NITISINONE MENDELIKABS 10mg capsule prospect medicament

Nitisinone MDK 2 mg capsule

Nitisinone MDK 5 mg capsule

Nitisinone MDK 10 mg capsule

Nitisinone MDK 20 mg capsule

Nitisinone MDK 2 mg capsule

Fiecare capsulă conține nitizinonă 2 mg.

Nitisinone MDK 5 mg capsule

Fiecare capsulă conține nitizinonă 5 mg.

Nitisinone MDK 10 mg capsule

Fiecare capsulă conține nitizinonă 10 mg.

Nitisinone MDK 20 mg capsule

Fiecare capsulă conține nitizinonă 20 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsule.

Capsulele conțin o pulbere albă sau aproape albă.

Nitisinone MDK 2 mg capsule

Capsule albe, opace (de 15,7 mm), inscripționate cu cerneală neagră '2 mg” pe capac și 'Nitisinone” pe corp.

Nitisinone MDK 5 mg capsule

Capsule albe, opace (de 15,7 mm), inscripționate cu cerneală neagră '5 mg” pe capac și 'Nitisinone” pe corp.

Nitisinone MDK 10 mg capsule

Capsule albe, opace (de 15,7 mm), inscripționate cu cerneală neagră '10 mg” pe capac și 'Nitisinone” pe corp.

Nitisinone MDK 20 mg capsule

Capsule albe, opace (de 15,7 mm), inscripționate cu cerneală neagră '20 mg” pe capac și 'Nitisinone” pe corp.

Tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii (din orice grupă de vârstă) cu diagnostic confirmat de tirozinemie ereditară de tip 1 (TE-1), în asociere cu reducerea aportului alimentar de tirozină și fenilalanină.

Tratamentul cu nitizinonă trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu TE-1.

Tratamentul tuturor genotipurilor bolii trebuie inițiat cât mai curând posibil, pentru creșterea ratei de supraviețuire și evitarea complicațiilor de tipul insuficienței hepatice, cancerului hepatic și bolilor renale. Tratamentul cu nitizinonă trebuie asociat cu un regim dietetic cu conținut redus de fenilalanină și tirozină; acest regim trebuie controlat prin monitorizarea aminoacizilor plasmatici (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Doza zilnică inițială recomandată la adulți, copii și adolescenți este de 1 mg/kg, administrată pe cale orală. Doza de nitizinonă trebuie ajustată pentru fiecare pacient. Se recomandă administrarea dozei o dată pe zi. Cu toate acestea, din cauza datelor limitate provenite de la pacienți cu greutate corporală <20 kg, se recomandă divizarea dozei zilnice în două administrări zilnice la această grupă de pacienți.

În timpul monitorizării periodice se recomandă urmărirea valorilor urinare de succinilacetonă, valorile testelor funcției hepatice și valorile de alfa-fetoproteină (vezi pct. 4.4). Dacă succinilacetona este încă detectabilă în urină după o lună de la începerea tratamentului cu nitizinonă, doza de nitizinonă trebuie crescută la 1,5 mg/kg și zi. O doză de 2 mg/kg și zi poate fi necesară pe baza evaluării tuturor parametrilor biochimici. Această doză trebuie considerată drept doza maximă pentru toți pacienții.

Dacă răspunsul biochimic este satisfăcător, doza trebuie ajustată numai în conformitate cu creșterea greutății.

Cu toate acestea, în afara testelor menționate, în timpul inițierii terapiei, după trecerea de la administrarea de două ori pe zi la administrarea o dată pe zi sau dacă apare o deteriorare, este necesar să se monitorizeze mai atent toți parametrii biochimici disponibili (de exemplu succinilacetona plasmatică, 5-aminolevulinatul urinar (ALA) și activitatea porfobilinogen (PBG)-sintetazei eritrocitare).

Nu există recomandări specifice referitoare la dozele pentru vârstnici sau pentru pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.

Recomandarea dozei în mg/kg este identică pentru copii și adulți.

Cu toate acestea, din cauza datelor limitate provenite de la pacienți cu greutate corporală <20 kg, se recomandă divizarea dozei zilnice în două administrări zilnice la această grupă de pacienți.

Capsula poate fi deschisă și conținutul dispersat într-o mică cantitate de apă sau alimente, imediat înainte de administrare.

Alte forme farmaceutice sunt disponibile pentru pacienți copii și adolescenți care au dificultăți legate de înghițirea capsulelor.

Se recomandă ca, în cazul în care inițierea tratamentului cu nitizinonă are loc împreună cu alimente, această administrare să fie menținută de rutină, vezi pct. 4.5.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Mamele care primesc nitizinonă nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.6 și 5.3).

Examinările periodice trebuie efectuate la interval de 6 luni; în cazul apariției unor evenimente adverse, sunt recomandate intervale mai scurte între examinări.

Monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale tirozinei

Înaintea inițierii tratamentului cu nitizonă și ulterior periodic, cel puțin o dată pe an, se recomandă efectuarea examenului oftalmologic cu lampă electrică cu fantă. Un pacient care prezintă tulburări de vedere în cursul tratamentului cu nitizinonă trebuie examinat imediat de către un oftalmolog. Trebuie verificat dacă pacientul respectă regimul alimentar și trebuie măsurată concentrația plasmatică a tirozinei. În cazul în care concentrația plasmatică a tirozinei depășește 500 micromol/l, trebuie stabilit un regim dietetic mai restrictiv, prin reducerea ulterioară a aportului de tirozină și fenilalanină. Nu se recomandă scăderea concentrației plasmatice a tirozinei prin reducerea sau întreruperea administrării nitizinonei, deoarece defectul metabolic poate duce la deteriorarea stării clinice a pacientului.

Monitorizarea hepatică

Funcția ficatului trebuie monitorizată periodic prin explorări funcționale hepatice și prin controlul imagistic al ficatului. De asemenea, se recomandă monitorizarea concentrațiilor serice de alfa-fetoproteină. Creșterea concentrației serice de alfa-fetoproteină poate avea semnificația unui tratament inadecvat. La pacienții care prezintă o creștere a concentrației serice de alfa-fetoproteină sau semne de noduli hepatici sunt necesare investigații suplimentare privind prezența unor eventuale tumori maligne hepatice.

Monitorizarea numărului de trombocite și leucocite

Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de trombocite și leucocite, deoarece în timpul evaluării clinice s-au observat unele cazuri reversibile de trombocitopenie și leucopenie.

Utilizare concomitentă cu alte medicamente

Nitizinona este un inhibitor moderat al CYP 2C9. Prin urmare, tratamentul cu nitizinonă poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C9. Pacienții tratați cu nitizinonă care sunt tratați concomitent cu medicamente cu interval terapeutic îngust, metabolizate prin intermediul CYP 2C9, cum sunt warfarina și fenitoina, trebuie monitorizați cu atenție. Poate fi necesară ajustarea dozei acestor medicamente administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

Nitizinona este metabolizată in vitro de către izoenzima CYP 3A4 și în consecință poate fi necesară ajustarea dozei când nitizinona este administrată concomitent cu inhibitori sau inductori ai acestei enzime.

Pe baza datelor provenite dintr-un studiu privind interacțiunile clinice, efectuat cu nitizinonă 80 mg la starea de echilibru, nitizinona este un inhibitor moderat al CYP 2C9 (o creștere de 2,3 ori a ASC a tolbutamidei); prin urmare, tratamentul cu nitizinonă poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C9 (vezi pct. 4.4).

Nitizinona este un inductor slab al CYP 2E1 (scădere cu 30% a ASC a clorzoxazonei) și un inhibitor slab al OAT1 și OAT3 (creștere de 1,7 ori a ASC a furosemidei), însă nitizinona nu a inhibat CYP 2D6 (vezi pct. 5.2).

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacțiunile dintre alimente și Nitisinone MDK capsule. Cu toate acestea, nitizinona a fost administrată împreună cu alimente în timpul studiilor privind eficacitatea și siguranța. În consecință, dacă nitizinona sub formă de Nitisinone MDK capsule este administrată inițial împreună cu alimente, se recomandă menținerea aceluiași mod de administrare, vezi pct. 4.2.

Nu există date adecvate privind utilizarea nitizinonei la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Nitisinone MDK nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu nitizinonă. Nitizinona traversează placenta la om.

Nu se cunoaște dacă nitizinona se excretă în laptele uman. Studiile la animale au demonstrat reacții adverse postnatale prin expunerea la nitizinona din lapte. În consecință, mamele care utilizează nitizinonă nu trebuie să alăpteze, deoarece riscul pentru sugar nu poate fi exclus (vezi pct. 4.3 și 5.3).

Nu există date referitoare la faptul că nitizinona ar afecta fertilitatea.

Nitisinone are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reacțiile adverse la nivelul ochilor (vezi pct. 4.8) pot afecta vederea. În cazul în care este afectată vederea, pacientul nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje până când nu se remite evenimentul advers.

Prin mecanismul său de acțiune, nitizinona determină creșterea valorilor tirozinei ale tuturor pacienților tratați cu nitizinonă. Prin urmare, reacțiile adverse la nivel ocular, precum conjunctivită, opacitate corneană, cheratită, fotofobie și dureri oculare, legate de valorile crescute ale tirozinei sunt frecvente. Alte reacții adverse frecvente includ trombocitopenie, leucopenie și granulocitopenie.

Dermatita exfoliativă poate apărea mai puțin frecvent.

Lista reacțiilor adverse sub formă tabelară

Reacțiile adverse prezentate mai jos în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și de frecvența absolută se bazează pe datele provenite dintr-un studiu clinic și din utilizarea post punere pe piață. Frecvența este definită ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Clasificarea MedDRA pe Frecvență Reacție adversă aparate, sisteme și organe

Tulburări hematologice și Frecvente Trombocitopenie, leucopenie, limfatice granulocitopenie

Mai puțin frecvente Leucocitoză

Tulburări oculare Frecvente Conjunctivită, opacitate corneană, cheratită, fotofobie, durere oculară

Mai puțin frecvente Blefarită

Afecțiuni cutanate și ale Mai puțin frecvente Dermatită exfoliativă, erupții țesutului subcutanat eritematoase, prurit

Investigații diagnostice Foarte frecvente Valori crescute ale tirozinei

Tratamentul cu nitizinonă determină creșterea valorilor de tirozină. Valorile crescute de tirozină au fost asociate cu reacții adverse la nivel ocular, precum opacitate corneană și leziuni hipercheratozice.

Restricțiile alimentare de tirozină și fenilalanină ar trebui să limiteze toxicitatea asociată acestui tip de tirozinemie prin scăderea valorilor tirozinei (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice, granulocitopenia a fost severă mai puțin frecvent (<0,5x109/l) și nu a fost asociată cu infecții. Reacțiile adverse care implică clasa Tulburări hematologice și limfatice din clasificarea

MedDRA pe aparate, sisteme și organe s-au diminuat la continuarea tratamentului cu nitizinonă.

Profilul de siguranță este bazat în principal pe datele provenite de la copii și adolescenți, deoarece tratamentul cu nitizinonă trebuie început imediat după ce s-a stabilit diagnosticul de TE-1. Pe baza datelor provenite din studiile clinice și din experiența post punere pe piață nu există indicații privind faptul că profilul de siguranță ar fi diferit pentru subgrupe diferite de copii și adolescenți sau diferit față de profilul de siguranță la pacienții adulți.

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Ingestia accidentală de nitizinonă de către persoanele cu regim alimentar normal, fără restricție pentru tirozină și fenilalanină, duce la creșterea valorilor de tirozină. Valorile crescute de tirozină au fost asociate cu toxicitate oculară, cutanată și la nivelul sistemului nervos. Restricțiile alimentare de tirozină și fenilalanină ar trebui să limiteze toxicitatea asociată acestui tip de tirozinemie. Nu sunt disponibile informații cu privire la tratamentul specific al supradozajului.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tractul digestiv și metabolism, diverse medicamente pentru tractul digestiv și metabolism, codul ATC: A16AX04.

Defectul biochimic în TE-1 constă în deficitul de fumarilacetoacetat hidrolază, care este enzima finală a căii catabolice a tirozinei. Nitizinona este un inhibitor competitiv al 4-hidroxifenilpiruvat dioxigenazei, o enzimă care precede fumarilacetoacetat hidrolaza pe calea catabolică a tirozinei. Prin inhibarea catabolismului normal al tirozinei la pacienții cu TE-1, nitizinona previne acumularea intermediarilor toxici maleilacetoacetat și fumarilacetoacetat. La pacienții cu TE-1, acești intermediari sunt transformați în metaboliții toxici succinilacetonă și succinilacetoacetat. Succinilacetona inhibă calea de sinteză a porfirinei, ducând la acumularea de 5-aminolevulinat.

Tratamentul cu nitizinonă duce la normalizarea metabolismului porfirinei, cu activitate normală a porfobilinogen sintetazei eritrocitare și 5-aminolevulinatului urinar, scăderea excreției urinare de succinilacetonă, creșterea concentrației plasmatice de tirozină și creșterea excreției urinare a acizilor fenolici. Datele disponibile dintr-un studiu clinic arată că la peste 90% dintre pacienți, succinilacetona urinară s-a normalizat în timpul primei săptămâni de tratament. Succinilacetona nu trebuie să fie detectabilă în urină sau plasmă când doza de nitizinonă este ajustată în mod adecvat.

Studiul clinic a fost în regim deschis și fără grup de control. Frecvența administrării în cadrul studiului a fost de două ori pe zi. Probabilitățile de supraviețuire după 2, 4 și 6 ani de tratament cu nitizinonă sunt rezumate în tabelul de mai jos.

Studiul NTBC (N=250)

Vârsta la începutul tratamentului 2 ani 4 ani 6 ani ≤ 2 luni 93% 93% 93% ≤ 6 luni 93% 93% 93% > 6 luni 96% 95% 95%

Global 94% 94% 94%

Datele dintr-un studiu utilizat ca un control istoric (van Spronsen et al., 1994) au evidențiat următoarea probabilitate de supraviețuire.

Vârsta la debutul simptomelor 1 an 2 ani < 2 luni 38% 29% 2-6 luni 74% 74% > 6 luni 96% 96%

De asemenea, s-a constatat că tratamentul cu nitizinonă determină reducerea riscului dezvoltării unui carcinom hepatocelular comparativ cu datele istorice privind tratamentul bazat numai pe regim alimentar restrictiv. S-a constatat că inițierea precoce a tratamentului a dus la o scădere ulterioară a riscului dezvoltării unui carcinom hepatocelular.

Probabilitatea la 2, 4 și 6 ani de a nu apărea carcinom hepatocelular (CHC) în timpul tratamentului cu nitizinonă pentru pacienții cu vârsta de 24 luni sau mai mică la începerea tratamentului și pentru cei cu vârsta peste 24 luni la începerea tratamentului este prezentată în tabelul următor:

Studiul NTBC (N=250) Număr de pacienți la Probabilitatea de a nu apărea CHC (interval de încredere 95%) la

Începere 2 ani 4 ani 6 ani 2 ani 4 ani 6 ani

Toți 250 155 86 15 98 % 94 % 91 % pacienții (95; 100) (90; 98) (81; 100)

Vârsta la 193 114 61 8 99 % 99 % 99 % începere (98; 100) (97; 100) (94; 100) ≤ 24 luni

Vârsta la 57 45 8 92 % 82 % 75 % începere (84; 100) (70; 95) (56; 95) > 24 luni

În cadrul unui sondaj internațional la pacienți cu HT-1 în tratament exclusiv cu restricție alimentară, s-a constatat că CHC a fost diagnosticat la 18% dintre toți pacienții cu vârsta de 2 ani și peste.

S-a efectuat un studiu de evaluare a FC, a eficacității și a siguranței administrării o dată pe zi comparativ cu administrarea de două ori pe zi, la 19 pacienți cu HT-1. Nu au existat diferențe importante din punct de vedere clinic cu privire la EA sau alte evaluări ale siguranței între administrarea o dată pe zi și administrarea de două ori pe zi. Niciun pacient nu a prezentat concentrații detectabile de succinilacetonă (SA) la sfârșitul perioadei de tratament cu administrare o dată pe zi.

Studiul indică faptul că administrarea o dată pe zi este sigură și eficace la pacienții din toate grupele de vârstă. Cu toate acestea, datele provenite de la pacienți cu greutate corporală <20 kg sunt limitate.

Nu s-au efectuat studii specifice privind absorbția, distribuția, metabolizarea și eliminarea nitizinonei.

După administrarea unei doze unice de capsule de nitizinonă (1 mg/kg) la 10 voluntari sănătoși de sex masculin, timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al nitizinonei a fost de 54 de ore (cu valori de la 39 la 86 de ore). Analiza farmacocinetică a populației s-a efectuat pe un grup de 207 pacienți cu TE-1. Clearance-ul și timpul de înjumătățire plasmatică au fost de 0,0956 l/kg și respectiv de 52,1 ore.

Studii in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani și enzime P450 exprimate prin ADNc au demonstrat că metabolizarea mediată de către CYP 3A4 a fost limitată.

Pe baza datelor provenite dintr-un studiu privind interacțiunile clinice, efectuat cu nitizinonă 80 mg la starea de echilibru, nitizinona a determinat o creștere de 2,3 ori a ASC∞ a substratului CYP 2C9 tolbutamidă, ceea ce indică o inhibare moderată a CYP 2C9. Nitizinona a determinat o scădere cu aproximativ 30% a ASC∞ a clorzoxazonei, ceea ce indică o inducere slabă a CYP 2E1. Nitizinona nu inhibă CYP 2D6, având în vedere că ASC∞ a metoprololului nu a fost afectată de administrarea nitizinonei. ASC∞ a furosemidei a crescut de 1,7 ori, indicând o inhibare slabă a OAT1/OAT3 (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Pe baza studiilor in vitro, nu se așteaptă ca nitizinona să inhibe metabolizarea mediată de către CYP 1A2, 2C19 sau 3A4 sau să inducă CYP 1A2, 2B6 sau 3A4/5. Nu se preconizează ca nitizinona să inhibe transportul mediat de către gp-P, BCRP sau OCT2. Nu se preconizează ca concentrația plasmatică de nitizinonă atinsă în context clinic să inhibe transportul mediat de către OATP1B1,

OATP1B3.

Nitizinona a manifestat embriotoxicitate și fetotoxicitate la șoarece și iepure, la doze semnificative clinic. La iepure, nitizinona a indus o creștere dependentă de doză a malformațiilor (hernie ombilicală și gastroschizis) începând de la o doză de 2,5 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om (2 mg/kg și zi).

Un studiu de dezvoltare pre- și postnatală efectuat la șoarece a demonstrat o reducere semnificativă statistic a supraviețuirii și dezvoltării puilor în perioada de întrerupere a alăptării, la doze de 125 de ori și respectiv de 25 ori mai mari, doza maximă recomandată la om, cu o influențare a tendinței negative de supraviețuire a puilor începând de la doza de 5 mg/kg și zi. La șobolan, expunerea prin intermediul laptelui a dus la scăderea greutății medii a puilor și la leziuni ale corneei.

Nu a fost observată activitate mutagenă, în schimb s-a observat o slabă activitate clastogenă în studiile in vitro. Nu s-au obținut dovezi cu privire la genotoxicitatea in vivo (testul cu micronuclei la șoarece și testul sintezei neprogramate de ADN pe ficat de șoarece). Nitizinona nu a demonstrat carcinogenitate în cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, cu durata de 26 săptămâni, efectuat la șoareci transgenici (TgrasH2).

Amidon pregelatinizat (porumb)

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid negru de fer (E 172)

Șelac

Nu este cazul.

Nitisinone MDK 2 mg, 5 mg și 10 mg capsule 2 ani.

Nitisinone MDK 20 mg capsule 3 ani.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

Alternativ, capsulele pot fi păstrate pentru o singură perioadă de 2 luni la o temperatură care să nu depășească 25°C, după care medicamentul trebuie eliminat.

Dacă capsula este deschisă

Dacă capsula este deschisă și conținutul dispersat într-o mică cantitate de apă sau alimente (vezi pct. 4.2), pulberea dispersată trebuie consumată imediat.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

Flacon din plastic HDPE cu capac din plastic LDPE care conține 60 de capsule.

Fiecare ambalaj de carton conține un flacon.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

MendeliKABS Europe Limited

Unit 3D, North Point House

North Point Business Park

New Mallow Road

Cork, T23 AT2P, Irlanda

EU/1/17/1217/001

EU/1/17/1217/002

EU/1/17/1217/003

EU/1/17/1217/004

Data primei autorizări: 24 august 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.