NOVOEIGHT 1500UI pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

NovoEight 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

NovoEight 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

NovoEight 1000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

NovoEight 1500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

NovoEight 2000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

NovoEight 3000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

NovoEight 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon cu pulbere conţine o cantitate nominală de 250 UI de factor de coagulare VIII uman (ADNr), turoctocog alfa.

După reconstituire, NovoEight conţine aproximativ 62,5 UI/ml de factor de coagulare VIII uman (ADNr), turoctocog alfa.

NovoEight 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon cu pulbere conţine o cantitate nominală de 500 UI de factor de coagulare VIII uman (ADNr), turoctocog alfa.

După reconstituire, NovoEight conţine aproximativ 125 UI/ml de factor de coagulare VIII uman (ADNr), turoctocog alfa.

NovoEight 1000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Fiecare flacon cu pulbere conţine o cantitate nominală de 1000 UI de factor de coagulare VIII uman (ADNr), turoctocog alfa.

După reconstituire, NovoEight conţine aproximativ 250 UI/ml de factor de coagulare VIII uman (ADNr), turoctocog alfa.

NovoEight 1500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon cu pulbere conţine o cantitate nominală de 1500 UI de factor de coagulare VIII uman (ADNr), turoctocog alfa.

După reconstituire, NovoEight conţine aproximativ 375 UI/ml de factor de coagulare VIII uman (ADNr), turoctocog alfa.

NovoEight 2000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon cu pulbere conţine o cantitate nominală de 2000 UI de factor de coagulare VIII uman (ADNr), turoctocog alfa.

După reconstituire, NovoEight conţine aproximativ 500 UI/ml de factor de coagulare VIII uman (ADNr), turoctocog alfa.

NovoEight 3000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon cu pulbere conţine o cantitate nominală de 3000 UI de factor de coagulare VIII uman (ADNr), turoctocog alfa.

După reconstituire, NovoEight conţine aproximativ 750 UI/ml de factor de coagulare VIII uman (ADNr), turoctocog alfa.

Potenţa (unităţi internaţionale, UI) este determinată folosind testul cromogenic agreat de Farmacopeea

Europeană (Ph. Eur). Activitatea specifică a NovoEight este de aproximativ 8300 UI/mg proteină.

Turoctocog alfa (factor de coagulare VIII uman (ADNr)) este o proteină purificată care conţine 1445 aminoacizi cu o masă moleculară aproximativă de 166 kDA. Este produs prin tehnologia ADN recombinant pe celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) şi fabricat fără adăugarea de proteine de origine umană sau animală în cadrul procesului de fabricare pe culturi celulare, de purificare sau de obţinere a formulei finale.

Turoctocog alfa este un factor de coagulare VIII uman recombinant obţinut prin înlăturarea domeniului B (domeniul B este alcătuit din 21 de aminoacizi din domeniul B tipul sălbatic) fără alte modificări ale secvenţei de aminoacizi.

Medicamentul conține 30,5 mg sodiu per flacon reconstituit.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere sau pulberi friabile de culoare albă sau uşor gălbuie.

Soluţie injectabilă limpede şi incoloră.

Tratamentul şi profilaxia sângerărilor la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII).

NovoEight poate fi utilizat la toate grupele de vârstă.

Tratamentul trebuie să fie sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei.

Pe durata tratamentului, se recomandă determinarea corespunzătoare a concentrației de factor VIII în vederea stabilirii dozei necesare şi a frecvenţei administrării repetate. Răspunsul individual al pacienţilor la administrarea de factor VIII poate să varieze, demonstrând diferite valori ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare și recuperări. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustarea la pacienții subponderali sau supraponderali. Într-un studiu farmacocinetic cu doză unică la pacienții adulți, expunerea maximă (Cmax) și expunerea totală (ASC) au crescut odată cu creșterea indicelui de masă corporală (IMC) care indică faptul că pot fi necesare ajustări ale dozei. Poate fi necesară o creștere a dozei pentru pacienții subponderali (IMC <18,5 kg/m2) și o scădere a dozei pentru pacienții supraponderali (IMC ≥30 kg/m2), dar nu există date suficiente pentru a recomanda ajustări specifice ale dozei, vezi pct. 5.2.

Mai ales în cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este absolut necesară monitorizarea atentă a terapiei de substituţie prin intermediul testelor de coagulare (activitatea plasmatică a factorului VIII).

Atunci când se folosește un test de coagulare pe bază de tromboplastină in vitro (aPTT) pentru determinarea activității factorului VIII în probele de sânge ale pacienților, rezultatele activității factorului VIII în plasmă pot fi semnificativ afectate atât de tipul reactivului aPTT, cât și de standardul de referință utilizat în test. De asemenea, pot exista discrepanțe semnificative între rezultatele testului obținute prin analiza de coagulare într-o etapă pe bază de aPTT și analiza cromogenică conform

Farmacopeei Europene. Acest lucru este important mai ales când se schimbă laboratorul și/sau reactivii utilizați în analiză.

Doza şi durata terapiei de substituţie depinde de severitatea deficitului de factor VIII, de locul şi de intensitatea sângerării şi de starea clinică a pacientului.

Numărul de unităţi administrate de factor VIII este exprimat în unităţi internaţionale (UI), stabilite conform standardului actual al OMS privind medicamentele care conţin factor VIII. Activitatea plasmatică a factorului VIII este exprimată fie sub formă procentuală (raportat la valoarea plasmatică normală la om) fie sub formă de unităţi internaţionale (raportat la un standard internaţional privind nivelul de factor VIII în plasmă).

O unitate internaţională (UI) de activitate a factorului VIII este echivalentul cantităţii respective de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe observaţia empirică potrivit căreia 1 unitate internaţională (UI) de factor VIII pe kg greutate corporală determină creşterea cu 2 UI/dl a activităţii plasmatice a factorului VIII. Doza necesară se stabileşte cu ajutorul formulei următoare:

Număr de unităţi necesare = greutatea (kg) x creşterea necesară a nivelului de factor VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg per UI/dl).

Cantitatea care urmează să fie administrată şi frecvenţa administrării trebuie să vizeze obţinerea nivelului de eficacitate clinică necesar pentru fiecare caz în parte.

Pentru evenimentele hemoragice enumerate în continuare, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub valorile plasmatice date de activitate (în % din nivelul normal sau în UI/dl) pentru intervalul de timp respectiv. Informaţiile din tabelul următor pot fi utilizate pentru a orienta stabilirea dozelor necesare în cazul episoadelor de sângerare şi al intervenţiilor chirurgicale:

Tabelul 1 Recomandări pentru stabilirea dozelor în cazul episoadelor de sângerare şi al intervenţiilor chirurgicale

Intensitatea hemoragiei/ Tipul Nivelul necesar de Frecvenţa administrării dozelor intervenţiei chirurgicale activitate a factorului (ore)/ Durata administrării (zile)

FVIII (%) (UI/dl)

Hemartroză incipientă, sângerări 20-40 Se repetă la intervale de 12-24 de musculare sau la nivelul cavităţii ore, timp de cel puţin 1 zi, până la bucale remisiunea episodului hemoragic, conform manifestării durerii, sau până la obţinerea vindecării

Hemartroză extinsă, sângerări 30-60 Se repetă administrarea în musculare sau hematom perfuzie la interval de 12-24 de ore timp de 3-4 zile sau mai mult până la remisiunea durerii şi a manifestărilor acute de incapacitate

Hemoragii ameninţătoare de viaţă 60-100 Se repetă administrarea în perfuzie la intervale de 8-24 de

Intensitatea hemoragiei/ Tipul Nivelul necesar de Frecvenţa administrării dozelor intervenţiei chirurgicale activitate a factorului (ore)/ Durata administrării (zile)

FVIII (%) (UI/dl) ore până la eliminarea riscului

Intervenţii chirurgicale minore, 30-60 La intervale de 24 de ore, timp de inclusiv extracţii dentare cel puţin 1 zi, până la obţinerea vindecării

Intervenţii chirurgicale majore 80-100 Se repetă administrarea în (pre- şi postoperator) perfuzie la intervale de 8-24 de ore până la vindecarea plăgii, ulterior se continuă administrarea pe durata a cel puţin alte 7 zile în vederea menţinerii unui nivel de activitate a factorului VIII situat între 30% şi 60% (UI/dl)

În tratamentul profilactic al sângerărilor la pacienţi cu hemofilie A severă, dozele recomandate uzuale sunt de 20-40 UI de factor VIII pe kg din două în două zile sau de 20-50 UI de factor VIII pe kg de 3 ori pe săptămână. La adulți și adolescenți (>12 ani) se poate aplica un tratament cu o frecvență mai mică (40-60 UI/kg la fiecare a treia zi sau de două ori pe săptămână). În unele cazuri, mai ales la pacienţii de vârstă mai tânără, pot fi necesare intervale mai mici de administrare sau doze mai mari.

Există experienţă limitată privind utilizarea în intervenţiile chirurgicale la copii şi adolescenţi.

Nu există experienţă privind utilizarea la pacienţi cu vârsta >65 de ani.

Pentru tratamentul profilactic de lungă durată împotriva sângerărilor la pacienţi cu vârsta sub 12 ani, se recomandă doze de 25-50 UI de factor VIII pe kg din două în două zile sau de 25-60 UI de factor

VIII pe kg de 3 ori pe săptămână. La copii şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani se aplică recomandările privind doza indicate în cazul adulţilor.

Viteza recomandată de perfuzare a NovoEight este de 1-2 ml/min. Viteza trebuie stabilită în funcţie de nivelul de confort al pacientului.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Reacţie alergică cunoscută la proteinele provenite de la hamster.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Este posibil ca în cazul utilizării NovoEight să apară reacţii alergice de hipersensibilitate.

Medicamentul conţine cantităţi reziduale de proteine provenite de la hamster, care pot cauza reacţii alergice la unii pacienţi. În cazul în care apar simptome de hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat administrarea medicamentului şi să se adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi care sunt semnele precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate: erupţie cutanată pruriginoasă, urticarie generalizată, senzaţie de constricţie toracică, respiraţie şuierătoare (wheezing), hipotensiune arterială şi anafilaxie.

În cazul în care se instalează şocul, se vor aplica intervenţiile medicale standard pentru tratamentul acestuia.

Sinteza de anticorpi neutralizanţi (inhibitori) împotriva factorului VIII este o complicaţie cunoscută a tratamentului persoanelor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt de obicei de tip imunoglobuline IgG care acţionează împotriva activităţii procoagulante a factorului VIII, fiind cuantificate sub formă de unităţi Bethesda (UB) per ml de plasmă folosind metoda modificată. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecțiunii precum și cu expunerea la factorul VIII, acest risc fiind maxim în primele 50 de zile de expunere dar continuă de-a lungul vieții, cu toate că riscul este mai scăzut.

Relevanța clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, astfel cazurile cu titru scăzut prezintă un risc mai scăzut de apariție a unui răspuns clinic insuficient, în comparație cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.

În general, toţi pacienţii trataţi cu medicamente care conţin factor de coagulare VIII trebuie monitorizaţi atent în vederea depistării formării de inhibitori prin observaţia clinică şi a testelor de laborator corespunzătoare. În cazul în care nu se obţin valorile aşteptate de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă în urma utilizării unei doze adecvate nu se obţine controlul sângerării, se vor efectua teste pentru depistarea formării de inhibitori împotriva factorului VIII. La pacienţii cu concentrații înalte de inhibitori, este posibil ca tratamentul cu factor VIII să fie ineficient şi să se ia în calcul alte opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie ghidat de medici cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu hemofilie și inhibitori împotriva factorului VIII.

La pacienții cu factori de risc cardiovasculari preexistenți, terapia de substituție cu FVIII poate crește riscul cardiovascular.

Complicaţii din cauza cateterului

Dacă injectarea se face prin dispozitivul de acces venos central (DAVC) se va lua în considerare riscul de complicaţii datorate utilizării DAVC inclusiv infecţii locale, bacteriemie şi tromboze la locul de injectare.

Se recomandă ferm ca de fiecare dată când se administrează NovoEight unui pacient, să se înregistreze denumirea şi seria de fabricaţie a medicamentului în vederea stabilirii unei corelaţii între pacientul respectiv şi seria de fabricaţie a medicamentului.

Atenţionările şi precauţiile prezentate se referă la adulţi, dar şi la copii şi adolescenţi.

Observaţii referitoare la excipienţi

Acest medicament conţine 30,5 mg sodiu per flacon reconstituit, echivalent cu 1,5% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Nu au fost raportate interacțiuni ale produselor cu factor de coagulare VIII uman (ADNr) cu alte medicamente.

Nu s-au efectuat studii cu NovoEight privind funcţia de reproducere la animale. Ţinând cont de frecvenţa rară a hemofiliei A la femei, nu există experienţă referitoare la utilizarea factorului VIII în timpul sarcinii şi alăptării. Prin urmare, factorul VIII nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi al lactației decât dacă starea clinică a femeii impune tratamentul.

NovoEight nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În cazuri rare au fost observate reacţii de hipersensibilitate sau alergice (care pot include angioedem, senzaţie de arsură şi de usturime la locul administrării în perfuzie, frisoane, hiperemie facială, urticarie generalizată, cefalee, erupţie cutanată pruriginoasă, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, nelinişte, tahicardie, senzaţie de constricţie toracică, senzaţie de furnicături, vărsături, wheezing) şi pot evolua în unele situaţii la anafilaxie severă (inclusiv şoc).

Foarte rar s-a observat dezvoltarea de anticorpi împotriva proteinelor provenite de la hamster, însoţită de reacţii de hipersensibilitate.

Dezvoltarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) poate apărea la pacienții cu hemofilie A tratați cu factor VIII, inclusiv cu NovoEight. Apariţia acestora se manifestă sub forma răspunsului clinic nesatisfăcător. În astfel de cazuri se recomandă contactarea unui centru specializat în tratamentul hemofiliei.

Tabelul următor este alcătuit în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termen preferat).

Frecvenţa a fost determinată conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Tabelul 2 Frecvenţa reacţiilor adverse medicamentoase în studiile clinice

Aparate, sisteme şi Frecvenţăa în Frecvențăa în Reacţie adversă organe PTA PNA

Tulburări Mai puțin Foarte frecventeb Inhibare a factorului VIII hematologice și frecventeb limfatice

Tulburări psihice Mai puţin Insomnie frecvente

Tulburări ale Mai puţin Cefalee, ameţeli, senzații de sistemului nervos frecvente arsură

Tulburări cardiace Mai puţin Tahicardie sinusală, infarct frecvente miocardic acut

Tulburări vasculare Mai puţin Hipertensiune arterială, frecvente limfedem, hiperemie Frecvente Eritem facial tranzitoriu, tromboflebită superficială

Afecţiuni cutanate şi Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, ale ţesutului erupție eritematoasă subcutanat Mai puţin Erupţie cutanată tranzitorie, frecvente keratoză lichenoidă, senzație de arsură a pielii

Tulburări musculo- Mai puţin Rigiditate musculo-scheletică, scheletice şi ale frecvente artropatie, durere la nivelul ţesutului conjunctiv extremităţilor, durere musculo-scheletică Frecvente Hemartroză, hemoragie musculară

Tulburări respiratorii, Frecvente Tuse toracice și mediastinale

Tulburări generale şi la Frecvente Reacţii la locul injectăriic nivelul locului de Frecvente Pirexie, eritem la locul administrare cateterului

Mai puţin Fatigabilitate, bufeuri, edem frecvente periferic, pirexie

Investigaţii diagnostice Frecvente Enzime hepatice crescuted Frecvente Anticorpi anti Factor VIII pozitivi

Mai puţin Creşterea frecvenţei cardiace frecvente

Tulburări gastro- Frecvente Vărsături intestinale

Leziuni, intoxicaţii şi Frecvente Administrarea incorectă a complicaţii legate de dozei procedurile utilizate Frecvente Reacție legată de perfuzie

Mai puţin Contuzii frecvente

Tulburări legate de Frecvente Tromboză în dispozitiv medicament a Calculată pe baza numărului total de pacienţi individuali din toate studiile clinice (301), din care 242 pacienți tratați anterior (PTA) și 60 pacienți netratați anterior (PNA). b Frecvența se bazează pe studii efectuate cu toate medicamentele care conțin FVIII, care au inclus pacienți cu hemofilie A severă. c Reacţiile la locul injectării includ eritem la locul injectării, extravazare la locul injectării şi prurit la locul injectării. d Enzimele hepatice crescute includ alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, gamma-glutamiltransferază și bilirubină.

Pe durata tuturor studiilor clinice cu NovoEight la pacienții tratați anterior, s-a raportat un număr total de 35 de reacţii adverse la 23 din 242 pacienţi trataţi cu NovoEight. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost reacţii la locul injectării, administrarea incorectă a dozei şi creşterea valorilor enzimelor hepatice. Dintre cele 35 de reacţii adverse, 2 au fost raportate la 1 din 31 pacienţi cu vârsta sub 6 ani, niciuna nu a fost raportată la pacienţii cu vârsta între 6 şi 12 ani, 1 eveniment la 1 din 24 de pacienți (12 până la <18 ani), și 32 au fost raportate la 21 din 155 de pacienţi adulţi (≥18 ani).

În studiile clinice care au înrolat 63 de copii tratați anterior cu vârsta între 0 şi 12 ani şi 24 de adolescenţi cu vârsta între 12 şi 18 ani cu hemofilie A severă, nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al NovoEight corespunzător pacienţilor adulţi şi adolescenţi şi adulţi.

În studiul cu pacienții cu vârsta între 0 și 6 ani, netratați anterior, au fost raportate în total 46 de reacții adverse la 33 din 60 de pacienți expuși la NovoEight. Reacția adversă cea mai frecvent raportată a fost inhibarea factorului VIII, vezi pct. 4.4. Au fost identificate mutații genetice cu risc ridicat în 92,3% din total și 93,8% din inhibitorii de titru înalt confirmați. Nu s-a asociat semnificativ alți factori cu dezvoltarea inhibitorilor.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-au raportat simptome de supradozaj asociate administrării de factor de coagulare VIII recombinant.

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factor de coagulare sangvină VIII, codul ATC: B02BD02.

NovoEight conţine turoctocog alfa, un factor de coagulare VIII uman (ADNr), la care domeniul B a fost înlăturat. Această glicoproteină prezintă o structură identică factorului VIII uman în condiţiile activării şi modificări post-translaţionale similare celor ale moleculei derivate din plasmă. S-a constatat că, în molecula de turoctocog alfa, la nivelul poziţiei de sulfatare a tirozinei reprezentată de reziduul Tyr1680 (lungime completă nativă), cu rol important pentru legarea de factorul von

Willebrand, sulfatarea este completă. După perfuzarea la un pacient cu hemofilie, factorul VIII se leagă de factorul von Willebrand endogen din circulaţia sangvină a acestuia. Complexul factor

VIII/factor von Willebrand este alcătuit din două molecule (factor VIII şi factor von Willebrand) cu funcţii fiziologice diferite. Factorul VIII activat acţionează drept co-factor pentru factorul IX activat, accelerând transformarea factorului X în factor X activat. Factor X activat transformă protrombina în trombină. Trombina transformă apoi fibrinogenul în fibrină, permiţând formarea unui tromb hemostatic. Hemofilia A este o tulburare ereditară a coagulării sangvine asociată unor aberaţii cromozomiale cauzată de niveluri scăzute ale factorului VIII:C şi care provoacă sângerări profuze la nivelul articulaţiilor, muşchilor şi organelor interne, fie spontane fie în urma unor traumatisme accidentale sau asociate intervenţiilor chirurgicale. Terapia de substituţie duce la creşterea concentrațiilor plasmatice de factor VIII, care permite corectarea temporară a deficitului de factor şi corectarea tendinţei de producere a sângerărilor.

De remarcat, rata anuală de sângerare (RAS) nu este comparabilă între concentrații diferite de factori și între studii clinice diferite.

S-au efectuat patru studii multi-centrice, deschise, fără grup de control pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea NovoEight în prevenirea şi tratamentul sângerărilor și pe parcursul intervenției chirurgicale la pacienţi cu hemofilie A severă (activitate FVIII ≤1%). Trei dintre aceste studii au fost efectuate la pacienții tratați anterior și al patrulea la pacienții netratați anterior. Studiile au înrolat 298 pacienţi trataţi; 175 de pacienţi adolescenţi (cu vârsta peste 12 ani) sau adulţi care nu au prezentat inhibitori, de la vârsta de 12 ani (≥150 zile de expunere), 63 pacienţi copii tratați anterior care nu au prezentat inhibitori, cu vârsta sub 12 ani (≥50 de zile de expunere) și 60 de pacienți netratați anterior, cu vârsta sub 6 ani.

Un număr de 188 din 238 pacienţi trataţi anterior au continuat tratamentul în faza de extensie de evaluare a siguranţei. Tratamentul cu NovoEight şi-a demonstrat siguranţa, dar şi efectul hemostatic şi preventiv preconizat.

Din numărul de 3293 de sângerări raportate la 298 dintre pacienţi, 2902 (88,1%) s-au remis după 1-2 perfuzii cu NovoEight.

Tabelul 3 Tratamentul cu NovoEight şi rata hemostatică de succes terapeutic la pacienții netratați anterior (PNA) și pacienţii trataţi anterior (PTA) Copii de Copii de Copii de Adolescenţi Adulţi Total vârstă mică vârstă mică vârstă mare (12- <18 ani) (≥18 ani) (0- <6 ani) (0- <6 ani) (6- <12 ani) PTA PTA

PNA PTA PTA

Număr de 60 31 32 24 1598 pacienţi

Doza utilizată profilactic per pacient (UI/kg) 45,2 (14,4) 41,5 (8,1) 38,4 (9,4) 28,5 (9,3) 28,5 (8,3) 32,8 (10,9)

Medie (DS) 4,5 ; 363,8 3,4 ; 196,3 3,2 ; 62,5 17,4 ; 73,9 12,0 ; 97,4 3,2 ; 363,8

Min ; Max

Doza utilizată pentru tratamentul sângerărilor 43,6 (15,2) 44,0 (12,6) 40,4 (10,45) 29,3 (10,3) 35,0 (12,3) 37,5 (13,4) (UI/kg) 11,9 ; 118,9 21,4 ; 193,8 24,0 ; 71,4 12,4 ; 76,8 6.4 ; 104,0 6.4 ; 193,8

Medie (DS)

Min ; Max

Rată de 87,0% 92,9% 88,4% 85,1% 89,6% 88,9% succesa %

DS: Deviaţie standard a Succesul terapeutic este definit ca 'Excelent' sau 'Bun”.

Datele clinice colectate în perioada pre-autorizare au fost coroborate printr-un studiu de siguranță post-autorizare desfășurat cu scopul de a furniza informații suplimentare privind imunogenitatea, eficacitatea și siguranța NovoEight în practica clinică obișnuită. În total, unui număr de 68 de pacienți tratați anterior (>150 zile de expunere), dintre care 14 pacienți cu vârsta <12 ani și 54 de pacienți cu vârsta ≥12 ani, li s-a administrat tratament fie la cerere (N=5), fie profilactic (N=63), însumând un total de 87,8 pacient-ani și 8967 zile de expunere (EDs).

În total, s-au efectuat 30 intervenţii chirurgicale la 25 pacienţi, dintre care 26 au fost majore şi 4 minore. În toate intervenţiile a fost obţinută hemostaza şi nu s-a raportat niciun caz de eşec terapeutic.

Datele privind inducerea toleranței imune (ITI) au fost colectate la pacienții cu hemofilie A care au dezvoltat inhibitori ai factorului VIII. În timpul studiului clinic efectuat la PNA, 21 de pacienți au fost tratați prin ITI și 18 (86%) pacienți au încheiat ITI cu un rezultat negativ al testului pentru inhibitor .

Toate studiile de farmacocinetică (FC) cu NovoEight au fost efectuate după administrare i.v. a 50 UI/kg NovoEight la pacienţi cu hemofilie A severă trataţi anterior (FVIII ≤1%). Analiza probelor plasmatice a fost realizată prin intermediul testului de coagulare într-o singură etapă şi al testului cromogenic.

Performanţa determinării NovoEight prin intermediul testelor de coagulare pentru FVIII:C a fost evaluată şi comparată cu un medicament care conţinea FVIII recombinant cu lungime completă disponibil pe piaţă. Studiul a demonstrat că s-au obţinut rezultate comparabile şi concordante pentru ambele medicamente şi că determinarea concentrației plasmatice de NovoEight poate fi realizată în manieră fidelă fără a necesita stabilirea unui standard distinct pentru NovoEight.

Parametrii farmacocinetici corespunzători unei doze unice de NovoEight sunt prezentaţi în tabelul 4 pentru testul de coagulare într-o singură etapă şi în tabelul 5 pentru testul cromogenic.

Tabelul 4 Parametrii farmacocinetici corespunzători unei doze unice de NovoEight (50 UI/kg) pe vârstă - test de coagulare într-o singură etapă - Medie (DS)

Parametrul 0 − <6 ani 6 − <12 ani ≥12 ani n=14 n=14 n=33

Medie (DS) Medie (DS) Medie (DS)

Recuperare crescătoare 1,8 (0,7) 2,0 (0,4) 2,2 (0,4) (UI/dl)/(UI/kg)

ASC ((UI*h)/dl) 992 (411) 1109 (374) 1526 (577)

CL (ml/h/kg) 6,21 (3,66) 5,02 (1,68) 3,63 (1,09) t½ (h) 7,65 (1,84) 8,02 (1,89) 11,00 (4,65)

Vss (ml/kg) 56,68 (26,43) 46,82 (10,63) 47,40 (9,21)

Cmax (UI/dl) 100 (58) 107 (35) 123 (41)

Timp mediu de 9,63 (2,50) 9,91 (2,57) 14,19 (5,08) persistenţă (h)

Abrevieri: ASC=aria de sub profilul timpului de activitate al factorului VIII; CL= clearance; t½= timpul de înjumătățire plasmatică terminal; Vss=volumul de distribuție în stare de echilibru;

Cmax=activitate maximă a factorului VIII.

Tabelul 5 Parametrii farmacocinetici corespunzători unei doze unice de NovoEight (50 UI/kg) pe vârstă - test cromogenic - Medie (DS)

Parametru 0 − <6 ani 6 − <12 ani ≥12 ani n=14 n=14 n=33

Medie (DS) Medie (DS) Medie (DS)

Recuperare crescătoare 2,2 (0,6) 2,5 (0,6) 2,9 (0,6) (UI/dl)/(UI/kg)

ASC ((UI*h)/dl) 1223 (436) 1437 (348) 1963 (773)

CL (ml/h/kg) 4,59 (1,73) 3,70 (1,00) 2,86 (0,94) t½ (h) 9,99 (1,71) 9,42 (1,52) 11,22 (6,86)

Vss (ml/kg) 55,46 (23,53) 41,23 (6,00) 38,18 (10,24)

Cmax (UI/dl) 112 (31) 125 (27) 163 (50)

Timp mediu de 12,06 (1,90) 11,61 (2,32) 14,54 (5,77) persistenţă (h)

Abrevieri: ASC=aria de sub profilul timpului de activitate al factorului VIII; CL= clearance; t½= timpul de înjumătățire plasmatică terminal; Vss=volumul de distribuție în stare de echilibru;

Cmax=activitate maximă a factorului VIII.

Parametrii farmacocinetici au fost comparabili între copiii cu vârsta mai mică de 6 ani şi cei cu vârsta între 6 şi sub 12 ani. Un anumit nivel de variaţie a fost observat în ceea ce priveşte parametrii farmacocinetici ai NovoEight între pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi. Este posibil ca valorile crescute ale clearance-ului (CL) şi durata mai scurtă a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) observate la copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţi adulţi cu hemofilie A să se datoreze parţial volumului plasmatic mai mare per kilogram la pacienţii mai tineri.

Un studiu farmacocinetic cu doză unică (50 UI/kg) a fost efectuat la 35 de pacienți cu hemofilie (cu vârsta ≥18 ani) în diferite categorii de IMC. Expunerea maximă (Cmax) și expunerea totală (ASC) cresc odată cu creșterea IMC care indică faptul că pot fi necesare ajustări ale dozei pentru subponderali (IMC<18,5 kg/m2) și pacienți obezi (IMC≥30 kg/m2), vezi pct. 4.2.

Tabelul 6 Parametri farmacocinetici corespunzători unei doze unice de NovoEight (50 UI/kg) pe clasea de IMC - Test de coagulare într-o singură etapă - Medie (DS)

Parametru FC Subponderali Greutate Supraponde Obezi clasă I Obezi clasă II/III

N=5 normală N=7 rali N=8 N=7 N=7

Recuperare crescătoare 1,7 (0,2) 2,0 (0,2) 2,4 (0,4) 2,3 (0,3)b 2,6 (0,3) (UI/dl)/(UI/kg)

ASC ((UI*h)/dl) 1510 (360) 1920 (610) 1730 (610) 2030 (840) 2350 (590)

CL (ml/h/kg) 3,91 (0,94) 3,20 (1,00) 3,63 (1,24) 3,37 (1,79) 2,51 (0,63) t½ (h) 11,3 (2,0) 11,7 (3,5) 9,4 (2,9) 11,2 (3,5) 11,1 (2,7)

Vss (ml/kg) 56,8 (5,4) 44,8 (6,5) 39,6 (6,0) 42,0 (9,0) 35,0 (4,6)

Cmax (UI/dl) 100 (11) 121 (10) 144 (26) 140 (21) 161 (32)

Timp mediu de 15,1 (3,0) 15,3 (4,8) 11,9 (3,7) 14,4 (4,6) 14,6 (3,7) persistenţă (h) a Grupuri IMC: Subponderali: IMC<18,5 kg/m2, Greutate normală: IMC 18,5-24,9 kg/m2,

Supraponderali: IMC 25-29,9 kg/m2, Obezi clasă I: IMC 30-34,9 kg/m2, Obezi clasă II/III:

IMC≥35 kg/m2. b Pe baza a doar 6 pacienți.

Tabelul 7 Parametri farmacocinetici corespunzători unei doze unice de NovoEight (50 UI/kg) pe clasea de IMC - Test cromogenic - Medie (DS)

Parametru FC Subponderali Greutate Supraponder Obezi clasă I Obezi clasă

N=5 normală N=7 ali N=9 N=7 II/III N=7

Recuperare crescătoare 2,2 (0,4) 2,9 (0,3) 3,0 (0,5) 3,2 (0,5) 3,5 (0,5) (UI/dl)/(UI/kg)

ASC ((UI*h)/dl) 1860 (700) 2730 (860) 2310 (1020) 2780 (1210) 3050 (730)

CL (ml/h/kg) 3,28 (0,87) 2,25 (0,73) 2,84 (1,09) 2,58 (1,56) 1,94 (0,52) t½ (h) 11,7 (2,4) 11,5 (3,6) 9,7 (3,4) 10,4 (3,2) 10,5 (2,5)

Vss (ml/kg) 49,1 (10,4) 31,2 (4,5) 31,6 (5,8) 28,9 (5,1) 25,7 (4,0)

Cmax (UI/dl) 138 (29) 185 (24) 194 (31) 200 (33) 227 (32)

Timp mediu de 15,5 (3,2) 15,2 (4,9) 12,6 (4,8) 13,5 (4,6) 13,9 (3,7) persistenţă (h) a Grupuri IMC: Subponderali: IMC<18,5 kg/m2, Greutate normală: IMC18,5-24,9 kg/m2,

Supraponderali: IMC 25-29,9 kg/m2, Obezi clasă I: IMC 30-34,9 kg/m2, Obezi clasă II/III:

IMC≥35 kg/m2.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei şi toxicitatea după doze repetate.

Clorură de sodiu

L-histidină

Polisorbat 80

L-metionină

Clorură de calciu dihidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Înainte de deschiderea flaconului 30 luni când se păstrează la frigider (2°C - 8°C).

Pe durata perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la:

* temperatura camerei (≤ 30°C) pentru o perioadă neîntreruptă care să nu depăşească 9 luni sau

* peste temperatura camerei (30°C până la 40°C) pentru o perioadă neîntreruptă care să nu depășească 3 luni.

După scoaterea de la frigider, medicamentul nu trebuie din nou refrigerat.

Notați pe cutia de ambalaj data la care începe păstrarea medicamentului și temperatura de păstrare.

Stabilitatea chimică şi fizică după reconstituire au fost demonstrate pentru:

* un interval de 24 de ore în condiţiile păstrării la temperaturi între 2°C - 8°C

* 4 ore în condiţiile păstrării la temperatura de 30°C, pentru medicamentul care a fost păstrat pentru o perioadă neîntreruptă care să nu depăşească 9 luni la temperatura camerei (≤30°C)

* 4 ore în condiţiile păstrării la temperaturi de până la 40°C, pentru medicamentul care a fost păstrat la temperaturi peste temperatura camerei (30°C până la 40°C) pentru o perioadă neîntreruptă care să nu depășească 3 luni.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire. Dacă nu este utilizat imediat, intervalul şi condiţiile de păstrare după reconstituire şi înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod obişnuit nu trebuie să depăşească ce s-a menţionat mai sus, cu excepţia cazurilor în care reconstituirea s-a efectuat în condiţiile aseptice controlate şi validate.

Orice medicament reconstituit neutilizat care a fost păstrat la temperatura camerei (≤30°C) sau până la 40°C pentru mai mult de 4 ore trebuie eliminat.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare la temperatura camerei (≤30°C) sau până la 40°C şi condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Fiecare cutie de NovoEight 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, și 3000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă conţine:

- 1 flacon de sticlă (de tip I) cu pulbere şi dop de cauciuc clorobutil - 1 adaptor steril pentru flacon în vederea reconstituirii - 1 seringă preumplută cu 4 ml de solvent prevăzută cu opritor (polipropilenă), un piston de cauciuc (bromobutil) şi un vârf de seringă cu dop (bromobutil) - 1 tijă pentru piston (polipropilenă).

NovoEight se administrează intravenos după ce pulberea este reconstituită folosind solventul din seringă. După reconstituire, soluţia are un aspect limpede sau uşor opalescent. Nu se vor utiliza soluţiile cu aspect tulbure sau care prezintă depuneri de particule.

Este necesar un set de administrare în perfuzie (sistem de perfuzie şi ac-fluture), tampoane cu alcool sterile, tifon şi plasturi. Acestea nu sunt furnizate în ambalajul NovoEight.

Se va respecta întotdeauna tehnica aseptică.

A)

Scoateţi din cutie flaconul, adaptorul A pentru flacon şi seringa preumplută.

Lăsaţi tija pistonului în cutie. Aduceţi flaconul şi seringa preumplută la temperatura camerei, ţinându-le în palmă până când ajung la aceeaşi temperatură. Nu utilizaţi altă metodă de încălzire a flaconului şi a seringii preumplute.

B)

Scoateţi capacul de plastic de pe flacon. B

Dacă acesta nu este bine închis sau lipseşte, nu utilizaţi flaconul. Ştergeţi dopul de cauciuc de pe flacon cu un tampon cu alcool steril şi lăsaţi-l să se usuce timp de câteva secunde înainte de utilizare.

C)

Îndepărtaţi folia protectoare din hârtie C de pe adaptorul pentru flacon. Dacă aceasta este desigilată sau deteriorată, nu utilizaţi adaptorul pentru flacon.

Nu scoateţi cu degetele adaptorul pentru flacon din capişonul de protecţie.

D)

Întoarceţi invers capişonul de protecţie D şi apăsaţi adaptorul pentru flacon pe flacon. După introducerea adaptorului, nu îl mai scoateţi de pe flacon.

E)

Strângeţi încet între degetul mare şi E arătător capişonul de protecţie, conform desenului. Scoateţi capişonul de protecţie de pe adaptorul pentru flacon.

F)

Prindeţi capătul mai mare al tijei F pistonului şi conectaţi-o imediat la seringă rotind-o în sensul acelor de ceasornic în pistonul din interiorul seringii preumplute până simţiţi că vi se opune rezistenţă.

G)

Scoateţi capacul seringii de pe seringa G preumplută prin îndoire spre podea până se rupe partea perforată. Nu atingeţi vârful seringii de sub capac.

H)

Înşurubaţi cu fermitate seringa H preumplută pe adaptorul pentru flacon până simţiţi rezistenţă.

I)

Ţineţi seringa preumplută uşor înclinată I cu flaconul dedesubt. Apăsaţi tija pistonului până la introducerea completă a solventului în flacon.

J)

Ţineţi tija pistonului apăsată şi rotiţi cu J blândeţe flaconul până la dizolvarea completă a pulberii. Nu agitaţi flaconul, deoarece se va forma spumă.

Se recomandă ca NovoEight să fie utilizat imediat după reconstituire. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Dacă este necesară o doză mai mare, repetaţi etapele A - J folosind alte flacoane, alte adaptoare pentru seringă şi seringi preumplute.

Administrarea soluţiei reconstituite

K)

Ţineţi tija pistonului complet apăsată. Inversaţi K seringa, aducând flaconul deasupra. Nu mai apăsaţi tija şi permiteţi-i să revină singură în poziţia iniţială, timp în care în seringă pătrunde soluţia reconstituită. Trageţi uşor în jos de tija pistonului pentru a extrage în seringă soluţia reconstituită.

În cazul în case nu aveţi nevoie de tot conţinutul flaconului, folosiţi scala gradată a seringii pentru a vedea ce cantitate de soluţie reconstituită extrageţi, conform instrucţiunilor medicului sau asistentei dumneavoastră.

Ţinând flaconul în poziţie inversată, bateţi uşor seringa cu degetul pentru ca eventualele bule de aer să se deplaseze spre vârf. Apăsaţi încet tija pistonului până la eliminarea completă a acestor bule.

L)

Deşurubaţi adaptorul flaconului de pe flacon. L

NovoEight este acum pregătit pentru administrare. Găsiţi un loc potrivit şi injectaţi încet NovoEight în venă pe durata a 2-5 minute.

După injectare, eliminaţi în condiţii de siguranţă orice soluţie neutilizată de NovoEight, seringa cu setul de perfuzare, flaconul cu adaptorul pentru flacon şi orice alte materiale reziduale conform instrucţiunilor primite din partea farmacistului dumneavoastră.

Nu le aruncaţi pe calea reziduurilor menajere.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danemarca

NovoEight 250 UI

EU/1/13/888/001

NovoEight 500 UI

EU/1/13/888/002

NovoEight 1000 UI

EU/1/13/888/003

NovoEight 1500 UI

EU/1/13/888/004

NovoEight 2000 UI

EU/1/13/888/005

NovoEight 3000 UI

EU/1/13/888/006

Data primei autorizări: 13 Noiembrie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 30 Iulie 2018

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.