NEUPRO 2mg / 24h plasture transdermic prospect medicament

Neupro 2 mg/24 h plasture transdermic

Fiecare plasture eliberează 2 mg rotigotină în 24 de ore. Fiecare plasture de 10 cm2 conţine rotigotină 4,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Plasture transdermic.

Subţire, de tip matriceal, de formă pătrată cu marginile rotunjite, constând din trei straturi. Partea exterioară a stratului de suport este de culoare bej şi are imprimat textul ‚Neupro 2 mg/24 h’.

Sindromul picioarelor neliniştite

Neupro este indicat la adulţi pentru tratamentul simptomatic al sindromului picioarelor neliniştite idiopatic (SPN), moderat până la sever.

Neupro este indicat, sub formă de monoterapie (fără levodopa), pentru tratarea semnelor şi simptomelor bolii Parkinson idiopatice, în stadiu incipient, iar în asociere cu levodopa este indicat în perioada de evoluţie şi în stadiile avansate ale bolii Parkinson, când efectul medicamentului levodopa diminuează sau devine inconstant şi apar fluctuaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii apărute către sfârşitul intervalului dintre doze sau fluctuaţii de tip 'on-off”).

Recomandările cu privire la doze se referă la doza nominală.

Sindromul picioarelor neliniştite

Se va începe cu o doză zilnică unică de 1 mg/24 ore. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescută săptămânal cu 1 mg/24 ore, până la doza maximă de 3 mg/24 ore. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reconsiderată la fiecare 6 luni.

Dozajul la pacienţii cu boală Parkinson în stadiu incipient:

Se va începe cu o doză zilnică unică de 2 mg/24 ore, care apoi se va creşte în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăşi însă doza maximă de 8 mg/24 ore.

La unii pacienţi poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore. La majoritatea pacienţilor, doza eficace este atinsă după 3 sau 4 săptămâni de tratament şi este de 6 mg/24 ore, respectiv 8 mg/24 ore.

Doza maximă este de 8 mg/24 ore.

Dozajul la pacienţii cu boală Parkinson în stadiu avansat, care prezintă fluctuaţii:

Se va începe cu o doză zilnică unică de 4 mg/24 ore, care apoi se va creşte în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăşi însă doza maximă de 16 mg/24 ore.

La unii pacienţi poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore sau de 6 mg/24 ore. La majoritatea pacienţilor, doza eficace este atinsă după 3 până la 7 săptămâni de tratament şi este de 8 mg/24 ore, până la o doză maximă de 16 mg/24 ore.

Pentru dozele mai mari de 8 mg/24 ore, se pot utiliza mai mulţi plasturi pentru obţinerea dozei finale, de exemplu doza de 10 mg/24 ore poate fi obţinută prin asocierea unui plasture de 6 mg/24 h cu unul de 4 mg/24 h.

Neupro se aplică o dată pe zi. Plasturele trebuie aplicat aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi.

Plasturele rămâne fixat pe piele timp de 24 de ore şi va fi înlocuit ulterior cu un nou plasture, care trebuie aplicat într-un loc diferit.

În cazul în care pacientul uită să aplice plasturele la ora obişnuită sau dacă acesta se dezlipeşte, se va aplica un alt plasture pentru restul zilei respective.

Sindromul picioarelor neliniştite

Întreruperea administrării Neupro trebuie realizată treptat. Doza zilnică se va reduce în trepte de câte 1 mg/24 ore; această reducere se face, de preferinţă, o dată la două zile, până la întreruperea definitivă a utilizării Neupro (vezi pct. 4.4). După această procedură, nu s-a observat fenomenul de rebound (agravarea simptomelor, cu o intensitate a acestora mai mare decât cea iniţială, după întreruperea tratamentului).

Întreruperea administrării Neupro trebuie realizată treptat. Doza zilnică se va reduce în trepte de câte 2 mg/24 ore; această reducere se face, de preferinţă, o dată la două zile, până la întreruperea definitivă a utilizării Neupro (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară modificarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Este necesară precauţie în cazul tratării pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, care poate duce la scăderea clearance-ului rotigotinei. Rotigotina nu a fost investigată în cazul acestei categorii de pacienţi. În cazul agravării insuficienţei hepatice poate fi necesară scăderea dozei.

Nu este necesară modificarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la severă, inclusiv pacienţi care necesită dializă. Poate apărea de asemenea acumulare neaşteptată de rotigotină în cazul deteriorării acute a funcţiei renale (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea rotigotinei la copii şi adolescenţi nu a fost încă stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozajul la copii cu

SPN.

Nu există utilizare relevantă a Neupro la copiii şi adolescenţii cu boală Parkinson.

Neupro este pentru uz transdermic.

Plasturele se aplică pe pielea curată, uscată, perfect sănătoasă de pe abdomen, coapsă, şold, flanc, umăr sau de pe partea superioară a braţului. Se va evita aplicarea unui nou plasture în acelaşi loc, în decurs de 14 zile. Neupro nu trebuie aplicat în zonele în care pielea este înroşită, iritată sau prezintă leziuni (vezi pct. 4.4).

Utilizare şi manipulare

Fiecare plasture este ambalat într-un plic şi se aplică imediat după deschiderea acestuia. Se îndepărtează jumătate din folia de deschidere, iar partea adezivă se aplică pe piele, apăsând puternic.

După aceasta, plasturele se îndoaie şi se îndepărtează a doua porţiune a învelişului protector. Partea adezivă a plasturelui nu trebuie atinsă. Plasturele trebuie apăsat puternic cu palma timp de aproximativ 30 secunde, pentru a asigura o adeziune fermă la piele.

Plasturele nu trebuie tăiat în bucăţi.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.

Imagistică prin rezonanţă magnetică sau cardioversie (vezi pct. 4.4).

La un pacient cu boală Parkinson la care afecţiunea este insuficient controlată de tratamentul cu rotigotină, înlocuirea acesteia cu un alt agonist al dopaminei poate oferi beneficii suplimentare (vezi pct. 5.1).

Ambele indicaţii:

Proceduri de imagistică prin rezonanţă magnetică şi cardioversie

Stratul de suport al plasturelui Neupro conţine aluminiu. Pentru evitarea arsurilor cutanate, plasturele trebuie îndepărtat, în cazul în care pacientul trebuie să se supună procedurilor de imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM) sau de cardioversie.

Se ştie că agoniştii dopaminei afectează reglarea sistemică a tensiunii arteriale, ceea ce determină hipotensiune arterială posturală/ortostatică. Astfel de evenimente au fost observate şi în timpul tratamentului cu rotigotină, dar incidenţa lor a fost similară celei observate la pacienţii trataţi cu placebo.

Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului, datorită riscului general de hipotensiune arterială ortostatică asociat tratamentului dopaminergic.

Sincopa

A fost observată apariţia sincopei în studiile clinice cu rotigotină, la o rată de apariţie ce a fost similară celei observate la pacienţii trataţi cu placebo. Întrucât pacienții cu boli cardiovasculare semnificative clinic au fost excluși din aceste studii, pacienţii cu boli cardiovasculare severe trebuie să fie întrebaţi despre simptome cum sunt sincopa și pre-sincopa.

Episoade de somn cu instalare bruscă şi somnolenţa

Rotigotina a fost asociată cu somnolenţă şi cu episoade de somn cu instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boala Parkinson. A fost raportată apariţia episoadelor de somn cu instalare bruscă în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi precedate de semne prodromale. Medicii curanţi trebuie să reevalueze în mod continuu pacienţii, pentru a depista eventuala apariţie a torporii sau somnolenţei, deoarece este posibil ca pacienţii să nu realizeze existenţa unor asemenea probleme până în momentul în care sunt întrebaţi direct. În asemenea situaţii, trebuie evaluată cu atenţie necesitatea reducerii dozei sau a întreruperii definitive a tratamentului.

Tulburări ale controlului impulsurilor și alte tulburări conexe

Pacienții trebuie să fie monitorizați în mod regulat în ce privește dezvoltarea de tulburări ale controlului impulsurilor și tulburări conexe care includ sindromul de dereglare a dopaminei.

Pacienților și celor care îi au în grijă trebuie să li se atragă atenția că la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei, inclusiv rotigotină, pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor controlului impulsurilor, incluzând dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, cheltuirea sau cumpărarea compulsivă, hiperfagia bulimică și alimentația compulsivă. La unii pacienți, a fost observat sindromul de dereglare a dopaminei în timpul tratamentului cu rotigotină. Dacă apar asemenea simptome, trebuie luată în considerație reducerea dozelor/întreruperea treptată a tratamentului.

La întreruperea bruscă a tratamentului dopaminergic au fost raportate simptome care sugerează un sindrom neuroleptic malign. De aceea, se recomandă reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.2).

Sindromul de sevraj la întreruperea tratamentului cu agonist dopaminergic

La întreruperea bruscă a tratamentului cu dopaminergice au fost raportate simptome care sugerează sindromul de sevraj la întreruperea tratamentului cu agonist dopaminergic (de exemplu, durere, oboseală, depresie, transpirație și anxietate) astfel, se recomandă reducerea treptată a dozei de tratament (vezi pct. 4.2).

Tulburări de gândire şi de comportament

Au fost raportate tulburări de gândire şi de comportament ce pot consta într-o varietate de manifestări, inclusiv ideaţie paranoidă, iluzii, halucinaţii, confuzie, comportament de tip psihotic, dezorientare, comportament agresiv, agitaţie şi delir.

Complicaţii de natură fibroasă

Au fost raportate cazuri de fibroză retroperitoneală, infiltrate pulmonare, revărsat pleural, îngroşare a pleurei, pericardită şi valvulopatie cardiacă la unii pacienţi trataţi cu agonişti dopaminergici derivaţi din secara cornută (ergot). Aceste afecţiuni se pot ameliora la întreruperea administrării medicamentului, însă nu întotdeauna se obţine remisiunea lor completă.

Deşi se consideră că aceste reacţii adverse se datorează nucleului ergolinic al acestor substanţe, nu se cunoaşte dacă ele nu pot fi provocate şi de alţi agonişti ai dopaminei, care nu sunt derivaţi din secara cornută.

Neuroleptice

Pacienţilor care utilizează agonişti ai dopaminei nu trebuie să li se administreze ca antiemetice medicamente neuroleptice (vezi şi pct. 4.5).

Examinare oftalmologică

Se recomandă efectuarea unui examen oftalmologic la intervale regulate sau în cazul apariţiei tulburărilor de vedere.

Expunerea la căldură

Zona cutanată în care se află plasturele nu trebuie expusă la căldură (expunere excesivă la soare, perne electrice şi alte surse de căldură, cum ar fi sauna, băile fierbinţi).

Reacţii la locul aplicării plasturelui

La locul aplicării plasturelui pot apărea reacţii cutanate, care de regulă sunt de intensitate mică sau medie. Se recomandă schimbarea zilnică a locului de aplicare (de exemplu de la partea dreaptă la cea stângă şi de la partea superioară la cea inferioară a corpului). Nu trebuie să se folosească acelaşi loc de aplicare în decurs de 14 zile. Dacă reacţiile apărute la locul de aplicare durează mai mult de câteva zile sau sunt persistente, dacă acestea se agravează sau dacă reacţia cutanată se extinde şi dincolo de locul de aplicare, trebuie evaluat cu atenţie raportul risc/beneficiu pentru pacientul respectiv.

Dacă în urma aplicării plasturelui transdermic apare o erupţie cutanată tranzitorie sau o iritaţie, trebuie evitată expunerea directă a zonei respective la soare până la vindecarea pielii, deoarece expunerea la soare poate determina schimbarea culorii pielii.

Apariţia unei reacţii cutanate generalizate (de exemplu erupţie cutanată tranzitorie de tip alergic, inclusiv erupţie eritematoasă, maculară, papulară sau prurit) în asociere cu utilizarea de Neupro impune întreruperea definitivă a tratamentului.

În studiile clinice, la pacienţii cu boală Parkinson, frecvenţa de apariţie a edemelor periferice s-a menţinut la valoarea de aproximativ 4%, raportată în decursul intervalului de 6 luni, şi pe întreaga perioadă de observaţie de 36 luni. Edemul periferic a fost observat, de asemenea, în studiile clinice efectuate la pacienți diagnosticaţi cu sindromul picioarelor neliniştite.

Sensibilitatea la sulfiţi

Neupro conţine metabisulfit de sodiu, un sulfit care poate produce reacţii de tip alergic, inclusiv simptome anafilactice şi ameninţătoare de viaţă sau episoade astmatice mai puţin severe la anumite persoane sensibile.

Observate la pacienții cu boala Parkinson:

Reacţii adverse dopaminergice

Incidenţa unora dintre reacţiile adverse de tip dopaminergic, cum sunt halucinaţiile, dischinezia şi edemul periferic este, în general, mai mare în cazul administrării în asociere cu L-dopa la pacienţii cu boală Parkinson. Acest lucru trebuie avut în vedere în cazul prescrierii rotigotinei.

Reacții distonice

S-au raportat ocazional reacții distonice, incluzând distonie, postură anormală, torticolis și pleurototonus (sindrom Pisa) la pacienții cu boala Parkinson în urma inițierii sau creșterii treptate a dozei de rotigotină. Cu toate că reacțiile distonice pot fi un simptom al bolii Parkinson, simptomele unora dintre acești pacienți s-au ameliorat după reducerea dozei sau încetarea administrării rotigotinei.

Dacă apare o reacție distonică, trebuie analizată schema de medicație dopaminergică și trebuie luată în considerare ajustarea dozei de rotigotină.

Observate la pacienții cu sindromul picioarelor neliniştite

Accentuarea simptomatologiei

Poate să apară accentuarea simptomatologiei. Accentuarea semnifică debut mai precoce al simptomelor în cursul serii (sau chiar după-amiaza), creşterea severităţii simptomelor şi extinderea simptomelor la alte părţi ale corpului. În studiile clinice pe termen lung cu rotigotină, majoritatea episoadelor de accentuare a simptomatologiei au apărut în primul şi al doilea an de tratament. Doze mai mari decât dozele aprobate pentru SPN trebuie evitate deoarece acest lucru poate duce la rate mai mari de accentuare a simptomatologiei (vezi pct 5.1).

Având în vedere faptul că rotigotina este un agonist al dopaminei, se presupune că antagoniştii dopaminei, cum ar fi neurolepticele (de exemplu fenotiazinele, butirofenonele, tioxantenele) sau metoclopramida pot diminua eficacitatea medicamentului Neupro; de aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată. Ca urmare a posibilelor efecte cumulative, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii utilizează medicamente sedative sau alte medicamente deprimante ale SNC (sistemul nervos central) (de exemplu benzodiazepine, antipsihotice, antidepresive) sau alcool etilic în asociere cu rotigotina.

Administrarea concomitentă de L-dopa şi carbidopa împreună cu rotigotina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii rotigotinei, iar rotigotina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii acestor substanţe.

Administrarea concomitentă de domperidonă şi rotigotină nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii rotigotinei.

Administrarea concomitentă de omeprazol (inhibitor al CYP2C19), în doze de 40 mg/zi, nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii şi metabolizării rotigotinei la voluntarii sănătoşi.

Neupro poate intensifica reacţia adversă dopaminergică determinată de L-dopa şi poate provoca şi/sau exacerba o diskinezie preexistentă; acest fenomen a fost descris şi pentru alţi agonişti ai dopaminei.

Administrarea concomitentă de rotigotină (3 mg/24 ore) nu a influenţat farmacocinetica şi farmacodinamia contraceptivelor orale (0,03 mg etinilestradiol, 0,15 mg levonorgestrel).

Nu au fost investigate interacţiunile cu alte forme de contracepţie hormonală.

Femei cu potenţial fertil, metode contraceptive la femei

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze mijloace contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rotigotină.

Nu există date adecvate privind utilizarea rotigotinei la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu indică niciun fel de efecte teratogene la şobolani şi iepuri, dar a fost observată embrio-toxicitatea la şobolani şi la şoareci, la doze toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. În general, nu se recomandă utilizarea rotigotinei în timpul sarcinii.

Întrucât la om rotigotina reduce secreţia de prolactină, se poate prevedea o inhibiţie a secreţiei lactate.

Studiile efectuate la şobolani au demonstrat că rotigotina şi/sau metabolitul(ţii) acesteia este(sunt) excretat(ţi) în laptele matern. Datorită absenţei datelor la om, în timpul tratamentului cu rotigotină se recomandă, în general, întreruperea alăptării.

Pentru informaţii legate de studiile asupra fertilităţii, vezi pct. 5.3.

Rotigotina poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii trataţi cu rotigotină, care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă, trebuie sfătuiţi ca, până la dispariţia acestor episoade şi a somnolenţei, să nu conducă vehicule sau să nu se angajeze în activităţi (precum folosirea utilajelor) în care reducerea vigilenţei îi poate expune, pe ei sau alte persoane, unor riscuri de vătămare gravă sau de deces (vezi şi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Sindromul picioarelor neliniştite

Pe baza analizei tuturor studiilor clinice controlate placebo, care au cuprins în total 748 de pacienţi trataţi cu Neupro şi 214 pacienţi trataţi cu placebo, s-a observat că 65,5% dintre pacienţii trataţi cu

Neupro şi 33,2% dintre pacienţii trataţi cu placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.

La începutul tratamentului, pot apărea reacţii adverse de tip dopaminergic, cum ar fi greaţa şi vărsăturile. Acestea sunt, de regulă, uşoare sau moderate ca intensitate şi au caracter tranzitoriu, chiar dacă se continuă tratamentul.

Reacţiile adverse la medicament (RAM), raportate la peste 10% dintre pacienţii trataţi cu Neupro, sunt greaţă, reacţii la locul de aplicare, stări de tip astenic şi cefalee.

În studiile în care locurile de aplicare au fost variate, în conformitate cu instrucţiunile din RCP şi din prospect, 34,2% dintre cei 748 pacienţi care au folosit Neupro au avut reacţii la locul de aplicare. Cele mai multe reacţii la nivelul locului de aplicare au fost de intensitate mică sau medie, s-au limitat la zonele de aplicare şi au determinat întreruperea definitivă a tratamentului la 7,2% din totalul pacienţilor trataţi cu Neupro.

Rata de întrerupere a tratamentului

Rata de întrerupere a tratamentului a fost studiată în 3 studii clinice, pe o perioadă de până la 3 ani.

Procentul de subiecţi care a întrerupt tratamentul a fost de 25 -38% în primul an, 10% în al doilea an şi 11% în al treilea an. Trebuie efectuată evaluarea periodică a eficacităţii şi siguranţei, incluzând accentuarea simptomatologiei.

Următorul tabel prezintă o sinteză a reacţiilor adverse la medicament, înregistrate înbaza de date a studiilor menţionate anterior efectuate la pacienţi cu sindrom al picioarelor neliniştite și provenite din experiența după punerea pe piață. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei de apariţie (număr de pacienţi care pot prezenta reacţia adversă), folosindu-se următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu aparate, frecvente frecvente frecvenţǎ sisteme şi necunoscutǎ organe conform

MedDRA

Tulburări ale Hipersensibilita- sistemului te, care poate imunitar include angioedem, edem al limbii şi al buzelor

Tulburări somn cu debut tulburări comporta- sindromul psihice brusc/episoade obsesiv- ment dereglǎrii de somn cu compulsive, agresiv/agre- dopamineic, instalare bruscă, agitaţied sivitateb, tulburări de tulburări ale dezorientared percepțiee libidouluia (inclusiv (inclusiv halucinații, hipersexualitate, halucinații creşterea vizuale, libidoului), halucinații insomnie, auditive, tulburări de iluzii), somn, vise coșmare, neobişnuite, paranoiae, tulburări ale stare de controlului confuziee, impulsurilora,d tulburări (inclusiv psihoticee, dependenţă iluziie, delire patologică de jocuri de noroc, stereotipie/ma-nifestări compulsive, hiperfagie bulimică/tul-burări de alimentațieb cumpărături compulsivec)

Tulburări ale cefalee somnolenţă Amețelie, sistemului tulburări de nervos conștiență NECe (inclusiv sincopă, sincopă vasovagală, pierderea conștienței), diskineziee, amețeli posturalee, letargiee, convulsiie

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu aparate, frecvente frecvente frecvenţǎ sisteme şi necunoscutǎ organe conform

MedDRA

Tulburări Vedere oculare înceţoşatăe, deficienţe vizualee, fotopsiee

Tulburări Vertije acustice şi vestibulare

Tulburări Palpitaţiie, cardiace fibrilaţie atrialăe, tahicardie supraventri-cularăe

Tulburări hipertensiune hipotensiune hipotensiune vasculare arterială arterială arterialăe ortostatică

Tulburări sughiţe respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări greaţă vărsături, constipaţiee, gastro- dispepsie xerostomiee, intestinale dureri abdominalee, diareec

Afecţiuni prurit eriteme, cutanate şi ale hiperhidro-ţesutului zăe, prurit subcutanat generalizate, iritarea pieliie, dermatite de contacte, erupții cutanate generalizatee

Tulburări ale disfuncţie aparatului erectilăe genital şi sânului

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu aparate, frecvente frecvente frecvenţǎ sisteme şi necunoscutǎ organe conform

MedDRA

Tulburări reacţii la nivelul iritabilitate, generale şi la locului de edem periferic nivelul locului aplicare şi de instilarea administrare (inclusiv eritem, prurit, iritaţie, erupţie cutanată tranzitorie, dermatită, vezicule, durere, eczemă, inflamaţie, edem, modificări de culoare, papule, exfoliere, urticarie, hipersensibilita-te), stări de tip astenica (inclusiv fatigabilitate, astenie, stare generală de rău)

Investigații scădere în diagnostice greutatee, creştere a valorilor plasmatice ale enzimelor hepaticee (inclusiv

ASAT,

ALAT,

GGT), creştere în greutatee, creştere a frecvenţei cardiacee, creşterea valorilor creatin-fosfokinazeid,e (CPK)

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu aparate, frecvente frecvente frecvenţǎ sisteme şi necunoscutǎ organe conform

MedDRA

Leziuni, căderee intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Tulburări Rabdomio-musculo- lizăc scheletice şi ale ţesutului conjunctiv a Termen de nivel superior de clasificare în sistemul MedDRA b Observate în studii deschise c Observate după punerea pe piaţă d Observate în baza de date a studiilor dublu-orb, controlate placebo,din 2011 e Observate in studiile efectuate la pacienți cu boală Parkinson

Pe baza analizei tuturor studiilor clinice controlate placebo, care au cuprins în total 1307 pacienţi trataţi cu Neupro şi 607 pacienţi trataţi cu placebo, s-a observat că 72,5% dintre pacienţii trataţi cu

Neupro şi 58,0% dintre pacienţii trataţi cu placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.

La începutul tratamentului, pot apărea reacţii adverse de tip dopaminergic, cum ar fi greaţa şi vărsăturile. Acestea sunt, de regulă, uşoare sau moderate ca intensitate şi au caracter tranzitoriu, chiar dacă se continuă tratamentul.

Reacţiile adverse la medicament (RAM), raportate la peste 10% dintre pacienţii trataţi cu plasturele transdermic Neupro, sunt greaţă, vărsături, reacţii la locul de aplicare, somnolenţă, ameţeli şi.cefalee.

În studiile în care locurile de aplicare au fost variate, în conformitate cu instrucţiunile din RCP şi din prospect, 35,7% dintre cei 830 pacienţi care au folosit plasturele transdermic Neupro au avut reacţii la locul de aplicare. Cele mai multe reacţii la nivelul locului de aplicare au fost de intensitate mică sau medie şi s-au limitat la zonele de aplicare; ele au determinat întreruperea definitivă a tratamentului doar la 4,3% din totalul pacienţilor trataţi cu Neupro.

Următorul tabel prezintă o sinteză a reacţiilor adverse la medicament, înregistrate în studiile consolidate menţionate anterior efectuate la pacienţi cu boala Parkinson și provenite din experiența după punerea pe piață. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei de apariţie (număr de pacienţi care pot prezenta reacţia adversă), folosindu-se următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificarea Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare Cu pe aparate, frecvente frecvenţǎ sisteme şi necunoscutǎ organe conform

MedDRA

Tulburări ale hipersensibili- sistemului tate, care poate imunitar include angioedem, edem al limbii şi al buzelor

Tulburări tulburări de somn cu debut tulburări de tip sindromul psihice percepţiea brusc/episoade psihotic, dereglǎrii (inclusiv de somn cu tulburări dopamineic halucinaţii, instalare bruscă, obsesiv-halucinaţii paranoia, compulsive, vizuale, tulburări ale comporta-halucinaţii apetitului ment auditive, sexuala (inclusiv agresiv/agre-iluzii), hipersexualitate, sivitateb, insomnie, creşterea iluziid, delird tulburări ale libidoului), stare somnului, confuzională, coşmaruri, dezorientared, vise agitaţied neobişnuite, tulburări ale controlului impulsurilora (inclusiv dependenţă patologică de jocuri de noroc, stereotipie/ma-nifestări compulsive, hiperfagie bulimică/tul-burări de alimentațieb, cumpărături compulsivec)

Clasificarea Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare Cu pe aparate, frecvente frecvenţǎ sisteme şi necunoscutǎ organe conform

MedDRA

Tulburări ale somnolenţă, tulburări ale convulsii sindromul sistemului ameţeli, cefalee stării de capului nervos conştienţă căzutc,e

NECa (inclusiv sincopă, sincopă vasovagală, pierderea conştienţei), diskinezie, ameţeli posturale, letargie

Tulburări vedere oculare înceţoşată, deficienţe vizuale, fotopsie

Tulburări vertij acustice şi vestibulare

Tulburări palpitaţii fibrilaţie atrială tahicardie cardiace supraventri-culară

Tulburări hipotensiune hipotensiune vasculare arterială arterială ortostatică, hipertensiune arterială

Tulburări sughiţ respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări greaţă, vărsături, constipaţie, durere diareec gastro- xerostomie, abdominală intestinale dispepsie,

Afecţiuni eritem, prurit erupţie cutanate şi hiperhidroză, generalizat, cutanată ale ţesutului prurit iritaţie cutanată, generalizată subcutanat dermatită de contact

Tulburări ale disfuncţie aparatului erectilă genital şi sânului

Clasificarea Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare Cu pe aparate, frecvente frecvenţǎ sisteme şi necunoscutǎ organe conform

MedDRA

Tulburări reacţii la nivelul edeme iritabilitate generale şi la locului de periferice, nivelul administrare şi stări de tip locului de instilarea (inclusiv astenica administrare eritem, prurit, (inclusiv iritaţie, erupţie oboseală, cutanată astenie, stare tranzitorie, generală de dermatită, rău) vezicule, durere, eczemă, inflamaţie, edem, modificarea culorii pielii, papule, exfoliere, urticarie, hipersensibilitate)

Investigaţii scădere în creştere a diagnostice greutate,) valorilor serice ale enzimelor hepatice (inclusiv ASAT,

ALAT, GGT), creştere în greutate, creştere a frecvenţei cardiace, creşterea valorilor creatin-fosfokinazei d (CPK)

Leziuni, cădere intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Tulburări Rabdomio-musculo- lizăc scheletice şi ale ţesutului conjunctiv a Termen de nivel superior de clasificare în sistemul MedDRA b Observate în studii deschise c Observate după punerea pe piaţă d Observate în 2011 în baza de date a studiilor dublu-orb, controlate placebo e Observat numai la pacienți cu boala Parkinson

Ambele indicaţii

Episoade de somn cu instalare bruscă şi somnolenţa

Administrarea de rotigotină a fost asociată cu somnolenţă, inclusiv somnolenţă diurnă excesivă, şi cu episoade de somn cu instalare bruscă. În cazuri izolate, 'instalarea bruscă a somnului” a survenit în timpul conducerii vehiculelor şi a determinat accidente rutiere (vezi şi pct. 4.4 şi 4.7).

Tulburări în conducerea impulsurilor

La pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei, inclusiv rotigotină, pot apărea dependenţă patologică de jocuri de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitate, cheltuire sau cumpărare compulsivă, hiperfagie bulimică și alimentație compulsivă (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Reacţiile adverse cel mai probabil să apară sunt cele legate de profilul farmacodinamic al unui agonist al dopaminei, incluzând greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, mişcări involuntare, halucinaţii, confuzie, convulsii şi alte semne de stimulare centrală dopaminergică.

Management

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru supradozajul cu agonişti ai dopaminei. În cazul în care se suspectează un supradozaj, trebuie avută în vedere îndepărtarea plasturelui(rilor) terapeutic(i) deoarece după îndepărtarea plasturelui (rilor) transferul de substanţă activă este oprit iar concentraţiile plasmatice de rotigotină scad rapid

Pacientul trebuie supravegheat îndeaproape, monitorizarea incluzând frecvenţa şi ritmul cardiac, precum şi tensiunea arterială.

Tratamentul supradozajului poate necesita măsuri generale de susţinere, pentru menţinerea funcţiilor vitale. Nu se preconizează obţinerea unui efect benefic prin dializă deoarece rotigotina nu este dializabilă.

Dacă este necesară întreruperea tratamentului cu rotigotină, aceasta trebuie să se facă treptat pentru a preveni sindromul neuroleptic malign.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiparkinsoniene, agonişti ai dopaminei; codul ATC:

N04BC09

Rotigotina este un agonist non-ergolinic al dopaminei, utilizat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor bolii Parkinson şi al sindromului piciorelor neliniştite.

Se consideră că efectul benefic al rotigotinei în boala Parkinson decurge din activarea receptorilor D3,

D2 şi D1 localizaţi cerebral la nivelul nucleului caudat şi a putamenului.

Nu se cunoaşte mecanismul exact de acţiune al rotigotinei ca tratament în sindromul picioarelor neliniştite. Se consideră că rotigotina îşi exercită acivitatea în principal prin receptorii dopaminei.

În ceea ce priveşte activitatea la nivelul diferitelor subtipuri de receptori şi distribuţia acestora la nivel cerebral, rotigotina este un agonist al receptorilor D2 şi D3 dar acţionează, de asemenea, şi asupra receptorilor D1, D4 şi D5. În cazul receptorilor non-dopaminergici, rotigotina a demonstrat antagonism pentru α2B şi agonism pentru receptorii 5HT1A, dar nicio activitate asupra receptorului 5HT2B.

Studii clinice în sindromul picioarelor neliniştite

Eficacitatea rotigotinei a fost evaluată în cinci studii clinice controlate placebo la peste 1400 de pacienţi cu sindrom al picioarelor neliniştite (SPN) idiopatic. Eficacitatea a fost demonstrată în studiile clinice controlate la pacienţi trataţi pe o perioadă de până la 29 de săptămâni. Efectul s-a menţinut pe o perioadă de 6 luni.

Modificările faţă de momentul iniţial ale Scalei Internaţionale de evaluare a SPN (International RLS

Rating Scale - IRLS) şi punctului 1 CGI (severitatea bolii) au reprezentat parametrii principali de evaluare a eficacităţii. S-au observat diferenţe semnificative statistic pentru ambele criterii principale de evaluare pentru dozele de 1 mg/24 de ore, 2 mg/24 de ore şi 3 mg/24 de ore comparativ cu placebo.

După 6 luni de tratament de întreţinere la pacienţii cu SPN moderat sau sever, scorul IRLS iniţial s-a ameliorat de la 30,7 la 20,7 în cazul placebo şi de la 30,2 la 13,8 în cazul rotigotinei. Diferenţa medie ajustată a fost de -6,5 puncte (IÎ 95% -8,7; -4,4, p < 0,0001). Ratele de răspuns CGI-I (mult îmbunătăţit, foarte mult îmbunătăţit) au fost de 43% şi 67,5% pentru placebo şi respectiv rotigotină (diferenţa 24,5% IÎ 95%: 14,2%; 34,8%, p< 0,001).

Într-un studiu controlat placebo cu durată de 7 săptămâni au fost investigaţi parametrii polisomnografici. Rotigotina a redus semnificativ indicele de mişcare periodică a membrelor (PLMI - periodic limb movement index) de la 50,9 la 7,7 comparativ cu placebo, de la 37,4 la 32,7 (p< 0,0001).

Accentuarea simptomatologiei

În două studii dublu-orb, controlate placebo, cu durata de 6 luni, accentuarea simptomatologiei semnificative clinic a fost observată la 1,5% dintre pacienţii trataţi cu rotigotină, comparativ cu 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În două studii clinice de monitorizare deschise, rata accentuării simptomatologiei semnificative clinic a fost de 2,9%, la sfârşitul celor 12 luni de tratament.

Niciunul dintre aceşti pacienţi nu a întrerupt tratamentul din cauza accentuării simptomatologiei. Ȋntr-un studiu clinic deschis cu durata de 5 ani, accentuarea simptomatologiei a apărut la 11,9% dintre pacienţii trataţi cu dozele aprobate pentru sindromul picioarelor neliniştite (1-3 mg/24 ore) şi a fost considerată semnificativă clinic în 5,1% dintre cazuri. Ȋn acest studiu, majoritatea episoadelor de accentuare a simptomatologiei a apărut în primul şi al doilea an de tratament. În plus, în acest studiu a fost de asemenea utilizată o doza mai mare, de 4 mg/24 ore, care este neaprobată în tratamentul sindromului picioarelor neliniştite și ea a dus la rate mai mari de accentuare a simptomatologiei.

Studii clinice în boala Parkinson

Eficacitatea rotigotinei în tratarea semnelor şi simptomelor bolii Parkinson idiopatice a fost evaluată în cadrul unui program multinaţional de dezvoltare a medicamentului, care a constat din patru studii principale, randomizate, controlate placebo, cu design paralel, dublu-orb și trei studii care investighează aspecte specifice ale bolii Parkinson.

Două studii pivot (SP512 Partea I şi SP513 Partea I) investigând eficacitatea administrării de rotigotină în tratarea semnelor şi simptomelor bolii Parkinson idiopatice au fost efectuate la pacienţi cărora nu li s-a administrat un tratament concomitent cu un agonist al dopaminei; în plus, aceşti pacienţi fie nu au fost trataţi niciodată cu L-dopa, fie au fost trataţi cu L-dopa pe o durată ≤6 luni.

Principalii parametri de evaluare a rezultatelor i-au reprezentat scorurile pentru componenta Activităţi

Curente (Activities of Daily Living, ADL) (Partea II) şi componenta Examinare Motorie (Motor

Examination) (Partea III) ale Scalei Unificate de Clasificare a Bolii Parkinson (Unified Parkinson’s

Disease Rating Scale, UPDRS).

Eficacitatea a fost evaluată în funcţie de răspunsul pacientului la tratament; s-au avut în vedere îmbunătăţirea ratei de răspuns la tratament şi ameliorarea punctajului obţinut pentru scorurile componentelor ADL şi Examinare Motorie (UPDRS partea II+III).

În cadrul unui studiu dublu-orb SP512 Partea I, la 177 pacienţi s-a administrat rotigotină şi la 96 pacienţi s-a administrat placebo. Dozele optime de rotigotină sau de placebo au fost atinse în mod treptat, prin creşteri cu câte 2 mg/24 ore pe săptămînă; doza iniţială a fost de 2 mg/24 ore, iar doza maximă de 6 mg/24 ore. Pacienţii din fiecare grup au continuat tratamentul cu doza optimă timp de 6 luni.

La sfârşitul acestui tratament de întreţinere, la 91% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat rotigotină, doza optimă a fost egală cu doza maximă admisă, şi anume 6 mg/24 ore. A fost observată o ameliorare cu 20% la 48% dintre pacienţii cărora li s-a administrat rotigotină şi la 19% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (diferenţă 29%, IÎ95% 18% - 39%, p< 0,0001). În cazul rotigotinei, valoarea medie a ameliorării scorului UPDRS (Părţile II+III) a fost de - 3,98 puncte (valori iniţiale de 29,9 puncte), în vreme ce la grupul tratat cu placebo s-a observat o agravare cu 1,31 puncte (valori iniţiale de 30,0 puncte). Diferenţa a fost de 5,28 puncte şi a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p< 0,0001).

În cadrul unui al doilea studiu dublu-orb SP513 Partea I, la 213 pacienţi s-a administrat rotigotină, la 227 s-a administrat ropinirol şi la 117 pacienţi s-a administrat placebo. Dozele optime de rotigotină au fost atinse în mod treptat, în decurs de 4 săptămâni, prin creşteri cu câte 2 mg/24 ore pe săptămână; doza iniţială a fost de 2 mg/24 ore, i ar doza maximă de 8 mg/24 ore. La grupul la care s-a administrat ropinirol, doza optimă a fost atinsă în decurs de 13 săptămâni; doza maximă a fost de 24 mg/zi.

Pacienţii din fiecare grup au continuat tratamentul timp de 6 luni.

La sfârşitul acestui tratament de întreţinere, la 92% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat rotigotină, doza optimă a fost egală cu doza maxim admisă, şi anume 8 mg/24 ore. A fost observată o ameliorare cu 20% la 52% dintre pacienţii cărora li s-a administrat rotigotină, la 68% dintre pacienţii cărora li s-a administrat ropinirol şi la 30% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (diferenţa dintre rotigotină şi placebo 21,7%, IÎ95% 11,1% ; 32,4%, diferenţa dintre ropinirol şi placebo 38,4%,

IÎ95% 28,1% ;48,6%, diferenţa dintre ropinirol şi rotigotină 16,6%, IÎ95% 7,6% ; 25,7%). Valoarea medie a ameliorării scorului UPDRS (Părţile II+III) a fost de 6,83 puncte (valori iniţiale de 33,2 puncte) la grupul tratat cu rotigotină, de 10,78 puncte la grupul tratat cu ropinirol (valori iniţiale de 32,2 puncte) şi de 2,33 puncte la grupul tratat cu placebo (valori iniţiale de 31,3 puncte). Toate diferenţele dintre tratamentele active şi placebo au fost semnificative din punct de vedere statistic. Acest studiu nu a reușit să demonstreze non-inferioritatea rotigotinei față de ropinirol.

Într-un studiu ulterior (SP824), deschis, multicentric, multinațional, au fost studiate tolerabilitatea comutării pentru perioada de peste noapte de la ropinirol, pramipexol sau cabergolină la plasturele transdermic cu rotigotină și efectele sale asupra simptomelor la subiecții cu boală Parkinson idiopatică. 116 pacienți au fost trecuți de la tratamentul oral anterior la până la 8 mg/24 h rotigotină; printre aceștia s-au aflat 47 care fuseseră tratați cu ropinirol până la 9 mg/zi, 47 care fuseseră tratați cu pramipexol până la 2 mg/zi și 22 care fuseseră tratați cu cabergolină până la 3 mg/zi. Comutarea la rotigotină a fost fezabilă, ajustarea minoră a dozei (mediana 2 mg/24 h) fiind necesară doar la doi pacienți care au schimbat tratamentul de la ropinirol, 5 pacienți de la pramipexol și 4 pacienți de la cabergolină. Au fost observate ameliorări ale scorurilor UPDRS, Părțile I-IV. Profilul de siguranță a fost nemodificat față de cel observat în studiile anterioare.

Într-un studiu deschis (SP825), randomizat, efectuat la pacienți cu boală Parkinson în stadiu incipient, 25 de pacienți au fost randomizați pentru tratamentul cu rotigotină și 26 la cel cu ropinirol.

În ambele grupuri tratamentul a fost ajustat până la doza optimă sau maximă de 8 mg/24 ore sau, respectiv, 9 mg/zi. Ambele tratamente au demonstrat ameliorări ale funcției motorii dimineața devreme și ale somnului. Simptomele motorii (UPDRS, Partea III) s-au ameliorat cu 6,3 ± 1,3 puncte la pacienții tratați cu rotigotină și cu 5,9 ± 1,3 puncte la grupul tratat cu ropinirol, după 4 săptămâni de tratament de întreținere. Somnul (PDSS) s-a ameliorat cu 4,1 ± 13,8 puncte pentru pacienții tratați cu rotigotină și cu 2,5± 13,5 puncte pentru pacienții tratați cu ropinirol. Profilul de siguranță a fost comparabil, cu excepția reacțiilor la locul de aplicare.

În studiile SP824 şi SP825 efectuate după studiul comparativ inițial, s-a demonstrat că rotigotina și ropinirolul la doze echivalente au eficacitate comparabilă.

Au fost efectuate două studii clinice pivot suplimentare (SP650DB şi SP515), în care pacienţilor li s-a administrat un tratament concomitent cu levodopa. Principalul parametru de evaluare a rezultatelor a fost reprezentat de reducerea intervalului 'off” (ore). Eficacitatea a fost evaluată în funcţie de răspunsul pacientului la tratament; s-a avut în vedere ameliorarea absolută şi individuală a intervalului 'off”.

În cadrul unui studiu dublu-orb SP650DB, la 113 pacienţi s-a administrat rotigotină până la o doză maximă de 8 mg/24 ore, la 109 pacienţi s-a administrat rotigotină până o doză maximă de 12 mg/24 ore, iar la 119 pacienţi s-a administrat placebo. Dozele optime de rotigotină sau placebo au fost atinse în mod treptat, prin creşteri cu câte 2 mg/24 ore; doza iniţială a fost de 4 mg/24 ore.

Pacienţii din fiecare grup au continuat tratamentul cu doza optimă timp de 6 luni. La sfârşitul acestui tratament de întreţinere, a fost observată o ameliorare cu cel puţin 30% la 57% şi la 55% dintre pacienţii cărora li s-a administrat rotigotină în doză de 8 mg/24 ore şi, respectiv, 12 mg/24 ore, precum şi la 34% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (diferenţe de 22% şi, respectiv, 21%, IÎ95% 10% - 35% şi, respectiv, 8% - 33%, p< 0,001 pentru ambele grupuri tratate cu rotigotină). Sub tratamentul cu rotigotină, valorile medii ale reducerii intervalului 'off” au fost de 2,7 şi, respectiv, 2,1 ore, în timp ce la grupul tratat cu placebo a fost observată o reducere cu 0,9 ore. Diferenţele au fost semnificative din punct de vedere statistic (p< 0,001 şi, respectiv, p = 0,003).

În cadrul celui de-al doilea studiu dublu-orb SP515, la 201 pacienţi s-a administrat rotigotină, la 200 s-a administrat pramipexol şi la 100 pacienţi s-a administrat placebo. Dozele optime de rotigotină au fost atinse în mod treptat, prin creşteri cu câte 2 mg/24 ore; doza iniţială a fost de 4 mg/24 ore, iar doza maximă de 16 mg/24 ore. În grupul tratat cu pramipexol, pacienţilor li s-a administrat 0,375 mg în prima săptămână, 0,75 mg în cea de-a doua săptămână, după care doza a fost crescută cu câte 0,75 mg pe săptămână, până la atingerea dozei optime; doza maximă a fost de 4,5 mg/zi. Pacienţii din fiecare grup au continuat tratamentul timp de 4 luni.

La sfârşitul acestui tratament de întreţinere, a fost observată o ameliorare cu cel puţin 30% la 60% dintre pacienţii la care s-a administrat rotigotină, la 67% dintre pacienţii la care s-a administrat pramipexol şi la 35% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (diferenţa dintre rotigotină şi placebo 25%; IÎ95% 13% - 36%, diferenţa dintre pramipexol şi placebo 32%; IÎ95% 21% - 43%, diferenţa dintre pramipexol şi rotigotină 7%; IÎ95% -2% - 17%). Valorile medii ale reducerii intervalului 'off” au fost de 2,5 ore la grupul tratat cu rotigotină, de 2,8 ore la grupul tratat cu pramipexol şi de 0,9 ore la grupul tratat cu placebo. Toate diferenţele constatate între tratamentele active şi placebo au fost semnificative din punct de vedere statistic.

Un studiu suplimentar (SP889) , multinaţional, dublu-orb a fost efectuat la 287 de pacienţi cu stadii incipiente sau avansate ale bolii Parkinson care aveau un control nesatisfăcător asupra simptomelor motorii matinale. 81,5% din aceşti pacienţi erau în tratament concomitent cu levodopa. 190 pacienţi au primit rotigotină, iar 97 placebo. Doza optimă de rotigotină sau placebo a fost titrată prin creşteri săptămânale de 2 mg/24 h începând de la 2 mg/24 h până la o doză maximă de 16 mg/24 ore în decurs de 8 săptămâni, urmată de o perioadă de întreţinere de 4 săptămâni. Măsurile co-principale ale rezultatului au fost funcţia motorie matinală, evaluată prin scorul UPDRS partea III, şi tulburările de somn nocturne, măsurate prin Scala somnului în boala Parkinson (PDSS-2) modificată.

La sfârşitul perioadei de întreţinere, valoarea medie a ameliorării scorului UPDRS partea III a fost de 7,0 puncte la pacienţii trataţi cu rotigotină (valoarea iniţială 29,6), şi de 3,9 puncte la grupul placebo (valoarea iniţială 32,0). Valoarea medie a ameliorării scorului total PDSS-2 a fost de 5,9 puncte (rotigotină, valoarea iniţială 19,3) şi de 1,9 puncte (placebo, valoarea iniţială 20.5). Diferenţele de tratament pentru variabilele coprincipale au fost statistic semnificative (p = 0,0002 şi p <0,0001).

După aplicare, rotigotina este eliberată în mod continuu din plasturele transdermic şi este absorbită prin piele. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în una până la două zile de la aplicarea plasturelui; ele se menţin la un nivel stabil prin aplicarea o dată pe zi a plasturelui, în condiţiile în care acesta este purtat 24 de ore. Concentraţiile plasmatice de rotigotină cresc în mod proporţional cu doza, pentru doze cuprinse între 1 mg/24 ore şi 24 mg/24 ore.

Aproximativ 45% din substanţa activă conţinută în plasture este eliberată la nivelul pielii în interval de 24 de ore. Biodisponibilitatea absolută după aplicarea transdermică este de aproximativ 37%.

Schimbarea locului de aplicare a plasturelui poate determina diferenţe între concentraţiile plasmatice de la o zi la alta. Diferenţele privind biodisponibilitatea rotigotinei au variat între 2% (braţ faţă de flancul abdominal) şi 46% (umăr faţă de coapsă). Cu toate acestea, nu există indicii care să sugereze un impact relevant asupra rezultatelor clinice.

Legarea in vitro a rotigotinei de proteinele plasmatice se face în proporţie de aproximativ 92%.

Volumul aparent de distribuţie la om este de aproximativ 84 l/kg.

Rotigotina este metabolizată în mare parte. Metabolizarea se face prin N-dezalchilare, precum şi prin conjugare directă şi secundară. Rezultatele in vitro indică faptul că izoforme diferite ale CYP pot cataliza N-dezalchilarea rotigotinei. Principalii metaboliţi sunt sulfaţi şi conjugaţi glucuronici derivaţi din subtanţa originară, precum şi metaboliţii rezultaţi prin N-dezalchilare, care sunt inactivi biologic.

Informaţiile privitoare la metaboliţi sunt incomplete.

Aproximativ 71% din doza de rotigotină este excretată prin urină şi o cantitate mai mică, de aproximativ 23%, este excretată prin fecale.

Clearance-ul rotigotinei, după administrarea transdermică, este de aproximativ 10 l/min, iar timpul său total de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 5 - 7 ore. Profilul farmacocinetic demonstrează o eliminare bifazică cu un timp iniţial de înjumătăţire plasmatică de 2-3 ore.

Având în vedere faptul că plasturele se administrează transdermic, nu se preconizează apariţia unor efecte datorate ingestiei de alimente sau unor afecţiuni gastro-intestinale.

Deoarece tratamentul cu Neupro se începe cu o doză scăzută, care se creşte treptat, în conformitate cu gradul de toleranţă clinică, până la obţinerea efectului terapeutic optim, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, greutate sau vârstă.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau cu insuficienţă renală uşoară până la severă, nu au fost observate creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice de rotigotină. Neupro nu a fost investigat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

Concentraţiile plasmatice ale conjugaţilor rotigotinei şi ale metaboliţilor rezultaţi prin dezalchilare cresc în cazul insuficienţei renale. Cu toate acestea, este improbabilă contribuţia acestor metaboliţi la obţinerea efectelor clinice.

Datele farmacocinetice limitate, obținute la pacienții adolescenți cu sindromul picioarelor neliniștite (13-17 ani, n = 24) în urma tratamentului cu doze multiple de la 0,5 pânǎ la 3 mg/24 ore, au arătat că expunerea sistemică la rotigotină a fost similarǎ cu cea observatǎ la adulți. Datele privind eficacitatea/siguranța sunt insuficiente pentru a stabili o relație între expunerea la rotigotinǎ și răspunsul la tratament (vezi, de asemenea, pct. 4.2 'copii și adolescenți‟).

În cadrul studiilor de toxicitate după administrarea de doze repetate pe termen lung, principalele efecte au fost asociate cu efectele farmacodinamice ale agoniştilor dopaminei şi cu scăderea consecutivă a secreţiei de prolactină.

După o singură doză de rotigotină, s-a evidenţiat legarea de ţesuturile care conţin melanină (ochii) la şobolanul pigmentat şi la maimuţă; aceasta a regresat însă lent, până la dispariţie, de-a lungul perioadei de observaţie de 14 zile.

În cadrul unui studiu de 3 luni efectuat la şobolani albinoşi, a fost observată, prin microscopie de transmisie, degenerarea retiniană; doza folosită a fost de 2,8 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2. Efectele au fost mai pronunţate la femelele de şobolan. Nu au fost efectuate alte studii pentru evaluarea suplimentară a patologiei specifice. Degenerarea retiniană nu a fost observată în cursul examinării histopatologice de rutină a ochilor, în niciunul dintre studiile de toxicologie, la niciuna dintre speciile testate. Nu se cunoaşte semnificaţia acestor observaţii pentru om.

În cadrul unui studiu de carcinogenitate, la şobolanii masculi au apărut tumori şi hiperplazie la nivelul celulelor Leydig. Tumorile maligne s-au dezvoltat predominant la nivelul uterului, la femelele care au primit doze medii şi mari. Aceste modificări reprezintă efecte binecunoscute ale agoniştilor dopaminei la şobolani, după un tratament pe durata întregii vieţi, şi au fost considerate ca fiind irelevante pentru om.

Efectele rotigotinei asupra funcţiei de reproducere au fost investigate la şobolani, iepuri şi şoareci.

Rotigotina nu a fost teratogenă la niciuna dintre cele trei specii, însă a fost embrio-toxică la şobolani şi şoareci, la dozele toxice pentru mamă. Rotigotina nu a influenţat fertilitatea masculilor de şobolani, însă a determinat în mod clar o reducere a fertilităţii femelelor de şobolani şi şoareci, ca urmare a efectelor asupra nivelurilor de prolactină; aceste efecte sunt cu deosebire importante la rozătoare.

Rotigotina nu a produs mutaţii genice în cadrul testului Ames, dar a indus apariţia unor modificări în cadrul testului in vitro de mutaţie genică pe celule de limfom de şoarece, în cazul în care s-a folosit o sursă de activare metabolică; efectele mutagene au fost de intensitate scăzută în absenţa sursei de activare metabolică. Efectul mutagen s-ar putea datora efectului clastogen al rotigotinei. Acest efect nu a fost confirmat prin teste in vivo, cum ar fi testul micronucleilor, efectuat la şoarece, şi testul de sinteză neprogramată a ADN-ului, efectuat la şobolani. Paralelismul observat între acest efect şi rata scăzută de creştere totală relativă a celulelor sugerează că mutagenitatea ar putea fi determinată de un efect citotoxic al compusului. De aceea, nu se poate aprecia semnificaţia singurului test in vitro de mutagenitate care a fost pozitiv.

Stratul de suport

Membrană din poliester siliconată, aluminizată, acoperită cu un strat de pigment (dioxid de titan (E171), pigment galben 13, pigment roşu 166, pigment galben 12) şi imprimată (pigment roşu 146, pigment galben 180, pigment negru 7).

Matrice autoadezivă

Poli-(dimetilsiloxan, silicat de trimetilsilil)-copolimerizat,

Povidonă K90, metabisulfit de sodiu (E223), palmitat de ascorbil (E304) şi

DL-α-tocoferol (E307).

Folie de deschidere

Membrană din poliester acoperită cu fluoropolimer transparent.

Nu este cazul.

30 luni.

A nu se păstra la temperaturi peste 30 ºC.

Plic care se deschide prin decolare, într-o cutie de carton: o faţă a plicului este compusă dintr-un copolimer de etilenă (stratul intern), o folie de aluminiu, o membrană din polietilenă de joasă densitate şi hârtie; cealaltă faţă este compusă din polietilenă (stratul intern), aluminiu, copolimer de etilenă şi hârtie.

Cutia conţine 7, 14, 28, 30, 84 (ambalaj multiplu ce conţine 3 cutii cu 28 plasturi) plasturi transdermici, în plicuri individuale sigilate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

După utilizare, plasturele conţine încă substanţă activă. După îndepărtare, plasturele utilizat trebuie pliat în două, cu partea adezivă spre interior, astfel încât matricea să nu fie expusă; plasturele trebuie apoi pus în plicul original şi aruncat, astfel încât să nu fie la îndemâna copiilor. Toţi plasturii, utilizaţi sau neutilizaţi, trebuie eliminaţi în conformitate cu reglementările locale sau returnaţi la farmacie.

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgia

EU/1/05/331/001

EU/1/05/331/002

EU/1/05/331/015

EU/1/05/331/018

EU/1/05/331/057

Data primei autorizări: 15 februarie 2006

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 ianuarie 2016

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului https://www.ema.europa.eu/