NIMVASTID 1.5mg capsule prospect medicament

Nimvastid 1,5 mg capsule

Nimvastid 3 mg capsule

Nimvastid 4,5 mg capsule

Nimvastid 6 mg capsule

Nimvastid 1,5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 1,5 mg.

Nimvastid 3 mg capsule

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 3 mg.

Nimvastid 4,5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 4,5 mg.

Nimvastid 6 mg capsule

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 6 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule

Nimvastid 1,5 mg capsule

Capsule cu capac şi corp de culoare galbenă, conţinând o pulbere albă până la aproape albă.

Nimvastid 3 mg capsule

Capsule cu capac şi corp de culoare portocalie, conţinând o pulbere albă până la aproape albă.

Nivmastid 4,5 mg capsule

Capsule cu capac şi corp de culoare brun-roşcat, conţinând o pulbere albă până la aproape albă.

Nimvastid 6 mg capsule

Capsule cu capac de culoare brun-roşcat şi corp de culoare portocalie, conţinând o pulbere albă până la aproape albă.

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala

Parkinson idiopatică.

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei

Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson.

Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.

Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară.

Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Doza iniţială1,5 mg de două ori pe zi.

Stabilirea dozei

Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim douăsăptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă.

Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureriabdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelorextrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot firezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnicătrebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim,pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi.

Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.

Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţiitrataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.

Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic altratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, unefect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.

Re-iniţierea tratamentului

Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mgde două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la moderată. Totuşi, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală deoarece pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse în funcţie de doză. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea,

Nimvastid capsule poate fi utilizat la această categorie de pacienţi cu condiţia unei monitorizări atente(vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nimvastid nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer.

Hipersensibilitate la substanţa activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică laaplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul esteîntrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduceposibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).

Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice.

Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare.

Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică (diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare.

Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cudemenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cudemenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot sărăspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptă (vezi pct. 4.8).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.

Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuiemonitorizată greutatea pacientului.

În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate aledozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate curuptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau ladoze mari de rivastigmină.

La pacienții cărora li s-au administrat anumite medicamente inhibitoare de colinesterază, inclusiv rivastigmină, poate apărea prelungirea intervalului QT la electrocardiogramă. Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente personale sau heredo-colaterale de prelungire a intervalului QTc sau cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor. De asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG) (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu boala nodului sinusalsau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.

Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau bolipulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.

Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi, de aceea, nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.

Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitatecrescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8).

Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exempluîntreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestorreacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.

Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind ajustarea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, Nimvastid poate fi utilizat la acest grup de pacienţi, dar este necesară monitorizarea atentă a acestora.

Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse.

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului

Având în vedere efectele farmacodinamice şi reacţiile adverse suplimentare, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice. (de exemplu, oxibutinină, tolterodină).

Au fost raportate reacţii adverse suplimentare care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei.

Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină).

Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de rivastigmină şi medicamente care induc prelungirea intervalului QT sau torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină IV, halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi, de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG).

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam saufluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nueste afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupraconducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşirivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie.

Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptelematern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om.

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.

Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate.

Reacţiile adverse din tabelul 1 şi tabelul 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/00); foarte rare (<1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate de la pacienţii cu demenţă

Alzheimer tratată cu rivastigmină.

Tabelul 1

Foarte rare Infecţie urinară

Foarte frecvente Anorexie

Frecvente Scăderea apetitului alimentar

Cu frecvenţă necunoscută Deshidratare

Frecvente Coșmaruri

Frecvente Agitaţie

Frecvente Confuzie

Frecvente Anxietate

Mai puţin frecvente Insomnie

Mai puţin frecvente Depresie

Foarte rare Halucinaţii

Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate, agitaţie

Foarte frecvente Ameţeală

Frecvente Cefalee

Frecvente Somnolenţă

Frecvente Tremor

Mai puţin frecvente Sincopă

Rare Convulsii

Foarte rare Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii

Parkinson)

Rare Angină pectorală

Foarte rare Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular,fibrilaţie atrială şi tahicardie)

Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal

Foarte rare Hipertensiune arterială

Foarte frecvente Greaţă

Foarte frecvente Vărsături

Foarte frecvente Diaree

Frecvente Dureri abdominale şi dispepsie

Rare Ulcer gastric şi duodenal

Foarte rare Hemoragie gastro-intestinală

Foarte rare Pancreatită

Cu frecvenţă necunoscută Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate curuptură esofagiană (vezi pct. 4.4).

Mai puţin frecvente Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice

Cu frecvenţă necunoscută Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutuluisubcutanat

Frecvente Hiperhidroză

Rare Erupţie cutanată tranzitorie

Cu frecvenţă necunoscută Prurit, dermatită alergică (diseminată)

Tulburări generale şi la nivelul loculuide administrare Oboseală şi astenie

Frecvente Stare generală de rău

Frecvente Căderi

Frecvente Scădere în greutate

Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate în studii clinice efectuate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu rivastigmină capsule.

Tabelul 2

Frecvente Apetit alimentar scăzut

Frecvente Deshidratare

Frecvente Insomnie

Frecvente Anxietate

Frecvente Agitaţie

Frecvente Halucinaţii vizuale

Frecvente Depresie

Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate

Foarte frecvente Tremor

Frecvente Ameţeală

Frecvente Somnolenţă

Frecvente Cefalee

Frecvente Boala Parkinson (agravare)

Frecvente Bradichinezie

Frecvente Dischinezie

Frecvente Hipochinezie

Frecvente Rigiditate Cogwheel

Mai puţin frecvente Distonie

Frecvente Bradicardie

Mai puţin frecvente Fibrilaţie atrială

Mai puţin frecvente Bloc atrio-ventricular

Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal

Frecvente Hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială

Foarte frecvente Greaţă

Foarte frecvente Vărsături

Frecvente Diaree

Frecvente Dureri abdominale şi dispepsie

Frecvente Hipersecreţie salivară

Cu frecvenţă necunoscută Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutuluisubcutanat

Frecvente Hiperhidroză

Cu frecvenţă necunoscută Dermatită alergică (diseminată)

Tulburări generale şi la nivelul loculuide administrare Căderi

Foarte frecvente Oboseală şi astenie

Frecvente Tulburări de mers

Frecvente Mers caracteristic bolii Parkinson

Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 desăptămâni realizat cu rivastigmină la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.

Tabelul 3

Evenimente adverse pre-definite care pot Rivastigmină Placeboreflecta agravarea simptomelor parkinsoniene n (%) n (%)la pacienţii cu demenţă asociată bolii

Parkinson

Total pacienţi studiaţi 362 (100) 179 (100)

Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite 99 (27,3) 28 (15,6)

Tremor 37 (10,2) 7 (3,9)

Cădere 21 (5,8) 11 (6,1)

Boala Parkinson (agravare) 12 (3,3) 2 (1,1)

Hipersecreţie salivară 5 (1,4) 0

Dischinezie 5 (1,4) 1 (0,6)

Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6)

Hipochinezie 1 (0,3) 0

Tulburări de mişcare 1 (0,3) 0

Bradichinezie 9 (2,5) 3 (1,7)

Distonie 3 (0,8) 1 (0,6)

Tulburări de mers 5 (1,4) 0

Rigiditate musculară 1 (0,3) 0

Tulburări de echilibru 3 (0,8) 2 (1,1)

Rigiditate musculo-scheletică 3 (0,8) 0

Frisoane 1 (0,3) 0

Disfuncţie motorie 1 (0,3) 0

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină la 24 ore de la administrarea supradozei.

A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronșice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defectare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune arterială şi hipersecreţie salivară.

În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal.

Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău.

Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată deinhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozajasimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. Însupradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice.

Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic.

Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03.

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se afacilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuroniicolinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitelecognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent careinactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitateaacetilcolinesterazei (AchE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.

Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitormaxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AchE în LCR de către rivastigmină a fostdependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibareaactivităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fostsimilară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer

Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni.

Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer - Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor),

CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificărilor percepute de clinician pe bază de interviu-Plus), o apreciere globală, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala deteriorăriiprogresive), o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).

Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination - examinare a stăriipsihice minimale) cuprins între 10 şi 24.

În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic,obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii,ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-

Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.

În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară arăspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire latestul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns latratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Esteimportant de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă arezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.

Tabelul 4

Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)

Intenţie de tratament Ultima observaţie efectuată

Măsurarea răspunsului Rivastigmină Placebo Rivastigmină Placebo6-12 mg 6-12 mg

N=473 N=472 N=379 N=444

ADAS-Cog: ameliorare 21*** 12 25*** 12decel puţin 4 puncte

CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19

PDS: ameliorare de cel 26*** 17 30*** 18puţin 10%

Ameliorare de 4 puncte 10* 6 12** 6pentru ADAS-Cog fărăînrăutăţirea CIBIC-Plus şi

PDS

*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson

Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiuprincipal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisăde 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State

Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independentecare au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum sepoate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţieicognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s

Global Impression of Change - Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer - Impresia globală deschimbare a clinicianului).

Tabelul 5

Demenţa asociată bolii ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-CGIC

Parkinson Rivastigmină Placebo Rivastigmină Placebo

Populaţia ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)

Valoarea iniţială medie ± DS 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 Nu e cazul Nu e cazul

Modificare medie la 24 săptămâni 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4.3 ± 1,5± DS

Diferenţa tratamentului2,881 Nu e cazulajustat

Valoarea p comparativ cu<0,001,0072placebo(n=287) (n=154) (n=289) (n=158)

Populaţia ITT - LOCF 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 Nu e cazul Nu e cazul

Valoarea iniţială medie ± DS

Modificare medie la 24 săptămâni 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5± DS

Diferenţa tratamentului 3,54 Nu e cazulajustat

Valoarea p comparativ cu <0,001 <0,001placebo1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificarepozitivă indică îmbunătăţire.2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren

ITT: Intent-To-Treat - Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonatstudiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată

Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugeratfaptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul depacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic altratamentului a fost observat la acei pacienţi cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).

Tabelul 6

Demenţa asociată bolii ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog

Parkinson Rivastigmină Placebo Rivastigmină Placebo

Pacienţi cu halucinaţii Pacienţi fără halucinaţiivizuale vizuale

Populaţia ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)

Valoarea iniţială medie ± DS 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1

Modificare medie la 24 săptămâni 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9± DS

Diferenţa tratamentului 4,27,091ajustat

Valoarea p comparativ cu 0,002,0151placebo

Pacienţi cu demenţă Pacienţi cu demenţă uşoarămoderată (MMSE 10-17) (MMSE 18-24)

Populaţia ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)

Valoarea iniţială medie ± DS 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9

Modificare medie la 24 săptămâni ± DS, 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5

Diferenţa tratamentului 4,73,141ajustat

Valoarea p comparativ cu 0,002,0101placebo1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificarepozitivă indică îmbunătăţire.

ITT: Intent-To-Treat - Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonatstudiul şi apoi au revenit.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei

Alzheimer şi în tratamentul demenţei la pacienţi cu boala Parkinson idiopatică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa 'ţintă”, creşterea biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36% ± 13%. Administrarea rivastigminei împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 90 minute şi scade Cmax şi creşte ASC cu aproximativ 30%.

Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hemato-encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (< 10%).

Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică la administrarea medicamentelor metabolizate de către următoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6,

CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 l/h după o dozăde 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată intravenos.

Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproapecompletă (> 90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale.

Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.

O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi.

Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi,studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat căbiodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.

Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori maimare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renalămoderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi

ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecteasociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. Înstudiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului deaberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunereaclinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit

NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic.

Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei ladoza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om.

Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativechivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu dozaumană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate lafemele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina.

În studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora.

Într-un studiu la iepure, a fost identificată posibilitatea apariţiei unei iritaţii uşoare la nivelul ochilor/mucoaselor.

Celuloză microcristalină

Hipromeloză

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Nimvastid 1,5 mg capsule

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Gelatină

Nimvastid 3 mg capsule

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Gelatină

Nimvastid 4,5 mg capsule

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Gelatină

Nimvastid 6 mg capsule

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Gelatină

Nu este cazul.

5 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutie cu blistere (PVC-PVDC/Al) a 14 (doar pentru 1,5 mg), 28, 30, 56, 60 sau 112 capsule.

Flacon din PEÎD: cutie cu 200 sau 250 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Nimvastid 1,5 mg capsule14 capsule: EU/1/09/525/00128 capsule: EU/1/09/525/00230 capsule: EU/1/09/525/00356 capsule: EU/1/09/525/00460 capsule: EU/1/09/525/005112 capsule: EU/1/09/525/006200 capsule: EU/1/09/525/047250 capsule: EU/1/09/525/007

Nimvastid 3 mg capsule28 capsule: EU/1/09/525/00830 capsule: EU/1/09/525/00956 capsule: EU/1/09/525/01060 capsule: EU/1/09/525/011112 capsule: EU/1/09/525/012200 capsule: EU/1/09/525/048250 capsule: EU/1/09/525/013

Nimvastid 4,5 mg capsule28 capsule: EU/1/09/525/01430 capsule: EU/1/09/525/01556 capsule: EU/1/09/525/01660 capsule: EU/1/09/525/017112 capsule: EU/1/09/525/018200 capsule: EU/1/09/525/049250 capsule: EU/1/09/525/019

Nimvastid 6 mg capsule28 capsule: EU/1/09/525/02030 capsule: EU/1/09/525/02156 capsule: EU/1/09/525/02260 capsule: EU/1/09/525/023112 capsule: EU/1/09/525/024200 capsule: EU/1/09/525/050250 capsule: EU/1/09/525/025

Data primei autorizări: 11 Mai 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 Ianuarie 2014

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe situl web-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.