NORMIX 200mg comprimate filmate prospect medicament

Normix 200 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conţine rifaximină-α 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct.6.1.

Comprimate filmate

Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roz.

- Infecţii intestinale acute şi cronice produse de bacterii Gram-pozitive şi Gram-negative; sindrom diareic

- Diaree cauzată de alterarea echilibrului florei intestinale, diaree estivală, diareea călătorilor, enterocolită

- Profilaxia preoperatorie şi postoperatorie a complicaţiilor infecţioase în chirurgia gastrointestinală

- Adjuvant în tratamentul hiperamoniemiei

- Tratamentul bolii diverticulare simptomatice necomplicate a colonului in asociere cu aportul de fibre alimentare

Normix 200 mg este indicat adulţilor şi copiilor cu vârsta mai mare de 12 ani.

200 mg rifaximină (1 comprimat filmat) la intervale de 6 ore sau 400 mg rifaximină (2 comprimate filmate) la intervale de 12 ore.

400 mg rifaximină (2 comprimate filmate) la intervale de 12 ore.

400 mg rifaximină (2 comprimate filmate) la intervale de 8 ore.

400 mg rifaximină (2 comprimate filmate) la intervale de 12 ore, 7-10 zile pe lună.

Dozele pot fi modificate cantitativ, ca frecvenţă și durată în funcţie de indicaţia medicului.

Siguranţa şi eficacitatea rifaximinei la copiii cu vârsta mai mică de 12 ani nu a fost stabilită. Datele disponibile la acest moment sunt descrise la pct 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozajul.

Administrare orală, cu un pahar de apă.

Rifaximina poate fi administrată independent de orarul meselor.

Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece datele privind siguranța și eficacitatea Normix nu au arătat vreo diferență între pacienții vârstnici și cei mai tineri.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct 5.2).

Cu toate că nu se impune modificarea dozei, la pacienţii cu insuficienţă renală administrarea trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 5.2).

Dozele pot fi modificate cantitativ şi ca frecvenţă în funcţie de indicaţia medicului.

Dacă nu există alte recomandări, tratamentul nu trebuie să depăşească 10 zile.

Tratamentul diareei călătorului nu trebuie să depășească 3 zile. Dacă simptomele sunt prezente mai mult de 3 zile trebuie ca diagnosticul şi tratamentul să fie reevaluate.

- Hipersensibilitate la substanța activă, derivații de rifamicină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

- Diverse tipuri de obstrucţie intestinală și leziuni ulceroase severe ale intestinului

Datele clinice au arătat că rifaximina nu este eficace în tratamentul infecțiilor intestinale produse de germeni patogeni entero-invazivi precum Campylobacter jejuni, Salmonella spp. și Shighella spp., care în mod obișnuit produc diaree, febră şi sânge în fecale.

Rifaximina ar trebui întreruptă dacă diareea se agravează sau persistă pentru mai mult de 48 ore și atunci ar trebui luată în considerare o antibioterapie alternativă.

Diareea cu Clostridium difficile postantibioterapie (CDAD) a fost raportată după utilizarea aproape a tuturor agenților antibiotici, inclusiv a rifaximinei. Însă, nu se poate face o asociere clară între tratamentul cu rifaximină, apariția CDAD și a colitei pseudomembranoase.

Se recomandă prudență atunci când se impune utilizarea concomitentă a rifaximinei și a unui inhibitor al glicoproteinei P cum ar fi ciclosporina (vezi şi pct. 4.5).

Pacienții ar trebui informați că, în ciuda absorbției neglijabile a medicamentului (sub 1%), ca și în cazul tuturor derivaților de rifamicină, rifaximina poate provoca colorarea urinei în roșu.

Au fost raportate atât scăderi cât și creșteri ale INR la pacienții cărora li s-a prescris rifaximină și urmau un tratament cu warfarină, care a fost menținut (în unele cazuri cu evenimente hemoragice).

Dacă este necesară administrarea concomitentă, INR trebuie monitorizat cu atenție, la inițierea și la oprirea tratamentului cu rifaximină. Pentru menținerea nivelului dorit de anticoagulare, poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic'nu conţine sodiu”.

Nu există experienţă privind administrarea rifaximinei la subiecţii cărora li se administrează un alt medicament antibacterian pe bază de rifamicină pentru tratamentul unei infecţii bacteriene sistemice.

Datele obținute in vitro au arătat că rifaximina nu a inhibat enzimele principale ale sistemului citocromului P-450 (CYP) implicate în metabolizarea medicamentelor (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4). În cadrul studiilor de inducţie efectuate in vitro, rifaximina nu a indus enzimele CYP1A2 şi CYP2B6, dar a fost un inductor slab al enzimei CYP3A4.

La subiecţii sănătoşi, studiile clinice privind interacţiunile medicamentoase au demonstrat că rifaximina nu a influenţat în mod semnificativ farmacocinetica substraturilor enzimei CYP3A4. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu poate fi exclusă posibilitatea ca rifaximina să determine scăderea expunerii la substanţele care reprezintă substraturi ale enzimei CYP3A4 administrate concomitent (de exemplu warfarină, antiepileptice, antiaritmice), din cauza expunerii sistemice mai mari la rifaximină, comparativ cu expunerea sistemică întâlnită la subiecţii sănătoşi.

Au fost raportate atât scăderi cât și creșteri ale INR la pacienții cărora li s-a prescris rifaximină și urmau un tratament cu warfarină, care a fost menținut. Dacă este necesară administrarea concomitentă, INR trebuie monitorizat cu atenție la inițierea și la oprirea tratamentului cu rifaximină. Pot fi necesare ajustări ale dozei de anticoagulante orale.

Un studiu in vitro a sugerat că rifaximina este un substrat moderat al glicoproteinei P (P-gp) şi că este metabolizată de către CYP3A4. Nu se cunoaşte dacă medicamentele administrate concomitent, care inhibă CYP3A4, pot creşte expunerea sistemică la rifaximină.

Admnistrarea concomitentă a unei doze unice de ciclosporină (600 mg), un inhibitor puternic al glicoproteinei P şi a unei doze unice de rifaximină (550 mg) la subiecţi sănătoşi, a determinat creșteri de între 83 ori și 124 ori ale concentrației plasmatice a rifaximinei însemnând creşterea concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC). Semnificația clinică a acestei creșteri a expunerii sistemice este necunoscută.

Posibilitatea apariţiei interacţiunilor medicamentoase la nivelul sistemelor transportoare a fost evaluată in vitro şi aceste studii sugerează că este puţin probabilă o interacţiune clinică între rifaximină şi alte substanţe care trec în mediul extracelular prin intermediul P-gp şi al altor proteine de transport (MDR1, MRP2, MRP4, BCRP şi BSEP).

Pacienții ar trebui să ia rifaximina la cel puțin 2 ore după administrarea cărbunelui medicinal.

Datele provenite din utilizarea rifaximinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale au evidenţiat efecte tranzitorii asupra osificării şi modificări la nivelul scheletului la fetus (vezi pct. 5.3). Relevanța clinică a acestor constatari la om este necunoscută.

Ca măsură de precauţie, nu se recomandă utilizarea rifaximinei în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă rifaximina/metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman.

Nu se poate exclude un risc pentru sugarii alăptaţi la sân.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a nu începe tratamentul cu rifaximină, funcţie de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului pentru femeia care alăptează.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte directe sau indirecte asupra fertilităţii la bărbaţi şi la femei.

Amețeală, vedere dublă și somnolență au fost raportate în studiile clinice controlate, insă rifaximina are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

În timpul studiilor clinice controlate dublu-orb sau în timpul studiilor de farmacologie clinică, efectele rifaximinei au fost comparate cu cele ale administrării de placebo și al altor antibiotice.

Prin urmare, sunt disponibile date cantitative de siguranță.

Notă. Majoritatea reacţiilor adverse enumerate (în special cele referitoare la tulburările gastro-intestinale) pot fi, de asemenea, atribuite şi bolilor de bază care sunt tratate şi care au fost raportate în timpul studiilor clinice, la aceeaşi frecvenţă ca cea raportată pentru pacienţii la care s-a administrat placebo.

După punerea pe piață a rifaximinei, au fost raportate reacții adverse. Frecvența acestor reacții este necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

Categoriile de frecvenţă sunt definite conform convenţiei următoare: Foarte frecvente (≥1/10);

Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); Rare (≥1/10000 şi <1/1000);

Foarte rare (<1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea Frecvente Mai puţin Cu frecvenţă necunoscută

MedDRA pe aparate, frecvente sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Candida Infecții cu Clostridium

Herpes simplex difficile

Nazofaringită

Faringită

Infecții ale căilor respiratorii superioare

Tulburări Limfocitoză Trombocitopenie hematologice şi Monocitoză limfatice Neutropenie

Tulburări ale Reacții anafilactice sistemului imunitar Hipersenzitivitate

Tulburări metabolice Scăderea apetitului şi de nutriţie Deshidratare

Tulburări psihice Vise anormale

Stare depresivă

Insomnie

Nervozitate

Tulburări ale Amețeli Hipoestezie Presincopă sistemului nervos Cefalee Migrenă

Parestezie

Dureri frontale

Somnolență

Tulburări oculare Diplopie

Tulburări acustice şi Dureri auriculare vestibulare Vertij

Tulburări cardiace Palpitații

Tulburări vasculare Creșterea tensiunii arteriale

Bufeuri

Tulburări Tuse respiratorii, toracice Gât uscat şi mediastinale Dispnee

Congestie nazală

Durere orofaringiană

Rinoree

Tulburări gastro- Dureri Dureri în abdomenul intestinale abdominale superior

Constipație Ascită

Urgență de Buze uscate defecaţie Dispepsie

Diaree Tulburări de

Flatulență motilitate

Distensie gastrointestinală abdominală, Fecale tari

Grețuri și Hematochezie vărsături Scaune mucoase

Tenesme Tulburări de gust rectale

Tulburări Creșterea AST Teste hepatice anormale hepatobiliare

Afecţiuni cutanate şi Erupții cutanate Angioedem ale ţesutului Erupții și exanteme Dermatită subcutanat Arsuri solare1 Dermatită exfoliativă

Eczemă

Eritem

Purpură

Urticarie

Tulburări musculo- Dureri de spate scheletice şi ale Spasme musculare ţesutului conjunctiv Slăbiciune musculară

Mialgie

Dureri de ceafă

Tulburări renale şi Hematurie ale căilor urinare Glicozurie

Polakiurie

Poliurie

Tulburări ale Polimenoree aparatului genital şi sânului

Tulburări generale şi Febră Condiții de astenie la nivelul locului de Frisoane administrare Transpirații reci

Hiperhidroză

Simptome asemănătoare gripei

Edeme periferice

Durere și discomfort

Investigaţii Valori anormale ale INR diagnostice 1 Deoarece investigatorul a raportat 'arsuri solare”, acesta nu este considerat ca referindu-se în general la fotosensibilitate, ci de fapt la 'arsuri solare”.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

În studiile clinice efectuate la pacienți cu diareea călătorului, doze mai mari de 1.800 mg/zi au fost tolerate fără semne clinice severe. Chiar și la pacienții/subiecții cu microbiotă intestinală normală, rifaximina administrată în doze de până la 2.400 mg pe zi, timp de 7 zile, nu a provocat simptome clinice relevante, corelate cu doza crescută.

În caz de supradozaj accidental se recomandă tratament simptomatic şi de susținere a funcțiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase intestinale; antibiotice, cod ATC: A07AA11

Rifaximina este un medicament antibacterian care aparţine clasei rifamicinelor; rifaximina se leagă ireversibil de subunitatea beta a ARN-polimerazei ADN-dependentă a enzimelor bacteriene, inhibând consecutiv sinteza ARN-ului bacterian.

Rifaximina are un spectru antibacterian larg, fiind activă pe majoritatea bacteriilor Gram-pozitive şi Gram-negative, aerobe şi anaerobe responsabile de infecțiile intestinale, incluzând şi speciile producătoare de amoniac. Rifaximina poate inhiba diviziunea bacteriilor care dezaminează ureea, reducând astfel producţia de amoniac, precum şi a altor substanţe considerate a avea un rol important în patogeneza encefalopatiei hepatice.

Apariţia rezistenţei la rifaximină are la bază, în primul rând, o modificare cromozomială reversibilă monofazică a genei rpoB care codifică ARN-polimeraza bacteriană. Incidența subpopulațiilor rezistente printre bacteriile izolate de la pacienții cu diareea călătorului a fost foarte scăzută.

Studiile clinice care au investigat modificările sensibilităţii microbiotei intestinale la pacienţii cu diareea călătorilor nu au reuşit să detecteze apariţia rezistenţei la rifaximină pentru microorganismele Gram-pozitive (de exemplu enterococi) şi Gram-negative (E. coli) pe perioada unui tratament de trei zile cu rifaximină.

Dezvoltarea rezistenţei la rifaximină a microbiotei intestinale normale a fost investigată prin administrarea unor doze de rifaximină mari, repetate, la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu Boală

Inflamatorie Intestinală. Au apărut tulpini rezistente la rifaximină, dar acestea au fost instabile şi nu au colonizat tractul gastro-intestinal şi nici nu au înlocuit tulpinile sensibile la rifaximină. Când tratamentul a fost întrerupt, tulpinile rezistente au dispărut rapid.

Datele experimentale şi clinice sugerează faptul că tratamentul cu rifaximină la pacienţii cu diareea călătorilor, purtători de tulpini de Mycobacterium tuberculosis sau Neisseria meningitidis nu crează condiţii de apariţie a rezistenţei la rifampicină.

Rifaximina-α este un agent antibacterian neabsorbabil. Testele de sensibilitate bacteriană efectuate in vitro nu pot fi utilizate pentru a stabili cu exactitate sensibilitatea sau rezistența bacteriilor la rifaximină. În prezent, nu sunt suficiente date disponibile care să susțină identificarea din punct de vedere clinic a unui punct critic pentru evaluarea sensibilității bacteriene.

Rifaximina a fost evaluată in vitro pentru mai mulți agenți patogeni etiologici ai diareei călătorilor în patru arii geografice diferite ale lumii. Acești patogeni sunt: ETEC (E. coli enterotoxigenic),

EAEC (E. coli enteroagregativ), Salmonella spp., Shigella spp., vibrionul non-holeric V.

Plesiomonas spp., Aeromonas spp., Campylobacter spp. CMI 90 (concentrația inhibitorie minimă pentru 90% dintre tulpini), pentru bacteriile izolate testate, a fost 32 μg/ml, valoare care se realizează cu ușurință în lumenul intestinal, datorită concentrațiilor mari de rifaximină din fecale.

Studiile clinice efectuate la pacienţii cu diareea călătorilor au demonstrat eficacitatea clinică a rifaximinei împotriva ETEC (E. coli enterotoxigenic) și EAEC (E. coli enteroagregativ). Aceste bacterii sunt în principal responsabile de diareea călătorilor la subiecții care călătoresc în țările mediteraneene sau regiuni tropicale și subtropicale.

Eficacitatea, dozajul şi siguranţa rifaximinei la copiii cu vârsta mai mică de 12 ani nu a fost stabilită.

În literatura de specialitate există 9 studii privind eficacitatea utilizării rifaximinei la pacienţi sub 12 ani, incluzând 371 copii, din care 233 au primit rifaximină. Majoritatea copiilor incluşi în aceste studii aveau vârsta mai mare de 2 ani, iar diareea de origine bacteriană (demonstrată înainte, în timpul sau după tratament) a fost prezentă ca şi criteriu de includere pentru toţi pacienţii din toate aceste studii.

Datele din studiile la care se face referire mai sus, ca şi cele provenite din meta-analize, se constituie în tot mai multe dovezi ce demonstrează eficacitatea rifaximinei în contextul unor afecţiuni particulare, cum ar fi de exemplu cazul diareei acute (mai ales cea recurentă sau recidivantă), despre care se ştie sau se presupune că este produsă de bacteriile sensibile la acţiunea rifaximinei (ex.

diareea produsă de Escherichia coli).

În toate aceste studii limitate din punct de vedere al numărului redus de pacienţi, cele mai folosite doze la copiii cu vârste între 2 - 12 ani au fost cuprinse între 20 şi 30 mg/kg/zi, fracţionate în 2 până la 4 administrări/zi. (vezi pct. 4.2)

Studiile de farmacocinetică efectuate la şobolani, câini şi oameni au demonstrat că, după administrarea orală de rifaximină în forma sa polimorfică α, aceasta nu este practic absorbită (absorbţie sub 1%). După administrarea repetată de doze terapeutice de rifaximină-α la voluntari sănătoşi sau chiar la pacienții cu mucoasa intestinală deteriorată (Boală Inflamatorie Intestinală), concentraţiile plasmatice au fost neglijabile (mai puţin de 10 ng/ml). O creştere irelevantă din punct de vedere clinic a absorbției sistemice de rifaximină-α a fost observată atunci când administrarea ei s-a făcut cu 30 de minute înainte de un mic dejun bogat în grăsimi.

La om rifaximina este legată moderat de proteinele plasmatice. In vivo, valoarea medie a procentului de legare de proteinele plasmatice a fost de 67,5% la subiecţii sănătoşi şi de 62% la pacienţii cu insuficienţă hepatică atunci când s-a administrat rifaximină.

Analiza probelor de materii fecale a demonstrat că rifaximina se regăseşte sub formă de moleculă intactă, ceea ce sugerează faptul că aceasta nu este nici degradată şi nici metabolizată la trecerea prin tractul gastro-intestinal.

În cadrul unui studiu în care s-a utilizat rifaximină marcată radioactiv, s-a evidenţiat că 0,025% din doza de rifaximină administrată oral se regăseşte nemodificată în urină, iar <0,01% se regăseşte în urină sub formă de 25-desacetilrifaximină, singurul metabolit al rifaximinei identificat la om.

Concentraţiile de rifaximină-α în materiile fecale, măsurate timp de trei zile după administrarea unei doze unice de 400 mg, au avut, în medie, valoarea de 670 µg/ml.

Un studiu efectuat cu rifaximină marcată radioactiv relevă faptul că rifaximina 14C administrată este aproape exclusiv şi complet eliminată prin materiile fecale (96,9% din doza administrată).

Eliminarea rifaximinei marcate 14C prin urină nu depășește 0.4% din doza administrată.

La om, rata şi gradul expunerii sistemice la rifaximină par a fi caracterizate de o cinetică non-liniară (dependentă de doză), care este concordantă cu posibilitatea unei absorbţii limitate a rifaximinei, determinată de rata sa de dizolvare.

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea de rifaximină la pacienţii cu insuficienţă renală.

Datele clinice disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică au demonstrat o expunere sistemică mai mare decât cea observată la subiecţii sănătoşi. În ciuda acestui lucru, creşterea expunerii sistemice la rifaximină la subiecţii cu insuficienţă hepatică trebuie interpretată ţinând cont şi de acţiunea locală a rifaximinei la nivel gastro-intestinal, de biodisponibilitatea sistemică scăzută a acesteia, precum şi de datele disponibile privind siguranţa administrării rifaximinei la pacienţii cu ciroză.

De aceea, nu se recomandă ajustarea dozei, rifaximina acţionând practic doar la nivel local.

Farmacocinetica rifaximinei nu a fost studiată la pacienţii copii şi adolescenţi, indiferent de vârstă.

Datele preclinice rezultate ca urmare a studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate si carcinogenicitate nu au evidenţiat vreun risc special pentru om.

În cadrul unui studiu privind dezvoltarea embriofetală efectuat la şobolan, s-a observat o întârziere uşoară şi tranzitorie a osificării în cazul administrării de doze de 300 mg/kg corp/zi, care nu a afectat dezvoltarea normală a puilor. La iepure, după administrarea orală a rifaximinei în timpul gestaţiei, s-a remarcat o creştere a incidenţei modificărilor la nivelul scheletului.

Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor constatări.

Amidonglicolat de sodiu tip A

Distearat de glicerol

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Talc

Celuloză microcristalină

Hipromeloză E464

Dioxid de titan E171

Edetat disodic

Oxid roşu de fer E172

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original.

Cutie cu un blister din PVC-PE-PVdC/Al a 12 comprimate filmate

Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 12 comprimate filmate

Cutie cu un blister din PVC-PE-PVdC/Al a 14 comprimate filmate

Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Alfasigma S.p.A.,

Via Ragazzi del ’99, 5 40133, Bologna (BO), Italia

12333/2019/01-02-03-04

Data ultimei reînnoiri autorizației - August 2019

Septembrie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro .