Prospect NERLYNX 40mg COMPRIMATE FILMATE
Indicat în: cancer mamar
Cale de administrare: orală
Substanța: neratinib (inhibitor de tirozin kinază)
ATC: L01EH02 (Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Inhibitori ai protein kinazei | Inhibitori ai tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermic uman 2 (HER2))
Poate afecta fertilitatea.
Necesită manipulare cu precauție.
Este necesară contracepție eficientă în timpul tratamentului.
Nu utilizați acest medicament în timpul alăptării.
Nu utilizați acest medicament în timpul sarcinii.
Evitați grapefruitul și sucul de grapefruit.
Poate afecta ficatul.
Poate avea interacțiuni importante cu alte medicamente.
Poate scădea numărul celulelor sanguine.
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare.
Poate necesita analize periodice în timpul tratamentului.
Opriți administrarea și solicitați urgent ajutor medical dacă apare erupție severă.
Poate crește riscul de tulburări de ritm cardiac.
Neratinib este un medicament anticanceros administrat pe cale orală, folosit la anumite paciente adulte cu cancer mamar în stadiu incipient, pozitiv pentru HER2 și receptori hormonali, după tratamentul cu trastuzumab. Scopul este reducerea riscului ca boala să reapară. În unele țări poate fi folosit și în forme avansate, în combinații stabilite de oncolog.
Medicamentul blochează semnale de creștere din celulele tumorale. Se ia de obicei zilnic, cu alimente, pe durata recomandată de medic, iar comprimatele se înghit întregi. Este important să respectați schema exactă, inclusiv tratamentul preventiv pentru diaree, dacă a fost prescris. Grapefruitul și unele medicamente pentru acid gastric pot interacționa.
Cea mai importantă reacție adversă este diareea, care poate fi severă și poate duce la deshidratare. Mai pot apărea greață, vărsături, dureri abdominale, oboseală, scăderea poftei de mâncare, erupții cutanate, ulcerații în gură și modificări ale analizelor hepatice. Anunțați rapid medicul dacă aveți diaree persistentă, amețeală sau slăbiciune.
Înainte și în timpul tratamentului sunt necesare analize de sânge, în special pentru ficat. Neratinib poate afecta fătul, de aceea este necesară contracepție eficientă și trebuie anunțată imediat o sarcină. Nu alăptați în timpul tratamentului fără acord medical. Orice febră, icter, durere abdominală intensă sau semn de deshidratare necesită evaluare.
Date generale despre NERLYNX 40mg
- Substanța: neratinib
- Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2026
- Codul comercial: W71836001
- Concentrație: 40mg
- Forma farmaceutică: COMPRIMATE FILMATE
- Cantitate: 180
- Prezentare produs: cutie x1 flac x180 compr film
- Tip produs: Original
- Preț: 18981.17 RON
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Prospect NERLYNX 40mg
Conținutul prospectului pentru medicamentul NERLYNX 40mg COMPRIMATE FILMATE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nerlynx 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține maleat de neratinib, echivalentul a 40 mg de neratinib.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimat filmat oval, de culoare roșie, marcat cu 'W104” pe o față. Dimensiunile comprimatului sunt 10,5 mm x 4,3 mm, având o grosime de 3,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Nerlynx este indicat pentru tratamentul adjuvant extins la pacienți adulți cu cancer mamar în stadiu incipient cu receptori hormonali pozitivi și HER2 supraexprimat/amplificat și care au finalizat terapia adjuvantă pe bază de trastuzumab cu mai puțin de un an în urmă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Nerlynx trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice.
DozeDoza recomandată de Nerlynx este de 240 mg (șase comprimate de 40 mg) luate pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu, timp de un an. Nerlynx trebuie administrat cu alimente, de preferință dimineața. Pacienții trebuie să înceapă tratamentul în decurs de 1 an după finalizarea tratamentului cu trastuzumab.
Modificările dozei pentru reacții adverse
Modificarea dozei de Nerlynx se recomandă în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuale.
Abordarea terapeutică a anumitor reacții adverse poate impune întreruperea administrării dozei și/sau reducerea dozei, după cum se indică în tabelul 1, tabelul 2, tabelul 3 și tabelul 4.
Administrarea Nerlynx trebuie întreruptă:
* la pacienții la care nu are loc remisia toxicității asociate tratamentului la gradul 0 sau 1;
* în caz de toxicități care determină o amânare a tratamentului > 3 săptămâni; sau
* la pacienții care nu pot tolera doza de 120 mg pe zi.
Situații clinice suplimentare pot avea ca rezultat ajustări ale dozei pe baza indicațiilor clinice (de exemplu, toxicități intolerabile, reacții adverse de gradul 2 persistente etc.).
Tabelul 1: Modificările dozei de Nerlynx pentru reacții adverse
Nivelul dozei Doza de Nerlynx
Doza inițială recomandată 240 mg pe zi
Prima reducere a dozei 200 mg pe zi
A doua reducere a dozei 160 mg pe zi
A treia reducere a dozei 120 mg pe zi
Tabelul 2: Modificările și controlul dozei de Nerlynx - toxicități generale*
Severitatea toxicității† Acțiune
Gradul 3 Întrerupeți administrarea Nerlynx până la remisia la un grad ≤ 1 sau până la nivelul de referință în decurs de 3 săptămâni de la întreruperea tratamentului. Apoi reluați administrarea Nerlynx la următorul nivel inferior de doze. Dacă toxicitatea de gradul 3 nu se remite în decurs de 3 săptămâni, opriți definitiv administrarea Nerlynx.
Gradul 4 Opriți definitiv administrarea Nerlynx.
* Consultați tabelul 3 și tabelul 4 de mai jos pentru abordarea terapeutică a diareii și a hepatotoxicității † Conform CTCAE v4.0
Modificările dozei pentru diaree
Abordarea terapeutică a diareii impune utilizarea corectă a medicamentelor antidiareice, modificări ale regimului alimentar și modificări adecvate ale dozei de Nerlynx. Recomandările pentru ajustarea dozelor de Nerlynx pentru diaree sunt prezentate în tabelul 3.
Tabelul 3: Modificările dozei pentru diaree
Severitatea diareii* Acțiune
* Diaree de gradul 1 [creștere cu * Ajustarea tratamentului antidiareic < 4 scaune pe zi față de nivelul de * Modificări ale regimului alimentar referință] * Trebuie menținut consumul a ~2 l/zi de lichide
* Diaree de gradul 2 [creștere cu pentru a se evita deshidratarea 4-6 scaune pe zi față de nivelul de * Odată evenimentul remis la un grad ≤ 1 sau la referință] cu o durată < 5 zile nivelul de referință, aveți în vedere reluarea
* Diaree de gradul 3 [creștere cu profilaxiei antidiareice, după caz, la fiecare ≥ 7 scaune pe zi față de nivelul de administrare ulterioară a Nerlynx (a se vedea referință; incontinență; se indică pct. 4.4). spitalizare; limitare a activităților cotidiene de auto-îngrijire] cu o durată ≤ 2 zile
* De orice grad asociată cu complicații† * Întrerupeți tratamentul cu Nerlynx
* Diaree de gradul 2 cu durata de 5 zile * Modificări ale regimului alimentar sau mai mult‡ * Trebuie menținut consumul a ~2 l/zi de lichide
* Diaree de gradul 3 cu durata cuprinsă pentru a se evita deshidratarea între 2 zile și 3 săptămâni‡ * Dacă diareea se remite la gradul ≤ 1 într-o săptămână sau mai puțin, reluați tratamentul cu
Nerlynx la aceeași doză.
* Dacă diareea se remite la gradul ≤ 1 în mai mult de o săptămână, reluați tratamentul cu Nerlynx la o doză redusă (vezi tabelul 1).
* Odată evenimentul remis la un grad ≤ 1 sau la nivelul de referință, aveți în vedere reluarea profilaxiei antidiareice, după caz, la fiecare administrare ulterioară a Nerlynx (a se vedea pct. 4.4).
* Dacă diareea de gradul 3 persistă mai mult de 3 săptămâni, opriți definitiv administrarea
Nerlynx.
Severitatea diareii* Acțiune
* Diaree de gradul 4 [cu consecințe care * Opriți definitiv tratamentul cu Nerlynx pun în pericol viața; este indicată intervenția urgentă]
* Diareea reapare la gradul 2 sau mai * Opriți definitiv tratamentul cu Nerlynx mare la 120 mg pe zi
* Conform CTCAE v4.0 † Complicațiile includ deshidratare, febră, hipotensiune arterială, insuficiență renală sau neutropenie de gradul 3 sau 4 ‡ În pofida faptului că este tratată cu terapia medicamentoasă optimă
Modificările dozei pentru hepatotoxicitate
Recomandările pentru ajustarea dozei de Nerlynx în cazul toxicității hepatice sunt prezentate în tabelul 4. (vezi pct. 4.4).
Tabelul 4: Modificările dozei pentru hepatotoxicitate
Severitatea hepatotoxicității* Acțiune
* ALT grad 3 (> 5-20 x LSVN) * Întrerupeți administrarea Nerlynx până la
SAU remisia la un grad ≤ 1
* Bilirubinemie grad 3 (> 3-10 x * Evaluați cauzele alternative
LSVN) * Reluați administrarea Nerlynx la următorul nivel inferior de doze dacă remisia la un grad ≤ 1 se produce în decurs de 3 săptămâni. Dacă ALT sau bilirubinemia de grad 3 apare din nou în pofida unei reduceri a dozei, opriți definitiv administrarea Nerlynx.
* Dacă hepatotoxicitatea de gradul 3 persistă mai mult de 3 săptămâni, opriți definitiv administrarea Nerlynx.
* ALT grad 4 (> 20 x LSVN) * Opriți definitiv administrarea Nerlynx
SAU * Evaluați cauzele alternative
* Bilirubinemie grad 4 (> 10 x LSVN)
LSVN = limita superioară a valorilor normale; ALT = alanin-aminotransferază
* Conform CTCAE v4.0
Doză omisăDozele omise nu trebuie administrate ulterior, iar tratamentul trebuie reluat cu următoarea doză zilnică stabilită (vezi pct. 4.9).
Grepfrut și rodie
Nu se recomandă administrarea concomitentă de neratinib cu grepfrut sau rodie sau suc de grepfrut sau de rodie (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Utilizarea inhibitorilor CYP3A4/P-gp
Dacă utilizarea inhibitorilor nu poate fi evitată, reduceți doza de Nerlynx:
- la 40 mg (un comprimat de 40 mg), luată o dată pe zi, în cazul administrării concomitente cu un inhibitor puternic al CYP3A4/P-gp.
- la 40 mg (un comprimat), luată o dată pe zi, în cazul administrării concomitente cu un inhibitor moderat al CYP3A4/P-gp. Dacă este bine tolerată, măriți doza la 80 mg pentru cel puțin 1 săptămână, apoi la 120 mg pentru cel puțin 1 săptămână și la 160 mg ca doză maximă zilnică. Pacientul trebuie monitorizat cu atenție, în special pentru a depista apariţia manifestărilor de toxicitate gastrointestinală, inclusiv diaree și hepatotoxicitate.
După întreruperea administrării unui inhibitor puternic sau moderat al CYP3A4/P-gp, se reia administrarea cu doza anterioară de Nerlynx de 240 mg (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2).
Antagoniști ai receptorului H2 și antiacide
Dacă se utilizează antagoniști ai receptorului H2, Nerlynx trebuie administrat cu cel puțin 2 ore înainte de sau la 10 ore după administrarea unui antagonist al receptorului H2. Între administrarea dozei de medicament antiacid și doza de Nerlynx trebuie să existe un interval de cel puțin 3 ore (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2)
Grupe speciale de paciențiPacienți cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Nerlynx nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă și nici la pacienții care efectuează ședințe de dializă. Nu se recomandă tratamentul la pacienți cu insuficiență renală severă sau care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (ușoară până la moderată) Child
Pugh A sau B. (vezi pct. 5.2).
VârstniciNu este necesară ajustarea dozei. Nu există date pentru pacienții cu vârsta ≥ 85 de ani.
Copii și adolescențiNerlynx nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația de cancer mamar.
Mod de administrareNerlynx se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi, preferabil cu apă, fără să fie sfărâmate sau dizolvate. Comprimatele trebuie luate cu alimente, de preferință dimineața (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente care sunt inductori puternici ai izoformei
CYP3A4/P-gp a citocromului P450, cum sunt (vezi pct. 4.5 și 5.2):
* carbamazepină, fenitoină (antiepileptice);
* sunătoare (Hypericum perforatum) (medicament pe bază de plante);
* rifampicină (antimicobacterian).
Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Diareea a fost raportată în timpul tratamentului cu Nerlynx (vezi pct. 4.2 și 4.8). Diareea poate fi severă și poate fi asociată cu deshidratarea.
În general, diareea apare la începutul primei sau a celei de-a doua săptămâni de tratament cu Nerlynx și poate fi recurentă.
Pacienții trebuie instruiți să înceapă tratamentul profilactic cu un medicament antidiareic odată cu prima doză de Nerlynx și să mențină o doză regulată de medicament antidiareic în timpul primelor 1-2 luni de tratament cu Nerlynx, până când se obține o frecvență de 1-2 scaune pe zi.
VârstniciPacienții vârstnici (> 65 de ani) sunt expuși unui risc mai mare de insuficiență renală și de deshidratare, care poate fi o complicație a diareei, iar acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție.
Pacienți cu o tulburare gastrointestinală cronică semnificativă
Pacienții cu o tulburare gastrointestinală cronică semnificativă asociată cu diaree ca simptom major nu au fost incluși în studiul pivot și trebuie monitorizați cu atenție.
Insuficiență renalăPacienții cu insuficiență renală sunt expuși unui risc mai mare de complicații legate de deshidratare în cazul apariției diareii și acești pacienții trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Funcția hepaticăLa pacienții tratați cu Nerlynx a fost raportată hepatotoxicitate. În timpul tratamentului sau pe baza indicațiilor clinice, testele funcției hepatice, inclusiv alanin-aminotransferaza (ALT), aspartat-aminotransferaza (AST) și bilirubina totală trebuie monitorizate la interval de o săptămână, apoi lunar pentru primele 3 luni și la interval de 6 săptămâni după aceea (vezi pct. 4.2).
Pacienții cu diaree de grad ≥ 3 care necesită tratament cu lichide administrate intravenos sau care prezintă orice semne sau simptome de hepatotoxicitate, cum sunt agravare a oboselii, greață, vărsături, icter, durere în partea dreaptă a etajului abdominal superior sau sensibilitate la palpare, febră, erupție cutanată tranzitorie sau eozinofilie trebuie evaluați cu privire la modificările testelor funcției hepatice.
De asemenea, în timpul evaluării hepatotoxicității trebuie urmărite bilirubina fracționată și timpul de protrombină.
Funcția ventriculară stângă
Disfuncția ventriculară stângă a fost asociată cu inhibarea HER2. Nerlynx nu a fost studiat la pacienți cu o fracție de ejecție ventriculară stângă (FEVS) sub limita inferioară a valorilor normale sau cu antecedente cardiace semnificative. La pacienții cu factori de risc cardiac cunoscuți, se recomandă monitorizarea cardiacă, inclusiv evaluarea FEVS, pe baza indicațiilor clinice.
Inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorului H2 și antiacide
Tratamentele care cresc pH-ul gastrointestinal pot scădea absorbția de neratinib și prin urmare, pot reduce expunerea sistemică. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP) (vezi pct. 4.5 și 5.2).
Dacă se utilizează antagoniști ai receptorului H2 sau antiacide, modalitățile de administrare trebuie adaptate (vezi pct. 4.2, 4.5 și 5.2).
SarcinaNeratinib poate fi nociv pentru făt atunci când este administrat la femeile gravide (vezi pct. 4.6).
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanatNerlynx este asociat cu afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat. Pacienții cu afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat simptomatice trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.8).
Tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 și ai P-gp
Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 și ai P-gp nu se recomandă, din cauza riscului de creștere a expunerii la neratinib. Dacă administrarea inhibitorului nu poate fi evitată, este necesară ajustarea dozei de Nerlynx (vezi pct. 4.2, 4.5 și 5.2).
Grepfrut și de rodie
Sucul de grepfrut sau de rodie poate inhiba CYP3A4 și/sau P-gp și trebuie evitat în timpul tratamentului cu Nerlynx (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Tratamentul concomitent cu inductori moderați ai CYP3A4 și ai P-gp
Tratamentul concomitent cu inductori moderați ai CYP3A4 și ai P-gp nu este recomandat, deoarece poate conduce la pierderea eficacității neratinibului (vezi pct. 4.5 și 5.2).
Tratamentul concomitent cu substraturi ale P-gp
Pacienții care sunt tratați concomitent cu medicamente cu un indice terapeutic îngust, a căror metabolizare implică transportori P-gp la nivelul tractului gastrointestinal, trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.5 și 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor substanțe asupra neratinib
Neratinib este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4 și este un substrat al P-gp.
Inductori ai CYP3A4/P-gp
Un studiu clinic a demonstrat că administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A4/P-gp scade semnificativ expunerea la neratinib; prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă a neratinibului cu inductori puternici ai CYP3A4/P-gp (exemple de inductori puternici: fentoină, carbamazepină, rifampicină sau preparate din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum).
Nu se recomandă administrarea concomitentă a neratinibului cu inductori moderați ai CYP3A4/P-gp, deoarece poate conduce și la pierderea eficacității (exemple de inductori moderați: bosentan, efavirenz, etravirină, fenobarbital, primidonă, dexametazonă) (vezi pct. 4.3 și 5.2).
Inhibitori ai CYP3A4/P-gp
Un studiu clinic și predicțiile bazate pe modele au demonstrat că administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A4/P-gp crește semnificativ expunea sistemică la neratinib; prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai CYP3A4/P-gp (exemple de inhibitori puternici: atazanavir, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir, ketoconazol, itraconazol, claritromicină, troleandomicină, voriconazol și cobicistat; exemple de inhibitori moderați: ciprofloxacină, ciclosporină, diltiazem, fluconazol, eritromicină, fluvoxamină și verapamil). Dacă administrarea inhibitorului nu poate fi evitată, este necesară ajustarea dozei de Nerlynx (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.2).
De asemenea, grepfrutul/rodia sau sucul de grepfrut/rodie poate crește concentrațiile plasmatice de neratinib și trebuie evitat (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorului H2 și antiacide
Solubilitatea neratinibului in vitro este dependentă de pH. Tratamentul concomitent cu substanțe care cresc pH-ul gastric poate scădea absorbția de neratinib, prin urmare, poate să reducă expunerea sistemică. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP) (de exemplu, omeprazol sau lansoprazol) (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Nerlynx trebuie administrat cu cel puțin 2 ore înainte de sau la 10 ore după utilizarea de antagoniști ai receptorului H2 (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.2).
Între administrarea dozei de medicament antiacid și doza de Nerlynx trebuie să existe un interval de cel puțin 3 ore (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.2).
Tratamentul antidiareic cu loperamidă
Un studiu clinic a demonstrat că nu au existat diferențe clinice semnificative privind expunerile subiecților la neratinib cu sau fără administrarea concomitentă a dozei de loperamidă (vezi pct. 5.2).
Efectele neratinibului asupra altor substanțe
Contraceptive hormonaleÎn prezent nu se cunoaște dacă Nerlynx reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale cu acțiune sistemică. Prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale cu acțiune sistemică trebuie să utilizeze suplimentar o metodă de tip barieră (vezi pct. 4.6).
Transportori de eflux - glicoproteina P
În studiile in-vitro s-a demonstrat că neratinibul este un inhibitor al transportatorilor de eflux de tipul glicoproteinei P (P-gp). Acest lucru a fost demonstrat printr-un studiu clinic de utilizare de digoxină ca substrat standard, conducând la o creștere de 54 % și 32 % a Cmax și, respectiv, ASC. Acest lucru ar putea fi relevant din punct de vedere clinic la pacienții tratați concomitent cu medicamente cu un indice terapeutic îngust, a căror absorbție implică transportatori P-gp la nivelul tractului gastrointestinal (de exemplu, digoxină, colchicină, dabigatran, fenitoină, statine, ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus). Aceștia trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Transportatori de eflux - proteina de rezistență la cancerul mamar
Neratinib poate inhiba proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP) la nivel intestinal după cum sugerează studiile in vitro. Nu au fost efectuate studii clinice privind substraturile BCRP.
Administrarea concomitentă cu substraturi BCRP poate duce la creșterea expunerii acestora, prin urmare, pacienții tratați cu substraturi BCRP (de exemplu, rosuvastatină, sulfasalazină sau irinotecan) trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la femei și bărbați
Pe baza constatărilor la animale, neratinib poate fi nociv pentru făt atunci când este administrat la femeile gravide. Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Nerlynx și timp de o lună după încheierea acestuia. Prin urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive deosebit de eficace în timpul tratamentului cu Nerlynx și timp de o lună după încetarea acestuia.
În prezent nu se cunoaște dacă neratinib poate diminua eficacitatea contraceptivelor hormonale cu acțiune sistemică și, prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze în plus și o metodă de tip barieră.
Bărbații trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă de tip barieră în timpul tratamentului și timp de 3 luni după încetarea acestuia.
SarcinaNu există date privind utilizarea Nerlynx la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat letalitate embrio-fetală și malformații morfologice fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om nu este cunoscut. Nerlynx nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu neratinib.
Dacă neratinibul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu Nerlynx, pacienta trebuie informată cu privire la pericolul potențial pentru făt.
AlăptareaNu se cunoaște dacă neratinibul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugarii alăptați la sân. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu
Nerlynx, ținând cont de importanța tratamentului cu Nerlynx pentru femeie și de beneficiul alăptării pentru copil.
FertilitateaNu s-au efectuat studii privind fertilitatea la femei sau la bărbați. Nu au fost detectate modificări semnificative alte parametrilor fertilității la masculii și la femelele de șobolan la doze de până la 12 mg/kg/zi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nerlynx are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Oboseala, amețeala, deshidratarea și sincopa au fost raportate ca reacții adverse în asociere cu neratinib. Trebuie să se țină cont de starea clinică a pacientului atunci când este evaluată capacitatea pacientului de a efectua acțiuni care necesită judecată sau aptitudini motrice ori cognitive.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad au fost diaree (93,6 %), greață (42,5 %), oboseală (27,3 %), vărsături (26,8 %), durere abdominală (22,7 %), erupție cutanată tranzitorie (15,4 %), scădere a poftei de mâncare (13,7 %), dureri în etajul abdominal superior (13,2 %), stomatită (11,2 %) și spasme musculare (10,0 %).
Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3-4 au fost diaree (gradul 3, 36,9 % și gradul 4, 0,2 %) și vărsături (gradul 3, 3,4 % și gradul 4, 0,1 %).
Reacțiile adverse raportate ca fiind grave au inclus diaree (1,9 %), vărsături (1,3 %), deshidratare (1,1 %), greață (0,5 %), valori crescute ale alanin-aminotransferazei (0,4 %), valori crescute ale aspartat-aminotransferazei (0,4 %), durere abdominală (0,3 %), oboseală (0,3 %) și scădere a poftei de mâncare (0,2 %).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabelTabelul de mai jos enumeră reacțiile adverse observate în asociere cu neratinibul, pe baza evaluării datelor cumulate de la 1 710 pacienți.
Pentru clasificarea frecvenței au fost utilizate convenția MedDRA privind frecvența și baza de date
MedDRA privind clasificarea pe aparate, sisteme și organe:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10)
Mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100)
Rare (≥ 1/10 000 și < 1/00)
Foarte rare (< 1/10 000)
Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 5: Reacții adverse la medicament cauzate de administrarea Nerlynx în monoterapie în studiile privind cancerul mamar
Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacții adverse la medicament
Infecții și infestări Frecvente Infecții ale tractului urinar
Foarte
Tulburări metabolice și de nutriție frecvente Scădere a poftei de mâncare
Frecvente Deshidratare
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Sincopă
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Frecvente Epistaxis
Foarte Diaree, vărsături, greață, durere frecvente abdominală, dureri în etajul abdominal
Tulburări gastrointestinale superior și stomatită1
Frecvente Distensie abdominală, xerostomie și dispepsie
Valori crescute ale alanin-
Tulburări hepatobiliare Frecvente aminotransferazei și valori crescute ale aspartat-aminotransferazei
Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacții adverse la medicament
Mai puțin frecvente Valori crescute ale bilirubinemiei
Foarte
Afecțiuni cutanate și ale țesutului frecvente Erupție cutanată tranzitorie2 subcutanat Frecvente Afecțiuni ale unghiilor3, fisuri cutanate și xerodermie
Tulburări musculo-scheletice și ale Foarte țesutului conjunctiv frecvente Spasme musculare
Frecvente Valori crescute ale creatininemiei
Tulburări renale și ale căilor urinare Mai puțin frecvente Insuficiență renală
Tulburări generale și la nivelul locului Foarte de administrare frecvente Oboseală
Investigații diagnostice Frecvente Scădere în greutate 1 Include stomatită, stomatită aftoasă, ulcerații bucale, vezicule la nivelul mucoasei bucale și inflamație a mucoasei bucale. 2 Include erupții cutanate tranzitorii, erupții cutanate eritematoase, erupții cutanate foliculare, erupții cutanate generalizate, erupții cutanate pruriginoase și erupții cutanate pustulare. 3 Include afecțiuni ale unghiilor, paronichie, onicoclazie și modificare a culorii unghiei.
Descrierea reacțiilor adverse selectateDiaree
Din 1 660 de pacienți tratați cu Nerlynx în monoterapie, fără tratament profilactic cu loperamidă, 94,6 % au prezentat cel puțin 1 episod de diaree. Diareea de gradul 3 a fost raportată la 37,5 % din pacienții tratați cu Nerlynx. 0,2 % din pacienți au avut diaree clasificată ca fiind de gradul 4. Diareea a dus la spitalizare în cazul a 1,9 % din pacienții tratați cu Nerlynx.
În general, diareea a apărut în prima lună, 83,6 % din pacienți raportând această toxicitate în prima săptămână, 46,9 % în a doua săptămână, 40,2 % în a treia săptămână și 43,2 % în a patra săptămână (timpul median până la prima manifestare a fost de 2 zile).
Durata mediană a unui singur episod de diaree de orice grad a fost de 2 zile. Durata mediană cumulată a diareii de orice grad a fost de 59 de zile, iar durata mediană cumulată a diareii de gradul 3 a fost de 5 zile.
De asemenea, diareea a fost cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea tratamentului, 14,4 % din pacienții tratați cu Nerlynx, fără tratamentul profilactic cu loperamidă, întrerupând tratamentul din cauza diareii. Reducerile dozei s-au produs la 24,7 % din pacienții tratați cu Nerlynx.
Erupție cutanată tranzitorieÎn grupul tratat cu Nerlynx în monoterapie, 16,7 % din pacienți au prezentat erupție cutanată tranzitorie. Incidența evenimentelor de gradul 1 sau de gradul 2 a fost de 13,3 % și, respectiv, 2,9 %; 0,4 % din pacienții tratați cu Nerlynx au prezentat erupție cutanată tranzitorie de gradul 3.
Afecțiuni ale unghiilor
În grupul tratat cu Nerlynx în monoterapie, 7,8 % din pacienți au prezentat afecțiuni ale unghiilor.
Incidența evenimentelor de gradul 1 și de gradul 2 a fost de 6,2 % și, respectiv, 1,4 %. Au existat 0,2 % din pacienții tratați cu Nerlynx care au prezentat afecțiuni ale unghiilor de gradul 3.
Atât erupțiile cutanate tranzitorii, cât și afecțiunile unghiilor au dus la întreruperea tratamentului în cazul a 0,6 % din pacienții tratați cu Nerlynx.
HepatotoxicitateReacțiile adverse hepatice din studiul pivot de fază III, ExteNET (3004), au fost raportate mai frecvent la grupul tratat cu Nerlynx, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (12,4 % față de 6,6 %), în principal din cauza valorilor crescute ale alanin-aminotransferazei (ALT) (8,5 % față de 3,2 %), a valorilor crescute ale aspartat-aminotransferazei (AST) (7,4 față de 3,3 %) și a valorilor sanguine crescute ale fosfatazei alcaline (2,1 % față de 1,1 %). Reacțiile adverse de gradul 3 au fost raportate la 1,6 % față de 0,5 %, iar reacțiile adverse de gradul 4 au fost raportate la 0,2 % față de 0,1 % dintre pacienții tratați cu Nerlynx și, respectiv, pacienții la care s-a administrat placebo.
Creșterea ALT de gradul 3 a fost raportată la 1,1 % față de 0,2 %, iar creșterea ALT de gradul 4 a fost raportată la 0,2 % față de 0,0 % dintre pacienții tratați cu Nerlynx, comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo. Creșterea AST de gradul 3 a fost raportată la 0,5 % față de 0,3 %, iar creșterea
AST de gradul 4 a fost raportată la 0,2 % față de 0,0 % dintre pacienții tratați cu Nerlynx, comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo. Nu au existat reacții adverse de creștere a bilirubinemiei de gradul 3 sau 4.
Alte grupe speciale de paciențiVârstnici
În studiul pivot de fază III, ExteNET (3004), vârsta medie a fost de 52 de ani în grupul tratat cu
Nerlynx, 36 de pacienți au avut vârsta < 65 de ani, 172 au avut vârsta ≥ 65 de ani, dintre aceștia 25 având vârsta de 75 de ani sau mai mult.
A existat o frecvență mai mare de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse la grupul cu vârsta ≥ 65 de ani, decât la grupul cu vârsta < 65 de ani; în grupul tratat cu Nerlynx, procentele corespondente au fost de 44,8 %, comparativ cu 25,2 %.
Incidența reacțiilor adverse grave în grupul la care s-a administrat Nerlynx, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de 7,0 % față de 5,7 % (vârsta < 65 de ani) și de 9,9 % față de 8,1 % (vârsta ≥ 65 de ani). Reacțiile adverse grave raportate cel mai frecvent la grupul cu vârsta ≥ 65 de ani au fost vărsături (2,3 %), diaree (1,7 %), deshidratare (1,2 %) și insuficiență renală (1,2 %).
Reacțiile adverse care au rezultat în urma tratamentului și care au dus la spitalizare în grupurile la care s-a administrat Nerlynx, față de grupul la care s-a administrat placebo au fost 6,3 % față de 4,9 % în grupul cu vârsta < 65 de ani și de 8,7 % față de 8,1 % în grupul cu vârsta ≥ 65 de ani.
Efectul rasei
În studiul pivot de fază III, ExteNET (3004), frecvența reacțiilor adverse legate de tratament în cadrul clasei 'Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat” din clasificarea pe aparate, sisteme și organe (ASO) la pacienții asiatici tratați cu Nerlynx a fost mai mare decât la pacienții caucazieni (56,4 % față de 34,5 %), dar comparabilă cu cea observată pacienții la care s-a administrat placebo (24,9 % față de 22,8 %). Datele cumulate privind siguranța de la 1 710 pacienți tratați cu Nerlynx în monoterapie au indicat o incidență mai mare a toxicităților dermatologice la pacienții asiatici (57,1 %) față de pacienții caucazieni (34,6 %).
În analiza datelor cumulate privind siguranța, majoritatea reacțiilor adverse legate de tratament în cadrul clasei 'Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat” din clasificarea pe aparate, sisteme și organe, la pacienții asiatici au fost de gradul 1 (43,3 %) și de gradul 2 (12,3 %); la pacienții caucazieni, incidența evenimentelor de gradul 1 și de gradul 2 a fost de 25,6 % și, respectiv, 7,8 %.
Frecvența evenimentelor de gradul 3 a fost similară între pacienții asiatici și cei caucazieni (1,6 % față de 1,0 %). Nu a existat nicio diferență în frecvența evenimentelor adverse grave în cadrul clasei 'Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat” din clasificarea pe aparate, sisteme și organe, între subgrupurile de pacienți asiatici și de pacienți caucazieni. Cele mai frecvente reacții adverse legate de tratament în cadrul clasei 'Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat” din clasificarea pe aparate, sisteme și organe, care au apărut mai frecvent la pacienții asiatici decât la cei caucazieni, au fost erupția cutanată tranzitorie (29,4 % față de 13,5 %), sindromul de eritrodizestezie palmo-plantară (9,9 % față de 1,0 %) și dermatita acneiformă (6,0 % față de 1,0 %).
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot specific, iar beneficiul hemodializei în abordarea terapeutică a supradozajului cu
Nerlynx nu este cunoscut. În caz de supradozaj, trebuie întreruptă administrarea și trebuie luate măsuri generale de susținere.
În contextul studiilor clinice, printre reacțiile adverse asociate cu supradozajul cel mai frecvent au apărut diareea, cu sau fără greață, vărsăturile și deshidratarea.
Într-un studiu de creștere a dozei la voluntari sănătoși, au fost administrate oral doze unice de Nerlynx de până la 800 mg. Frecvența și severitatea tulburărilor gastrointestinale (diaree, durere abdominală, greață și vărsături) par a fi fost legate de doza administrată. În studiile clinice nu au fost administrate doze unice de Nerlynx mai mari de 800 mg.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori de protein-kinază, codul ATC: L01EH02
Mecanism de acțiuneNeratinib este un inhibitor ireversibil al tirozin-kinazei (TKI) omologului oncogenei virale a leucemiei pan-eritroblastice (ERBB) care blochează transducția semnalului factorului mitogen (de creștere) prin legături covalente, cu afinitate înaltă pentru situsul de legare specific ATP al receptorilor factorilor de creștere epidermală 3 (EGFR): EGFR (codificat de ERBB1), HER2 (codificat de ERBB2) și HER4 (codificat de ERBB4) sau heterodimerii activi ai acestora cu HER3 (codificat de ERBB3). Aceasta rezultă în inhibarea susținută a acestor căi de promovare a creșterii în cancerele mamare cu HER2 amplificat sau supraexprimat sau cu HER2 mutant. Neratinib se leagă de receptorul HER2, reduce autofosforilarea EGFR și HER2 pe căile de semnalizare MAPK și AKT situate în aval și inhibă puternic proliferarea celulelor tumorale in vitro. Neratinib a inhibat liniile celulare ale carcinomului care exprimau EGFR și/sau HER2 cu un CI50 celulară < 100 nM.
Eficacitate și siguranță clinicăÎn studiul pivot de fază III, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, ExteNET (3004), 2 840 de femei cu cancer mamar HER2-pozitiv în stadiu incipient (confirmat local prin testare), care finalizaseră tratamentul adjuvant cu trastuzumab, au fost randomizate 1:1 pentru a li se administra Nerlynx sau placebo, zilnic, timp de un an. Vârsta mediană a populației cu intenție de tratament (ITT) a fost de 52 ani (59,9 % aveau vârsta ≥ 50 de ani, 12,3 % aveau vârsta ≥ 65 de ani); 81,0 % erau de rasă caucaziană, 2,6 % de rasă neagră sau afro-americană, 13,6 % de rasă asiatică și 2,9 % de altă rasă. La momentul inițial, 57,7 % aveau boală cu receptori hormonali pozitivi (definită ca ER pozitivă și/sau PgR pozitivă), 27,2 % aveau ganglioni negativi, 41,5 % aveau unul până la trei ganglioni pozitivi și 29,4 % aveau patru sau mai mulți ganglioni pozitivi. Aproximativ 10 % dintre paciente aveau tumori în stadiul I, aproximativ 40 % aveau tumori în stadiul II și aproximativ 30 % aveau tumori în stadiul III. Timpul median de la ultimul tratament adjuvant cu trastuzumab până la randomizare a fost de 4,5 luni.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supraviețuirea fără semne de boală invazivă (iDFS). Criteriile finale secundare de evaluare ale studiului au inclus supraviețuirea fără semne de boală (DFS), inclusiv carcinom ductal in situ (DFS-DCIS), durata de timp până la apariția recurenței (TTDR), supraviețuirea fără semne de boală la distanță (DDFS), incidența cumulativă a recurenței la nivelul sistemului nervos central și supraviețuirea globală (SG).
Analiza primară a studiului după 2 ani post-randomizare a demonstrat că Nerlynx a redus semnificativ riscul de recurență a bolii invazive sau de deces cu 33 % (RR=0,67 cu IÎ 95 % (0,49, 0,91), p bilateral = 0,011) la populația ITT.
Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate primare pe 2 ani - populațiile ITT și cu receptori hormonali pozitivi care aveau mai puțin de un an de la finalizarea tratamentului cu trastuzumab
Rata estimată de
Variabilă supraviețuire fără Risc relativ Valoare evenimente după 2 ani1 (IÎ 95 %)2 p3 (%) Populația ITT Nerlynx Placebo (N=1 420) (N=1 420)
Supraviețuirea fără semne de boală 94,2 91,9 0,67 0,011 invazivă (0,49, 0,91)
Supraviețuirea fără semne de boală, 94,2 91,3 0,62 0,002 inclusiv carcinom ductal in situ (0,46, 0,84)
Supraviețuirea fără semne de boală la 95,3 94,0 0,75 0,110 distanță (0,53, 1,06)
Durata de timp până la apariția recurenței 95,5 94,2 0,74 0,102 (0,52, 1,06)
Recurență la nivelul SNC 0,92 1,16 - 0,586 Populația cu receptori hormonali pozitivi care avea mai puțin de un an de la finalizarea tratamentului cu trastuzumab Nerlynx Placebo Risc relativ Valoare (N=671) (N=668) (IÎ 95 %)4 p5
Supraviețuirea fără semne de boală 95,3 90,9 0,50 0,003 invazivă (0,31, 0,78)
Supraviețuirea fără semne de boală, 95,3 90,,45 < 0,001 inclusiv carcinom ductal in situ (0,28, 0,71)
Supraviețuirea fără semne de boală la 96,1 93,0 0,53 0,015 distanță (0,31, 0,88)
Durata de timp până la apariția recurenței 96,3 93,3 0,53 0,018 (0,30, 0,89)
Recurență la nivelul SNC 0,34 1,01 - 0,189
SNC = sistemul nervos central. 1 Ratele de supraviețuire fără evenimente pentru toate criteriile finale de evaluare, cu excepția recurenței la nivelul SNC pentru care se raportează incidența cumulativă. 2 Modelul Cox de risc proporțional stratificat 3 Test log rank bilateral stratificat pentru toate criteriile finale de evaluare, cu excepția recurenței la nivelul SNC pentru care s-a utilizat metoda Gray. 4 Modelul Cox de risc proporțional nestratificat 5 Test log rank bilateral nestratificat pentru toate criteriile finale de evaluare, cu excepția recurenței la nivelul SNC pentru care s-a utilizat metoda Gray.
Figura 1: Grafic Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără semne de boală invazivă- populația cu receptori hormonali pozitivi care avea mai puțin de un an de la finalizarea tratamentului cu trastuzumab
Pentru pacientele cu receptori hormonali pozitivi, care aveau mai puțin de un an de la finalizarea tratamentului cu trastuzumab, beneficiul relativ al tratamentului cu Nerlynx în cadrul subgrupurilor prespecificate de pacienți este prezentat în figura 2.
Figura 2: Paciente cu receptori hormonali pozitivi, care aveau mai puțin de un an de la finalizarea tratamentului cu trastuzumab supraviețuirea fără semne de boală invazivă pe subgrup de pacienți
Notă: Pacientele (n = 30) cu status ganglionar necunoscut nu sunt prezentate, deoarece RR nu a putut fi estimat.
La pacientele cu receptori hormonali negativi, indiferent de perioada de timp de la terapia cu trastuzumab, riscul relativ pentru iDFS la 2 ani a fost de 0,94, cu IÎ 95 % (0,61, 1,46). La această populație, eficacitatea nu a fost demonstrată.
Aproximativ 75 % dintre paciente și-au dat din nou consimțământul pentru o urmărire extinsă după cele 24 de luni. Observațiile cu date lipsă au fost cenzurate la ultima dată de evaluare. Cu toate că beneficiul tratamentului cu Nerlynx față de placebo s-a menținut după cinci ani, dimensiunea efectului nu poate fi estimată cu certitudine.
Perioada de urmărire mediană a SG pentru populațiile ITT a fost de 8,06 ani, 8,03 ani în grupul tratat cu neratinib și de 8,10 ani în grupul cu administrare de placebo, cu un total de 1 542 (54,3 %) paciente a căror supraviețuire a fost urmărită timp de cel puțin 8 ani sau mai mult, 746 (52,5 %) în grupul tratat cu neratinib și 796 (56,1 %) în grupul cu administrare de placebo. Numărul deceselor a fost de 264 (9,3 %), dintre care 127 (8,9 %) paciente tratate cu neratinib și 137 (9,6 %) paciente la care s-a administrat placebo.
La o urmărire mediană de 8,06 ani, nu au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește supraviețuirea globală între grupul tratat cu Nerlynx și cel cu administrare de placebo [RR 0,96 (IÎ 95 %: 0,75, 1,22)] în populația ITT.
Pentru pacientele cu receptori hormonali pozitivi, care aveau mai puțin de un an de la finalizarea tratamentului cu trastuzumab, urmărirea mediană a fost de 8,0 ani în grupul tratat cu neratinib și de 8,1 ani în grupul cu administrare de placebo, cu un total de 1 339 (47,1 %) paciente a căror supraviețuire a fost urmărită timp de 8 ani sau mai mult, 671 (23,6 %) în grupul tratat cu neratinib și 668 (23,5 %) în grupul cu administrare de placebo. În această sub-populație, numărul deceselor a fost de 55 (8,2 %) dintre pacientele tratate cu neratinib și 68 (10,2 %) dintre pacientele la care s-a administrat placebo [RR 0,83 (IÎ 95 %, 0,58, 1,18)].
Copii și adolescențiAgenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul cancerului mamar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Bilanțul maselor după administrarea orală a unei doze unice de 200 mg de neratinib a fost studiat la șase subiecți sănătoși.
AbsorbțieDupă administrarea orală a 240 mg de neratinib, absorbția a fost lentă și concentrațiile plasmatice maxime de neratinib au apărut la aproximativ 7 ore după administrare. O doză unică de 240 mg de neratinib luată cu alimente a crescut Cmax și ASC cu aproximativ 17 % și, respectiv, 13 %, comparativ cu administrarea în stare de repaus alimentar. O doză unică de 240 mg de neratinib administrată oral cu o masă bogată în grăsimi a crescut atât Cmax, cât și ASC cu aproximativ 100 %. Într- un studiu de echilibru al maselor, recuperarea totală (excreție urinară și prin materiile fecale) a neratinibului intact și metaboliților demonstrează că cantitatea absorbită de neratinib este de cel puțin 10 % și de cel mult de 20 %. În plus, predicțiile bazate pe modele au sugerat o cantitate totală de absorbție din intestin (fa) de 26 %. Solubilitatea neratinibului in vitro este dependentă de pH. Tratamentul cu substanțe care cresc pH-ul gastrointestinal poate scădea absorbția de neratinib, prin urmare, poate să reducă expunea sistemică.
DistribuțieLegarea neratinibului de proteinele plasmatice umane, inclusiv legarea covalentă de albumina serică umană (HSA), a fost mai mare de 98 % și independentă de concentrația neratinibului testat.
Neratinibul se leagă preponderent de HSA și de alfa-1 acid glicoproteina umană (AAG). Legarea metabolitului principal M6 de proteinele din plasma umană a fost mai mare de 99 % și independentă de concentrațiile testate de M6.
Studiile in vitro au demonstrat că neratinibul este un substrat pentru P-glicoproteina (P-gp) (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, pct. 4.4 și 4.5) și BCRP. Studiile in vitro au demonstrat că neratinibul și metabolitul său principal M6 nu sunt substraturi ai transportatorilor de captare hepatică OATP1B1*1a și OATP1B3 la concentrația clinică relevantă.
MetabolizareNeratinibul este metabolizat în principal în microzomii hepatici de CYP3A4 și într-o mai mică măsură de flavin monooxigenaza (FMO).
Stabilirea preliminară a profilurilor metaboliților din plasma umană indică faptul că după administrarea orală, neratinibul prezintă o metabolizare oxidativă prin intermediul CYP3A4.
Metaboliții circulanți includ N-oxid de piridină neratinib (M3), N-desmetil neratinib (M6), N-oxid de dimetilamină neratinib (M7) și urme de N-oxid hidroxineratinib și bis-N-oxid neratinib (M11).
Neratinibul reprezintă componenta cea mai importantă din plasmă și dintre metaboliții circulanți (M2,
M3, M6, M7 și M11) niciunul nu depășește 8 % din expunerea totală la neratinib și metaboliți după administrarea orală a neratinibului. Metaboliții neratinibului M3, M6, M7 și M11 s-au dovedit a avea potențe similare neratinibului atât în testele enzimatice in vitro (teste de legare), cât și în testele celulare împotriva celulelor care exprimau ERBB1, ERBB2 (HER2) și ERBB4.
Pe baza expunerilor la starea de echilibru, neratinib prezintă o activitate farmacologică majoritară (73 %), cu 20 % rezultată din expunerea la M6, 6 % rezultată din expunerea la M3 și cu o contribuție neglijabilă (< 1 %) a M7 și M11 ASC.
EliminareDupă administrarea de doze unice de neratinib, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare mediu aparent al neratinibului la pacienți a fost de 17 ore.
Excreția neratinibului se realizează în principal prin intermediul materiilor fecale
După administrarea unei doze unice marcate radioactiv de 240 mg de neratinib sub formă de soluție orală, 95,5 % și 0,96 % din doza administrată a fost recuperată în materiile fecale și, respectiv, urină.
Excreția a fost rapidă și completă, cu recuperarea majorității dozei în materiile fecale în decurs de 48 de ore, 96,5 % din radioactivitatea totală fiind recuperată în excreții după 8 zile.
Neratinibul neschimbat a fost cea mai abundentă componentă în excreții, reprezentând 62,1 % din doza totală recuperată. Cei mai abundenți metaboliți recuperați în materiile fecale au fost M6 (19,7 % din doza administrată), urmat de M2, M3 și M7, toți fiind sub 10 % din doza administrată.
Interacţiunile dintre medicamente
Efectul inductorului CYP3A4/P-gp asupra neratinibului
După administrarea concomitentă a 240 mg de neratinib cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4/P-gp, expunerile la neratinib au scăzut semnificativ cu 76 % din punct de vedere al Cmax și cu 87 % din punct de vedere al ASC, comparativ cu administrarea de neratinib în monoterapie (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Efectul inhibitorului CYP3A4/P-gp asupra neratinibului
Administrarea orală concomitentă a unei singure doze de 240 mg de neratinib în prezența ketoconazolului (400 mg o dată pe zi timp de 5 zile), un inhibitor puternic al CYP3A4/P-gp, a crescut expunerea sistemică la neratinib de 3,2 ori din punct de vedere al Cmax și de 4,8 ori din punct de vedere al ASC, comparativ cu neratinib administrat în monoterapie.
Predicțiile bazate pe modele au sugerat că administrarea orală concomitentă a unei singure doze de 240 mg de neratinib în prezența fluconazolului (200 mg o dată pe zi timp de 8 zile), un inhibitor moderat al CYP3A4, a crescut expunerea sistemică la neratinib de 1,3 ori din punct de vedere al Cmax și de 1,7 ori din punct de vedere al ASC, comparativ cu neratinib administrat în monoterapie.
Predicțiile bazate pe modele au sugerat că administrarea concomitentă orală a unei singure doze de 240 mg de neratinib în prezența verapamilului (120 mg de două ori pe zi timp de 8 zile), un inhibitor moderat al CYP3A4/puternic P-gp a crescut expunerea sistemică la neratinib de 3,0 ori din punct de vedere al Cmax și de 4,0 ori din punct de vedere al ASC, comparativ cu neratinib administrat în monoterapie (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5).
Efectul modificatorilor de pH gastric asupra neratinibului
Administrarea concomitentă de lansoprazol sau ranitidină (1x300 mg) cu o singură doză de 240 mg de neratinib la voluntari sănătoși a dus la scăderea expunerii la neratinib cu aproximativ 70 % și, respectiv, 50 %. Magnitudinea interacțiunii dintre ranitidină cu neratinib din punct de vedere al ASC a fost redusă cu aproximativ 25 %, prin eșalonarea administrării de ranitidină (2x150 mg) la 2 ore după administrarea de neratinib (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5).
Efectul altor tratamente asupra neratinibului
Nu s-au observat interacțiuni semnificative clinic între medicamente pentru neratinib atunci când a fost administrat concomitent cu capecitabină, paclitaxel, trastuzumab, vinorelbină sau antidiareice (loperamidă) (vezi pct. 4.5).
Efectul neratinibului asupra substraturilor CYP
Neratinib și metabolitul M6 nu au reprezentat inhibitori puternici direcți ai CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 sau 3A4 și nu se anticipează inhibarea dependentă de timp.
Neratinib nu a indus CYP1A2, 2B6, 2C9 sau 3A4.
Efectul neratinibului asupra transportatorilor
Nu a existat o inhibare relevantă din punct de vedere clinic a activității transportoare de eflux BSEP uman in vitro, cu o valoare CI50 raportată de> 10 µM. La valoarea de 10 µM se pare că neratinib inhibă transportorul de eflux BCRP, ceea ce ar putea fi relevant din punct de vedere clinic la nivel intestinal (vezi pct. 4.5).
În studiile in vitro neratinibul a constituit un inhibitor al transportatorului de eflux P-glicoproteină (P-gp), ceea ce a fost confirmat ulterior într-un studiu clinic. Doze repetate administrate oral de neratinib de 240 mg au crescut expunerile la digoxină (creștere de 54% din punct de vedere al Cmax și de 32 % din punct de vedere al ASC), fără impact asupra valorii clearance- ului renal al digoxinei (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Neratinib nu a indus nicio activitate inhibitorie față de transportatorii de captare OATP1B1* 1a,
OATP1B3, OAT1, OAT3 și OCT2 cu valori ale CI50 raportate de> 10 µM. Neratinib a indus o activitate inhibitorie asupra transportorul de captare OCT1 cu o valoare a CI50 de 2,9 µM.
Grupe speciale de paciențiInsuficiență renală
Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienți cu insuficiență renală sau care efectuează ședințe de dializă. Modelul farmacocinetic populațional a evidențiat faptul că clearance-ul creatininei nu explică variabilitatea între pacienți, în consecință, nu se recomandă modificări ale dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Insuficiență hepaticăNeratinibul este metabolizat preponderent la nivelul ficatului. La subiecții cu insuficiență hepatică preexistentă (Child Pugh clasa C) fără cancer, clearance-ul neratinibului s-a redus cu 36 % și expunerea la neratinib a crescut de aproximativ 3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoși (vezi pct. 4.2 și 4.3)
5.3 Date preclinice de siguranţă
Reacțiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la niveluri de expunere similare cu cele clinice și cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:
Carcinogeneză, mutageneză
Nerlynx nu a fost nici clastogen, nici mutagen în cadrul bateriei standard de studii de genotoxicitate.
Metaboliții neratinibului M3, M6, M7 și M11 sunt negativi în bateria standard de studii de genotoxicitate in vitro.
Un studiu de carcinogenitate cu durata de 6 luni efectuat la șoareci transgenici Tg.rasH2 și datele obținute la șobolani după 2 ani nu au prezentat semne de potențial carcinogen.
Toxicitate asupra funcției de reproducereLa iepuri, nu au existat efecte asupra împerecherii sau a capacității animalelor de a rămâne gestante, dar letalitatea embrio-fetală și malformațiile morfologice fetale (de exemplu, cap în formă de cupolă, dilatare a ventriculilor cerebrali și fontanele anterioare diforme și fontanele anterioare și/sau posterioare mărite) au fost observate la doze care pot fi considerate relevante din punct de vedere clinic.
Evaluarea riscului de mediu (ERM)Studiile de evaluare a riscului de mediu au arătat că neratinib are un potențial evident de a fi persistent, bioacumulativ și toxic pentru mediu (vezi pct. 6.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Povidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
FilmAlcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol
Talc
Oxid roșu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon rotund, de culoare albă, de 60 ml, din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu sistem de închidere securizat pentru copii și cu folie interioară de protecție.
În fiecare flacon împreună cu comprimatele este inclus un recipient din PEÎD cu desicant, care conține 1 g de silicagel.
Fiecare flacon conține 180 de comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente https://www.ema.europa.eu.