NITISINONE MENDELIKABS 10mg kapseln merkblatt medikamente

Nitisinone MDK 2 mg Hartkapseln

Nitisinone MDK 5 mg Hartkapseln

Nitisinone MDK 10 mg Hartkapseln

Nitisinone MDK 20 mg Hartkapseln

Nitisinone MDK 2 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 2 mg Nitisinon.

Nitisinone MDK 5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 5 mg Nitisinon.

Nitisinone MDK 10 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 10 mg Nitisinon.

Nitisinone MDK 20 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 20 mg Nitisinon.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Die Kapseln enthalten ein weißes bis weißliches Pulver.

Nitisinone MDK 2 mg Hartkapseln

Weiße opake Kapseln von 15,7 mm Länge mit der schwarzfarbenen Prägung '2 mg“ auf der Oberseiteund 'Nitisinone“ auf der Kapsel.

Nitisinone MDK 5 mg Hartkapseln

Weiße opake Kapseln von 15,7 mm Länge mit der schwarzfarbenen Prägung '5 mg“ auf der Oberseiteund 'Nitisinone“ auf der Kapsel.

Nitisinone MDK 10 mg Hartkapseln

Weiße opake Kapseln von 15,7 mm Länge mit der schwarzfarbenen Prägung '10 mg“ auf der

Oberseite und 'Nitisinone“ auf der Kapsel.

Nitisinone MDK 20 mg Hartkapseln

Weiße opake Kapseln von 15,7 mm Länge mit der schwarzfarbenen Prägung '20 mg“ auf der

Oberseite und 'Nitisinone“ auf der Kapsel.

Behandlung von erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen (alle Altersgruppen) mit derbestätigten Diagnose angeborene Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) in Kombination mit eingeschränkter

Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin in der Nahrung.

Die Nitisinonbehandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrungin der Behandlung von HT-1-Patienten verfügt.

Die Behandlung aller Genotypen der Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, umdas Gesamtüberleben zu verlängern und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und

Nierenerkrankungen zu verhindern. Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalaninund Tyrosin arme Ernährung erforderlich; diese ist mittels Überwachung der Plasma-Aminosäureneinzuhalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die empfohlene initiale Tagesdosis für Kinder und Erwachsene beträgt 1 mg/kg Körpergewicht oral.

Die Nitisinondosis sollte individuell angepasst werden. Es wird empfohlen, die Dosis einmal täglichanzuwenden. Da jedoch von Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg nur begrenzt Datenvorliegen, wird empfohlen, die Tagesgesamtdosis bei diesen Patienten auf zwei tägliche Gabenaufzuteilen.

Dosiseinstellung

Während der regelmäßigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin,der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe

Abschnitt 4.4). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im

Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag erhöht werden. Eine

Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die Auswertung allerbiochemischen Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle Patientenbetrachtet werden.

Bei zufriedenstellendem biochemischem Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des

Körpergewichts angepasst werden.

Allerdings kann es, zusätzlich zu den oben genannten Tests, während der Einleitung der Therapie,nach dem Wechsel von einer zweimal täglichen auf eine einmal tägliche Dosierung oder bei Eintreteneiner Verschlechterung erforderlich sein, alle verfügbaren biochemischen Parameter engmaschig zuüberwachen (d. h. Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat (ALA)-Urinspiegel und

Erythrozytenporphobilinogen (PBG)-Synthaseaktivität).

Es liegen keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten oder Patienten mit Nieren-bzw. Leberschäden vor.

Die Dosierungsempfehlung in mg/kg Körpergewicht gilt für Kinder wie auch Erwachsene.

Da jedoch von Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg nur begrenzt Daten vorliegen, wirdempfohlen, die Tagesgesamtdosis bei diesen Patienten auf zwei tägliche Gaben aufzuteilen.

Zum Einnehmen.

Die Kapsel kann geöffnet und der Inhalt vor der Einnahme in einer geringen Menge Wasser oder

Diätflüssigkeit suspendiert werden.

Andere Darreichungsformen sind für Kinder und Jugendliche erhältlich, die Schwierigkeiten beim

Schlucken von Kapseln haben.

Es wird empfohlen, bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxisauch routinemäßig weiterzuführen, siehe Abschnitt 4.5.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Die Überwachung der Therapie sollte alle 6 Monate erfolgen; bei Auftreten unerwünschter Ereignissewerden kürzere Abstände empfohlen.

Überwachung des Tyrosinspiegels im Plasma

Es wird empfohlen, vor Beginn der Nitisinonbehandlung und danach in regelmäßigen Abständenmindestens einmal pro Jahr eine Spaltlampen-Augenuntersuchung durchzuführen. Patienten, diewährend der Nitisinonbehandlung Sehstörungen aufweisen, müssen unverzüglich von einem

Augenarzt untersucht werden. Es sollte festgestellt werden, ob der Patient/die Patientin seine/ihre

Diätvorschrift befolgt, und die Tyrosinplasmakonzentration muss ermittelt werden. Liegt die

Tyrosinplasmakonzentration über 500 µmol/l, muss die Tyrosin- und Phenylalaninaufnahme mit der

Ernährung noch weiter eingeschränkt werden. Es wird nicht empfohlen, die

Tyrosinplasmakonzentration durch eine Verringerung der Nitisinondosis oder ein Absetzen von

Nitisinon zu verringern, da die Stoffwechselstörung zur Verschlechterung des klinischen Zustands des

Patienten führen könnte.

Die Leberfunktion muss regelmäßig mittels Leberfunktionsprüfungen und Leberabbildungsverfahrenüberwacht werden. Außerdem wird eine Überwachung des Alpha-Fetoprotein-Serumspiegelsempfohlen. Ein Anstieg der Alpha-Fetoprotein-Serumkonzentration könnte ein Hinweis auf eineunangemessene Behandlung sein. Patienten mit ansteigendem Alpha-Fetoprotein oder Hinweisen auf

Leberknötchen müssen stets im Hinblick auf eine maligne Lebererkrankung untersucht werden.

Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten

Eine regelmäßige Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten wird empfohlen, da es währendder klinischen Untersuchung in einigen Fällen zu reversibler Thrombozytopenie und Leukopenie kam.

Nitisinon ist ein mäßiger Inhibitor von CYP 2C9. Die Behandlung mit Nitisinon kann daher zuerhöhten Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen, dieüberwiegend durch CYP 2C9 metabolisiert werden. Mit Nitisinon behandelte Patienten, diegleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die über eine enge therapeutische Breiteverfügen und durch CYP 2C9 metabolisiert werden, wie etwa Warfarin und Phenytoin, solltensorgfältig überwacht werden. Eine Dosisanpassung dieser gleichzeitig angewendeten Arzneimittelkann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Da Nitisinon in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein,wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird.

Auf der Grundlage von Daten einer klinischen Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit 80mg Nitisinon im Steady-State ist Nitisinon ein mäßiger Inhibitor von CYP 2C9 (2,3-facher Anstieg der

AUC von Tolbutamid), weshalb die Behandlung mit Nitisinon zu erhöhten Plasmakonzentrationenvon gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen kann, die überwiegend durch CYP 2C9metabolisiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nitisinon ist ein schwacher Induktor von CYP 2E1 (Verringerung der AUC von Chlorzoxazon um 30%) und ein schwacher Inhibitor von OAT1 und OAT3 (1,7-facher Anstieg der AUC von Furosemid),jedoch kein Inhibitor von CYP 2D6 (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen mit Nitisinone MDK Hartkapselndurchgeführt. Nitisinon wurde allerdings während der Gewinnung der Wirksamkeits- und

Undedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten gegeben. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der

Nitisinonbehandlung mit Nitisinone MDK Hartkapseln zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxisauch routinemäßig weitergeführt wird, siehe Abschnitt 4.2.

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Nitisinon bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Nitisinone MDK darf während der

Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sein denn, dass der klinische Zustand der Frau eine

Behandlung mit Nitisinon erfordert. Nitisinon passiert beim Menschen die Plazenta.

Es ist nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurdenschädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die Muttermilch gezeigt. Daherdürfen Mütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein Risiko für den gestillten

Säugling nicht auszuschließen ist (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Nitisinon auf die Fertilität vor.

Nitisinon hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Nebenwirkungen, welche die Augen betreffen (siehe Abschnitt 4.8), können die Sehkraftbeeinträchtigen. Bei beeinträchtigter Sehkraft sollte der Patient bis zum Abklingen des Ereignisseskein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus geht Nitisinon mit einer Erhöhung der

Tyrosinkonzentrationen bei allen mit Nitisinon behandelten Patienten einher. Nebenwirkungen des

Auges wie etwa Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie und Augenschmerzen im

Zusammenhang mit einer erhöhten Tyrosinkonzentration sind daher häufig. Andere häufige

Nebenwirkungen sind Thrombozytopenie, Leukopenie und Granulozytopenie. Dermatitis exfoliativatritt gelegentlich auf.

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach der MedDRA-Systemorganklasse und -

Häufigkeitskategorie aufgeführt und basieren auf Daten aus einer klinischen Studie und Anwendungnach der Markteinführung. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10),gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklassen gemäß Häufigkeit Nebenwirkung

MedDRA

Erkrankungen des Blutes und Häufig Thrombozytopenie,des Lymphsystems Leukopenie,

Granulozytopenie

Gelegentlich Leukozytose

Augenerkrankungen Häufig Konjunktivitis,

Hornhauttrübung, Keratitis,

Photophobie (Lichtscheu),

Augenschmerzen

Gelegentlich Blepharitis

Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich Dermatitis exfoliativa,

Unterhautzellgewebes erythematöser Ausschlag,

Untersuchungen Sehr häufig Erhöhte Tyrosinkonzentration

Die Nitisinonbehandlung geht mit erhöhten Tyrosinkonzentrationen einher. Erhöhte

Tyrosinkonzentrationen wurden mit Nebenwirkungen des Auges wie etwa Hornhauttrübungen und

Hyperkeratoseläsionen in Verbindung gebracht. Eine eingeschränkte Aufnahme von Tyrosin und

Phenylalanin mit der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten

Nebenwirkungen beschränken (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien war Granulozytopenie nur gelegentlich schwer (< 0,5 x 109/l) und wurde nichtmit Infektionen assoziiert. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der MedDRA-Systemorganklasse'Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ verschwanden im Laufe der Nitisinonbehandlung.

Das Sicherheitsprofil basiert hauptsächlich auf der pädiatrischen Population, da eine Behandlung mit

Nitisinon so früh wie möglich nach der Diagnose von HT-1 beginnen sollte. Daten aus klinischen

Studien und nach der Markteinführung lassen nicht darauf schließen, dass das Sicherheitsprofil beiverschiedenen Untergruppen der pädriatischen Population unterschiedlich ist oder sich vom

Sicherheitsprofil erwachsener Patienten unterscheidet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die unbeabsichtigte Einnahme von Nitisinon durch Personen mit normaler Ernährung (ohne

Einschränkung der Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin) führt zu erhöhten

Tyrosinkonzentrationen. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen sind mit Nebenwirkungen auf Augen, Hautund das Nervensystem assoziiert. Eine Einschränkung von Tyrosin und Phenylalanin in der Ernährungsollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen begrenzen. Es stehen keine

Informationen zur spezifischen Behandlung einer Überdosierung zur Verfügung.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

Sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX04.

Der biochemische Defekt bei HT-1 ist ein Mangel an Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzymdes Tyrosinkatabolismus-Pathway. Nitisinon ist ein kompetitiver Inhibitor der4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, eines Enzyms, das im Tyrosinkatabolismus-Pathway der

Fumarylacetoacetathydrolase vorausgeht. Durch die Hemmung des normalen

Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung dertoxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Bei Patienten mit HT1werden diese Zwischenprodukte zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und

Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt den Porphyrinsynthese-Pathway, wodurches zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt.

Die Nitisinonbehandlung führt zu einem normalisierten Porphyrinstoffwechsel mit normaler

Porphobilinogen-Synthaseaktivität in den Erythrozyten und normalem 5-Aminolävulinat-Urinspiegel,verringerter Ausscheidung von Succinylaceton im Harn, Anstieg der Tyrosinkonzentration im Plasmaund erhöhter Ausscheidung von Phenolsäuren im Harn. Die verfügbaren Daten aus einer klinischen

Studie weisen darauf hin, dass sich bei über 90 % der Patienten der Succinylaceton-Urinspiegelwährend der ersten Behandlungswoche normalisiert. Succinylaceton sollte bei richtig eingestellter

Nitisinondosis im Urin oder Plasma nicht nachweisbar sein.

Die klinische Studie war unverblindet und nicht kontrolliert. In der Studie betrug die

Anwendungshäufigkeit zweimal täglich. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten nach 2, 4 und 6 Jahrender Nitisinonbehandlung sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

NTBC-Studie (n = 250)

Alter zu Beginn der Behandlung 2 Jahre 4 Jahre 6 Jahre≤ 2 Monate 93 % 93 % 93 %≤ 6 Monate 93 % 93 % 93 %> 6 Monate 96 % 95 % 95 %

Gesamt 94 % 94 % 94 %

Daten einer als historische Kontrolle verwendeten Studie (van Spronsen et al., 1994) zeigten diefolgenden Überlebenswahrscheinlichkeiten.

Alter beim Auftreten von Symptomen 1 Jahr 2 Jahre< 2 Monate 38 % 29 %2-6 Monate 74 % 74 %> 6 Monate 96 % 96 %

Die Nitisinonbehandlung führte den Ergebnissen zufolge außerdem zu einem (im Vergleich mithistorischen Daten über die ausschließliche Behandlung mit Ernährungseinschränkungen) verringerten

Risiko für die Entstehung von Leberzellkarzinomen. Es wurde festgestellt, dass die frühzeitige

Einleitung der Behandlung zu einer weiteren Verringerung des Risikos für die Entstehung von

Leberzellkarzinomen führte.

In der nachstehenden Tabelle sind die 2-, 4- und 6-Jahres-Wahrscheinlichkeiten für das Nicht-

Auftreten eines Leberzellkarzinoms (HCC) während der Nitisinonbehandlung bei Patientenaufgeführt, die zu Beginn der Behandlung höchstens 24 Monaten bzw. älter als 24 Monate waren:

NTBC-Studie (n = 250)

Anzahl Patienten Wahrscheinlichkeit für das Nicht-Auftreteneines HCC (95 %-Konfidenzintervall)zu nach nach nach nach nach nach

Beginn 2 Jahren 4 Jahren 6 Jahren 2 Jahren 4 Jahren 6 Jahren

Alle 250 155 86 15 98 % 94 % 91 %

Patienten (95; 100) (90; 98) (81; 100)

Alter zu 193 114 61 8 99 % 99 % 99 %

Beginn (98; 100) (97; 100) (94; 100)≤ 24

Monate

Alter zu 57 41 25 8 92 % 82 % 75 %

Beginn (84; 100) (70; 95) (56; 95)> 24

Monate

Eine internationale Untersuchung von HT-1-Patienten, die ausschließlich eine Behandlung mit

Ernährungseinschränkungen erhielten, zeigte, dass bei 18 % aller Patienten ab 2 Jahren ein HCCdiagnostiziert wurde.

In einer Studie mit 19 HT-1-Patienten wurden die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit dereinmal täglichen Dosierung mit der zweimal täglichen Dosierung verglichen. Zwischen der einmaltäglichen und der zweimal täglichen Dosierung wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiedehinsichtlich der unerwünschten Ereignisse (UE) oder anderer Sicherheitsbeurteilungen festgestellt. Beikeinem der Patienten war am Ende der einmal täglichen Behandlungsperiode Succinylaceton (SA)nachweisbar. Die Studie deutet darauf hin, dass die einmal tägliche Gabe in allen Altersgruppen der

Patienten sicher und wirksam ist. Die Daten zu Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg sindjedoch begrenzt.

Bisher wurden keine formalen Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsstudienmit Nitisinon durchgeführt. Bei 10 gesunden männlichen Probanden betrug die (mediane)

Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Gabe einer Einzeldosis von Nitisinonkapseln (1 mg/kg

Körpergewicht) 54 Stunden (zwischen 39 und 86 Stunden). In einer pharmakokinetischen

Populationsanalyse an einer Gruppe von 207 HT-1-Patienten wurde eine Clearance von 0,0956 l/kg

Körpergewicht/Tag und eine Halbwertzeit von 52,1 Stunden ermittelt.

In In-vitro-Studien unter Anwendung von humanen Lebermikrosomen und cDNA-exprimierten

P450-Enzymen wurde eine beschränkte CYP 3A4-vermittelte Metabolisierung nachgewiesen.

Auf der Grundlage von Daten einer klinischen Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit 80mg Nitisinon im Steady-State verursachte Nitisinon einen 2,3-fachen Anstieg der AUC∞ des CYP2C9-Substrats Tolbutamid, was auf eine mäßige Hemmung von CYP 2C9 hindeutet. Nitisinonverursachte eine Verringerung der AUC∞ von Chlorzoxazon um etwa 30 %, was auf eine schwache

Induktion von CYP 2E1 hindeutet. Nitisinon ist kein Inhibitor von CYP 2D6, denn die AUC∞ von

Metoprolol wurde durch die Anwendung von Nitisinon nicht beeinflusst. Die AUC∞ von Furosemidstieg um das 1,7-Fache an, was auf eine schwache Hemmung von OAT1/OAT3 hindeutet (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch CYP 1A2,2C19 oder 3A4 vermittelten Metabolismus hemmt oder CYP 1A2, 2B6 oder 3A4/5 induziert. Es istnicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch P-gp, BCRP oder OCT2 vermittelten Transport hemmt. Eswird nicht erwartet, dass die im klinischen Umfeld erreichte Plasmakonzentration von Nitisinon dendurch OATP1B1 oder OATP1B3 vermittelten Transport hemmt.

Nitisinon zeigte embryofetale Toxizität bei Maus und Kaninchen unter klinisch relevanten

Dosierungen. Beim Kaninchen induzierte Nitisinon einen dosisabhängigen Anstieg von

Missbildungen (Nabelhernie und Gastroschisis) ab einer 2,5-fachen maximalen empfohlenenhumantherapeutischen Dosierung (2 mg/kg/Tag).

Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen zeigte eine statistisch signifikante

Reduzierung der Überlebensraten und des Wachstums der Nachkommen während der Abstillperiodebei Dosierungen in Höhe des 125- bzw. des 25-fachen der maximalen empfohlenenhumantherapeutischen Dosis, mit Tendenz zu einem negativen Effekt hinsichtlich des Überlebens der

Nachkommen ab einer Dosis von 5 mg/kg/Tag. Bei Ratten führte eine Exposition über die Milch zueiner Verringerung des durchschnittlichen Gewichts der Nachkommen sowie zu Hornhautläsionen.

In In-vitro-Studien wurden keine mutagenen Effekte, aber schwache klastogene Effekte beobachtet.

Hinweise auf eine In-vivo-Genotoxizität wurden nicht festgestellt (Mikrokerntest an der Maus und

Test zur unplanmäßigen DNA-Synthese an Mausleber). Nitisinon zeigte in einer 26-wöchigen Studiezur Karzinogenität an transgenen Mäusen (TgrasH2) kein kanzerogenes Potential.

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Schellack

Nicht zutreffend.

Nitisinone MDK 2 mg, 5 mg und 10 mg Hartkapseln2 Jahre.

Nitisinone MDK 20 mg Hartkapseln3 Jahre.

Im Kühlschrank (2°C-8°C) lagern.

Alternativ können die Kapseln über einen einmaligen Zeitraum von 2 Monaten bei einer Temperaturvon nicht mehr als 25°C gelagert werden; danach muss das Arzneimittel entsorgt werden.

Wenn die Kapsel geöffnet ist

Wenn die Kapsel geöffnet und der Inhalt in einer kleinen Menge Wasser oder Diätflüssigkeitsuspendiert werden (siehe Abschnitt 4.2), muss das suspendierte Pulver sofort verzehrt werden.

Im Kühlschrank (2°C-8°C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Lichtzu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Kunststoffflasche aus HDPE mit LDPE-Kunststoffschnappdeckel. Die Flasche enthält 60 Hartkapseln.

Jeder Umkarton enthält eine Flasche.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

MendeliKABS Europe Limited

Unit 3D, North Point House

North Point Business Park

New Mallow Road

Cork, T23 AT2P, Irland

EU/1/17/1217/001

EU/1/17/1217/002

EU/1/17/1217/003

EU/1/17/1217/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. August 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.