NIMENRIX pulbere+solvent pentru soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Nimenrix pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută

Vaccin meningococic conjugat pentru serogrupurile A, C, W-135 şi Y

După reconstituire, 1 doză (0,5 ml) conţine:

Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup A 1 5 micrograme

Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup C 1 5 micrograme

Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup W-135 1 5 micrograme

Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup Y 1 5 micrograme1 conjugată cu proteina transportoare pentru toxoidul tetanic 44 micrograme

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulberea sau masa compactă liofilizată este albă.

Solventul este limpede şi incolor.

Nimenrix este indicat pentru imunizarea activă a persoanelor începând cu vârsta de 6 săptămâniîmpotriva infecţiei meningococice invazive cauzată de Neisseria meningitidis serogrupurile A, C, W-135 şi Y.

Nimenrix trebuie utilizat conform recomandărilor oficiale.

Sugari cu vârsta de la 6 săptămâni până la mai puţin de 6 luni: trebuie administrate două doze, fiecare a câte 0,5 ml, cu un interval de 2 luni între doze.

Sugari cu vârsta de la 6 luni, copii, adolescenți și adulți: trebuie administrată o singură doză de 0,5 ml.

O doză primară suplimentară de Nimenrix poate fi considerată adecvată pentru unele persoane (vezi pct. 4.4).

Datele privind persistența pe termen lung a anticorpilor după vaccinarea cu Nimenrix sunt disponibile timp de până la 10 ani după vaccinare (vezi pct. 4.4 și 5.1).

După finalizarea ciclului de imunizare primară la sugarii cu vârsta de la 6 săptămâni până la mai puţin de 12 luni, trebuie administrată o doză de rapel la vârsta de 12 luni, cu un interval de cel puţin 2 luni după ultima vaccinare cu Nimenrix (vezi pct. 5.1).

La persoanele vaccinate anterior cu vârsta de 12 luni şi peste, Nimenrix poate fi administrat ca o doză de rapel, dacă acestora li s-a administrat vaccinarea primară cu un vaccin meningococic polizaharidic simplu sau conjugat (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Imunizarea se va realiza numai prin injecţie intramusculară.

La sugari, locul de injectare recomandat este partea anterolaterală a coapsei. La persoanele începând cu vârsta de 1 an, locul de injectare recomandat este partea anterolaterală a coapsei sau muşchiul deltoid (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie.

În nicio circumstanţă Nimenrix nu trebuie să fie administrat pe cale intravasculară, intradermică sau subcutanată.

Înainte de vaccinare, buna practică clinică prevede efectuarea unei verificări a istoricului medical (în special privind vaccinările anterioare şi posibile efecte adverse) şi a unui examen clinic.

Întotdeauna este necesar să fie imediat disponibile tratamentul şi supravegherea medicală adecvate, în eventualitatea reacţiilor anafilactice rare care pot să apară în urma administrării vaccinului.

Vaccinarea cu Nimenrix trebuie amânată la subiecţii care prezintă o afecţiune febrilă acută severă.

Prezenţa unei infecţii minore, cum este o răceală, nu trebuie să determine amânarea vaccinării.

Sincopa (leşinul) poate să apară după, sau chiar înaintea oricărei vaccinări, în special la adolescenţi, ca un răspuns psihogen la acul de seringă. Aceasta poate fi însoţită de câteva simptome neurologice, cum sunt tulburare temporară a vederii, paraestezie şi mişcări tonico-clonice ale membrelor în timpul recuperării. Pentru a preveni rănirea ca urmare a leşinului, este important să fie luate măsuri de precauţie.

Nimenrix se administrează cu precauţie la subiecţii cu trombocitopenie sau orice tulburare de coagulare, deoarece la aceşti subiecţi poate apărea sângerare după administrarea intramusculară.

Este posibil ca la pacienţii care utilizează tratament imunosupresor sau la pacienţii cu imunodeficienţă să nu se obţină un răspuns imun adecvat.

Persoanele cu deficienţe familiale de complement (de exemplu, deficiențe C5 sau C3) şi persoanelecărora li se administrează tratament care inhibă faza finală de activare a complementului (de exemplu, eculizumab) prezintă un risc crescut de boală invazivă provocată de Neisseria meningitidis serogrupurile A, C, W-135 şi Y, chiar dacă dezvoltă anticorpi după vaccinarea cu Nimenrix.

Nimenrix asigură protecţie numai împotriva Neisseria meningitidis serogrupurile A, C, W-135 şi Y.

Acest vaccin nu protejează împotriva altor grupuri de Neisseria meningitidis.

Este posibil să nu se obţină un răspuns imun protector la toate persoanele vaccinate.

Subiecţii vaccinaţi anterior cu un vaccin meningococic polizaharidic simplu şi vaccinaţi cu Nimenrix 30 - 42 luni mai târziu au prezentat o valoare a mediei geometrice a titrurilor (MGT), măsurată printr-un test bactericid utilizând complement seric de iepure (rSBA), mai mică decât cea observată la subiecţii care nu fuseseră vaccinaţi cu niciun vaccin meningococic în ultimii 10 ani (vezi pct. 5.1). Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei observaţii.

Siguranţa şi imunogenitatea Nimenrix a fost evaluată când acesta a fost administrat secvenţial sau concomitent cu un vaccin conţinând anatoxinele difterică, tetanică şi pertussis acelular, virusuri poliomielitice inactivate (1, 2 şi 3), antigen de suprafaţă al hepatitei B şi polizaharid al Haemophilus influenzae tip b (fosfat de poliribozilribitol, PRP) conjugat cu anatoxină tetanică (DTaP-HBV-

IPV/Hib), în al doilea an de viaţă. Administrarea Nimenrix la o lună după vaccinul DTaP-HBV-

IPV/Hib a determinat MGT rSBA mai reduse pentru grupurile A, C şi W-135, în comparaţie cu administrarea concomitentă (vezi pct. 4.5). Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestei observaţii.

Administrarea unei dozei unice la vârsta de 6 luni s-a asociat cu titruri mai scăzute ale testului bactericid cu complement seric uman (hSBA) pentru grupurile W-135 şi Y în comparaţie cu administrarea a trei doze la 2, 4 şi 6 luni (vezi pct. 5.1). Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută. În cazul în care se consideră că un sugar cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la mai puţin de 12 luni este expus unui risc special de boală meningococică invazivă ca urmare a expunerii la grupurile W-135 şi/sau Y, se poate lua în considerare administrarea unei a doua doze primare de

Nimenrix, după un interval de 2 luni.

Copiii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 luni au înregistrat titruri rSBA similare la grupurile A, C, W-135 şi Y la o lună după administrarea unei doze de Nimenrix sau la o lună după administrarea a două doze de Nimenrix, la un interval de două luni.

Administrarea unei dozei unice s-a asociat cu titruri mai scăzute hSBA la grupurile W-135 şi Y în comparaţie cu administrarea a două doze succesive la un interval de două luni. Au fost observate răspunsuri similare la grupurile A şi C după administrarea unei doze sau a două doze (vezi pct. 5.1).

Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestei observaţii. În cazul în care se consideră că un copil este expus unui risc special de îmbolnăvire cu boală meningococică invazivă ca urmare a expunerii la grupurile W-135 şi/sau Y, se poate lua în considerare administrarea celei de-a doua doze de Nimenrix,după un interval de 2 luni. Pentru detalii despre scăderea concentraţiilor de anticorpi împotriva grupului A sau grupului C după administrarea unei prime doze de Nimenrix la copiii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 23 de luni, vezi secţiunea Persistenţa titrurilor bactericide serice de anticorpi.

După administrarea Nimenrix există o scădere a titrurilor bactericide serice de anticorpi împotriva grupului A, utilizând hSBA (vezi pct. 5.1).

Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută. Cu toate acestea, dacă se anticipează că o persoană prezintă un risc deosebit de expunere la grupul A şi cu mai mult de aproximativ 1 an în urmă i-a fost administrată o doză de Nimenrix, se poate lua în considerare administrarea unei doze de rapel.

A fost observată o scădere a titrurilor de anticorpi împotriva grupurilor A, C, W-135 şi Y pe parcursul timpului. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută. Se poate lua în considerare administrarea unei doze de rapel la subiecţii vaccinaţi la vârstă mică (12-36 luni) şi care prezintă în continuare un risc mare de expunere la boala meningococică determinată de grupurile A, C, W-135 sau Y (vezi pct. 5.1).

Deşi a fost observată o creştere a concentraţiilor plasmatice de anticorpi anti-anatoxină tetanică (AT) după vaccinarea cu Nimenrix, Nimenrix nu înlocuieşte imunizarea împotriva tetanosului.

Administrarea Nimenrix împreună cu sau cu o lună înainte de un vaccin care conţine AT în al doilea an de viaţă nu reduce răspunsul la AT şi nu are un impact semnificativ asupra siguranţei. Nu sunt disponibile date pentru subiecţi cu vârsta peste 2 ani.

Acest vaccin conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per unitate dozată, adică practic 'nu conţine sodiu”.

La sugari, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu vaccinurile combinate DTaP-HBV-IPV/Hib şi cu vaccinul pneumococic conjugat 10-valent.

Începând cu vârsta de 1 an şi peste, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu oricare dintre următoarele vaccinuri: vaccin hepatitic A (VHA) şi hepatitic B (VHB), vaccin rujeolic - urlian -rubeolic (ROR), vaccin rujeolic - urlian - rubeolic - varicelic (RORV), vaccin pneumococic conjugat 10-valent sau vaccin anti-gripal fără adjuvant.

De asemenea, în al doilea an de viaţă, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu vaccin combinat diftero-tetanic-pertussis acelular (DTaP), inclusiv combinaţia vaccinuri DTaP cu hepatitic B, poliomielitic inactivat sau Haemophilus influenzae tip b (HBV, IPV sau Hib), cum este vaccinul

DTaP-HBV-IPV/Hib, precum şi cu vaccinul pneumococic conjugat 13-valent.

La persoane cu vârsta cuprinsă între 9 şi 25 ani, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu vaccinul papilomavirus uman bivalent [tipul 16 şi 18] recombinant (HPV2).

Ori de câte ori este posibil, Nimenrix şi un vaccin care conţine anatoxină tetanică, cum este vaccinul

DTaP-HBV-IPV/Hib, trebuie administrate concomitent sau Nimenrix trebuie administrat cu cel puţin o lună înainte de vaccinul care conţine anatoxină tetanică.

La o lună după administrarea simultană cu un vaccin pneumococic conjugat 10-valent, au fost observate valori mai mici ale mediei geometrice a concentraţiilor de anticorpi (MGC) şi ale MGT,conform testului de opsonizare-fagocitare (OPA) pentru un serotip pneumococic (18 C conjugat cu proteina transportoare pentru toxoidul tetanic). Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută. Administrarea concomitentă nu a avut niciun impact asupra răspunsurilor imune la celelalte nouă serotipuri pneumococice.

La o lună după administrarea concomitentă cu un vaccin combinat conținând anatoxinele tetanică, difterică redusă și pertussis acelular, adsorbit (Tdap) la subiecți cu vârsta cuprinsă între 9 și 25 ani, au fost observate MGC mai reduse la fiecare antigen de pertussis (anatoxina pertussis [AP], hemaglutinina filamentoasă [HAF] și pertactina [PRN]). Mai mult de 98% dintre subiecți au avut concentrații anti-AP, HAF și PRN peste pragul limită al testului. Relevanța clinică a acestor observații nu este cunoscută. Administrarea concomitentă nu a avut niciun impact asupra răspunsurilor imune la

Nimenrix sau la antigenele tetanic sau difteric incluse în Tdap.

În cazul în care Nimenrix trebuie utilizat concomitent cu un alt vaccin administrat injectabil, întotdeauna trebuie să se folosească locuri de injectare diferite.

Este posibil ca la pacienţii care utilizează tratament imunosupresor să nu se obţină un răspuns adecvat.

Datele provenite din utilizarea Nimenrix la gravide sunt limitate.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

Nimenrix trebuie utilizat în timpul sarcinii doar când este absolut necesar şi dacă posibilele avantaje depăşesc riscurile potenţiale pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă Nimenrix se excretă în laptele uman.

Nimenrix va fi utilizat în timpul alăptării numai atunci când posibilele avantaje depăşesc riscurile potenţiale.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, o parte dintre efectele menţionate la pct. 4.8 'Reacţii adverse” pot afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Siguranţa Nimenrix prezentată în tabelul de mai jos se bazează pe două seturi de date din studii clinice, după cum urmează:

- O analiză cumulată a datelor de la 9621 subiecţi cărora li s-a administrat o doză unică de

Nimenrix. Acest total a inclus 3079 copii (cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 23 luni), 909 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, 990 copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani, 2317 adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 11 şi 17 ani) şi 2326 adulţi (cu vârsta de la 18 ani până la 55 ani).

- Datele dintr-un studiu efectuat la sugari, cu vârsta între 6 şi 12 săptămâni în momentul administrării primei doze (studiul MenACWY-TT-083), la 1052 subiecţi s-a administrat cel puţin o doză dintr-o schemă primară cu 2 sau 3 doze de Nimenrix şi la 1008 subiecți s-a administrat o doză de rapel la vârsta de aproximativ 12 luni.

Datele de siguranţă au fost, de asemenea, evaluate în cadrul unui studiu separat, în care o doză unică de Nimenrix a fost administrată la 274 de persoane cu vârsta de 56 de ani şi peste.

În grupurile de copii cu vârsta între 6-12 săptămâni şi între 12-14 luni, în cazul administrării a 2 doze de Nimenrix la un interval de 2 luni, prima şi a doua doză au determinat valori similare de reactogenitate locală şi sistemică.

Profilul reacţiilor adverse locale şi generale în cazul utilizării de Nimenrix administrat la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 30 ani ca doză de rapel după vaccinarea primară cu Nimenrix sau cu alte vaccinuri meningococice polizaharidice simple sau conjugate a fost similar cu profilul reacţiilor adverse locale şi generale observat după vaccinarea primară cu Nimenrix, cu excepţia simptomelor gastro-intestinale (inclusiv diareea, vărsăturile şi greaţa), care au fost foarte frecvente în rândul subiecţilor cu vârsta de 6 ani şi peste.

Reacţiile adverse raportate sunt prezentate în funcţie de următoarele categorii de frecvenţă:

Foarte frecvente: (≥1/10)

Frecvente: (≥1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente: (≥1/1000 şi <1/100)

Rare: (≥1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare: (<1/10 000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate în studiile cu subiecţi cu vârsta de la 6 săptămâni până la 55 ani şi din experienţa de după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse raportate la subiecţii cu vârsta >55 ani au fost similare cu cele observate la adulţii mai tineri.

Tabelul 1. Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse, clasificate pe aparate, sisteme şi organe

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse

Tulburări ale sângelui și ale Necunoscută*** Limfadenopatiesistemului limfatic

Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente Hipersensibilitate***imunitar Necunoscută Anafilaxie***

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Pierdere a apetitului alimentarnutriţie

Tulburări psihice Foarte frecvente Iritabilitate

Mai puţin frecvente Insomnie

Plâns

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Letargienervos Cefalee

Mai puţin frecvente Hipoestezie

Ameţeli

Rare Convulsie febrilă

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree

Greaţă*

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin frecvente Pruritţesutului subcutanat Urticarie

Erupţii cutanate tranzitorii**

Tulburări musculo-scheletice Mai puţin frecvente Mialgieşi ale ţesutului conjunctiv Durere la nivelul extremităţilor

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse

Tulburări generale şi la Foarte frecvente Febrănivelul locului de Edem la nivelul locului de injectareadministrare Durere la nivelul locului de injectare

Eritem la nivelul locului de injectare

Frecvente Hematom la nivelul locului de injectare*

Mai puţin frecvente Stare generală de rău

Induraţie la nivelul locului de injectare

Prurit la nivelul locului de injectare

Senzaţie de căldură la nivelul locului de injectare

Anestezie la nivelul locului de injectare

Cu frecvenţă Edem extins al membrului la nivelul căruia necunoscută*** s-a efectuat injectarea, în locul în care s-a administrat vaccinul, asociat frecvent cu eritem, uneori extins până la articulaţia adiacentă sau edem al întregului membru la nivelul căruia s-a efectuat injectarea

*Greaţa şi hematomul la nivelul locului de injectare au apărut mai puţin frecvent la sugari

**Erupţia cutanată tranzitorie a apărut frecvent la sugari

***RA identificată după punerea pe piaţă

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri, vaccinuri meningococice, codul ATC: J07AH08

Anticorpii anti-capsulari anti-meningococ protejează împotriva bolii meningococice prin activitatea bactericidă mediată de complement. Nimenrix induce producerea de anticorpi cu acţiune bactericidă împotriva polizaharidelor capsulare ale Neisseria meningitidis de serogrupuri A, C, W-135 şi Y,conform determinărilor prin teste care au utilizat fie rSBA fie hSBA.

În Studiul MenACWY-TT-083, prima doză a fost administrată la vârsta de 6 până la 12 săptămâni, a doua după un interval de 2 luni şi o a treia doză (de rapel) a fost administrată la vârsta de aproximativ 12 luni. Au fost administrate concomitent DTaP-HBV-IPV/Hib şi un vaccin pneumococic 10-valent.

Nimenrix a indus titruri rSBA şi hSBA împotriva celor patru grupuri meningococice, după cum este prezentat în Tabelul 2. Răspunsul împotriva grupului C a fost non-inferior celui obţinut de vaccinurile aprobate MenC-CRM şi MenC-TT în ceea ce priveşte procentele titrurilor rSBA ≥8 la 1 lună după a doua doză.

Datele din acest studiu susţin extrapolarea datelor de imunogenitate şi dozele la sugari cu vârsta de la 12 săptămâni până la mai puţin de 6 luni.

Tabelul 2: Titrurile rSBA şi hSBA după două doze de Nimenrix (sau MenC-CRM sau MenC-

TT) administrate la interval de 2 luni de la prima doză administrată la sugari cu vârsta de 6-12 săptămâni şi după un rapel la vârsta de 12 luni (studiul MenACWY-

TT-083)

Referinţă

Grup rSBA* hSBA**

Grup de temporalmeningo-vaccinur ăcocici ≥ 8 MGT ≥ 8 MGT

N (IÎ N(IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)95%)97,4% 96,5%

După 203 157 (1) 456 (95,4; 202 (93,0; doza 2 (182; 227) (131; 188)98,6) 98,6)

A Nimenrix

După 99,6% 1561 99,5% 1007 (836;doza de 462 (98,4; (1412; 214 (97,4;(1) 1214)rapel 99,9) 1725) 100)98,7% 98,6%

După 612 1308 (1) 456 (97,2; 218 (96,0; doza 2 (540; 693) (1052; 1627)99,5) 99,7)

Nimenrix

După 99,8% 1177 99,5% doza de 463 (98,8; (1059; 221 (97,5; (1) (4086; 6100)rapel 100) 1308) 100)99,6% 100%

După 958 3188 455 (98,4; 202 (98,2; vaccin doza 2(1) (850; 1079) (2646; 3841)99,9) 100)

C MenC-

După 98,4% 100%

CRM 1051 5438 doza de 446 (96,8; 216 (98,3; (1) (920; 1202) (4412; 6702)rapel 99,4) 100)100% 1188 100%

După 2626 457 (99,2; (1080; 226 (98,4; vaccin doza 2(1) (2219; 3109)100) 1307) 100)

MenC-

După 100% 1960 100%

TT 5542 doza de 459 (99,2; (1776; 219 (98,3; (1) (4765; 6446)rapel 100) 2163) 100)99,1% 1605 100%

După 753(1) 455 (97,8; (1383; 217 (98,3; doza 2 (644; 882)99,8) 1862) 100)

W Nimenrix

După 99,8% 2777 100% doza de 462 (98,8; (2485; 218 (98,3; (1) (4504; 5826)rapel 100) 3104) 100)98,2% 97,7%

După 483 328 456 (96,6; 214 (94,6; doza 2(1) (419; 558) (276; 390)99,2) 99,2)

Y Nimenrix

După 99,4% 100%doza de 462 (99,1; 217 (98,3; (1) (787; 986) (2498; 3493)rapel 99,9) 100)

Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta primară, stabilită conform protocolului.

*analiza rSBA efectuată în laboratoarele Public Health England (PHE) din Marea Britanie

**analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK(1) recoltare a probei de sânge efectuată la 21 - 48 zile post-vaccinare

În Studiul MenACWY-TT-087, sugarilor li s-a administrat fie o doză primară unică la vârsta de 6 luni,urmată de o doză de rapel la vârsta de 15-18 luni (au fost administrate concomitent DTaP-IPV/Hib şi un vaccin pneumococic conjugat 10-valent în ambele momente de vaccinare), fie trei doze primare la 2, 4 şi 6 luni, urmate de o doză de rapel la vârsta de 15-18 luni. O doză primară unică administrată la vârsta de 6 luni a indus titruri rSBA intense împotriva celor patru grupuri meningococice, măsurate prin procentul de subiecţi cu titruri rSBA ≥8, care au fost comparabile cu răspunsurile după ultima doză a unei serii de trei doze primare. O doză de rapel a produs răspunsuri intense, comparabile între cele două grupuri de dozare, împotriva tuturor celor patru grupuri meningococice. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Titrurile rSBA şi hSBA după o doză unică de Nimenrix la sugari cu vârsta de 6 luni şi înainte şi după un rapel la vârsta de 15-18 luni (Studiul MenACWY-TT-087)

Grup rSBA* hSBA**meningo-cocic ≥ 8 MGT ≥ 8 MGT

N N(IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)

După 98,8% 1333 98,3% 271(1) 163 59doza 1 (95,6; 99,9) (1035; 1716) (90,9; 100) (206; 355)

Înainte 81,7% 125 66,2% 20,8

A de doza 131 71(74; 87,9) (84,4; 186) (54; 77) (13,5; 32,2)de rapel

După 99,3% 2762 100% 1416(1140; doza de 139 83(1) (96,1; 100) (2310; 3303) (95,7; 100) 1758)rapel

După 99,4% 592 100% 523163 66doza 1(1) (96,6; 100) (482; 726) (94,6;100) (382; 717)

Înainte 65,6% 27,4 96,2% 151

C de doza 131 78(56,9; 73,7) (20,6; 36,6) (89,2; 99,2) (109; 210)de rapel

După 99,3% 2525 100% 13360doza de 139 92(1) (96,1; 100) (2102; 3033) (96,1; 100) (10953; 16296)rapel

După 93,9% 1256 87,2% 137163 47doza 1(1) (89; 97) (917; 1720) (74,3; 95,2) (78,4; 238)

Înainte 77,9% 63,3 100% 429

W de doza 131 53(69,8; 84,6) (45,6; 87,9) (93,3; 100) (328; 559)de rapel

După 100% 3145 100% 9016doza de 139 59rapel(1) (97,4; 100) (2637; 3750) (93,9; 100) (7045; 11537)

După 98,8% 1470 92,3% 195(1) 163 52doza 1 (95,6; 99,9) (1187; 1821) (81,5; 97,9) (118; 323)

Înainte 88,5% 106 98,4% 389

Y de doza 131 61(81,8; 93,4) (76,4; 148) (91,2; 100) (292; 518)de rapel

După 100% 2749 100% 5978doza de 139 69(1) (97,4; 100) (2301; 3283) (94,8; 100) (4747; 7528)rapel

Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta primară stabilită conform protocolului.

*analiza rSBA efectuată în laboratoarele PHE din Marea Britanie

**analiza hSBA efectuată la Neomed, Canada(1)recoltare a probei de sânge efectuată la 1 lună post-vaccinare

Măsurarea titrurilor hSBA a fost criteriu secundar final de evaluare în Studiul MenACWY-TT-087.

Deşi au fost observate răspunsuri similare împotriva grupurilor A şi C cu ambele scheme de dozare, o doză primară unică administrată la sugari la vârsta de 6 luni a fost asociată cu titruri hSBA mai reduse împotriva grupurilor W-135 şi Y, măsurate prin procentul de subiecţi cu titruri hSBA ≥8 [87,2% (IÎ 95%: 74,3, 95,2) şi, respectiv, 92,3% (IÎ 95%: 81,5, 97,9)] comparativ cu trei doze primare la vârsta de2, 4 şi 6 luni [100% (IÎ 95%: 96,6, 100) şi, respectiv, 100% (IÎ 95%: 97,1, 100)] (vezi pct. 4.4). După o doză de rapel, titrurile hSBA împotriva tuturor celor patru serogrupuri meningococice au fost comparabile între cele două scheme de dozare. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 3.

În studiile clinice MenACWY-TT-039 şi MenACWY-TT-040 o doză unică de Nimenrix a indus titruri

SBA împotriva celor patru grupuri meningococice, cu titruri rSBA ale serogrupului C care erau comparabile cu cele produse de către un vaccin autorizat MenC-CRM în ceea ce priveşte procentele de subiecţi cu titruri de rSBA ≥ 8. În Studiul MenACWY-TT-039, hSBA a fost de asemenea măsurat în calitate de criteriu final de evaluare secundar. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Titrurile SBA* după o doză unică de Nimenrix (sau MenC-CRM) la copii cu vârsta cuprinsă între 12-23 luni (Studiile MenACWY-TT-039/040)

Studiul MenACWY-TT-

Gru Studiul MenACWY-TT-039 (1)040 (2)p Grup men de rSBA* hSBA* rSBA*ingo vaccicoci nuri ≥ 8 ≥ 8 MGT

MGT ≥ 8 MGTc N (IÎ N (IÎ (IÎ N(IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)95%) 95%) 95%)99,7% 2205 77,2% 19,0 98,4% 3170

Nime 18

A 354 (98,4; (2008; 338 (72,4; (16,4; (95,3; (2577; nrix 3100) 2422) 81,6) 22,1) 99,7) 3899)99,7% 98,5% 196 97,3% 829

Nime 478 18354 (98,4; 341 (96,6; (175; (93,7; (672; nrix (437; 522) 3100) 99,5) 219) 99,1) 1021)

C vaccin 97,5% 81,9% 40,3 98,2% 691212 11

Men 121 (92,9; 116 (73,7; (29,5; (93,8; (521; (170; 265) 4

C- 99,5) 88,4) 55,1) 99,8) 918)

CRM 100% 2682 87,5% 48,9 98,4% 4022

W- Nime 18354 (99,0; (2453; 336 (83,5; (41,2; (95,4; (3269; 135 nrix 6100) 2932) 90,8) 58,0) 99,7) 4949)100% 2729 79,3% 30,9 97,3% 3168

Nime 18

Y 354 (99,0; (2473; 329 (74,5; (25,8; (93,8; (2522; nrix 5100) 3013) 83,6) 37,1) 99,1) 3979)

Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohortele stabilite conform protocolului.(1) recoltare a probei de sânge efectuată la 42 - 56 zile post-vaccinare(2) recoltare a probei de sânge efectuată la 30 - 42 zile post-vaccinare

*analizele SBA efectuate în laboratoarele GSK

Studiul MenACWY-TT-104 a evaluat imunogenitatea după 1 lună şi persistenţa răspunsului timp de până la 5 ani după 1 sau 2 doze (administrate la interval de 2 luni) de Nimenrix la copii cu vârsta de 12 până la 14 luni. La o lună după una sau două doze, Nimenrix a indus titruri rSBA împotriva tuturor celor patru grupuri meningococice similare din punctul de vedere al procentului de subiecţi cu titru rSBA ≥ 8 şi MGT. Măsurarea titrurilor hSBA a fost criteriu secundar final. La o lună după prima sau a doua doză, Nimenrix a indus titruri hSBA împotriva grupurilor W-135 şi Y care erau mai crescute din punctul de vedere al procentului de subiecţi cu titru hSBA ≥8 atunci când au fost administrate două doze, în comparaţie cu situaţiile în care s-a administrat o singură doză (vezi pct. 4.4). Nimenrix a indus titruri hSBA împotriva grupurilor A şi C care au fost similare din punctul de vedere al procentului de subiecţi cu titru hSBA ≥ 8 atunci când au fost administrate două doze, în comparaţie cu situaţiile în care s-a administrat o singură doză. În anul 5 a fost observată numai o mică diferenţă în persistenţa anticorpilor între una şi două doze, din punctul de vedere al procentului de subiecţi cu titru hSBA ≥ 8 împotriva tuturor grupurilor. Persistenţa anticorpilor a fost observată în anul 5 împotriva grupurilor C,

W-135 şi Y. După una şi două doze, procentul de subiecţi cu titru hSBA ≥ 8 pentru grupul C a fost de 60,7% şi respectiv 67,8%, pentru grupul W-135 a fost de 58,9% şi 63,6%, şi pentru grupul Y a fost de 61,5% şi 54,2%. Pentru grupul A, 27,9% şi 17,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat una sau respectiv două doze au avut titruri hSBA ≥8. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: Titrurile rSBA şi hSBA după una sau două doze de Nimenrix cu prima doză administrată la copii cu vârsta cuprinsă între 12-14 luni şi persistenţa timp de până la 5 ani (Studiul MenACWY-TT-104)

Grup Grup de Coordonată rSBA* hSBA**meningococic doze temporală(1)

Nimenrix N ≥ 8 MGT ≥ 8 MGT

N(IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)

A 1 doză După doza 80 97,8% 1437 95,9% 118(94,4; (1118; 74 (88,6; (86.8; 99,4) 1847) 99,2) 161)

Anul 1 63,5% 62,7 35,1%6,1167 (55,7; (42,6; 70 (25,9; (4,1; 8,9)70,8) 92,2) 49,5)

Anul 3 46,9% 29,7 36,4%5,8147 (38,7; (19,8; 55 (23,8; (3,8; 8,9)55,3) 44,5) 50,4)

Anul 5 58,6% 46,8 27,9%4,4133 (49,8; (30,7; 61 (17,1; (3,1; 6,2)67,1) 71,5) 40,8)2 doze După doza 58 96,8% 1275 97,0%(92,8; 133(970; 66 (89,5; 99,0) (98; 180)1675) 99,6)

După doza 2 150 98,0% 1176 97,0%(94,3; (922; 66 (89,5; (126; 230)99,6) 1501) 99,6)

Anul 1 70,6% 76,6 35,5%6,4143 (62,4; (50,7; 62 (23,7; (4,2; 10,0)77,9) 115,7) 48,7)

Anul 3 54,5% 28,5 36,0%5,4121 (45,2; (18,7; 50 (22,9; (3,6; 8,0)63,6) 43,6) 50,8)

Anul 5 65,8% 69,917,9% 3,1117 (56,5; (44,7; 56(8,9; 30,4) (2,4; 4,0)74,3) 109,3)

Grup Grup de Coordonată rSBA* hSBA**meningococic doze temporală(1)

Nimenrix N ≥ 8 MGT ≥ 8 MGT

N(IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)

C 1 doză După doza 79 95,0% 452(90,7; 98,7% 152(346; 7897,7) (93,1; 100) (105; 220)592)

Anul 1 49,1% 16,2 81,7% 35,2167 (41,3; (12,4; 71 (70,7; (22,5; 56,9) 21,1) 89,9) 55,2)

Anul 3 35,4% 9,8 65,6% 23,6147 (27,7; (7,6; 61 (52,3; (13,9; 43,7) 12,7) 77,3) 40,2)

Anul 5 20,5% 60,7% 18,16,6132 (13,9; 61 (47,3; (10,9; (5,3; 8,2)28,3) 72,9) 30,0)2 doze După doza 57 95,5% 369 95,7%(91,0; 161(281, 70 (88,0; 98,2) (110; 236)485) 99,1)

După doza 2 150 98,7% 639 1753100%(95,3; (522; 69 (1278; (94,8; 100)99,8) 783) 2404)

Anul 1 55,2% 21,2 93,7% 73,4143 (46,7; (15,6; 63 (84,5; (47,5; 63,6) 28,9) 98,2) 113,4)

Anul 3 33,9% 11,5 67,9% 27,0121 (25,5; (8,4; 56 (54,0; (15,6; 43,0) 15,8) 79,7) 46,8)

Anul 5 28,4% 8,5 67,8% 29,4116 (20,5; (6,4; 59 (54,4; (16,3; 37,6) 11,2) 79,4) 52,9)

W-135 1 doză După doza 80 95,0% 2120 27,5(90,8; 62,5%(1601; 72 (16,1; 97,7) (50,3; 73,6)2808) 46,8)

Anul 1 65,3% 57,2 209,095,8%167 (57,5; (39,9; 72 (149,9; (88,3; 99,1)72,5) 82,0) 291,4)

Anul 3 59,2% 42,5 30,571,6%147 (50,8; (29,2; 67 (18,7; (59,3; 82,0)67,2) 61,8) 49,6)

Anul 5 44,4% 25,0 20,858,9%133 (35,8; (16,7; 56 (11,6; (45,0; 71,9)53,2) 37,6) 37,1)2 doze După doza 58 94,9% 2030 26,2(90;3, 68,9%(1511; 61 (16,0; 97,8) (55,7; 80,1)2728) 43,0)

După doza 2 150 100% 3533 75797,1%(97,6; 100) (2914; 70 (550; (90,1; 99,7)4283) 1041)

Anul 1 77,6% 123 98,5% 232,6143 (69,9; (82,7; 65 (91,7; (168,3; 84,2) 183) 100,0) 321,4)

Anul 3 72,7% 92,9 55,587,0%121 (63,9; (59,9; 54 (35,3; (75,1; 94,6)80,4) 144) 87,1)

Anul 5 50,4% 37,9,563,6%117 (41,0; (23,3; 44 (10,7; (47,8; 77,6)59,8) 59,0) 35,2)

Grup Grup de Coordonată rSBA* hSBA**meningococic doze temporală(1)

Nimenrix N ≥ 8 MGT ≥ 8 MGT

N(IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)

Y 1 doză După doza 80 92,8% 952 41,2(88,0; 67,6%(705; 71 (23,7; 96,1) (55,5; 78,2)1285) 71,5)

Anul 1 73,1% 76,8 14491,9%167 (65,7; (54,2; 62 (97,2; (82,2; 97,3)79,6) 109,0) 214,5)

Anul 3 61,9% 58,0 17,353,1%147 (53,5; (39,1; 64 (10,1; (40,2; 65,7)69,8) 86,0) 29,6)

Anul 5 47,4% 36,5 24,361,5%133 (38,7; (23,6; 65 (14,3; (48,6; 73,3)56,2) 56,2) 41,1)2 doze După doza 57 93,6% 933 31,9(88,6; 64,3%(692; 56 (17,6; 96,9) (50,4; 76,6)1258) 57,9)

După doza 2 150 99,3% 113495,3% 513(96,3; 100) (944; 64(86,9; 99,0) (339; 775)1360)

Anul 1 79,7% 112,3 143,987,9%143 (72,2; (77,5; 58 (88,5; (76,7; 95,0)86,0) 162,8) 233,8)

Anul 3 68,6% 75,4,161,5%121 (59,5; (48,7; 52 (13,3; (47,0; 74,7)76,7) 115,9) 43,8)

Anul 5 58,1% 55,854,2% 16,8117 (48,6; (35,7; 48(39,2; 68,6) (9,0; 31,3)67,2) 87,5)

Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului..(1) recoltare a probei de sânge efectuată la 21 până la 48 zile post-vaccinare

* analiza rSBA efectuată în laboratoarele PHE

** analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK

Titrurile rSBA şi hSBA au fost determinate pe o perioadă de 10 ani la copiii vaccinaţi iniţial cu o doză de Nimenrix sau MenC-CRM la vârsta de 12 până la 23 de luni în studiul MenACWY-TT-027.

Persistenţa titrurilor SBA a fost evaluată în două studii de extensie: MenACWY-TT-032 (până la 5 ani) şi MenACWY-TT-100 (până la 10 ani). Studiul MenACWY-TT-100 a evaluat de asemenea răspunsul la o singură doză de rapel de Nimenrix administrată la 10 ani după vaccinarea iniţială cu

Nimenrix sau MenC-CRM. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 6 (vezi pct. 4.4).

Tabelul 6: Titrurile rSBA şi hSBA după o doză unică de Nimenrix (sau MenC-CRM) la copii cu vârsta cuprinsă între 12-23 luni, persistenţa timp de până la 10 ani, şi după rapelul administrat la 10 ani după vaccinarea iniţială (Studiile MenACWY-TT-027/032/100)

Grup rSBA* hSBA**menin- Grup de Referinţă ≥ 8 MGT ≥ 8 MGTgoco- vaccinuri temporală N N(IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)cic(1) 100% 3707 91,2% 59,0

Luna 22 217(98,4; 100) (3327; 4129) (86,7; 94,6) (49,3; 70,6)45 64,4% 35,1 52,3%(2) 8,8

An 4 (48,8; 78,1) 44(19,4; 63,4) (36,7; 67,5) (5,4; 14,2)(2) 73,5% 37,4 35,6% 5,2

A Nimenrix An 5 49 45(58,9; 85,1) (22,1; 63,2) (21,9: 51,2) (3,4; 7,8)

An 10(3)66,1% 28,9 25,4% 4,2(Înainte de 62 59(53,0; 77,7) (16,4; 51,0) (15,0; 38,4) (3,0; 5,9)rapel)(După 98,4% 5122 100% 153462 62rapel)(3,4) (91,3; 100) (3726; 7043) (94,2; 100) (1112; 2117)(1) 100% 879 99,1% 190,0

Luna 20 221(98,3; 100) (779; 991) (96,8; 99,9) (165; 219)(2) 45 97,8% 110 45 97,8% 370

An 4(88,2; 99,9) (62,7; 192) (88,2; 99,9) (214; 640)(2) 77,6% 48,9 91,7% 216

An 5 49 48

Nimenrix (63,4; 88,2) (28.5; 84.0) (80,0; 97,7) (124; 379)

An 10(3)82,3 % 128 91,7% 349 (Înainte 62 60(70,5; 90,8) (71,1; 231) (81,6; 97,2) (197; 619)de rapel)(După 100% 7164 100%rapel) (3,4) 62 59 (23890; (94,2; 100) (5478; 9368) (93,9; 100)

C 48274)(1) 98,5% 415 72,1% 21,2

Luna 1 68 68(92,1; 100) (297; 580) (59,9; 82,3) (13,9; 32,3)(2) 10 80,0% 137 10 70,0% 91,9

An 4(44,4; 97,5) (22,6; 832) (34,8; 93,3) (9,8; 859)63,6% 26,5 90,9% 109vaccin An 5(2) 11(30,8; 89,1) (6,5; 107) (58,7; 99,8) (21,2; 557)

MenC-

CRM An 10(3)87,5% 86,7 93,3% 117 (Înainte 16 15(61,7; 98,4) (29,0; 259) (68,1; 99,8) (40,0; 344)de rapel)(După 100% 5793 100% (3,4) 16 15 (20106; rapel) (79,4; 100) (3631; 9242) (78,2; 100)90086)

Grup rSBA* hSBA**menin- Grup de Referinţă ≥ 8 MGT ≥ 8 MGTgoco- vaccinuri temporală N N(IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)cic100% 5395 79,7% 38,8

Luna 1(1) 222 177(98,4; 100) (4870; 5976) (73,0; 85,3) (29,7; 50,6)(2) 45 60,0% 50,8 45 84,4% 76,9

An 4(44,3; 74,3) (24,0; 108) (70,5; 93,5) (44,0; 134)(2) 34,7% 18,2 82,6% 59,7

An 5 49 46

W-135 Nimenrix (21,7; 49,6) (9,3; 35,3) (68,6; 92,2) (35,1; 101)

An 10(3)30,6% 15,8 44,2% 7,7 (Înainte 62 52(19,6; 43,7) (9,1; 27,6) (30,5; 58,7) (4,9; 12,2)de rapel)(După 100% 100%62 (19120; 62 (8716; rapel) (3,4) (94,2; 100) (94,2; 100)35115) 16316)(1) 100% 2824 66,7% 24,4

Luna 22 201(98,4; 100) (2529; 3153) (59,7; 73,1) (18,6; 32,1)45 62,2% 44,9 41 87,8% 74,6

An 4(2)(46,5; 76,2) (22,6; 89,3) (73,8; 95,9) (44,5; 125)42,9% 20,6 80,0% 70,6

An 5(2) 49 45(28,8; 57,8) (10,9; 39,2) (65,4; 90,4) (38,7; 129)

Y Nimenrix

An 10(3)45,2% 27,4 42,9% 9,1 (Înainte 62 56(32,5; 58,3) (14,7; 51,0) (29,7; 56,8) (5,5; 15,1)de rapel)(După 98,4% 100%(3,4) 62 (5263; 61 (9661; rapel) (91,3; 100) (94,1; 100)11150) 15291)

Analiza imunogenităţii a fost efectuată pe cohorta stabilită conform protocolului pentru analizele la 1 lună și la 5 ani după vaccinare si pe cohorta stabilită conform protocolului pentru rapel.. Subiecţii cu un răspuns suboptim la grupul meningococic C (definit ca titru SBA sub valoarea limită predefinită a testului) trebuiau să primească o doză suplimentară de vaccin MenC înainte de anul 6. Aceşti subiecţi au fost excluşi din analiza în anii 4 şi 5, dar incluşi în analiza în anul 10.

(1) Studiul MenACWY-TT-027(2) Studiul MenACWY-TT-032(3) Studiul MenACWY-TT-100(4) Recoltarea probei de sânge efectuată la 1 lună după o doz de rapel în anul 10.

*analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK pentru probele la 1 lună după vaccinarea primară şi înlaboratoarele PHE din Marea Britanie pentru testările ulterioare ale probelor la perioadele de timp stabilite.

** analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK și la Neomed, în Canada, pentru referințele temporaledin Studiul MenACWY-TT 100

Studiul MenACWY-TT-102 a evaluat persistența titrurilor SBA până la 6 ani după o doză de rapel de

Nimenrix sau MenC-CRM197 administrată în Studiul MenACWY-TT-048 la copiii care au primit inițial același vaccin la vârsta de 12 până la 23 de luni în Studiul MenACWY-TT-039. O doză unică de rapel a fost administrată la 4 ani după vaccinarea inițială. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 7 (vezi pct. 4.4).

Tabelul 7: Titruri rSBA și hSBA după o singură doză de Nimenrix (sau MenC-CRM) la copii cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni, persistență la 4 ani și răspuns după un rapel la 4 ani după vaccinarea inițială și persistență până la 6 ani după vaccinarea de rapel (Studii

MenACWY -TT 039-/ 048/102)

Grup rSBA* hSBA**

Grup de Referinţă menin- ≥8 GMT ≥8 GMTvaccinuri temporală N Ngoco-cic (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI)(1) 99.7% 2205 77.2% 19.0

Luna1 354 338(98.4; 100) (2008; 2422) (72.4; 81.6) (16.4; 22.1)

An 4(2) 28.9%(Înainte de 74.5% 112 (22.5; 35.9) 4.8212 187rapelul (68.1; 80.2) (80.3; 156) (3.9; 5.9)

Nimenrix)

A Nimenrix(2,3) 100% 7173 99.5% 1343(Post -rapel) 214 202(98.3; 100) (6389; 8054) (97.3; 100) (1119; 1612)5 ani după doza 89.8% 229 53.3% 13.2(4) 137 135de rapel (83.4; 94.3) (163; 322) (44.6; 62.0) (9.6; 18.3)6 ani după doza 92.5% 297 58.5% 14.4134 130de rapel(4) (86.7; 96.4) (214; 413) (49.5; 67.0) (10.5; 19.7)99.7% 478 98.5% 196

Luna1(1) 354 341(98.4; 100) (437; 522) (96.6; 99.5) (175; 219)

An 4(2)(Înainte de 39.9% 12.1 73.0% 31.2213 200rapelul (33.3; 46.8) (9.6; 15.2) (66.3; 79.0) (23.0; 42.2)

Nimenrix)

Nimenrix100% 4512 100% 15831(Post -rapel)(2,3) 215 209(98.3; 100) (3936; 5172) (98.3; 100) (13626; 18394)5 ani după doza 80.3% 66.0 99.3% 337137 136de rapel(4) (4) (72.6; 86.6) (48.1; 90.5) (96.0; 100) (261; 435)6 ani după doza 71.6% 39.6 97.7% 259134 130de rapel (4) (63.2; 79.1) (28.6; 54.6) (93.4; 99.5) (195; 345)

C(1) 97.5% 212 81.9% 40.3

Luna216(92.9; 99.5) (170; 265) (73.7; 88.4) (29.5; 55.1)

An 4(2)(Înainte de 37.2% 14.3 48.4% 11.943 31

Vaccin rapelul MenC- (23.0; 53.3) (7.7; 26.5) (30.2; 66.9) (5.1; 27.6)

MenC- CRM197)

CRM (2,3) 100% 3718 100% 8646(Post -rapel) 43 33(91.8; 100) (2596; 5326) (89.4; 100) (5887; 12699)5 ani după doza 78.3% 47.3 100% 241(4) (4) 23 23de rapel (56.3; 92.5) (19.0; 118) (85.2; 100) (139; 420)6 ani după doza 65.2% 33.0 95.7% 169(4) 23 23de rapel (42.7; 83.6) (14.7; 74.2) (78.1; 99.9) (94.1; 305)(1) 100% 2682 87.5% 48.9

Luna1 354 336(99.0; 100) (2453; 2932) (83.5; 90.8) (41.2; 58.0)

An 4(2)(Înainte de 48.8% 30.2 81.6% 48.3213 158rapelul (41.9; 55.7) (21.9; 41.5) (74.7; 87.3) (36.5; 63.9)

Nimenrix)

W-135 Nimenrix(Post -rapel)(2,3) 100% 10950 100% 14411215 192(98.3; 100) (9531; 12579) (98.1; 100) (12972; 16010)5 ani după doza 88.3% 184 100% 327(4) (4) 137 136de rapel (81.7; 93.2) (130; 261) (97.3; 100) (276; 388)6 ani după doza 85.8% 172 98.5% 314134 133de rapel (4) (78.7; 91.2) (118; 251) (94.7; 99.8) (255; 388)

Grup rSBA* hSBA**

Grup de Referinţă menin- ≥8 GMT ≥8 GMTvaccinuri temporală N Ngoco-cic (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI)(1) 100% 2729 79.3% 30.9

Luna1 354 329(99.0; 100) (2473; 3013) (74.5; 83.6) (25.8; 37.1)

An 4(2)(Înainte de 58.2% 37.3 65.9% 30.2213 123rapelul (51.3; 64.9) (27.6; 50.4) (56.8; 74.2) (20.2; 45.0)

Nimenrix)

Y Nimenrix100% 4585 100% 6776(Post -rapel)(2,3) 215 173(98.3; 100) (4129; 5093) (97.9; 100) (5961; 7701)5 ani după doza 92.7% 265 97.8% 399de rapel(4) (4) 137 137(87.0; 96.4) (191; 368) (93.7; 99.5) (321; 495)6 ani după doza 94.0% 260 97.7% 316de rapel (4) 134 131(88.6; 97.4) (189; 359) (93.5; 99.5) (253; 394)

Analiza imunogenității a fost realizată pe cohorta stabilită conform protocolului pentru fiecare referință temporală.(1) Studiu MenACWY-TT-039(2) Studiu MenACWY-TT-048(3) Recoltarea probei de sânge a fost efectuată la 1 lună după o doză de rapel în anul 4.(4) Studiul MenACWY-TT-102

* Analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK pentru probele la 1 lună după vaccinarea primară și în laboratoarele PHE din Marea Britanie pentru testările ulterioare ale probelor la perioadele de timp stabilite.

** Analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK și la Neomed în Canada pentru referințele temporale din

Studiul MenACWY-TT-102.

În Studiul MenACWY-TT-081, s-a demonstrat că o singură doză de Nimenrix este non-inferioară altui vaccin aprobat MenC-CRM, din punct de vedere al răspunsului indus de vaccin împotriva grupului C [94,8% (IÎ 95%: 91,4; 97,1) şi, respectiv 95,7% (IÎ 95%: 89,2; 98,8)]. Valorile MGT au fost mai mici pentru grupul la care s-a administrat Nimenrix [2795 (95% IÎ: 2393, 3263)], comparativ cu vaccinul

MenC-CRM [5292 (IÎ 95%: 3815, 7340)].

În Studiul MenACWY-TT-038, s-a demonstrat că o singură doză de Nimenrix este non-inferioarăvaccinului aprobat ACWY-PS, din punct de vedere al răspunsului indus de vaccin împotriva celorpatru serogrupuri meningococice, aşa cum este prezentat în tabelul 8.

Tabelul 8: Titrurile rSBA* după o doză unică de Nimenrix (sau ACWY-PS) la copii cu vârsta cuprinsă între 2-10 ani (Studiul MenACWY-TT-038)

Grup Nimenrix(1) Vaccin ACWY-PS (1)menin- RV MGT RV MGT

N Ngococic (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)89,1% 6343 64,6% 2283

A 594 192(86,3; 91,5) (5998; 6708) (57,4; 71,3) (2023; 2577)96,1% 4813 89,7% 1317

C 6934(94,4; 97,4) (4342; 5335) (85,1; 93,3) (1043; 1663)97,4% 11543 82,6% 2158

W-135 6936(95,9; 98,4) (10873; 12255) (77,2; 87,2) (1815; 2565)92,7% 10825 68,8% 2613

Y 723 240(90,5; 94,5) (10233; 11452) (62,5; 74,6) (2237; 3052)

Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului.(1) Recoltare a probei de sânge efectuată la 1 lună post-vaccinare

RV: răspunsul indus de vaccin, definit ca procent de subiecţi cu:

- titruri rSBA  32 pentru subiecţii iniţial seronegativi (de exemplu, titru rSBA pre-vaccinare < 8)

- o creştere de minimum 4 ori a titrurilor rSBA post-vaccinare, comparativ cu valoarea prevaccinare,la subiecţii iniţial seropozitivi (de exemplu, titru rSBA pre-vaccinare ≥ 8)

* analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK

Persistenţa titrurilor SBA a fost evaluată la copiii vaccinaţi iniţial, în Studiul MenACWY-TT-081 aşa cum este prezentat în Tabelul 9 (vezi pct. 4.4).

Tabelul 9: Titrurile rSBA şi hSBA timp de până la 44 luni după Nimenrix (sau MenC-CRM), la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 10 ani la data vaccinării (Studiul MenACWY-TT-088)

Referin- rSBA* hSBA**

Grup ţă

Grup de meningo- tempo- ≥ 8 MGT ≥ 8 MGTvaccinuri N Ncocic rală (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)(luni)86,5% 196 25,6% 4,632 193 90(80,9; 91,0) (144; 267) (16,9; 35,8) (3,3; 6,3)

A Nimenrix85,7% 307 25,8% 4,844 189 89(79,9; 90,4) (224; 423) (17,1; 36,2) (3,4; 6,7)64,6% 34,8 95,6% 75,932 192 90(57,4; 71,3) (26,0; 46,4) (89 ,0; 98,8) (53,4; 108)

Nimenrix37,0% 14,5 76,8% 36,444 189 82(30,1; 44,3) (10,9; 19,2) (66,2; 85,4) (23,1; 57,2)

C76,8% 86,5 90,9% 82,2

Vaccin 32 69 33(65,1; 86,1) (47,3; 158) (75,7; 98,1) (34,6; 196)

MenC-45,5% 31,0 64,5% 38,8

CRM 44 66 31(33,1; 58,2) (16,6; 58,0) (45,4; 80,8) (13,3; 113)77,2% 214 84,9% 69,932 193 86(70,6; 82,9) (149; 307) (75,5; 91,7) (48,2; 101)

W-135 Nimenrix68,3% 103 80,5% 64,344 189 87(61,1; 74,8) (72,5; 148) (70,6; 88,2) (42,7; 96,8)81,3% 227 81,3% 79,232 193 91(75,1; 86,6) (165; 314) (71,8; 88,7) (52,5; 119)

Y Nimenrix62,4% 78,9 82,9% 12744 189 76(55,1; 69,4) (54,6; 114) (72,5; 90,6) (78,0; 206)

Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului pentru evaluarea persistenței, adaptată fiecărei referinţe temporale.

*analiza rSBA efectuată în laboratoarele PHE din Marea Britanie

**analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK

Persistenţa titrurilor hSBA a fost evaluată la 1 an după vaccinare, la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani care au fost vaccinaţi iniţial în Studiul MenACWY-TT-027 (Tabelul 10) (vezi pct.4.4).

Tabelul 10: Titrurile hSBA* după o doză unică de Nimenrix (sau ACWY-PS) la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani şi persistenţa la 1 an după vaccinare (Studiile MenACWY-

TT-027/028)

Grup de 1 lună post-vaccinare Persistenţa la 1 an

Grupvaccinuri (Studiul MenACWY-TT-027) (Studiul MenACWY-TT-028)menin-gococic N(1)  8 MGT

N(1)  8 MGT(IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)

Nimenrix 80,0 % 53,4 16,3% 3,5105 104(71,1; 87,2) (37,3; 76,2) (9,8; 24,9) (2,7; 4,4)

A

Vaccinul 25,7% 4,1 5,7% 2,535 35

ACWY-PS (12,5;43,3) (2,6;6,5) (0,7;19,2) (1,9;3,3)

Nimenrix 89,1% 156 95,2% 129(81,3;94,4) (99,3;244) (89,2;98,4) (95,4;176)

C

Vaccinul 39,5% 13,1 32,3% 7,738 31

ACWY-PS (24,0;56,6) (5,4;32,0) (16,7;51,4) (3,5;17,3)

Nimenrix 95,1% 133 100% 257103 103(89,0;98,4) (99,9;178) (96,5;100) (218;302)

W-135

Vaccinul 34,3% 5,8 12,9% 3,435 31

ACWY-PS (19,1;52,2) (3,3;9,9) (3,6;29,8) (2,0;5,8)

Nimenrix 83,1% 95,1 99,1% 26589 106(73,7;90,2) (62,4;145) (94,9;100) (213;330)

Y

Vaccinul 43,8% 12,5 33,3% 9,332 36

ACWY-PS (26,4;62,3) (5,6;27,7) (18,6;51,0) (4,3;19,9)

Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului pentru evaluarea persistenței la 1 an după vaccinare.

Analiza hSBA nu a fost efectuată la copii cu vârsta între 2 şi <6 ani (în momentul vaccinării).

*analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK

Titrurile SBA au fost determinatepe o perioadă de 10 ani la copiii vaccinaţi iniţial cu o doză de

Nimenrix sau ACWY-PS la vârsta de 2 până la 10 ani în Studiul MenACWY-TT-027. Persistenţa titrurilor SBA a fost evaluată în două studii de extensie: Men ACWY-TT-032 (până la 5 ani) şi

MenACWY-TT-100 (până la 10 ani). Studiul MenACWY-TT-100 a evaluat de asemenea răspunsul la o singură doză de rapel de Nimenrix administrată la 10 ani după vaccinarea iniţială cu Nimenrix sau

ACWY-PS. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 11 (vezi pct. 4.4).

Tabelul 11: Titrurile rSBA şi hSBA după o doză unică de Nimenrix (sau ACWY-PS) la copii cu vârsta între 2-10 ani, persistenţa timp de până la 10 ani, şi după rapelul administrat la 10 ani după vaccinarea iniţială (Studiile MenACWY-TT-027/032/100)

Grup Grup de rSBA* hSBA**

Referinţă menin- vaccinur  8 MGT  8 MGTtemporală N Ngococic i (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)(1) 100% 73011(5 81,1% 57,0

Luna 25(98,4; 100) (6586; 8093) ) (72,5; 87,9) (40,3; 80,6)(2) 90,8% 141

An 5 98 n/a(6) -- --(83,3; 95,7) (98,2; 203)79,6% 107 41,1% 6,5

Nimenri An 6(3) 98 90(70,3; 87,1) (66,0; 174) (30,8; 52,0) (4,8; 8,8)x

An 10(3)89,0% 96,3 33,9% 4,5(Înainte de 73 62(79,5; 95,1) (57,1; 163) (22,3; 47,0) (3,3; 6,2)rapel)(După rapel) 95,9% 4626 100% 1213(3,4) 74 73(88,6; 99,2) (3041; 7039) (95,1; 100) (994; 1481)

A(1) 100% 2033 25,7% 4,1

Luna 1 75 35(5)(95,2; 100) (1667; 2480) (12,5; 43,3) (2,6; 6,5)(2) 15,4% 4,7

An 5 13 n/a(6) -- --(1,9; 45,4) (3,7; 6,0)

Vaccin 12,5% 5,8 33,3% 5,9

An 6(3) 24 21

ACWY- (2,7; 32,4) (3,5; 9,6) (14,6; 57,0) (3,0; 11,7)

PS An 10(3)23,5% 8,0 29,4% 6,2 (Înainte de 17 17(6,8; 49,9) (3,3; 19,3) (10,3; 56,0) (2,4; 15,7)rapel)(După rapel) 100% 6414 100% 211(3,4) 17 17(80,5; 100) (3879; 10608) (80,5; 100) (131; 340)(1) 100% 2435 107(5 89,7% 155

Luna 25(98,4; 100) (2106; 2816) ) (82,3; 94,8) (101; 237)

An 5(2) 90,8% 79,798 n/a(6) -- --(83,3; 95,7) (56,0; 113)(3) 82,7% 193 93,8% 427

Nimenri An 6 98 97(73,7; 89,6) (121; 308) (87,0; 97,7) (261; 700)x

An 10(3)85,1% 181 91,8% 222(Înainte de 74 73(75,0; 92,3) (106; 310) (83,0; 96,9) (129; 380)rapel)(După rapel) 100% 4020 100% 15544(3,4) 74 71(95,1; 100) (3319; 4869) (94,9; 100) (11735; 20588)

C

Luna 1(1) 100% 75074 38(5) 39,5% 13,1(95,1; 100) (555; 1014) (24,0; 56,6) (5,4; 32,0)(2) 100% 128

An 5 13 n/a(6) -- --(75,3; 100) (56,4; 291)(3) 79,2% 98,7 100% 235

Vaccin An 6 24 24(57,8; 92,9) (42,2; 231) (85,8; 100) (122; 451)

ACWY-

An 10(3)

PS 76,5% 96,2 100,0% 99,1(Înainte de 17 17(50,1; 93,2) (28,9; 320) (80,5; 100) (35,8; 274)rapel)(Post- 100% 15101 94,117 17 (10112; booster)(3,4) (80,5; 100) (7099; 32122) (71,3; 99,9)198440)

Grup Grup de rSBA* hSBA**

Referinţă menin- vaccinur  8 MGT  8 MGTtemporală N Ngococic i (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)(1) 100% 11777 107(5 95,3% 134

Luna 25(98,4; 100) (10666; 13004) ) (89,4; 98,5) (101; 178)78,6% 209

An 5(2) 98 n/a(6) -- --(69,1; 86,2) (128; 340)(3) 73,5% 265 81,5% 62,5

Nimenri An 6 98 92(63,6; 81,9) (155; 454) (72,1; 88,9) (42,0; 93,1)x

An 10(3)68,9% 206 61,0% 17,5(Înainte de 74 59(57,1; 79,2) (109; 392) (47,4; 73,5) (10,5; 29,2)rapel)(3,4) 100% 27944 100% 6965(După rapel) 74 74(95,1; 100) (22214; 35153) (95,1; 100) (5274; 9198)

W-135(1) 100% 2186

Luna 1 75 35(5) 34,3% 5,8(95,2; 100) (1723; 2774) (19,1; 52,2) (3,3, 9,9)

An 5(2) 0% 4,013 n/a(6) -- --(0,0; 24,7) (4,0; 4,0)

Vaccin (3) 12,5% 7,6 30,4% 7,0

An 6 24 23

ACWY- (2,7; 32,4) (3,7; 15,6) (13,2; 52,9) (2,9; 16,9)

PS An 10(3)23,5% 15,4 26,7% 4,1(Înainte de 17 15(6,8; 49,9) (4,2; 56,4) (7,8; 55,1) (2,0; 8,5)rapel)(După rapel) 94,1% 10463 100% 200(3,4) 17 15(71,3; 99,9) (3254; 33646) (78,2; 100) (101; 395)(1) 100% 6641 83,0% 93,7

Luna 25 94(5)(98,4; 100) (6044; 7297) (73,8; 89,9) (62,1; 141)(2) 78,6% 143

An 5 98 n/a(6) -- --(69,1; 86,2) (88,0; 233)(3) 71,4% 136 65,2% 40,3

Nimenri An 6 98 89(61,4; 80,1) (82,6; 225) (54,3; 75,0) (23,9; 68,1)x

An 10(3)67,6% 98,5 72,3% 35,7(Înainte de 74 65(55,7; 78,0) (54,3; 179) (59,8; 82,7) (21,0; 60,6)rapel)(După rapel) 100% 7530 100% 11127(3,4) 74 74(95,1; 100) (5828; 9729) (95,1; 100) (8909; 13898)

Y

Luna 1(1) 100% 1410 (5) 43,8% 12,575 32(95,2; 100) (1086; 1831) (26,4; 62,3) (5,6; 27,7)

An 5(2) 7,7% 5,513 n/a(6) -- --(0,2; 36.0) (2,7; 11,1)

Vaccin (3) 20,8% 11,6 25,0% 7,3

An 6 24 24

ACWY- (7,1; 42,2) (4,7; 28,7) (9,8; 46,7) (2,7; 19,8)

PS An 10(3)17,6% 10,2 35,7% 7,8(Înainte de 17 14(3,8; 43,4) (3,5; 30,2) (12,8; 64,9) (2,5; 24,4)rapel)100% 6959 100% 454(După rapel)3,4) 17 17(80,5; 100) (3637; 13317) (80,5; 100) (215; 960)

Analiza imunogenităţii a fost efectuată pe cohorta stabilită conform protocolului pentru fiecare referinţă temporală. Subiecţii cu un răspuns suboptim la grupul meningococic C (definit ca titruri SBA sub valoarea limită predefinită a testului) trebuiau să primească o doză suplimentară de vaccin MenC înainte de anul 6. Aceşti subiecţi au fost excluşi din analiza în anul 5, dar incluşi în analize în anii 6 şi 10.

(1) Studiul MenACWT-TT-027(2) Studiul MenACWY-TT-032(3) Studiul MenACWY-TT-100(4) Recoltarea probei de sânge efectuată la 1 lună după o doză de rapel în anul 10.

(5) Include copiii cu vârsta de la 6 la <11 ani. Analiza hSBA nu a fost efectuată pentru copiii cu vârsta de la 2 la <6 ani (în momentul vaccinării).

(6) Conform protocolului pentru Studiul MenACWY-TT-032, hSBA nu a fost măsurat pentru această grupă de vârstă în anul 5.

* analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK pentru probele la 1 lună după vaccinarea primară şi înlaboratoarele PHE din Marea Britanie pentru testările ulterioare ale probelor la perioadele de timp stabilite.

** analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK și la Neomed în Canada pentrureferințele temporaledin Studiul MenACWY-TT-100

Au fost efectuate două studii clinice, care au inclus adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 11-17 ani(Studiul MenACWY-TT-036) şi adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 55 de ani (Studiul MenACWY-

TT-035), în cadrul cărora a fost administrată fie o doză de Nimenrix, fie o doză de vaccin ACWY-PS.

S-a demonstrat că Nimenrix este non-inferior imunologic vaccinului ACWY-PS, din punct de vedere al răspunsului indus de vaccin prezentat în Tabelul 12.

Tabelul 12: Titrurile rSBA* după o singură doză de Nimenrix (sau ACWY-PS) la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 11-17 ani şi adulţi cu vârsta cuprinsă între 18-55 ani (Studiile

MenACWY-TT-035/036)

Grup Studiul MenACWY-TT-036 Studiul MenACWY-TT-035me- Grup de (11-17 ani)(1) (18-55 ani)(1)ningo- vaccinuri RV MGT RV MGT

N Ncocic (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)

Nimenrix 85,4% 5928 80,1% 3625553 743(82,1; 88,2) (5557; 6324) (77,0; 82,9) (3372; 3897)

A Vaccin 77,5% 2947 69,8% 2127

ACWY- 1952(70,9; 83,2) (2612; 3326) (63,8; 75,4) (1909; 2370)

PS

Nimenrix 97,4% 13110 91,5% 8866642 849(95,8; 98,5) (11939; 14395) (89,4; 93,3) (8011; 9812)

C Vaccin 96,7% 8222 92,0% 7371

ACWY- 2188(93,3; 98,7) (6807; 9930) (88,3; 94,9) (6297; 8628)

PS

Nimenrix 96,4% 8247 90,2% 5136639 860(94,6; 97,7) (7639; 8903) (88,1; 92,1) (4699; 5614)

W-135 Vaccin 87,5% 2633 85,5% 2461

ACWY- 216 283(82,3; 91,6) (2299; 3014) (80,9; 89,4) (2081; 2911)

PS

Nimenrix 93,8% 14086 87,0% 7711657 862(91,6; 95,5) (13168; 15069) (84,6; 89,2) (7100; 8374)

Y Vaccin 78,5% 5066 78,8% 4314

ACWY- 219 288(72,5; 83,8) (4463; 5751) (73,6; 83,4) (3782; 4921)

PS

Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului.

(1) Recoltare a probei de sânge efectuată la 1 lună post-vaccinare

RV: răspunsul indus de vaccin definit ca proporţia de subiecţi cu:

- Titruri rSBA 32 pentru subiecţii iniţial seronegativi (adică titru rSBA prevaccinare <8)

- o creştere de minimum 4 ori a titrurilor rSBA post-vaccinare, comparativ cu valoarea prevaccinare, la subiecţii iniţial seropozitivi (de exemplu, titru rSBA pre-vaccinare ≥ 8)

*analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK

Titrurile rSBA au fost determinate pe o perioadă de 10 ani la subiecţii vaccinaţi iniţial cu o doză de

Nimenrix sau ACWY-PS la vârsta de 11 până la 17 ani în studiul MenACWY-TT-036. Persistenţa titrurilor rSBA a fost evaluată în două studii de extensie: Men ACWY-TT-043 (până la 5 ani) şi

MenACWY-TT-101 (la 10 ani). Studiul MenACWY-TT-101 a evaluat de asemenea răspunsul la o singură doză de rapel Nimenrix administrată la 10 ani după vaccinarea iniţială cu Nimenrix sau

ACWY-PS. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 13.

Tabelul 13: Titrurile rSBA* după o singură doză de Nimenrix (sau ACWY-PS) la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 11-17 ani, persistenţa timp de până la 10 ani şi după administrarea unui rapel la 10 ani după vaccinarea iniţială (Studiile MenACWY-

TT-036/043/101)

Grup Nimenrix Vaccin ACWY-PS

Refe-rinţă me-tempo- ≥ 8 MGT ≥ 8 MGTningo- N Nrală (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)cocic100% 5929 99,6% 2947

Luna 1(1) 674 224(99,5; 100) (5557; 6324) (97,5; 100) (2612; 3326)

An 3(2) 92,9% 448 150 82,7% 206(90,1; 95,1) (381; 527) (75,6; 88,4) (147; 288)(2) 97,5% 644 93,0% 296

An 5 236 86

A (94,5; 99,1) (531; 781) (85,4; 97,4) (202; 433)

An 10(3)85,2% 248 80,4% 143(Înainte de 162 51(78,8; 90,3) (181; 340) (66,9; 90,2) (80,5; 253)rapel)(După 100% 3760 100% 2956rapel)(3,4) 162 51(97,7; 100) (3268; 4326) (93,0; 100) (2041; 4282)100% 13110 100% 8222

Luna 1(1) 673 224(99,5; 100) (11939; 14395) (98,4; 100) (6808; 9930)91,1% 3750 86,0% 390

An 3(2) 449(88,1; 93,6) (309; 446) (79,4; 91,1) (262; 580)

An 5(2) 88,6% 249 87,1% 366236 85

C (83,8; 92,3) (194; 318) (78,3; 93,4) (224; 599)

An 10(3)90,1% 244 82,4% 177(Înainte de 162 51(84,5; 94,2) (182; 329) (69,1; 91,6) (86,1; 365)rapel)(După 100% 8698 100% 3879(3,4) 162 51rapel) (97,7; 100) (7390235) (93,0; 100) (2715; 5544)99,9% 8247 100% 2633

Luna 1(1) 678 224(99,2; 100) (7639; 8903) (98,4; 100) (2299; 3014) (2) 82,0% 338 150 30,0% 16,0

An 3 449(78,1; 85,4) (268; 426) (22,8; 38,0) (10,9; 23,6)86,0% 437 34,9% 19,7

An 5(2) 236 86

W-135 (80,9; 90,2) (324; 588) (24,9; 45,9) (11,8; 32,9)

An 10(3)71,6% 146 43,1% 16,4(Înainte de 162 51(64,0; 78,4) (97,6; 217) (29,3; 57,8) (9,2; 29,4)rapel)(După 100% 11243 100% 3674rapel)(3,4) 162 51(97,7; 100) (9367; 13496) (93,0; 100) (2354; 5734)(1) 100% 14087 100% 5066

Luna 1 677 224(99,5; 100) (13168; 15069) (98,4; 100) (4463; 5751)(2) 93,1% 740 58,0% 69,6

An 3 449 150(90,3; 95,3) (620; 884) (49,7; 66,0) (44,6; 109)(2) 96,6% 1000 66,3% 125

An 5 236 86

Y (93,4; 98,5) (824; 1214) (55,3; 76,1) (71,2; 219)

An 10(3)90,7% 447 49,0% 32,9(Înainte de 162 51(85,2; 94,7) (333; 599) (34,8; 63,4) (17,1; 63,3)rapel)(După 100% 7585 98,0% 3296162 51rapel)(3,4) (97,7; 100) (6748; 8525) (89,6; 100) (1999; 5434)

Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului pentru fiecare referinţătemporală.

(1) Studiul MenACWY-TT-036(2) Studiul MenACWY-TT-043(3) Studiul MenACWY-TT-101(4) Recoltare a probei de sânge efectuată la 1 lună după o doză de rapel în anul 10.

*analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK pentru probele la 1 lună după vaccinarea primară şi în laboratoarele PHE din Marea Britanie pentru testările ulterioare ale probelor la perioadele de timp stabilite.

Persistenţa hSBA a fost evaluată până la 5 ani după vaccinare, la adolescenţi şi adulţi vaccinaţi iniţial,în Studiul MenACWY-TT-052 aşa cum este prezentat în Tabelul 14 (vezi pct.4.4).

Tabelul 14: Titrurile hSBA* după o singură doză de Nimenrix la adolescenţi şi adulţi cu vârsta cuprinsă între 11 şi 25 ani şi persistenţa timp de până la 5 ani după vaccinare (Studiile MenACWY-TT-052/059)

Grup Referinţă

N  8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%)meningococic temporală

Luna 1(1) 356 82,0% (77,6; 85,9) 58,7 (48,6; 70,9)

A An 1(2) 350 29,1% (24,4; 34,2) 5,4 (4,5; 6,4)

An 5(2) 141 48,9% (40,4; 57,5) 8,9 (6,8; 11,8)

Luna 1(1) 359 96,1% (93,5; 97,9) 532 (424; 668)

C An 1(2) 336 94,9% (92,0; 97,0) 172 (142; 207)

An 5(2) 140 92,9% (87,3; 96,5) 94,6 (65,9; 136)

Luna 1(1) 334 91,0% (87,4; 93,9) 117 (96,8; 141)

W-135 An 1(2) 327 98,5% (96,5; 99,5) 197 (173; 225)

An 5(2) 138 87,0% (80,2; 92,1) 103 (76,3; 140)

Luna 1(1) 364 95,1% (92,3; 97,0) 246 (208; 291)

Y An 1(2) 356 97,8% (95,6; 99,0) 272 (237; 311)

An 5(2) 142 94,4% (89,2; 97,5) 225 (174; 290)

Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilita conform protocolului pentru persistenţă, adaptată fiecărei referinţe temporale.

(1) Studiul MenACWY-TT-052(2) Studiul MenACWY-TT-059

*analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK

Titrurile rSBA au fost determinate pe o perioadă de 10 ani la subiecţii vaccinaţi iniţial cu o doză de

Nimenrix sau ACWY-PS la vârsta de 11 până la 55 ani în studiul MenACWY-TT-015. Persistenţa titrurilor rSBA a fost evaluată în două studii de extensie: Men ACWY-TT-020 (până la 5 ani) şi

MenACWY-TT-099 (până la 10 ani). Studiul MenACWY-TT-099 a evaluat de asemenea răspunsul la o singură doză de rapel de Nimenrix administrată la 10 ani după vaccinarea iniţială cu Nimenrix sau

ACWY-PS. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 15.

Tabelul 15: Titrurile rSBA* după o singură doză de Nimenrix (sau ACWY-PS) la adolescenţi şi adulţi cu vârsta cuprinsă între 11-55 ani, persistenţa timp de până la 10 ani, şi după doza de rapel administrată la 10 ani după vaccinarea iniţială (Studiile MenACWY-

TT-015/020/099)

Grup Nimenrix Vaccinul ACWY-PS

Referinţă meningo  8 MGT  8 MGTtemporală N Ncocic (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)(1) 100% 4945 100% 2190

Luna 1 323 112(98,9; 100) (4452, 5493) (96,8, 100) (1858, 2582)(2) 95,3% 365 76,5% 104

An 4 43 17(84,2; 99,4) (226; 590) (50,1; 93,2) (31,0; 351)(2) 84,3% 190 57,9% 37,0

An 5 59

A (71,4; 93.0) (108; 335) (33,5; 79,7) (12,6; 109)

An 10(3)78,1% 154 71,2% 75,1(Înainte de 155 52(70,7; 84,3) (108; 219) (56,9; 82,9) (41,4; 136)rapel)100% 4060 100% 3585(După rapel)(3,4) 155 52(97,6; 100) (3384; 4870) (93,2; 100) (2751; 4672)

Grup Nimenrix Vaccinul ACWY-PS

Referinţă meningo  8 MGT  8 MGTtemporală N Ncocic (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)(1) 99,7% 10074 100% 6546

Luna 1 3414(98,4; 100) (8700, 11665) (96,8; 100) (5048; 8488)(2) 76,7% 126 41,2% 16,7

An 4 43 17(61,4; 88,2) (61,6; 258) (18,4; 67,1) (5,7; 48,7)(2) 72,5% 78,5 38,9% 17,3

An 5 58

C (58,3; 84,1) (41,8; 147) (17,3; 64,3) (6,0; 49,7)

An 10(3)90,9% 193 88,5% 212(Înainte de 154 52(85,2; 94,9) (141; 264) (76,6; 95,6) (110; 412)rapel)(După rapel)(3,4) 100% 13824 98,1% 3444155 52(97,6; 100) (10840; 17629) (89,7; 100) (1999; 5936)(1) 99,7% 8577 100% 2970

Luna 1 340 114(98,4; 100) (7615; 9660) (96,8; 100) (2439; 3615)

An 4(2) 90,7% 240 17,6% 8,343 17(77,9; 97,4) (128; 450) (3,8; 43,4) (3,6; 19,5)86,3% 282 31,6% 15,4

An 5(2) 59

W-135 (73,7; 94,3) (146; 543) (12,6; 56,6) (5,7; 41,9)

An 10(3)71,4% 166 21,2% 10,9(Înainte de 154 52(63,6; 78,4) (107; 258) (11,1; 34,7) (6,1; 19,3)rapel)100% 23431 98,1% 5793(După rapel)(3,4) 155 52(97,6; 100) (17351; 31641) (89,7; 100) (3586; 9357)100% 10315 100% 4574

Luna 1(1) 340 114(98,9; 100) (9317; 11420) (96,8; 100) (3864; 5414)

An 4(2) 86,0% 443 47,1% 30,743 17(72,1; 94,7) (230; 853) (23,0; 72,2) (9,0; 105)(2) 92,2% 770 63,2% 74,1

An 5 59

Y (81,1; 97,8) (439; 1351) (38,4; 83,7) (21,9; 250)

An 10(3)86,4% 364 61,5% 56,0(Înainte de 154 52(79,9; 91,4) (255; 519) (47,0; 74,7) (28,8; 109)rapel)100% 8958 100% 5138(După rapel)(3,4) 155 52(97,6; 100) (7602; 10558) (93,2; 100) (3528; 7482)

Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului pentru analizele la 1 lună și la 5 ani după vaccinare si la cohorta stabilită conform protocolului pentru rapel(1) Studiul MenACWY-TT-015(2) Studiul MenACWY-TT-020(3) Studiul MenACWY-TT-099(4) Recoltarea probei de sânge efectuată la 1 lună după o doză de rapel în anul 10.

* analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK pentru probele la 1 lună după vaccinarea primară şi înlaboratoarele PHE din Marea Britanie pentru testările ulterioare ale probelor la perioadele de timp stabilite.

În cadrul unui studiu separat (MenACWY-TT-085), a fost administrată o doză unică de Nimenrix la 194 adulţi libanezi, cu vârsta de 56 de ani şi peste (dintre care 133 cu vârsta cuprinsă între 56-65 ani şi 61 cu vârsta > 65 ani). Procentul de subiecţi cu titruri rSBA (măsurat în cadrul laboratoarelor GSK) ≥ 128 înainte de vaccinare s-a încadrat între 45% (grup C) şi 62% (grup Y). Per total, la 1 lună după vaccinare, procentul de subiecţi vaccinaţi cu titruri rSBA ≥ 128 s-a încadrat între 93% (grup C) şi 97% (grup Y). În cadrul subgrupului cu vârsta > 65 ani, procentul de subiecţi vaccinaţi cu titruri rSBA ≥ 128 la 1 lună după vaccinare s-a încadrat între 90% (grup A) şi 97% (grup Y).

Vaccinarea de rapel cu Nimenrix la subiecţii la care s-a efectuat anterior vaccinarea primară cu un vaccin monovalent (MenC-CRM) sau tetravalent meningococic conjugat (MenACWY-TT) a fost studiată la subiecţii cu vârsta de l2 luni și peste, care au fost vaccinați cu o doză de rapel. Au fost observate răspunsuri anamnestice intense la antigenul (antigenele) din vaccinul primar (vezi Tabelele 6, 7, 11, 13 și 15).

În Studiul MenACWY-TT-021 efectuat la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 4,5-34 ani, imunogenitatea

Nimenrix administrat la 30 - 42 de luni după vaccinarea cu un vaccin ACWY-PS a fost comparată cu imunogenitatea asociată Nimenrix administrat la subiecţi cu vârste corespunzătoare, nevaccinaţi cu niciun vaccin meningococic în ultimii 10 ani. S-a obţinut un răspuns imun (titru rSBA ≥ 8) împotriva tuturor celor patru serogrupuri meningococice, la toţi subiecţii, indiferent de istoricul vaccinării antimeningococice. MGT pentru rSBA au fost semnificativ mai scăzute la subiecţii cărora le fusese administrat vaccin ACWY-PS cu 30 - 42 de luni înainte de vaccinarea cu Nimenrix; cu toate acestea, 100% dintre subiecți au obținut titruri rSBA ≥ 8 pentru toate patru grupurile meningococice (A, C, W-135, Y) (vezi pct.4.4).

Studiul MenACWY-TT-084 a comparat răspunsurile imune la administrarea a două doze de Nimenrix la un interval de 2 luni, la 43 de subiecţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, cu asplenie anatomică sau funcţională şi 43 de subiecţi cu vârste corespunzătoare, cu funcţie splenică normală. La o lună după prima doză de vaccin şi la 1 lună după a doua doză, procente similare din cele două grupuri au avut titruri rSBA ≥8 şi ≥128 şi titruri hSBA ≥4 şi ≥8.

Imunogenitatea după două doze de Nimenrix administrate la vârsta de 3 luni şi la vârsta de 12 luni

În studiul C0921062, sugarilor li s-a administrat o doză primară unică la vârsta de 3 luni, urmată de o doză de rapel la vârsta de 12 luni. O doză primară unică administrată la vârsta de 3 luni a indus titruri rSBA robuste împotriva celor patru serogrupuri meningococice, măsurate prin procentul de subiecţi cu titruri rSBA ≥8 şi MGT. O doză de rapel a produs răspunsuri robuste împotriva tuturor celor patru serogrupuri meningococice. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 16.

Tabelul 16: Titrurile rSBA înainte și după vaccinarea cu două doze, prima doză fiind administrată la vârsta de 3 luni și doza de rapel la vârsta de 12 luni (Studiul C0921062)rSBA*

Grup Referinţă ≥8 MGTmeningococic temporală N(IÎ 95%) (IÎ 95%)0,0% 4,0

Înainte de doza 28(0,0; 2,8) (4,0; 4,0)82,3% 54,7

După doza 1(1) 124(74,4; 88,5) (41,1; 72,9)

A

Înainte de doza 33.6% 9,9de rapel (25,4; 42,6) (7,6; 13,0)

După doza de 100% 1818(1) 128rapel (97,2; 100) (1498; 2207)4,7% 4,4

Înainte de doza 28(1,7; 9,9) (4,0; 4,7)91,1% 108

După doza 1(1) 124(84,7; 95,5) (81,3; 143)

C

Înainte de doza 64,8% 21,8de rapel (55,8; 73,1) (16,1; 29,5)

După doza de 100% 1300rapel(1) 128(97,2; 100) (1052; 1605)0,8% 4,1

Înainte de doza 28(0,0; 4,3) (3,9; 4,3)89,5% 202

După doza 1(1) 124(82,7; 94,3) (150; 274)

W

Înainte de doza 67,2% 21,7de rapel (58,2; 75,3) (16,3; 28,9)

După doza de 100% 2714rapel(1) (97,2; 100) (2233; 3299)7,8% 5,0

Înainte de doza 28(3,8; 13,9) (4,3; 5,8)

După doza 1(1) 90,3% 187(83,7; 94,9) (142; 248)

Y

Înainte de doza 66,4% 24,5de rapel (57,4; 74,6) (18,0; 33,4)

După doza de 100% 1667rapel(1) 128(97,2; 100) (1394; 1994)

*analiza rSBA efectuată în laboratoarele UK Health Security Agency (UKHSA)(1) recoltare a probei de sânge efectuată la 1 lună post-vaccinare

Datele privind criteriul secundar final hSBA nu sunt incluse în tabel din cauza datelor limitate.

În 2018, Olanda a adăugat la programul naţional de imunizare administrarea de Nimenrix în doză unică la copii, la vârsta de 14 luni, pentru a înlocui vaccinul meningococic conjugat C. De asemenea, în 2018 a fost iniţiată o campanie de recuperare, cu administrarea unei doze unice de Nimenrix laadolescenţi cu vârsta de 14-18 ani, iar administrarea a devenit rutină în 2020, ducând la un program naţional de imunizare a copiilor mici şi adolescenţilor. În interval de doi ani, incidenţa bolii meningococice provocate de serogrupurile C, W şi Y a fost semnificativ redusă cu 100% (IÎ 95%: 14, 100) la indivizii cu vârsta de 14-18 ani, cu 85% (IÎ 95%: 32, 97) la toate vârstele eligibile pentru vaccin (efect direct) şi cu 50% (IÎ 95%: 28, 65) la vârstele neeligibile pentru vaccin (efect indirect).

Impactul Nimenrix a fost în principal determinat de o reducere a bolii cu serogrupul W.

Nu este cazul.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind evaluarea toleranţei locale, toxicitatea acută, toxicitatea după doze repetate, toxicităţii asupra funcţiei de reproducere/dezvoltării şi a fertilităţii.

Trometamol

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

4 ani

Flaconul nedeschis este stabil timp de 72 de ore când este păstrat la temperaturi între 0 °C şi 2 °C sauîntre 8 °C şi 25 °C. La finalul acestei perioade, Nimenrix trebuie utilizat sau eliminat. Aceste date au rolul de a ghida profesioniştii din domeniul sănătăţii doar în cazul variațiilor temporare de temperatură.

După reconstituire, vaccinul se va administra rapid. Cu toate că întârzierea administrării nu este recomandată, a fost demonstrată stabilitatea după reconstituire pentru 8 ore, la temperatura de 30 °C.

Dacă nu este utilizat în decurs de 8 ore, a nu se administra vaccinul.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Pulbere în flacon (sticlă tip I) cu dop (cauciuc butilic) şi solvent în seringă preumplută cu dop (cauciuc butilic).

Ambalaj cu 1 şi 10 seringi, cu sau fără ace.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Instrucţiuni pentru reconstituirea vaccinului cu solventul disponibil în seringă preumplută.

Nimenrix trebuie reconstituit prin adăugarea cantităţii totale de solvent din seringa preumplută în flaconul care conţine pulberea.

Pentru a ataşa acul la seringă, urmăriţi imaginea de mai jos. Cu toate acestea, este posibil ca seringa furnizată în cutia de Nimenrix să fie uşor diferită (fără filet) faţă de seringa prezentată în imagine. În acest caz, acul va fi ataşat fără înşurubare.

1. Ţinând corpul seringii într-o mână (evitaţi să ţineţi de pistonul seringii), se deşurubează capacul seringii prin rotirea acestuia în sens invers acelor de ceasornic.

Pistonul seringii

Corpul seringii Capacul seringii2. Pentru a ataşa acul la seringă, se înşurubează acul la seringă în sensul acelor de ceasornic,până când se percepeblocarea acestuia (Vezi imagine).

3. Se îndepărtează teaca de protecţie a acului, care, în anumite situaţii, poate fi puţin rigidă.

Teaca de protecţie a acului4. Se adaugă solventul la pulbere. După adăugarea solventului la pulbere, amestecul trebuie agitat bine, până când pulberea este complet dizolvată în solvent.

Vaccinul reconstituit este o soluţie limpede, incoloră.

Conţinutul vaccinului reconstituit trebuie inspectat vizual, pentru observarea particulelor străine şi/sau a modificărilor aspectului înainte de administrare. În eventualitatea observării oricăreia dintre acestea, vaccinul se aruncă.

După reconstituire vaccinul trebuie utilizat rapid.

Pentru administrarea vaccinului se va utiliza un ac nou.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Bruxelles

Belgia

EU/1/12/767/001

EU/1/12/767/002

EU/1/12/767/003

EU/1/12/767/004

Data primei autorizări: 20 Aprilie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 Februarie 2017

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu