei Beendigung der Posaconazolbehandlunggemessen werden, mit entsprechender Anpassung der Sirolimus-Dosierung. Es ist zu beachten, dasssich das Verhältnis zwischen Talspiegel und AUC von Sirolimus während der gleichzeitigen

Anwendung mit Posaconazol verändert. Demzufolge können Sirolimus-Talspiegel, die innerhalb desüblichen therapeutischen Bereichs liegen, zu subtherapeutischer Exposition führen. Daher sollten

Talspiegel angestrebt werden, die in den oberen Teil des üblichen therapeutischen Bereichs fallen, undklinischen Anzeichen und Symptomen, Laborparametern und Gewebebiopsien sollte besondere

Beachtung geschenkt werden.

Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte dieeinmal tägliche Gabe von 200 mg Posaconazol-Suspension zum Einnehmen die Ciclosporin-

Konzentrationen und machte Dosisreduktionen erforderlich. In klinischen Studien zur Beurteilung der

Wirksamkeit wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Spiegel, die zu schwerwiegenden

Nebenwirkungen, einschließlich Nephrotoxizität, führten sowie über einen tödlich verlaufenen Falleiner Leukoenzephalopathie berichtet. Bei der Einleitung der Therapie mit Posaconazol bei Patienten,die bereits Ciclosporin erhalten, ist die Dosis von Ciclosporin zu reduzieren (z. B. auf etwa drei

Viertel der aktuellen Dosis). Danach sollten die Ciclosporin-Spiegel im Blut bei gleichzeitiger

Anwendung und beim Absetzen der Therapie mit Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die

Ciclosporin-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Posaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis)um 121 % bzw. 358 %. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinischsignifikante Wechselwirkungen, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von

Posaconazol führten, beobachtet. Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereitsbestehender Tacrolimus-Therapie, ist die Dosis von Tacrolimus zu reduzieren (z. B. auf etwa ein

Drittel der aktuellen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen

Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosisgegebenenfalls angepasst werden.

Da HIV-Proteaseinhibitoren CYP3A4-Substrate sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die

Plasmakonzentrationen dieser antiretroviralen Wirkstoffe erhöhen wird. Nach gleichzeitiger

Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Atazanavir(300 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die Cmax und die AUC von

Atazanavir durchschnittlich um das 2,6-Fache bzw. 3,7-Fache (Bereich 1,2- bis 26-fach). Nachgleichzeitiger Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich)mit Atazanavir und Ritonavir (300/100 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegendie Cmax und die AUC von Atazanavir durchschnittlich um das 1,5-Fache bzw. 2,5-Fache (Bereich 0,9-bis 4,1-fach). Die zusätzliche Gabe von Posaconazol zu einer Therapie mit Atazanavir oder mit

Atazanavir und Ritonavir ging mit einem Anstieg der Bilirubinwerte im Plasma einher. Eine häufige

Kontrolle auf Nebenwirkungen und Toxizität in Verbindung mit antiretroviralen Wirkstoffen, welche

Substrate von CYP3A4 sind, wird während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazolempfohlen.

Midazolam und andere durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine

In einer Studie mit gesunden Probanden erhöhte Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mgeinmal täglich für 10 Tage) die Exposition (AUC) gegenüber intravenösem Midazolam (0,05 mg/kg)um 83 %. In einer weiteren Studie bei gesunden Probanden erhöhte die wiederholte Anwendung von

Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich über 7 Tage) die Cmax und die

AUC von intravenösem Midazolam (0,4-mg-Einzeldosis) um durchschnittlich das 1,3- bzw. 4,6-Fache(Bereich 1,7- bis 6,4-fach); Posaconazol-Suspension zum Einnehmen 400 mg zweimal täglich über 7

Tage erhöhte die Cmax und die AUC von intravenösem Midazolam um das 1,6- bzw. 6,2-Fache(Bereich 1,6- bis 7,6-fach). Beide Posaconazol-Dosierungen steigerten die Cmax und die AUC vonoralem Midazolam (2 mg orale Einzeldosis) um das 2,2- bzw. 4,5-Fache. Zusätzlich verlängerte

Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg oder 400 mg) die mittlere terminale Halbwertszeitvon Midazolam von etwa 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden während der gleichzeitigen Anwendung.

Wegen des Risikos einer länger anhaltenden Sedierung wird empfohlen, Dosisanpassungen in Betrachtzu ziehen, wenn Posaconazol begleitend mit einem Benzodiazepin verabreicht wird, das durch

CYP3A4 metabolisiert wird (z. B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam) (siehe Abschnitt 4.4).

Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin,

Nisoldipin)

Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf

Nebenwirkungen und Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine

Dosisanpassung von Calciumantagonisten kann erforderlich sein.

Die Anwendung anderer Azol-Antimykotika ging mit einem Anstieg der Digoxin-Spiegel einher.

Daher kann Posaconazol die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen und die Digoxin-Spiegelmüssen bei der Einleitung oder dem Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probandendie Blutzuckerspiegel. Bei Diabetikern wird eine Überwachung der Blutzuckerspiegel empfohlen.

Da ATRA über hepatische CYP450-Enzyme, insbesondere CYP3A4, metabolisiert wird, kann diegleichzeitige Anwendung mit Posaconazol, das ein starker Inhibitor von CYP3A4 ist, zu einererhöhten Exposition gegenüber Tretinoin führen, was in einer erhöhten Toxizität (insbesondere

Hyperkalzämie) resultiert. Der Serum-Kalziumspiegel sollte überwacht werden und, sofern notwendig,sollten entsprechende Dosisanpassungen von Tretinoin während der Behandlung mit Posaconazol undfür die darauffolgenden Tage nach der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Venetoclax 400 mg erhöhte die gleichzeitige Anwendungvon 300 mg Posaconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) mit Venetoclax 50 mg bzw. 100 mg über7 Tage bei 12 Patienten die Cmax von Venetoclax um den Faktor 1,6 bzw. 1,9 sowie die AUC um den

Faktor 1,9 bzw. 2,4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Beachten Sie die Fachinformation von Venetoclax.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Posaconazol in der

Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden. Posaconazol darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer der Nutzen fürdie Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fetus.

Posaconazol wird in die Milch säugender Ratten ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Der Übertrittvon Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapiemit Posaconazol muss abgestillt werden.

Posaconazol hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen Ratten bei Dosen bis zu180 mg/kg (3,4-Faches einer 300 mg-Tablette basierend auf Steady-State-Plasmakonzentrationen bei

Patienten) oder weiblichen Ratten bei einer Dosis bis zu 45 mg/kg (2,6-Faches einer 300 mg-Tablettebasierend auf Steady-State-Plasmakonzentrationen bei Patienten). Es liegen keine klinischen

Erfahrungen in Bezug auf den Einfluss von Posaconazol auf die Fertilität beim Menschen vor.

Da unter Posaconazol-Anwendung über bestimmte Nebenwirkungen (z. B. Schwindel, Schläfrigkeitetc.) berichtet wurde, die möglicherweise die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen beeinträchtigen, ist Vorsicht angebracht.

Die Daten zur Sicherheit stammen hauptsächlich aus Studien mit der Suspension zum Einnehmen.

Die Sicherheit von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde im Rahmen von klinischen

Studien an über 2.400 Patienten und gesunden Probanden sowie anhand der Erfahrungen nach

Markteinführung bewertet. Die am häufigsten berichteten schweren, mit der Behandlung in

Verbindung stehenden Nebenwirkungen beinhalteten Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber underhöhte Bilirubinwerte.

Posaconazol-Tabletten

Die Sicherheit der Posaconazol-Tabletten wurde im Rahmen einer klinischen Studie zur Prophylaxevon Pilzerkrankungen an 104 gesunden Probanden und 230 Patienten bewertet.

Die Sicherheit des Posaconazol-Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung und der

Posaconazol-Tabletten wurde im Rahmen einer klinischen Studie zur Behandlung der Aspergillose an288 Patienten bewertet, von denen 161 Patienten das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösungund 127 Patienten die Tabletten erhielten.

Die Darreichungsform Tablette wurde nur bei Patienten mit AML und MDS sowie bei Patienten nachhämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) untersucht, bei denen ein Graft-versus-Host-

Syndrom (GVHD) bzw. bei denen ein Risiko hierfür bestand. Die maximale Dauer der Einnahme der

Darreichungsform Tablette war kürzer als die der Suspension zum Einnehmen. Die Plasmaspiegelnach erfolgter Einnahme der Darreichungsform Tablette waren höher als die nach Einnahme der

Suspension.

Die Sicherheit von Posaconazol-Tabletten wurde im Rahmen von klinischen Studien an 230 Patientenbewertet, die in der klinischen Pivotal-Studie eingeschlossen waren. Die Patienten wurden in einenicht-vergleichende Studie zur Pharmakokinetik und Sicherheit von Posaconazol-Tabletten rekrutiert,in der dieses Mittel als Antimykotikum zur Prophylaxe verabreicht wurde. Die Patienten waren wegen

Grunderkrankungen, einschließlich hämatologischer bösartiger Erkrankungen, post-chemotherapeutischer Neutropenie, GVHD-Syndrom und erfolgter HSZT, immunsupprimiert. Im

Mittel wurde die Posaconazol-Therapie über 28 Tage gegeben. 20 Patienten erhielten eine Tagesdosisvon 200 mg und 210 Patienten erhielten eine Tagesdosis von 300 mg (im Anschluss an eine zweimaltägliche Dosierung an Tag 1 in jeder Kohorte).

Die Sicherheit der Posaconazol-Tabletten und des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösungwurde auch in einer kontrollierten Studie zur Behandlung der invasiven Aspergillose untersucht. Diemaximale Dauer der Behandlung der invasiven Aspergillose war ähnlich zu der, die bei der

Suspension zum Einnehmen zur Salvage-Behandlung untersucht wurde, und länger als die bei

Tabletten und Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zur Prophylaxe.

Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende Kategorieneingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100);selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlageder verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2. Nebenwirkungen, nach Organsystem und Häufigkeit, die in klinischen Studien und/oder bei

Anwendung nach Markteinführung berichtet wurden*

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Häufig: Neutropenie

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie,

Eosinophilie, Lymphadenopathie, Milzinfarkt

Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie,

Koagulopathie, Blutung

Gelegentlich: allergische Reaktion

Selten: Überempfindlichkeitsreaktion

Selten: Nebenniereninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall im

Blut, Pseudoaldosteronismus

Häufig: Störung des Elektrolythaushalts, Anorexie,

Appetitverlust, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie

Gelegentlich: Hyperglykämie, Hypoglykämie

Gelegentlich: abnorme Träume, Verwirrtheitszustand,

Schlafstörung

Selten: Psychose, Depression

Häufig: Parästhesien, Schwindel, Somnolenz,

Kopfschmerzen, Geschmacksstörung

Gelegentlich: Konvulsionen, Neuropathie, Hypästhesie, Tremor,

Aphasie, Schlaflosigkeit

Selten: zerebrovaskuläres Ereignis, Enzephalopathie,periphere Neuropathie, Synkope

Gelegentlich: verschwommenes Sehen, Photophobie,verminderte Sehschärfe

Selten: Doppeltsehen, Gesichtsfeldausfall (Skotom)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: vermindertes Hörvermögen

Gelegentlich: langes QT-Syndrom§, abnormes

Elektrokardiogramm§, Palpitationen, Bradykardie,supraventrikuläre Extrasystolen, Tachykardie

Selten: Torsade de Pointes, plötzlicher Herztod,ventrikuläre Tachykardie, Herz- und

Atemstillstand, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt

Häufig: Hypertonie

Gelegentlich: Hypotonie, Vaskulitis

Selten: Lungenembolie, tiefe Venenthrombose

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Nasenbluten, Schluckauf,

Nasensekretstauung, Pleuraschmerz, Tachypnoe

Selten: pulmonale Hypertonie, interstitielle Pneumonie,

Pneumonitis

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Durchfall,

Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz,

Verstopfung, anorektale Beschwerden

Gelegentlich: Pankreatitis, aufgetriebener Bauch, Enteritis,epigastrische Beschwerden, Aufstoßen,gastroösophageale Refluxerkrankung, Ödem des

Mundes

Selten: Magen-Darm-Blutung, Ileus

Häufig: erhöhte Leberfunktionswerte (ALT erhöht, ASTerhöht, Bilirubin erhöht, alkalische Phosphataseerhöht, GGT erhöht)

Gelegentlich: Leberzellschädigung, Hepatitis, Gelbsucht,

Hepatomegalie, Cholestase, hepatische Toxizität,

Selten: Leberversagen, cholestatische Hepatitis,

Hepatosplenomegalie, Druckschmerz der Leber,

Flattertremor

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag, Pruritus

Gelegentlich: Mundulzera, Alopezie, Dermatitis, Erythema,

Petechien

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, vesikulärer Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzender Skelettmuskulatur, Schmerz in einer

Extremität

Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz,

Kreatinin im Blut erhöht

Selten: renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Gelegentlich: Menstruationsstörungen

Selten: Schmerzen in der Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerdenam Verabreichungsort

Häufig: Pyrexie (Fieber), Asthenie, Müdigkeit

Gelegentlich: Ödem, Schmerz, Schüttelfrost, Unwohlsein,

Brustkorbbeschwerden,

Arzneimittelunverträglichkeit, Gefühl der

Zerfahrenheit, Schleimhautentzündung

Selten: Zungenödem, Gesichtsödem

Untersuchungen

Gelegentlich: veränderter Arzneimittelspiegel, niedrige

Phosphorspiegel im Blut, auffälliges Röntgenbilddes Thorax

*Basierend auf Nebenwirkungen, die bei der Suspension zum Einnehmen, den magensaftresistenten Tabletten, dem

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und dem magensaftresistenten Pulver und Lösungsmittel zur Herstellungeiner Suspension zum Einnehmen beobachtet wurden.§ Siehe Abschnitt 4.4.

In Beobachtungen nach Markteinführung der Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde überschwere Leberschädigung mit letalem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zu Posaconazol-Tabletten liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung vor.

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in

Dosierungen von bis zu 1.600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungenbeobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierungwurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1.200 mg Posaconazol-

Suspension zum Einnehmen einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten

Arzneimittelwirkungen beobachtet.

Posaconazol wird durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert. Es existiert keinespezielle Therapie im Falle einer Überdosierung mit Posaconazol. Supportive Maßnahmen sind in

Betracht zu ziehen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate,

ATC-Code: J02AC04.

Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51), das eine wichtige Reaktionbei der Ergosterolbiosynthese katalysiert.

Posaconazol ist in vitro wirksam gegen die folgenden Mikroorganismen: Aspergillus-Spezies(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-Spezies(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,

C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaeapedrosoi und Spezies von Fusarium, Rhizomucor, Mucor und Rhizopus. Die mikrobiologischen Datendeuten darauf hin, dass Posaconazol gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus wirksam ist, jedoch sinddie klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erregerbewerten zu können.

Die nachfolgenden In-vitro-Daten liegen vor, ihre klinische Signifikanz ist jedoch unbekannt. In einer

Überwachungsstudie an > 3.000 klinischen Schimmelpilz-Isolaten von 2010 - 2018 zeigten 90 % dernicht-Aspergillus Pilze folgende minimale Hemmkonzentration (MIC) in vitro: Mucorales spp.(n = 81) MIC von 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) MIC von 2 mg/l; Exophialadermatitidis (n = 15) MIC von 0,5 mg/l, und Purpureocillium lilacinum (n = 21) MIC von 1 mg/l.

Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der

Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein CYP51.

Die ECOFF-Werte für Posaconazol, die die Wildtyp-Population von Isolaten mit erworbener

Resistenz unterscheiden, wurden mit der EUCAST-Methode bestimmt.

EUCAST-ECOFF-Werte:

* Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

* Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l

* Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

* Aspergillus niger: 0,5 mg/l

* Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Derzeit liegen nur unzureichende Daten vor, um klinische Grenzwerte für Aspergillus spp.festzulegen. Die ECOFF-Werte sind nicht mit den klinischen Grenzwerten gleichzusetzen.

EUCAST-MHK-Grenzwerte für Posaconazol [empfindlich (S); resistent (R)]:

* Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

* Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

* Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

* Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Derzeit liegen nur unzureichende Daten vor, um für weitere Candida-Spezies klinische Grenzwertefestzulegen.

Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirksamkeit von Posaconazol oder deranderen Therapien nicht vermindern; es liegt jedoch derzeit kein klinischer Nachweis vor, der einenzusätzlichen Nutzen einer Kombinationstherapie belegt.

Zusammenfassung der Studie zu Posaconazol-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und

Tablette bei invasiver Aspergillose

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Posaconazol zur Behandlung von Patienten mit invasiver

Aspergillose wurde in einer dopppelblinden, kontrollierten Studie (Studie 69) bei 575 Patienten mitgemäß EORTC/MSG-Kriterien nachgewiesenen, wahrscheinlichen oder möglichen invasiven

Pilzinfektionen untersucht.

Die Patienten wurden mit Posaconazol (n = 288) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösungoder Tabletten behandelt, angewendet in einer Dosierung von 300 mg täglich (zweimal täglich an

Tag 1). Die Patienten aus der Vergleichsgruppe wurden mit Voriconazol (n = 287) behandelt, dasentweder i.v. in einer Dosierung von 6 mg/kg zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von 4 mg/kg zweimaltäglich, oder oral in einer Dosierung von 300 mg zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von 200 mgzweimal täglich, angewendet wurde. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 67 Tage(Posaconazol) bzw. 64 Tage (Voriconazol).

In der Intent-to-treat-(ITT-)Population (alle Studienteilnehmer, die mindestens eine Dosis des

Studienmedikaments erhalten haben) erhielten 288 Patienten Posaconazol und 287 Patienten

Voriconazol. Die Full-Analysis-Set-(FAS-)Population ist die Subgruppe aller Studienteilnehmer in der

ITT-Population, die nach unabhängiger Beurteilung als Patienten mit nachgewiesener oderwahrscheinlicher invasiver Aspergillose klassifiziert wurden: 163 Studienteilnehmer aus der

Posaconazol-Gruppe und 171 Studienteilnehmer aus der Voriconazol-Gruppe. Die Gesamtmortalitätsowie das klinische Gesamtansprechen in diesen beiden Populationen sind in Tabelle 3 bzw. Tabelle 4dargestellt.

Tabelle 3. Posaconazol Studie 1 zur Behandlung der invasiven Aspergillose: Gesamtmortalität an

Tag 42 und Tag 84 in der ITT- und FAS-Population

Posaconazol Voriconazol

Unterschied* (95 %

Population N n (%) N n (%)

KI)

Mortalität in der ITT288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5.3 %(-11,6; 1,0)an Tag 42

Mortalität in der ITT288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5 % (-9,9; 4,9)an Tag 84

Mortalität in der FAS163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3% (-8,2; 8,8)an Tag 42

Mortalität in der FAS163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1% (-6,9; 13,1)an Tag 84

* Angepasster Unterschied zwischen den Behandlungen basierend auf der Methode nach Miettinen und Nurminen, stratifiziert nach

Randomisierungsfaktor (Mortalitätsrisiko/ schlechte Prognose) mittels Cochran-Mantel-Haenszel Gewichtungsschema.

Tabelle 4. Posaconazol Studie 1 zur Behandlung der invasiven Aspergillose: klinisches

Gesamtansprechen in Woche 6 und Woche 12 in der FAS-Population

Posaconazol Voriconazol

Population N Erfolg (%) N Erfolg (%) Unterschied* (95 %

KI)

Gesamtansprechen in der163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6 % (-11,2; 10,1)

FAS nach 6 Wochen

Gesamtansprechen in der163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4 % (-13,9; 7,1)

FAS nach 12 Wochen

* Erfolgreiches klinisches Gesamtansprechen war definiert als Überleben mit teilweisem oder vollständigem Ansprechen.

Angepasster Unterschied zwischen den Behandlungen basierend auf der Methode nach Miettinen und Nurminen, stratifiziert nach

Randomisierungsfaktor (Mortalitätsrisiko/ schlechte Prognose) mittels Cochran-Mantel-Haenszel Gewichtungsschema.

Zusammenfassung der Ergänzungsstudie zur Posaconazol-Tablette

Die Studie 5615 war eine nicht-vergleichende multizentrische Studie, die durchgeführt wurde, um diepharmakokinetischen Eigenschaften, die Sicherheit und die Verträglichkeit der Posaconazol-Tablettezu untersuchen. Die Studie 5615 wurde an einer ähnlichen Patientenpopulation durchgeführt, wie siezuvor im klinischen Programm der Pivotal-Studie zur Posaconazol-Suspension zum Einnehmenuntersucht wurde. Die Daten zur Pharmakokinetik und Sicherheit aus Studie 5615 wurden mit denbereits existierenden Daten zur Suspension zum Einnehmen verknüpft (einschließlich der

Wirksamkeitsdaten).

Die Patientenpopulation umfasste: 1) Patienten mit AML oder MDS, die kurz zuvor eine

Chemotherapie erhalten und eine signifikante Neutropenie entwickelt hatten oder prädisponiert hierfürwaren oder 2) Patienten, die sich einer HSZT unterzogen hatten und dann zur Prävention oder

Behandlung eines GVHD-Syndroms eine immunsuppressive Therapie erhielten. Zweiunterschiedliche Dosierungsgruppen wurden untersucht: 200 mg zweimal täglich an Tag 1, gefolgtvon 200 mg einmal täglich (Teil 1A) und 300 mg zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von 300 mgeinmal täglich (Teil 1B und Teil 2).

Serielle Pharmakokinetik(PK)-Proben wurden an Tag 1 sowie zum Zeitpunkt des Steady-State an

Tag 8 bei allen Patienten aus Teil 1 sowie einer Teilmenge von Patienten aus Teil 2 entnommen.

Darüber hinaus wurden einige PK-Proben an mehreren Tagen im Steady-State vor Gabe der nächsten

Dosis (Cmin) bei einer größeren Patientenpopulation entnommen. Basierend auf den durchschnittlichen

Cmin-Konzentrationen konnte für 186 Patienten, die eine Dosis von 300 mg erhielten, einevorhergesagte Durchschnittskonzentration (Cav) berechnet werden. Die PK-Analyse bei Patienten zur

Cav zeigte, dass 81 % der Patienten, die mit 300 mg einmal täglich behandelt wurden, einevorhergesagte Steady-State Cav zwischen 500-2.500 ng/ml erreichten. Ein Patient (<1 %) hatte einevorhergesagte Cav unter 500 ng/ml und 19 % der Patienten hatten eine vorhergesagte Cav über2.500 ng/ml. Die Patienten erreichten eine vorhergesagte mittlere Cav im Steady-State von1.970 ng/ml.

Tabelle 5 zeigt einen Vergleich der Spiegel (Cav) bei Patienten nach Anwendung der Posaconazol-

Tablette und der Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in therapeutischen Dosen, dargestellt als

Quartilenbestimmung. Die Spiegel nach Anwendung der Tablette sind im Allgemeinen höher als die

Spiegel nach Anwendung der Posaconazol-Suspension zum Einnehmen, wobei sie sich jedoch auchüberschneiden.

Tabelle 5. Cav-Quartilenbestimmungen pivotaler Patientenstudien mit Posaconazol-Tabletten und

Suspension zum Einnehmen

Posaconazol- Posaconazol-

Tablette Suspension zum Einnehmen

Prophylaxe bei Prophylaxe Prophylaxe bei Therapie -

AML und HSZT bei GVHD Neutropenie Invasive

Studie 5615 Studie 316 Studie 1899 Aspergillose

Studie 0041300 mg einmal 200 mg 200 mg dreimal 200 mg viermaltäglich (Tag 1 dreimal täglich täglich300 mg zweimal täglich (hospitalisiert)täglich)* dann 400 mgzweimal täglich

Quartile pCav-Bereich Cav-Bereich Cav-Bereich Cav-Bereich(ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)

Q1 442 - 1.223 22 - 557 90 - 322 55 - 277

Q2 1.240 - 1.710 557 - 915 322 - 490 290 - 544

Q3 1.719 - 2.291 915 - 1.563 490 - 734 550 - 861

Q4 2.304 - 9.523 1.563 - 3.650 734 - 2.200 877 - 2.010pCav: vorhergesagte Cav

Cav = im Steady-State gemessene Durchschnittskonzentration

*20 Patienten erhielten 200 mg einmal täglich (an Tag 1 200 mg zweimal täglich)

Im Rahmen einer nichtvergleichenden Salvage-Therapiestudie (Studie 0041) wurde Posaconazol-

Suspension zum Einnehmen mit 800 mg/Tag in geteilten Dosen zur Behandlung bei Patienten mitgegenüber Amphotericin B (einschließlich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazoltherapierefraktärer invasiver Aspergillose oder bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber diesen

Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit denen einer externen Kontrollgruppeverglichen, die aus einer retrospektiven Auswertung von Krankenakten stammten. Die externe

Kontrollgruppe bestand aus 86 Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentrenwie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe eine der zur Verfügung stehenden Therapien(siehe oben) erhielten. In den meisten Fällen handelte es sich sowohl in der Posaconazol-

Behandlungsgruppe (88 %) als auch in der externen Kontrollgruppe (79 %) um eine zur vorherigen

Therapie refraktär eingestuften Aspergillose.

Wie in Tabelle 6 dargestellt, ermittelte man bei 42 % der Patienten unter Posaconazol im Vergleich zu26 % in der externen Behandlungsgruppe am Therapieende ein erfolgreiches Ansprechen (kompletteoder partielle Remission). Es handelte sich hier allerdings um keine prospektive, randomisiertekontrollierte Studie; alle Vergleiche mit der externen Kontrollgruppe sollten daher mit Vorbehaltbetrachtet werden.

Tabelle 6. Gesamtwirksamkeit von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen am Ende der

Behandlung einer invasiven Aspergillose im Vergleich zu einer externen Kontrollgruppe

Posaconazol-Suspension Externe Kontrollgruppezum Einnehmen

Gesamtansprechen 45/107 (42 %) 22/86 (26 %)

Erfolg nach Spezies

Alle mykologisch gesicherten

Aspergillus spp.2 34/76 (45 %) 19/74 (26 %)

A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %)

A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %)

A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %)

A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %)2Einschließlich weniger bekannter oder unbekannter Spezies

Fusarium spp.11 von 24 Patienten, die sicher oder wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden erfolgreich mit800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen

Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage behandelt. Unter 18 Patienten, die eine

Unverträglichkeit gegen Amphotericin B oder Itraconazol oder eine gegen Amphotericin B oder

Itraconazol therapierefraktäre Infektion hatten, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.

Chromoblastomykose/Myzetom9 von 11 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen ingeteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage behandelt. Fünfdieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein

Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.

Kokzidioidomykose11 von 16 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen ingeteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage behandelt (am

Ende der Behandlung komplette oder partielle Rückbildung der bei Therapiebeginn vorliegenden

Zeichen und Symptome).

Zwei randomisierte, kontrollierte Studien zur Prophylaxe wurden bei Patienten mit einem hohen

Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen durchgeführt.

Bei Studie 316 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie mit Posaconazol-

Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Fluconazol Kapseln (400 mg einmaltäglich) bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantat-Empfängern mit Graft-versus-Host-

Syndrom (GVHD). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher

IFIs in Woche 16 nach Randomisierung, die durch ein unabhängiges, verblindetes externes

Expertengremium bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenzbewiesener/wahrscheinlicher IFIs während des Therapie-Zeitraums (erste bis letzte Dosis der

Studienmedikation + 7 Tage). Die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (377/600, [63 %]) hattebei Studienbeginn eine akute GVHD vom Schweregrad 2 oder 3 oder eine chronische extensive(195/600, [32,5 %]) GVHD. Die mittlere Therapiedauer betrug 80 Tage für Posaconazol und 77 Tagefür Fluconazol.

Bei Studie 1899 handelte es sich um eine randomisierte, Gutachter-verblindete Studie mit

Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Fluconazol Suspension(400 mg einmal täglich) oder Itraconazol Lösung zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich) beineutropenischen Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämieoder myelodysplastischen Syndromen erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenzbewiesener/wahrscheinlicher IFIs, die durch ein unabhängiges, verblindetes externes

Expertengremium während der Therapie bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die

Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs 100 Tage nach Randomisierung. Eine neu diagnostizierteakute myeloische Leukämie war die häufigste Grunderkrankung (435/602, [72 %]). Die mittlere

Therapiedauer betrug 29 Tage für Posaconazol und 25 Tage für Fluconazol/Itraconazol.

In beiden Studien zur Prophylaxe war Aspergillose die häufigste Durchbruchsinfektion. Zu

Ergebnissen beider Studien siehe Tabellen 7 und 8. Es gab weniger Aspergillus-

Durchbruchsinfektionen bei Patienten, die prophylaktisch Posaconazol erhielten im Vergleich zu

Patienten der Kontrollgruppen.

Tabelle 7. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen

Studie Posaconazol- Kontrollea P-Wert

Suspension zum

Einnehmen

Anteil (%) der Patienten mit bewiesenen/wahrscheinlichen IFIs

Therapie-Zeitraumb1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038

Festgesetzter Zeitraumc1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740

FLU = Fluconazol; ITZ = Itraconazol; POS = Posaconazol.a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).b: Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage; bei316 war dies der Zeitraum von der ersten bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage.c: Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis 100 Tage nach Randomisierung; bei 316 war dies der

Zeitraum ab Baseline bis 111 Tage nach Baseline.d: alle Randomisiertene: alle Behandelten

Tabelle 8. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen

Studie Posaconazol-Suspension zum Kontrollea

Einnehmen

Anteil (%) der Patienten mit bewiesener/wahrscheinlicher Aspergillose

Therapie-Zeitraumb1899d 2/304 (1) 20/298 (7)316e 3/291 (1) 17/288 (6)

Festgesetzter Zeitraumc1899d 4/304 (1) 26/298 (9)316d 7/301 (2) 21/299 (7)

FLU = Fluconazol; ITZ = Itraconazol; POS = Posaconazol.a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).b: Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage; bei316 war dies der Zeitraum von der ersten bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage.c: Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis 100 Tage nach Randomisierung; bei 316 war dies der

Zeitraum ab Baseline bis 111 Tage nach Baseline.d: alle Randomisiertene: alle Behandelten

In der Studie 1899 wurde ein signifikanter Abfall der Sterblichkeit jeglicher Ursache zugunsten von

Posaconazol beobachtet (POS 49/304 [16 %] vs. FLU/ITZ 67/298 [22 %], P = 0,048). Basierend auf

Kaplan-Meier-Schätzungen war die Überlebenswahrscheinlichkeit bis zu Tag 100 nach

Randomisierung signifikant höher für Patienten, die Posaconazol erhielten; dieser Überlebensvorteilzeigte sich bei der Auswertung aller Todesursachen (P = 0,0354) sowie IFI-bedingter Todesfälle(P = 0,0209).

In Studie 316 war die Gesamtsterblichkeit ähnlich (POS, 25 %; FLU, 28 %); der Anteil an IFI-bedingten Todesfällen war jedoch in der POS-Gruppe (4/301) signifikant geringer als in der FLU-

Gruppe (12/299; P = 0,0413).

Für Posaconazol-Tabletten liegen begrenzte Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen vor.

In der Studie zur Behandlung der invasiven Aspergillose wurden drei Patienten im Alter von 14 - 17

Jahren mit 300 mg/Tag (zweimal täglich an Tag 1, danach täglich) Posaconazol Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung und Tabletten behandelt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Posaconazol (Noxafil magensaftresistentes Pulver und

Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen; Noxafil Konzentrat zur Herstellungeiner Infusionslösung) wurden bei pädiatrischen Patienten von 2 bis unter 18 Jahren nachgewiesen.

Der Einsatz von Posaconazol in diesen Altersgruppen wird gestützt durch Ergebnisse adäquater undgut kontrollierter Studien zu Posaconazol bei Erwachsenen sowie Pharmakokinetik- und

Sicherheitsdaten aus pädiatrischen Studien (siehe Abschnitt 5.2). In den pädiatrischen Studien wurdenkeine neuen Sicherheitssignale im Zusammenhang mit dem Einsatz von Posaconazol bei pädiatrischen

Patienten identifiziert (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren sind nicht belegt.

Es liegen keine Daten vor.

Von 173 gesunden männlichen und weiblichen Probanden zwischen 18 und 85 Jahren wurden übereinen Zeitraum von 12 Stunden vor und während der Anwendung von Posaconazol-Suspension zum

Einnehmen (400 mg zweimal täglich mit stark fetthaltigen Mahlzeiten) zeitlich festgelegt mehrere

EKGs abgeleitet. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen des mittleren QTc-Intervalls(Fridericia) gegenüber Baseline festgestellt.

Es wurde eine Wechselbeziehung zwischen der gesamten Arzneimittelexposition dividiert durch dieminimale Hemmkonzentration MHK (AUC/MHK) und dem klinischem Ergebnis beobachtet. Diekritische Ratio bei Patienten mit Aspergillus-Infektionen betrug ~200. Besonders wichtig ist, dass manversucht, sicherzustellen, dass bei mit Aspergillus infizierten Patienten maximale Plasmaspiegelerreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2 zu empfohlenen Dosierungsschemata).

Posaconazol-Tabletten werden mit einer mittleren Tmax von 4 bis 5 Stunden resorbiert; die

Pharmakokinetik ist nach Einmal- und Mehrfachgabe von bis zu 300 mg dosisproportional.

Nach einer Einmaldosis von 300 mg Posaconazol-Tabletten im Anschluss an eine stark fetthaltige

Mahlzeit waren die AUC0-72 Stunden und die Cmax bei gesunden Probanden höher als bei Einnahme im

Nüchternzustand (AUC0-72 Stunden 51 % bzw. Cmax 16 %). Basierend auf einempopulationspharmakokinetischen Modell ist die Cav von Posaconazol um 20 % erhöht, wenn es in

Kombination mit einer Mahlzeit angewendet wird, verglichen mit dem nüchternem Zustand.

Nach Einnahme von Posaconazol-Tabletten können die Posaconazol-Plasmakonzentrationen beieinigen Patienten über die Zeit ansteigen. Der Grund für diese zeitliche Abhängigkeit ist nichtvollständig geklärt.

Nach Einnahme der Tablette hat Posaconazol ein mittleres apparentes Verteilungsvolumen von 394 l(42 %), das in den Studien an gesunden Probanden zwischen 294 und 583 l lag.

Posaconazol ist stark proteingebunden (> 98 %), vorwiegend an Serumalbumin.

Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol und seine Konzentrationen werdenwahrscheinlich nicht durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen verändert. Die meisten derzirkulierenden Metaboliten bestehen aus Glucuronidkonjugaten von Posaconazol, es wurden nurgeringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet. Die im Urin und mitden Fäzes ausgeschiedenen Metaboliten machen ungefähr 17 % der verabreichten radiomarkierten

Dosis aus.

Nach Einnahme der Tablette wird Posaconazol langsam eliminiert mit einer mittleren Halbwertszeit(t½) von 29 Stunden (Bereich 26 bis 31 Stunden) und einer mittleren apparenten Clearance zwischen7,5 und 11 l/Stunde. Nach Gabe von 14C-markiertem Posaconazol wurde die Radioaktivitäthauptsächlich im Stuhl nachgewiesen (77 % der radiomarkierten Dosis), wovon der Hauptbestandteildie Muttersubstanz war (66 % der radiomarkierten Dosis). Die renale Clearance spielt bei der

Elimination nur eine untergeordnete Rolle, 14 % der radiomarkierten Dosis werden im Urinausgeschieden (< 0,2 % der radiomarkierten Dosis ist Muttersubstanz). Die Steady-State-

Plasmakonzentrationen werden bei einer 300 mg-Dosis (einmal täglich nach zweimal täglicher

Belastungsdosis an Tag 1) an Tag 6 erreicht.

Basierend auf einem populationspharmakokinetischen Modell, welches die Pharmakokinetik von

Posaconazol untersucht, wurden Steady-State Konzentrationen von Posaconazol für Patienten, die300 mg Posaconazol-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder Tabletten einmal täglichnach zweimal täglicher Anwendung an Tag 1 zur Behandlung von invasiver Aspergillose und zur

Prophylaxe von invasiven Pilzinfektionen erhielten, vorhergesagt.

Tabelle 9. Für die Population vorhergesagte mediane (10. Perzentil, 90. Perzentil) Steady-State

Plasmakonzentrationen von Posaconazol nach Gabe von 300 mg Posaconazol-Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung oder Tabletten täglich (zweimal täglich an Tag 1)

Therapieschema Population Cav (ng/ml) Cmin (ng/ml)

Prophylaxe 1.550 1.330(874; 2.690) (667; 2.400)

Tablette

Behandlung von(nüchtern)invasiver 1.780 1.490

Aspergillose (879; 3.540) (663; 3.230)

Prophylaxe 1.890 1.500

Konzentrat zur (1.100; 3.150) (745; 2.660)

Herstellung einer Behandlung von

Infusionslösung invasiver 2.240 1.780

Aspergillose (1.230; 4.160) (874; 3.620)

Die populationspharmakokinetische Analyse von Posaconazol bei den Patienten legt nahe, dassethnische Zugehörigkeit, Geschlecht, Nierenfunktionsstörungen sowie die Erkrankung (Prophylaxeoder Behandlung) keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Posaconazolhaben.

Kinder (< 18 Jahre)

Es liegen begrenzte (n = 3) Erfahrungen mit Posaconazol-Tabletten bei Kindern und Jugendlichen vor.

Die Pharmakokinetik bei Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde bei pädiatrischen Patientenuntersucht. Nach der Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen ingeteilten Dosen zur Behandlung invasiver Pilzerkrankungen entsprachen die mittleren Plasma-

Talspiegel von 12 Patienten zwischen 8 -17 Jahren (776 ng/ml) in etwa denen von 194 Patientenzwischen 18 -64 Jahren (817 ng/ml). Zur Anwendung bei Patienten unter 8 Jahren liegen keinepharmakokinetischen Daten vor. Ähnlich war in den Studien zur Prophylaxe der mittlere Steady Stateder durchschnittlichen Posaconazol-Konzentration (Cav) unter zehn Jugendlichen (im Alter von 13-17 Jahren) vergleichbar zur Cav, die bei Erwachsenen (im Alter von ≥ 18 Jahren) erreicht wurde.

Die Pharmakokinetik von Posaconazol-Tabletten ist bei Männern und Frauen vergleichbar.

Es wurden keine wesentlichen Unterschiede in der Sicherheit bei älteren und jüngeren Patientenbeobachtet.

Das populationspharmakokinetische Modell für Posaconazol-Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung und Tabletten zeigt, dass die Clearance von Posaconazol mit dem Alterzusammenhängt. Generell ist die Cav von Posaconazol bei jungen und älteren (≥ 65 Jahre alten)

Patienten vergleichbar; allerdings ist die Cav bei Hochbetagten (≥ 80 Jahre) um 11 % erhöht. Daher istangeraten, hochbetagte Patienten (≥ 80 Jahre) eng auf Nebenwirkungen zu überwachen.

Die Pharmakokinetik von Posaconazol-Tabletten ist bei jungen und älteren (≥ 65 Jahre alten) Patientenvergleichbar.

Die altersbedinten Unterschiede in der Pharmakokinetik werden nicht als klinisch relevant erachtet;daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es liegen nur unzureichende Daten zu unterschiedlichen Ethnien für Posaconazol-Tabletten vor.

Im Vergleich zu Patienten mit weißer Hautfarbe lagen die AUC und Cmax von Posaconazol-Suspensionzum Einnehmen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe etwas niedriger (16 %). Das Sicherheitsprofilvon Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weißer Hautfarbe jedoch ähnlich.

Das populationspharmakokinetische Modell für Posaconazol-Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung und Tabletten zeigt, dass die Clearance von Posaconazol mit dem Gewichtzusammenhängt. Bei Patienten > 120 kg ist die Cav um 25 % verringert und bei Patienten < 50 kg istdie Cav um 19 % erhöht. Daher wird empfohlen, Patienten mit einem Gewicht von über 120 kghinsichtlich Durchbruch-Pilzinfektionen engmaschig zu überwachen.

Nach Einmalgabe von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde bei Patienten mit leichter bismittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n = 18, Cl Cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) keine Wirkung auf diepharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt; deshalb ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 6, Cl Cr < 20 ml/min/1,73 m2)variierte die AUC von Posaconazol stark (> 96 % VK [Variationskoeffizient]) im Vergleich zu

Patientengruppen mit anderen Nierenfunktionsstörungen (< 40 % VK). Da die renale Elimination von

Posaconazol jedoch nicht signifikant ist, wird keine Auswirkung einer schweren

Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Posaconazol erwartet und es wird keine

Dosisanpassung empfohlen. Posaconazol kann durch Hämodialyse nicht aus dem Organismuseliminiert werden.

Ähnliche Empfehlungen gelten für Posaconazol-Tabletten; eine spezielle Studie wurde jedoch mit

Posaconazol-Tabletten nicht durchgeführt.

Nach einer oralen Einmalgabe von 400 mg Posaconazol-Suspension zum Einnehmen bei Patienten mitleichter (Child-Pugh Class A), mäßig schwerer (Child-Pugh Class B) oder schwerer (Child-Pugh

Class C) Leberfunktionsstörung (6 pro Gruppe) war die mittlere AUC 1,3 bis 1,6-fach höher im

Vergleich zu entsprechenden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion. Ungebundene

Konzentrationen wurden nicht bestimmt und es ist nicht auszuschließen, dass es einen größeren

Anstieg an ungebundenem Posaconazol gibt als den beobachteten 60%igen Anstieg der Gesamt-AUC.

Die Eliminationshalbwertszeit (t½) war in den entsprechenden Gruppen von ca. 27 Stunden auf bis zu~43 Stunden verlängert. Für Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung wird keine

Dosisanpassung empfohlen, jedoch wird aufgrund möglicher höherer Plasmaspiegel zur Vorsichtgeraten.

Ähnliche Empfehlungen gelten für Posaconazol-Tabletten; eine spezielle Studie wurde jedoch mit

Posaconazol-Tabletten nicht durchgeführt.

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter

Applikation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der

Steroidhormonsynthese beobachtet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei

Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oderdarüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.

Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥ 3 Monaten behandelt wurden und bei denen diesystemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim

Menschen, kam es zu einer neuronalen Phospholipidose. Dieser Befund wurde nicht bei Affenfestgestellt, die über ein Jahr behandelt wurden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der

Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die höher war als diemit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen oderdes peripheren Nervensystems beschrieben.

In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer

Dilatation und Obstruktion der Alveolen führte. Diese Ergebnisse sind nicht unbedingt ein Hinweisauf mögliche funktionelle Veränderungen beim Menschen.

In einer pharmakologischen Sicherheitsstudie an Affen, in der die Toxizität bei wiederholter Gabeuntersucht wurde, sah man keine Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm, einschließlich QT- und

QTc-Intervall, bei maximalen Plasmakonzentrationen, die 8,5-fach höher lagen als die

Konzentrationen, die man bei therapeutischen Dosen beim Menschen erhält. In einerpharmakologischen Sicherheitsstudie an Ratten, in der die Toxizität bei wiederholter Gabe untersuchtwurde, ergaben Echokardiogramme keinen Hinweis auf eine kardiale Dekompensation, bei einersystemischen Exposition, die 2,1-fach höher lag als jene, die therapeutisch erreicht wird. Erhöhtesystolische und arterielle Blutdruckwerte (bis zu 29 mmHg) wurden bei Ratten und Affen beisystemischer Exposition, die 2,1-fach bzw. 8,5-fach höher lag als jene, die man mit therapeutischen

Dosen beim Menschen erreicht, beobachtet.

Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklungdurchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim

Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu Skelettveränderungen und

Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Größe der

Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol beieiner Exposition, die größer war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eineembryotoxische Wirkung. Wie auch bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden diese Wirkungenauf die Reproduktionsfähigkeit der therapiebedingten Wirkung auf die Steroidgenese zugeschrieben.

In In-vitro- und In-vivo-Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenitätließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In einer nicht-klinischen Studie, in der sehr jungen Hunden Posaconazol intravenös verabreicht wurde(verabreicht im Alter von 2-8 Wochen), wurde eine Zunahme des Auftretens von

Hirnventrikelvergrößerungen bei den behandelten Hunden im Vergleich zur Kontrollgruppebeobachtet. In der anschließenden 5-monatigen behandlungsfreien Zeit wurden keine Unterschiede inder Häufigkeit von Hirnventrikelvergrößerungen bei den behandelten Tieren im Vergleich zur

Kontrollgruppe beobachtet.

Es gab keine Auffälligkeiten hinsichtlich Neurologie, Verhalten oder Entwicklung bei den Hunden mitdiesen Veränderungen und ähnliche Auffälligkeiten am Hirn wurden weder bei jungen Hunden (im

Alter von 4 Tagen bis zu 9 Monaten), denen Posaconazol oral verabreicht wurde, noch bei jungen

Hunden (im Alter von 10 bis 23 Wochen), denen Posaconazol intravenös gegeben wurde, beobachtet.

Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist nicht bekannt.

Hypromelloseacetatsuccinat

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (E463)

Siliciumdioxid zur dentalen Anwendung

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Tablettenmantel

Polyvinylalkohol

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Dieses Arzneimittel bedarf keiner bestimmter Aufbewahrungsbedingungen.

Noxafil 100 mg magensaftresistente Tabletten sind in einem PVC/Polychlorotrifluoroethylen-

Laminat-Blister mit einer Aluminium-Durchdrückfolie abgepackt.

Noxafil magensaftresistente Tabletten sind in Blisterpackungen verpackt in Kartons mit 24 (2x12)oder 96 (8x12) Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

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Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/05/320/002 24 Tabletten

EU/1/05/320/003 96 Tabletten

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Oktober 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. Oktober 2010

{Monat JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.