Packungsbeilage NERLYNX 40mg Filmtabletten
Angewendet bei: Brustkrebs
Art der Anwendung: oral
Substanz: Neratinib (Tyrosinkinasehemmer)
ATC: L01EH02 (Antineoplastische und Immunmodulierende Mittel | Proteinkinasehemmer | Tyrosinkinase-Inhibitoren des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2))
Dieses Arzneimittel kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen.
Mit besonderer Vorsicht handhaben.
Während der Behandlung ist eine zuverlässige Verhütung erforderlich.
Dieses Arzneimittel während der Stillzeit nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht anwenden.
Vermeiden Sie Grapefruit und Grapefruitsaft.
Dieses Arzneimittel kann die Leber beeinträchtigen.
Dieses Arzneimittel kann wichtige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben.
Dieses Arzneimittel kann die Anzahl der Blutzellen verringern.
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Während der Behandlung können regelmäßige Laboruntersuchungen erforderlich sein.
Beenden Sie die Einnahme und suchen Sie sofort medizinische Hilfe, wenn ein schwerer Hautausschlag auftritt.
Dieses Arzneimittel kann das Risiko von Herzrhythmusstörungen erhöhen.
Neratinib ist ein oral einzunehmendes Krebsarzneimittel für bestimmte Erwachsene mit frühem HER2-positivem, hormonrezeptorpositivem Brustkrebs nach einer Behandlung mit Trastuzumab. Es soll das Risiko senken, dass die Erkrankung zurückkehrt. In einigen Ländern wird es auch bei fortgeschrittener Erkrankung in onkologisch festgelegten Kombinationen eingesetzt.
Neratinib blockiert Wachstumssignale in Tumorzellen. Es wird meist einmal täglich mit Nahrung über die vom Arzt festgelegte Dauer eingenommen; die Tabletten sollen unzerkaut geschluckt werden. Halten Sie den Plan genau ein, auch vorbeugende Mittel gegen Durchfall. Grapefruit und manche säurereduzierenden Arzneimittel können Wechselwirkungen verursachen.
Die wichtigste Nebenwirkung ist Durchfall, der schwer verlaufen und zu Flüssigkeitsmangel führen kann. Weitere mögliche Beschwerden sind Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitminderung, Hautausschlag, Entzündungen im Mund und veränderte Leberwerte. Informieren Sie Ihr Team rasch bei anhaltendem Durchfall, Schwindel, Schwäche oder unzureichender Flüssigkeitsaufnahme.
Vor und während der Behandlung sind Blutuntersuchungen, besonders Leberwerte, erforderlich. Neratinib kann ein ungeborenes Kind schädigen; daher ist sichere Verhütung nötig und eine Schwangerschaft muss sofort gemeldet werden. Stillen Sie nur mit ärztlicher Zustimmung. Fieber, Gelbsucht, starke Bauchschmerzen oder Zeichen von Austrocknung erfordern schnelle Abklärung.
Allgemeine Daten zu NERLYNX 40mg
- Substanz: Neratinib
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-06-2026
- Produktcode: W71836001
- Konzentration: 40mg
- Darreichungsform: Filmtabletten
- Menge: 180
- Produktart: Originalpräparat
- Preis: 18981.17 RON
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Packungsbeilage NERLYNX 40mg
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels NERLYNX 40mg Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Nerlynx 40 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält Neratinibmaleat in einer Menge, die 40 mg Neratinib entspricht.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie unter Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Ovale, rote Filmtablette mit der Aufprägung 'W104“ an einer Seite. Die Tablette hat eine Größe von10,5 mm x 4,3 mm und ist 3,1 mm dick.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Nerlynx ist indiziert für die erweiterte adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit
Hormonrezeptor-positivem, HER2-überexprimiertem/amplifiziertem Brustkrebs in einem frühen
Stadium, die vor weniger als einem Jahr eine Trastuzumab-basierte adjuvante Therapie abgeschlossenhaben.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit Nerlynx muss von einem Arzt mit Erfahrung in der Verabreichung von
Krebsmedikamenten initiiert und überwacht werden.
DosierungDie empfohlene Tagesdosis von Nerlynx beträgt 240 mg, entsprechend sechs 40-mg-Tabletten, welcheein Jahr lang einmal täglich oral einzunehmen sind. Nerlynx sollte zusammen mit Nahrungeingenommen werden, vorzugsweise morgens. Die Behandlung muss innerhalb 1 Jahres nach
Abschluss der Trastuzumab-Therapie initiiert werden.
Dosisanpassungen bei NebenwirkungenEs wird empfohlen, die Dosis von Nerlynx im Hinblick auf die Sicherheit und Verträglichkeit desjeweiligen Patienten anzupassen. Das Management bestimmter Nebenwirkungen kann eine
Unterbrechung der Einnahme und/oder eine Verringerung der Dosis entsprechend Tabelle 1,
Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4 erforderlich machen.
Nerlynx sollte bei Patienten abgesetzt werden, die
* sich im Hinblick auf die behandlungsbedingte Toxizität nicht auf Grad 0 bis 1 erholen,
* Toxizitäten aufweisen, die zu einer Verzögerung der Behandlung > 3 Wochen führen, oder
* 120 mg täglich nicht vertragen.
Weitere klinische Situationen können zu Dosisanpassungen führen, falls klinisch indiziert (z. B.intolerable Toxizitäten, persistierende Grad-2-Nebenwirkungen usw.)
Tabelle 1: Änderungen der Nerlynx-Dosis bei Nebenwirkungen
Dosierung Nerlynx-Dosis
Empfohlene Anfangsdosis 240 mg täglich
Erste Dosisreduktion 200 mg täglich
Zweite Dosisreduktion 160 mg täglich
Dritte Dosisreduktion 120 mg täglich
Tabelle 2: Nerlynx-Dosisanpassungen und -Management - allgemeine Toxizitäten*
Schweregrad der Maßnahme
Toxizität†
Schweregrad 3 Nerlynx absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤ 1 oder Baselineinnerhalb von 3 Wochen nach Absetzung der Behandlung. Danachdie Nerlynx-Behandlung mit der nächst niedrigeren Dosierungfortsetzen. Wenn innerhalb von 3 Wochen keine Erholung von der
Toxizität mit Schweregrad 3 eintritt, Nerlynx permanent absetzen.
Schweregrad 4 Nerlynx permanent absetzen.
* Informationen zum Management von Durchfall und Lebertoxizität finden Sie in Tabelle 3 und Tabelle 4 unten.† Gemäß CTCAE v4.0
Dosisanpassungen bei Durchfall
Die Behandlung von Durchfall erfordert die korrekte Anwendung eines Durchfallmedikaments,
Ernährungsänderungen und eine angemessene Änderung der Nerlynx-Dosis. Leitlinien zur Anpassungder Nerlynx-Dosis bei Durchfall finden Sie in Tabelle 3.
Tabelle 3: Dosisanpassungen bei Durchfall
Schweregrad des Durchfalls* Maßnahme
* Durchfall mit Schweregrad 1 * Durchfallbehandlung anpassen[Steigerung um < 4 Stuhlgänge pro * Ernährung ändern
Tag gegenüber Baseline]
* Flüssigkeitsaufnahme von etwa 2 l/ Tag
* Durchfall mit Schweregrad 2 sicherstellen, um Dehydratation zu vermeiden[Steigerung um 4-6 Stuhlgänge pro
Tag gegenüber Baseline] über einen * Bei Verbesserung des Zustands auf
Zeitraum von < 5 Tagen Schweregrad ≤ 1 oder Baseline ggf. erneute
Durchfallprophylaxe bei jeder nachfolgenden
* Durchfall mit Schweregrad 3 Nerlynx-Einnahme in Betracht ziehen (siehe[Steigerung um ≥ 7 Stuhlgänge pro Abschnitt 4.4).
Tag gegenüber Baseline;
Inkontinenz;
Krankenhauseinweisung indiziert;eingeschränkte Möglichkeit der
Eigenversorgungstätigkeiten destäglichen Lebens] über einen
Zeitraum von ≤ 2 Tagen
* Jeder Schweregrad mit * Nerlynx-Behandlung unterbrechen
Komplikationen† * Ernährung ändern
* Durchfall mit Schweregrad 2, der * Flüssigkeitsaufnahme von etwa 2 l/ Tag5 Tage oder länger anhält‡ sicherstellen, um Dehydratation zu vermeiden
* Durchfall mit Schweregrad 3, der * Wenn in einer Woche oder weniger einezwischen 2 Tagen und 3 Wochen Erholung auf Durchfall mit Schweregrad ≤ 1anhält‡ eintritt, Nerlynx-Behandlung mit derselben
Dosis fortsetzen.
* Wenn es länger als eine Woche dauert, bis eine
Erholung auf Durchfall mit Schweregrad ≤ 1eintritt, Nerlynx-Behandlung mit verminderter
Dosis fortsetzen (siehe Tabelle 1).
* Bei Verbesserung des Zustands auf
Schweregrad ≤ 1 oder Baseline ggf. erneute
Durchfallprophylaxe bei jeder nachfolgenden
Nerlynx-Einnahme in Betracht ziehen (siehe
Abschnitt 4.4).
* Wenn Durchfall mit Schweregrad 3 länger als3 Wochen anhält, Nerlynx permanentabsetzen.
* Durchfall mit Schweregrad 4 * Nerlynx-Behandlung permanent absetzen[lebensbedrohliche Folgen;
Notfalleingriff indiziert]
* Rückfall auf Durchfall mit * Nerlynx-Behandlung permanent absetzen
Schweregrad 2 oder höher bei120 mg pro Tag
* Gemäß CTCAE v4.0† Komplikationen umfassen Dehydratation, Fieber, Hypotonie, Niereninsuffizienz oder Neutropenie mit
Schweregrad 3 oder 4‡ Trotz optimaler medizinischer Behandlung
Dosisanpassungen bei Lebertoxizität
Leitlinien zur Anpassung der Nerlynx-Dosis im Fall von Lebertoxizität finden Sie in Tabelle 4 (siehe
Abschnitt 4.4).
Tabelle 4: Dosisanpassungen bei Lebertoxizität
Schweregrad der Lebertoxizität* Maßnahme
* ALT Schweregrad 3 * Nerlynx absetzen(>5-20 x ULN) bis zur Erholung auf Schweregrad ≤ 1
ODER * Alternative Ursachen beurteilen
* Bilirubin Schweregrad 3 * Bei Erholung auf Schweregrad ≤ 1 innerhalb(>3-10 x ULN) von 3 Wochen Nerlynx-Behandlung mit dernächst niedrigeren Dosis fortsetzen. Wenntrotz Dosisreduktion um eine Stufe erneut eine
ALT- oder Bilirubin-Erhöhung mit
Schweregrad 3 auftritt, Nerlynx permanentabsetzen.
* Wenn die Lebertoxizität mit Schweregrad 3länger als 3 Wochen anhält, Nerlynxpermanent absetzen
* ALT Schweregrad 4 * Nerlynx permanent absetzen(>20 x ULN) * Alternative Ursachen beurteilen
ODER
* Bilirubin Schweregrad 4(>10 x ULN)
ULN= Oberer Normgrenzwert; ALT= Alaninaminotransferase
* Gemäß CTCAE v4.0
Ausgelassene DosisVerpasste Dosen dürfen nicht nachgeholt werden und die Behandlung muss mit der nächstenplanmäßigen Tagesdosis fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.9).
Grapefruit und Granatapfel
Die gleichzeitige Verabreichung von Neratinib mit Grapefruit oder Granatapfel/ Grapefruit- oder
Granatapfelsaft wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).
Verwendung von CYP3A4-/P-gp-Hemmern
Wenn die Hemmer nicht vermieden werden können, ist die Nerlynx-Dosis:
- im Falle der gleichzeitigen Einnahme mit einem starken CYP3A4-/P-gp-Hemmer auf 40 mgeinmal täglich (eine einzelne 40-mg-Tablette) zu reduzieren.
- im Falle der gleichzeitigen Einnahme mit einem moderaten CYP3A4-/P-gp-Hemmer auf40 mg einmal täglich (eine Tablette) zu reduzieren und bei guter Verträglichkeit auf 80 mg fürmindestens 1 Woche, dann auf 120 mg für mindestens 1 Woche und anschließend auf 160 mgals maximale Tagesdosis erhöhen. Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden,insbesondere bezüglich der Wirkung auf den Gastrointestinaltrakt, einschließlich Durchfallund Lebertoxizität.
Nach Absetzen des starken oder moderaten CYP3A4-/P-gp-Hemmers ist mit der vorherigen Dosis von
Nerlynx 240 mg fortzufahren (siehe Abschnitt 4.4, 4.5 und 5.2).
H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida
Wenn H2-Rezeptor-Antagonisten verwendet werden, sollte Nerlynx mindestens 2 Stunden vor oder10 Stunden nach der Einnahme des H2-Rezeptor-Antagonisten eingenommen werden. Zwischen der
Einnahme einer Nerlynx-Dosis und der Einnahme von Antazida sollten mindestens 3 Stunden liegen(siehe Abschnitt 4.4, 4.5 und 5.2).
Besondere PatientengruppenPatienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Nerlynx wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlich
Dialysepatienten, getestet. Die Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder
Dialysepatienten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit LeberfunktionsstörungBei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh A oder B) ist keine
Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere PatientenEs ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten im Alter von ≥ 85 Jahren liegen keine Datenvor.
Kinder und JugendlicheEs besteht keine relevante Indikation für die Anwendung von Nerlynx bei Kindern und Jugendlichenzur Behandlung von Brustkrebs.
Art der AnwendungNerlynx ist zum Einnehmen vorgesehen. Die Tabletten sollten als Ganzes möglichst mit Wassergeschluckt und nicht zerdrückt oder aufgelöst werden. Die Tabletten sollten vorzugsweise morgenszusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Gleichzeitige Verabreichung der folgenden Medikamente, bei denen es sich um starke Induktoren der
CYP3A4-Isoform von Cytochrom P450 oder von P-gp handelt, wie zum Beispiel (siehe Abschnitt 4.5und 5.2):
* Carbamazepin, Phenytoin (Antiepileptika)
* Johanniskraut (Hypericum perforatum) (pflanzliches Arzneimittel)
* Rifampicin (antimykobakterielles Arzneimittel)
Schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C) (siehe Abschnitt 5.2).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Durchfall
Durchfall wurde während der Behandlung mit Nerlynx berichtet (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8). Eskann sich dabei um schweren Durchfall handeln, der mit Dehydratation einhergeht.
Durchfall tritt gewöhnlich früh während der ersten oder zweiten Woche der Behandlung mit Nerlynxauf und kann wiederholt auftreten.
Patienten sollten angewiesen werden, die prophylaktische Durchfallbehandlung zusammen mit derersten Nerlynx-Dosis zu beginnen und während der ersten 1-2 Monate der Nerlynx-Behandlungregelmäßige Dosen des Durchfallmedikaments einzunehmen, sodass eine Häufigkeit von 1-2
Stuhlgängen pro Tag erreicht wird.
Ältere PatientenÄltere Patienten (≥ 65 Jahre) haben ein erhöhtes Risiko für Niereninsuffizienz und Dehydratation,welche eine Komplikation von Durchfall sein können, weswegen diese Patienten sorgfältig überwachtwerden sollten.
Patienten mit einer signifikanten, chronischen Erkrankung des Gastrointestinaltrakts
Patienten mit einer signifikanten, chronischen Erkrankung des Gastrointestinaltrakts und Durchfall alsein Hauptsymptom wurden nicht in die Pivotstudie einbezogen und sollten sorgfältig überwachtwerden.
NierenfunktionsstörungPatienten mit Nierenfunktionsstörung haben ein erhöhtes Risiko für Komplikationen durch
Dehydratation, wenn bei ihnen Durchfall auftritt, und sollten daher sorgfältig überwacht werden (siehe
Abschnitt 4.2 und 5.2).
LeberfunktionLebertoxizität wurde bei Patienten berichtet, die mit Nerlynx behandelt wurden. Leberfunktionstests,einschließlich Überwachung von Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und
Gesamtbilirubin, sollten während der Behandlung in Woche 1, in den 3 Folgemonaten monatlich unddanach alle 6 Wochen bzw. solange dies klinisch indiziert ist, durchgeführt werden (siehe
Abschnitt 4.2).
Patienten mit Durchfall ≥ Schweregrad 3, denen intravenös Flüssigkeit zugeführt werden muss oderdie Zeichen bzw. Symptome von Lebertoxizität wie zunehmende Erschöpfung, Übelkeit, Erbrechen,
Gelbsucht, Schmerz oder Druckschmerz im rechten oberen Quadranten, Fieber, Hautausschlagund/oder Eosinophilie aufweisen, müssen hinsichtlich der Änderungen der Leberfunktionstestsbeurteilt werden. Das fraktionierte Bilirubin und die Prothrombinzeit sollten während der Beurteilungder Lebertoxizität ebenfalls erfasst werden.
Linksventrikuläre Funktion
Linksventrikuläre Dysfunktion wurde mit HER2-Hemmung in Verbindung gebracht. Nerlynx wurdenicht bei Patienten mit weniger als dem unteren Grenzwert für die linksventrikuläre Ejektionsfraktion(LVEF) oder mit einer Krankengeschichte signifikanter Herzerkrankungen untersucht. Bei Patientenmit bekannten Herz-Risikofaktoren sollte, sofern klinisch indiziert, eine Herzüberwachung,einschließlich der Beurteilung der LVEF, durchgeführt werden.
Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida
Behandlungen, die den pH-Wert des Magens erhöhen, können die Resorption von Neratinibvermindern und damit die systemische Exposition verringern. Die gleichzeitige Verabreichung mit
Protonenpumpeninhibitoren (PPIs) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.2).
Im Falle der Anwendung von H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida sollten die
Verabreichungsmodalitäten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2, 4.5 und 5.2).
SchwangerschaftNeratinib kann bei Gabe an Schwangere den Fötus schädigen (siehe Abschnitt 4.6).
Erkrankungen der Haut und des UnterhautgewebesNerlynx steht in Verbindung mit Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes. Patienten, die
Symptome von Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes aufweisen, sollten sorgfältigüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Begleitbehandlungen mit CYP3A4- und P-gp-Hemmern
Begleitbehandlungen mit starken oder moderaten CYP3A4- und P-gp-Hemmern werden aufgrund des
Risikos einer erhöhten Neratinib-Exposition nicht empfohlen. Wenn der Hemmer nicht vermiedenwerden kann, ist eine Anpassung der Nerlynx-Dosierung vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.2, 4.5 und5.2).
Grapefruit und Granatapfel
Grapefruit- und Granatapfelsaft kann CYP3A4 und/oder P-gp hemmen und sollte während der
Behandlung mit Nerlynx vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.5).
Begleitbehandlung mit moderaten Induktoren von CYP3A4 und P-gp
Eine begleitende Behandlung mit moderaten CYP3A4- und P-gp-Induktoren wird nicht empfohlen, dasie zu einer Verminderung der Wirksamkeit von Neratinib führen kann (siehe Abschnitt 4.5 und 5.2).
Begleitbehandlung mit P-gp-Substraten
Patienten, die gleichzeitig mit Wirkstoffen behandelt werden, die ein enges therapeutisches Fensteraufweisen und bei deren Aufnahme gastrointestinale P-gp-Transporter beteiligt sind, sollten sorgfältigüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.5 und 5.2).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkung anderer Substanzen auf Neratinib
Neratinib wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat von P-gp.
CYP3A4 /P-gp-Induktoren
Eine klinische Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-/P-gp-
Induktoren die Neratinib-Exposition signifikant vermindert. Daher ist die gleichzeitige
Anwendung von Neratinib mit starken CYP3A4-/P-gp-Induktoren (Beispiele für starke
Induktoren: Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin oder pflanzliche Präparate, die
Johanniskraut/Hypericum perforatum enthalten) kontraindiziert. Die gleichzeitige Einnahme von
Neratinib mit moderaten CYP3A4/P-gp-Induktoren wird nicht empfohlen, da dies ebenfalls zueinem Verlust der Wirksamkeit von Neratinib führen kann (Beispiele für moderate Induktoren:
Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Phenobarbital, Primidon, Dexamethason) (siehe Abschnitt 4.3 und5.2).
CYP3A4 /P-gp-Hemmer
Eine klinische Studie und modellbasierte Prädiktionsanalysen haben gezeigt, dass diegleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-/P-gp-Hemmern die systemische
Neratinib-Exposition signifikant erhöht. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Neratinibmit starken und moderaten CYP3A4-/P-gp-Hemmern nicht empfohlen (Beispiele für starke
Inhibitoren: Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Ketoconazol,
Itraconazol, Clarithromycin, Troleanomycin, Voriconazol und Cobicistat; Beispiele für moderate
Inhibitoren: Ciprofloxacin, Ciclosporin, Diltiazem, Fluconazol, Fluvoxamin und Verapamil).
Wenn der Hemmer nicht vermieden werden kann, ist eine Dosisanpassung von Nerlynxvorzunehmen. ) (siehe Abschnitt 4.2, pct. 4.4 und 5.2).
Grapefruit und Granatapfel oder Grapefruit- und Granatapfelsaft können die Plasmakonzentrationvon Neratinib ebenfalls erhöhen und sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida
Die Löslichkeit von Neratinib in vitro hängt vom pH-Wert ab. Begleitbehandlungen mit Substanzen,die den pH-Wert des Magens erhöhen, können die Resorption von Neratinib vermindern und dadurchdie systemische Exposition verringern. Die gleichzeitige Behandlung mit Protonenpumpenhemmern(PPIs) (z. B. Omeprazol oder Lansoprazol) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).
Nerlynx sollte mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Einnahme des H2-Rezeptor-
Antagonisten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2, pct. 4.4 und 5.2).
Zwischen der Einnahme einer Nerlynx-Dosis und der Einnahme von Antazida sollten mindestens3 Stunden liegen (siehe Abschnitt 4.2, pct. 4.4 und 5.2).
Loperamid als Anti-Diarrhoikum
Eine klinische Studie zeigte keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Exposition von
Probanden gegenüber Neratinib mit oder ohne gleichzeitige Verabreichung von Loperamid (siehe
Abschnitt 5.2).
Wirkung von Neratinib auf andere Substanzen
Hormonelle Empfängnisverhütungsmittel
Es ist derzeit nicht bekannt, ob Nerlynx die Wirksamkeit systemisch wirkender, hormoneller
Empfängnisverhütungsmittel vermindert. Frauen, die systemisch wirkende, hormonelle
Empfängnisverhütungsmittel verwenden, sollten daher zusätzlich eine Barrieremethode anwenden(siehe Abschnitt 4.6).
P-Glycoprotein-Efflux-Transporter
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Neratinib ein Hemmer von P-Glycoprotein (P-gp)-Efflux-
Transportern ist. Dies wurde durch eine klinische Studie mit Digoxin als Test-Substrat bestätigt, in dersich eine Steigerung von Cmax um 54 % und der AUC um 32 % zeigte. Dies könnte klinischrelevant sein für Patienten, die gleichzeitig mit Wirkstoffen behandelt werden, die ein engestherapeutisches Fenster aufweisen und bei deren Aufnahme über den Gastrointestinaltrakt P-gp-
Transporter beteiligt sind (z. B. Digoxin, Colchicin, Dabigatran, Phenytoin, Statine, Ciclosporin,
Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus). Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden (siehe
Abschnitt 4.4 und 5.2).
Brustkrebsresistenzprotein-Efflux-Transporter
Wie In-vitro-Studien vermuten lassen, hat Neratinib möglicherweise eine hemmende Wirkung auf das
Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) im Darm. Eine klinische Studie mit BCRP-Substraten wurde nichtdurchgeführt. Da die gleichzeitige Verabreichung von Neratinib mit BCRP-Substraten zu einererhöhten Exposition gegenüber diesen Substraten führen kann, sollten Patienten, die mit BCRP-
Substraten behandelt werden (z. B. Rosuvastatin, Sulfasalazin und Irinotecan), sorgfältig überwachtwerden (siehe Abschnitt 5.2).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern
Aufgrund tierexperimentell erhobener Befunde kann Neratinib bei Behandlung schwangerer Frauenden Fötus schädigen. Frauen sollten während der Einnahme von Nerlynx und bis zu 1 Monat nach
Behandlungsende nicht schwanger werden. Daher müssen gebärfähige Frauen während der Einnahmevon Nerlynx und bis 1 Monat nach Behandlungsende hochwirksame Empfängnisverhütungsmethodenanwenden.
Es ist derzeit nicht bekannt, ob Neratinib die Wirksamkeit systemisch wirkender, hormoneller
Kontrazeptiva vermindern kann. Frauen, die systemisch wirkende, hormonelle Kontrazeptivaverwenden, sollten daher zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
Männer sollten während der Behandlung und für 3 Monate nach Behandlungsende eine
Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwenden.
SchwangerschaftBisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Nerlynx bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben Letalität des Embryos/Fötus und Fehlbildungen beim Fötus gezeigt(siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Nerlynx sollte währendder Schwangerschaft nicht verwendet werden, außer der klinische Zustand der Frau erfordert eine
Behandlung mit Neratinib.
Falls Neratinib während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der
Behandlung mit Nerlynx schwanger wird, sollte sie über die potenzielle Gefahr für den Fötusinformiert werden.
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Neratinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den gestillten Säuglingkann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das
Stillen beendet oder Nerlynx abgesetzt werden soll. Dabei sind sowohl der Nutzen von Nerlynx für die
Mutter als auch die Bedeutung des Stillens für das Kind zu berücksichtigen.
FertilitätEs wurden keine Studien zur Fertilität bei Frauen und Männern durchgeführt. Bei Dosierungen von biszu 12 mg/kg/Tag wurde die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten nicht signifikantbeeinflusst (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Nerlynx hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen. Erschöpfung, Schwindelgefühl, Dehydratation und Ohnmacht wurden als
Nebenwirkungen von Neratinib berichtet. Der klinische Zustand des Patienten ist zu berücksichtigenbei der Beurteilung seiner Fähigkeit zur Durchführung von Aufgaben, die Urteilsvermögen,motorische oder kognitive Fähigkeiten erfordern.
4.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen mit beliebigem Schweregrad waren Durchfall(93,6 %), Übelkeit (42,5 %), Erschöpfung (27,3 %), Erbrechen (26,8 %), Bauchschmerzen (22,7 %),
Ausschlag (15,4 %), Appetitlosigkeit (13,7 %), Schmerzen im Oberbauch (13,2 %), Stomatitis(11,2 %) und Muskelspasmen (10,0 %).
Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen mit Schweregrad 3-4 waren Durchfall (36,9 %
Schweregrad 3 und 0,2 % Schweregrad 4) und Erbrechen (3,4 % Schweregrad 3 und 0,1 %
Schweregrad 4).
Zu den als schwerwiegend berichteten Nebenwirkungen zählten Durchfall (1,9 %), Erbrechen (1,3 %),
Dehydration (1,1 %), Übelkeit (0,5 %), erhöhte Alaninaminotransferase (0,4 %), erhöhte
Aspartataminotransferase (0,4 %), Bauchschmerzen (0,3 %), Erschöpfung (0,3 %) und
Appetitlosigkeit (0,2 %).
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenIn der nachfolgenden Tabelle sind die für Neratinib beobachteten Nebenwirkungen basierend auf der
Beurteilung gepoolter Daten von 1 710 Patienten aufgelistet.
Die MedDRA-Datenbank für die Häufigkeitskonvention und Systemorganklassen wurde zur
Klassifizierung der Häufigkeit verwendet:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben.
Tabelle 5: Nebenwirkungen aufgrund von Nerlynx in Monotherapie-Brustkrebsstudien
Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen Häufig Harnwegsinfektion
Stoffwechsel- und Sehr häufig Appetitlosigkeit
Ernährungsstörungen Häufig Dehydratation
Erkrankungen des
Nervensystems Häufig Synkope
Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Häufig Epistaxis
Mediastinums
Durchfall, Erbrechen, Übelkeit,
Sehr häufig Bauchschmerzen, Schmerzen im
Erkrankungen des Oberbauch und Stomatitis1
Gastrointestinaltrakts
Häufig Völlegefühl, trockener Mund und
Dyspepsie
Häufig erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte
Leber- und Gallenerkrankungen Aspartataminotransferase
Gelegentlich erhöhte Bilirubinkonzentration im Blut
Sehr häufig Hautausschlag2
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes Häufig Nagelerkrankungen , rissige undtrockene Haut
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und Sehr häufig Muskelspasmen
Knochenerkrankungen
Erkrankungen der Nieren und Häufig erhöhte Kreatinin-Werte im Blut
Harnwege Gelegentlich Niereninsuffizienz
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Sehr häufig Ermüdung
Verabreichungsort
Untersuchungen Häufig Gewichtsabnahme1 U. a. Stomatitis, Stomatitis aphtosa, Mundgeschwür, Blasenbildung an der Mundschleimhaut und
Schleimhautentzündung.2 U. a. Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag,
Ausschlag mit Juckreiz und pustulöser Hautausschlag.3 U. a. Nagelerkrankungen, Nagelinfektion, brüchige Fingernägel und Verfärbung der Fingernägel.
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenDurchfall
Von den 1 660 mit Nerlynx-Monotherapie und ohne Loperamid-Prophylaxe behandelten Patientenerlitten 94,6 % mindestens 1 Durchfallepisode. Durchfall mit Schweregrad 3 wurde bei 37,5 % der
Nerlynx-Patienten berichtet. 0,2 % der Patienten hatten als Schweregrad 4 klassifizierten Durchfall.
Durchfall führte bei 1,9 % der mit Nerlynx behandelten Patienten zu einer Krankenhauseinweisung.
Durchfall trat im Allgemeinen im ersten Monat auf, wobei 83,6 % der Patienten diese Toxizität in derersten Woche, 46,9 % in der zweite Woche, 40,2 % in der dritten Woche und 43,2 % in der vierten
Woche berichteten (der Median für den Zeitpunkt des ersten Auftretens lag bei 2 Tagen).
Der Median für die Dauer einer einzelnen Durchfallepisode eines beliebigen Schweregrads lag bei2 Tagen. Der Median für die kumulierte Dauer von Durchfall eines beliebigen Schweregrads lag bei59 Tagen und der Median für die kumulierte Dauer von Durchfall mit Schweregrad 3 lag bei 5 Tagen.
Durchfall war zudem die Nebenwirkung, die am häufigsten zum Absetzen des Arzneimittels führte:14,4 % der mit Nerlynx und ohne Loperamid-Prophylaxe behandelten Patienten setzten die
Behandlung aufgrund von Durchfall ab. Dosisreduktionen wurden bei 24,7 % der mit Nerlynxbehandelten Patienten vorgenommen.
Ausschlag
In der Nerlynx-Monotherapiegruppe erlitten 16,7 % der Patienten einen Ausschlag. Die Inzidenz von
Schweregrad 1 und Schweregrad 2 lag bei 13,3 % bzw. 2,9 %. 0,4 % der mit Nerlynx behandelten
Patienten erlitten einen Ausschlag mit Schweregrad 3.
Nagelerkrankungen
In der Nerlynx-Monotherapiegruppe erlitten 7,8 % der Patienten Nagelerkrankungen. Die Inzidenzvon Schweregrad 1 und Schweregrad 2 lag bei 6,2 % bzw. 1,4 %. 0,2 % der mit Nerlynx behandelten
Patienten erlitten eine Nagelerkrankung mit Schweregrad 3.
Sowohl Ausschlag als auch Nagelerkrankungen führten bei 0,6 % der mit Nerlynx behandelten
Patienten zu einem Abbruch der Behandlung.
LebertoxizitätLeber-bezogene Nebenwirkungen wurden in der Phase-III-Pivotstudie ExteNET (3004) häufiger im
Nerlynx- als im Placebo-Studienarm berichtet (12,4 % bzw. 6,6 %), was hauptsächlich auf erhöhte
Alaninaminotransferase (ALT) (8,5 % bzw. 3,2 %), erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (7,4 bzw.3,3 %) und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (2,1 % bzw. 1,1 %) zurückzuführen ist.
Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 wurden bei 1,6 % bzw. 0,5 % und Nebenwirkungen vom
Schweregrad 4 wurden bei 0,2 % bzw. 0,1 % der mit Nerlynx bzw. Placebo behandelten Patientenberichtet. ALT-Erhöhungen vom Schweregrad 3 wurde bei 1,1 % bzw. 0,2 % und ALT-Erhöhungenvom Schweregrad 4 wurde bei 0,2 % bzw. 0,0 % der mit Nerlynx bzw. Placebo behandelten Patientenberichtet. AST-Erhöhungen vom Schweregrad 3 wurde bei 0,5 % bzw. 0,3 % und AST-Erhöhungenvom Schweregrad 4 wurde bei 0,2 % bzw. 0,0 % der mit Nerlynx bzw. Placebo behandelten Patientenberichtet. Es gab keine Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 in Verbindung mit erhöhter
Bilirubinkonzentration im Blut.
Sonstige besondere PatientengruppenÄltere Patienten
In der Phase-III-Pivotstudie ExteNET (3004) betrug das Durchschnittsalter 52 Jahre im Nerlynx-
Studienarm. 1 236 Patienten waren < 65 Jahre alt, 172 waren ≥ 65 Jahre alt, von ihnen hatten 25 ein
Alter von 75 Jahren oder mehr.
In der Altersgruppe mit ≥ 65 Jahren kam es häufiger zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von
Nebenwirkungen als in der Altersgruppe mit < 65 Jahren. Im Nerlynx-Studienarm lagen die jeweiligen
Anteile bei 44,8 % bzw. 25,2 %.
Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen betrug im Nerlynx-Studienarm gegenüber dem
Placebo-Studienarm 7,0 % gegenüber 5,7 % (< 65 Jahre alt) und 9,9 % gegenüber 8,1 % (≥ 65 Jahrealt). Die in der Altersgruppe mit ≥ 65 Jahren am häufigsten berichteten schwerwiegenden
Nebenwirkungen waren Erbrechen (2,3 %), Durchfall (1,7 %), Dehydration (1,2 %) und
Niereninsuffizienz (1,2 %).
Der Anteil an behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die zu einer Krankenhauseinweisung führten,betrug im Nerlynx-Studienarm im Vergleich zum Placebo-Studienarm 6,3 % gegenüber 4,9 % in der
Altersgruppe mit < 65 Jahren und 8,7 % gegenüber 8,1 % in der Altersgruppe mit ≥ 65 Jahren.
Ethnische Gruppen
In der Phase-III-Pivotstudie ExteNET (3004) war die Häufigkeit unter Behandlung auftretenderunerwünschter Ereignisse (TEAEs) in der Systemorganklasse (SOC) Erkrankungen der Haut- und des
Unterhautgewebes bei mit Nerlynx behandelten asiatischen Patienten höher als bei kaukasischen
Patienten (56,4 % bzw. 34,5 %), während sie bei Placebo-Patienten vergleichbar war (24,9 % bzw.22,8 %). Gepoolte Sicherheitsdaten von 1 710 mit Nerlynx-Monotherapie behandelten Patientenzeigten eine höhere Inzidenz dermatologischer Toxizitäten bei asiatischen Patienten (57,1 %)gegenüber kaukasischen Patienten (34,6 %).
Die Analyse der gepoolten Sicherheitsdaten ergab, dass die Mehrheit der TEAEs in der SOC für Haut-und Unterhautgewebe bei Asiaten einen Schweregrad 1 (43,3 %) und Schweregrad 2 (12,3 %)aufwiesen. Bei kaukasischen Patienten betrug die Inzidenz von Ereignissen mit Schweregrad 1 und
Schweregrad 2 25,6 % bzw. 7,8 %. Die Häufigkeit von Ereignissen des Schweregrades 3 war beiasiatischen und kaukasischen Patienten ähnlich (1,6 % bzw. 1,0 %). Es gab keinen Unterschied in der
Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs) in der SOC für
Hauterkrankungen zwischen den asiatischen und kaukasischen Untergruppen. Die häufigsten TEAEsin der SOC für Hauterkrankungen, welche häufiger bei asiatischen Patienten als bei kaukasischen
Patienten auftraten, waren Ausschlag (29,4 % bzw. 13,5%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (9,9 %bzw. 1,0%) und akneiforme Dermatitis (6,0 % bzw. 1,0 %).
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel und der Nutzen einer Hämodialyse zur Behandlung einer
Nerlynx-Überdosis ist unbekannt. Im Fall einer Überdosis sollten die Verabreichung ausgesetzt undallgemeine, unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.
Im Rahmen der klinischen Studie war die am häufigsten mit einer Überdosis einhergehende
Nebenwirkung Durchfall mit oder ohne Übelkeit, Erbrechen und Dehydratation.
In einer Dosiseskalationsstudie wurden gesunden Studienteilnehmern Nerlynx-Einzeldosen von bis zu800 mg verabreicht. Die Häufigkeit und der Schweregrad der Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts(Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen) schienen dosisabhängig zu sein. Nerlynx-
Einzeldosen über 800 mg wurden in den klinischen Studien nicht verabreicht.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:
L01EH02
WirkmechanismusNeratinib ist ein irreversibler pan-ERBB (virales Onkogen-Homolog der Erythroblastenleukämie)
Tyrosinkinasehemmer (TKI), der die Signaltransduktion des mitogenen Wachstumsfaktors durchkovalente Bindung mit hoher Affinität an der ATP-Bindungsstelle von 3 epidermalen
Wachstumsfaktorrezeptoren (EGFRs) blockiert: EGFR (codiert als ERBB1), HER2 (codiert als
ERBB2) und HER4 (codiert als ERBB4) oder ihre aktiven Heterodimere mit HER3 (codiert als
ERBB3). Dadurch wird eine nachhaltige Hemmung dieser wachstumsfördernden Pfade bei Brustkrebsmit HER2-Amplifizierung, HER2-Überexpression oder HER2-Mutation erreicht. Neratinib bindet anden HER2-Rezeptor, verringert die EGFR- und HER2-Autophosphorylierung der nachgelagerten
MAPK- und AKT-Signalpfade und hemmt stark die Tumorzellproliferation in vitro. Neratinib hemmte
EGFR- und/oder HER2-exprimierende Karzinomzelllinien mit einer zellulären IC50 < 100 nM.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitIn der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Pivotstudie
ExteNET (3004) wurden 2 840 Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs (lokal bestätigt durch
Laboruntersuchung) im Frühstadium, die eine adjuvante Behandlung mit Trastuzumab abgeschlossenhatten, 1:1 randomisiert und erhielten ein Jahr lang täglich entweder Nerlynx oder ein Placebo. Dasmediane Alter in der zu behandelnden (ITT) Population betrug 52 Jahre (59,9 % waren ≥ 50 Jahre alt,12,3 % waren ≥ 65 Jahre alt); 81,0 % waren kaukasische Patientinnen, 2,6 % waren schwarze oderafroamerikanische Patientinnen, 13,6 % waren asiatische Patientinnen und 2,9 % wiesen eine sonstigeethnische Zugehörigkeit auf. Zum Baseline-Zeitpunkt hatten 57,7 % eine Hormonrezeptor-positive
Erkrankung (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv), 27,2 % wiesen keine
Lymphknotenmetastasen auf, 41,5 % hatten einen bis drei positive Lymphknoten und 29,4 % hattenvier oder mehr positive Lymphknoten. Etwa 10 % der Patientinnen hatten Stadium-I-Tumore, etwa40 % hatten Stadium-II-Tumore und etwa 30 % hatten Stadium-III-Tumore. Der Median für den
Zeitraum von der letzten adjuvanten Trastuzumab-Behandlung bis zur Randomisierung lag bei4,5 Monaten.
Der primäre Endpunkt der Studie war das Überleben frei von invasiver Erkrankung (iDFS). Diesekundären Endpunkte der Studie umfassten das krankheitsfreie Überleben (DFS), einschließlichduktalem Karzinom in situ (DFS-DCIS), die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen (TTDR), das
Überleben frei von Fernmetastasen (DDFS), die kumulative Inzidenz von Rezidiven im
Zentralnervensystem und das Gesamtüberleben (OS).
Die primäre Analyse der Studie 2 Jahre nach der Randomisierung zeigte, dass Nerlynx in der ITT-
Population das Risiko für Wiederauftreten einer invasiven Erkrankung oder Tod um 33 % (HR=0,67mit 95 % KI (0,49, 0,91), zweiseitiges p=0,011) verringerte.
Tabelle 6: Primäre 2-Jahres Wirksamkeitsergebnisse - ITT- und Hormonrezeptor-positive
Populationen, bei denen der Abschluss der Trastuzumab-Therapie weniger alsein Jahr zurücklag.
Geschätzte Raten für Hazard-
Variable 2-jährige Ratio P-Wert3
Ereignisfreiheit1 (%) (95 % KI)4
ITT-Population
Nerlynx Placebo(N=1420) (N=1420)
Überleben frei von invasiver Erkrankung 94,2 91,9 0,67 0,011(0,49; 0,91)krankheitsfreies Überleben, 94,2 91,3 0,62 0,002einschließlich duktales in-situ-Karzinom (0,46; 0,84)
Überleben frei von Fernmetastasen 95,3 94,0 0,75 0,110(0,53; 1,06)
Zeit bis zum Auftreten von 95,5 94,2 0,74 0,102
Fernmetastasen (0,52; 1,06)
ZNS-Rezidiv 0,92 1,16 - 0,586
Hormonrezeptor-positive Population, bei der der
Abschluss der Trastuzumab-Therapie weniger als ein
Jahr zurücklag
Nerlynx Placebo Hazard-(N=671) (N=668) Ratio P-Wert5(95 % KI) 4
Überleben frei von invasiver Erkrankung 95,3 90,9 0,50 0,003(0,31; 0,78)krankheitsfreies Überleben, 95,3 90,1 0,45 <0,001einschließlich duktales in-situ-Karzinom (0,28; 0,71)
Überleben frei von Fernmetastasen 96,1 93,0 0,53 0,015(0,31; 0,88)
Zeit bis zum Auftreten von 96,3 93,3 0,53 0,018
Fernmetastasen (0,30; 0,89)
ZNS-Rezidiv 0,34 1,01 - 0,189
ZNS = Zentralnervensystem1 Ereignisfreie Raten für alle Endpunkte mit Ausnahme von ZNS-Rezidiven, da in diesem Fall die kumulative
Inzidenz berichtet wird.2 Stratifiziertes proportionales Hazard-Modell nach Cox.3 Stratifizierter, zweiseitiger Log-Rank-Test für alle Endpunkte mit Ausnahme von ZNS-Rezidiven, da indiesem Fall die Gray-Methode verwendet wurde.
4 Nicht stratifiziertes proportionales Hazard-Modell nach Cox.5 Nicht stratifizierter, zweiseitiger Log-Rank-Test für alle Endpunkte mit Ausnahme von ZNS-Rezidiven, da indiesem Fall die Gray-Methode verwendet wurde.
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Grafik für Überleben frei von invasiver Erkrankung -
Hormonrezeptor-positive Population, bei der der Abschluss der Trastuzumab-
Therapie weniger als ein Jahr zurücklag
In Abbildung 2 wird für Hormonrezeptor-positive Patientinnen, bei denen der Abschluss der
Trastuzumab-Therapie weniger als ein Jahr zurücklag, der relative Nutzen der Behandlung mit
Nerlynx, innerhalb von im Voraus festgelegten Patientenuntergruppen, dargestellt.
Abbildung 2: Hormonrezeptor-positive Patienten, bei denen der Abschluss der Trastuzumab-
Therapie weniger als ein Jahr zurücklag, Überleben frei von invasiver
Erkrankung nach Patientenuntergruppe
Hinweis: Patienten mit unbekanntem Lymphknoten-Status (n=30) sind nicht aufgeführt, da die Hazard-Rationicht ermittelt werden konnte.
Bei Hormonrezeptor-negativen Patientinnen betrug die Hazard-Ratio für das iDFS nach 2 Jahren,unabhängig von der Zeit seit Abschluss der Trastuzumab-Therapie, 0,94 mit einem 95 % KI von 0,61bis 1,46. In dieser Population wurde die Wirksamkeit nicht nachgewiesen.
Etwa 75 % der Patientinnen willigten in eine über 24 Monate hinausgehende Nachverfolgung ein.
Beobachtungen mit fehlenden Daten wurden zum Datum der letzten Untersuchung zensiert. Der
Nutzen der Behandlung mit Nerlynx gegenüber Placebo blieb nach fünf Jahren bestehen, die
Effektgröße kann jedoch nicht zuverlässig abgeschätzt werden.
Die mediane Nachverfolgungszeit für das Gesamtüberleben (OS) lag in der ITT-Population bei 8,06
Jahren, bei 8,03 Jahren im Neratinib- und 8,10 Jahren im Placebo-Arm, wobei insgesamt 1542(54,3%) Patientinnen 8 oder mehr Jahre lang überlebten, 746 (52,5%) in der Neratinib- und 796(56,1%) im Placebo-Arm. Die Anzahl der Todesfälle betrug 264 (9,3%), davon waren 127 (8,9%)
Patientinnen im Neratinib-Arm und 137 (9,6%) im Placebo-Arm.
Bei einer medianen Nachverfolgungszeit von 8,06 Jahren zeigte sich in der ITT-Population keinstatistisch signifikanter Unterschied im OS zwischen dem Neratinib- und dem Placebo-Arm [HR 0,96(95% CI: 0,75, 1,22)].
In der Hormonrezeptor-positiven Subpopulation, mit Abschluss der Trastuzumab-Therapie vorweniger als einem Jahr, lag die mediane Nachverfolgungszeit bei 8,0 Jahre im Neratinib-Arm und 8,1
Jahren im Placebo-Arm, wobei insgesamt 1 339 (47,1%) Patienten ≥ 8 bezüglich des OS nachverfolgtwurden, 671 (23,6%) im Neratinib- und 668 (23,5%) im Placebo-Arm. In dieser Subpopulation betrugdie Anzahl der Todesfälle 55 (8,2%) bei den mit Neratinib und 68 (10,2%) bei den mit Placebobehandelten Patienten [HR 0,83 (95% CI, 0,58, 1,18)].
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von
Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Brustkrebsgewährt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Massenbilanz nach der oralen Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Neratinib wurde beisechs gesunden Probanden untersucht.
ResorptionDie Resorption nach der oralen Verabreichung von 240 mg war langsam und die Peak-
Plasmakonzentrationen von Neratinib traten etwa 7 Stunden nach der Verabreichung auf. Eine mit
Nahrung eingenommene Einzeldosis von 240 mg Neratinib steigerte Cmax und AUC um etwa 17 %bzw. 13 % im Vergleich zur Verabreichung auf nüchternen Magen. Eine mit einer stark fetthaltigen
Mahlzeit eingenommene orale Dosis von 240 mg Neratinib steigerte sowohl Cmax als auch AUC umetwa 100 %. In einer Massenbilanz-Studie zeigt die Gesamtrückgewinnung (Urin- und
Stuhlausscheidung) von intaktem Neratinib und seinen Metaboliten, dass die resorbierte Neratinib-
Fraktion mindestens 10 % und wahrscheinlich mehr als 20 % beträgt. Darüber hinaus legenmodellbasierte Prädiktionsanalysen eine resorbierte Gesamtfraktion aus dem Darm (fa) von 26 %nahe.
Die Löslichkeit von Neratinib in vitro ist pH-abhängig. Behandlungen, die den pH-Wert des Magenserhöhen, können die Resorption von Neratinib vermindern und damit die systemische Expositionverringern.
VerteilungDie Bindung von Neratinib an humane Plasmaproteine, einschließlich der kovalenten Bindung anhumanes Serumalbumin (HSA), war größer als 98 % und unabhängig von der getesteten Neratinib-
Konzentration. Neratinib bindet hauptsächlich an HSA und humanes α1-Säure-Glykoprotein (AAG).
Die Bindung des Hauptmetaboliten M6 an menschliche Plasmaproteine betrug mehr als 99% und warunabhängig von den getesteten M6-Konzentrationen. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Neratinibein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP ist (siehe Abschnitt 4.2, pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.5). In-vitro-
Studien zeigten, dass Neratinib und sein Hauptmetabolit M6 keine Substrate der hepatischen
Aufnahmetransporter OATP1B1*1a und OATP1B3 darstellen.
BiotransformationNeratinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 in Lebermikrosomen und in geringerem Umfang durchflavinhaltige Monooxygenase (FMO) verstoffwechselt.
Ein vorläufiges Metaboliten-Profiling in humanem Plasma deutet darauf hin, dass Neratinib nach deroralen Verabreichung oxidativ mittels CYP3A4 verstoffwechselt wird. Als zirkulierende Neratinib-
Metabolite sind u. a. Pyridin-N-Oxid (M3), N-Dimethyl-Neratinib (M6), Neratinib-Dimethylamin-N-
Oxid (M7) und Spuren von Hydroxyl-Neratinib-N-Oxid und Neratinib-bis-N-Oxid (M11) vorhanden.
Neratinib stellt die vorwiegende Komponente im Plasma dar. Keiner der zirkulierenden Metabolite(M3, M6, M7 und M11) liegt nach oraler Verabreichung von Neratinib bei über 8% der
Gesamtexposition an Neratinib plus Metaboliten. In in-vitro-Enzym- (Bindungs-) oder zellbasierten
Assays wurde gezeigt, dass die Metabolite M3, M6, M7 und M11 in ERBB1, ERBB2 (HER2) und
ERBB4 exprimierenden Zellen eine ähnliche Potenz aufweisen wie Neratinib.
Gemäß der Expositionen im Steady-State (AUC) ist Neratinib hauptsächlich für die pharmakologische
Aktivität verantwortlich (73%), wobei 20% durch die M6-Exposition und 6% durch M3 zustandekommen und der Beitrag von M7 und M11 vernachlässigbar ist (<1%).
EliminationNach einer Einzeldosis von Neratinib betrug die scheinbare Halbwertzeit von Neratinib im Plasma von
Patienten 17 Stunden.
Neratinib wird hauptsächlich über die Faeces ausgeschieden
Nach der oralen Verabreichung einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 240 mg Neratinib-Lösungwurden 95,5 % bzw. 0,96 % der verabreichten Dosis im Stuhl bzw. Urin nachgewiesen. Die Exkretionwar schnell und vollständig, wobei der größte Teil der Dosis innerhalb von 48 Stunden im Stuhl und96,5 % der gesamten Radioaktivität nach 8 Tagen in den Ausscheidungen wiedergefunden wurde.
Neratinib in unveränderter Form war die am häufigsten in den Ausscheidungen vorkommende
Substanz und machte 62,1 % der gesamten in den Ausscheidungen wiedergefundenen Dosis aus. Diehäufigsten Metabolite im Stuhl waren M6 (19,7 % der verabreichten Dosis), gefolgt von M2, M3 und
M7; alle unter 10 % der verabreichten Dosis.
Wechselwirkungen mit ArzneimittelnWirkung von CYP3A4-/P-gp-Induktoren auf Neratinib
Nach gleichzeitiger Verabreichung von 240 mg Neratinib mit wiederholten Dosen von 600 mg
Rifampicin, einem starken CYP3A4-/P-gp-Induktor, zeigte sich eine signifikante Verringerung der
Neratinib-Exposition im Vergleich zur alleinigen Neratinib-Verabreichung um 76 % bzw. 87 %bezüglich Cmax bzw. AUC (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5).
Wirkung von CYP3A4-/P-gp-Inhibitoren auf Neratinib
Die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 240 mg Neratinib in Gegenwart von
Ketoconazol (400 mg einmal täglich über 5 Tage), einem starken CYP3A4-/P-gp-Inhibitor, erhöhtedie systemische Neratinib-Exposition im Vergleich zu allein verabreichtem Neratinib um das 3,2-bzw. 4,8-Fache bezüglich Cmax bzw. AUC.
Modellbasierte Prädiktionsanalysen deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung eineroralen Einzeldosis von 240 mg Neratinib mit Fluconazol (200 mg einmal täglich über 8 Tage), einemmoderaten CYP3A4-Inhibitor, die systemische Neratinib-Exposition im Vergleich zur alleinigen
Neratinib-Verabreichung um das 1,3- bzw. 1,7-Fache bezüglich Cmax bzw. AUC erhöht.
Modellbasierte Prädiktionsanalyen legten nahe, dass die gleichzeitige Verabreichung einer oralen
Einzeldosis von 240 mg Neratinib mit Verapamil (120 mg zweimal täglich über 8 Tage), einemmoderaten CYP3A4- und starken P-gp-Inhibitor, die systemische Neratinib-Exposition im Vergleichzur alleinigen Neratinib-Verabreichung um das 3,0- bzw. 4,0-Fache bezüglich Cmax bzw. AUC erhöht(siehe Abschnitt 4.2, pct. 4.4 und 4.5).
Wirkung von Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens erhöhen, auf Neratinib
Die gleichzeitige Verabreichung von Lansoprazol oder Ranitidin (1 x 300 mg) mit einer Einzeldosisvon 240 mg Neratinib führte bei gesunden Freiwilligen zu einer um etwa 70 % bzw. 50 % verringerten
Neratinib-Exposition. Das Ausmaß der Ranitidin-Wechselwirkung in Bezug auf die Neratinib-AUCwurde um etwa 25 % vermindert, indem Ranitidin (2 x 150 mg) 2 Stunden nach Neratinib gestaffeltverabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.2, pct. 4.4 und 4.5).
Wirkung anderer Arzneimittel auf Neratinib
Für Neratinib wurden keine offensichtlichen, klinisch relevanten Arzneimittel-Wechselwirkungen beigleichzeitiger Verabreichung mit Capecitabin, Paclitaxel, Trastuzumab, Vinorelbin oder
Antidiarrhoika (Loperamid) beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).
Wirkung von Neratinib auf CYP-Substrate
Neratinib und der Metabolit M6 waren keine potenten direkten Inhibitoren von CYP1A2, 2A6, 2B6,2C8, 2C9, 2D6 oder 3A4. und es wird keine zeitabhängige Hemmung erwartet.
Neratinib wirkte nicht induzierend auf CYP1A2, 2B6, 2C9 oder 3A4.
Wirkung von Neratinib auf Transporter
Es gab keine klinisch relevante Hemmung der humanen BSEP-Efflux-Transporter-Aktivität in vitro,mit einem berichteten IC50-Wert von > 10 µM. Neratinib schien bei einer Konzentration von 10 µMden BCRP-Efflux-Transporter zu hemmen, was im Bereich des Darms klinisch relevant sein könnte(siehe Abschnitt 4.5).
In In-vitro-Studien war Neratinib ein Inhibitor der P-Glykoprotein (P-gp)-Efflux-Transporter, was ineiner klinischen Studie nochmals bestätigt wurde. Orale Mehrfachdosen von 240 mg Neratiniberhöhten die Digoxin-Exposition (54 % bzw. 32 % Anstieg der Cmax bzw. AUC), ohne Auswirkungauf die renale Clearance (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).
Neratinib hatte keine hemmende Wirkung in Bezug auf die Aufnahme-Transporter OATP1B1*1a,
OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT2, wobei die berichteten IC50-Werte > 10µM betrugen. Neratinibhatte eine hemmende Aktivität in Bezug auf den OCT1-Aufnahme-Transporter, mit einem IC50-Wertvon 2,9 µM.
Besondere PatientengruppenNierenfunktionsstörung
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder
Dialysepatienten durchgeführt. Das populationspharmakokinetische Modell zeigte, dass die Kreatinin-
Clearance nicht die Variabilität zwischen Patienten erklärt, weswegen keine Anpassungen der Dosisfür Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen werden (siehe
Abschnitt 4.2 und 4.4).
LeberfunktionsstörungNeratinib wird ausgiebig in der Leber verstoffwechselt. Bei Studienteilnehmern mit schwerer,vorbestehender Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) ohne Krebserkrankung, war die Neratinib-
Clearance um 36 % verringert und die Exposition gegenüber Neratinib um das etwa 3-Fache im
Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erhöht (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3).
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach
Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind möglicherweise klinisch relevant:
Karzinogenese, Mutagenese
Nerlynx war in der Standardreihe der Genotoxizitätsstudien weder klastogen noch mutagen.
Die Neratinib-Metabolite M3, M6, M7 und M11 sind negativ in der Standardreihe der In-vitro-
Genotoxizitätsstudien.
Eine 6-monatige Studie zur Karzinogenität bei transgenen Tg.rasH2-Mäusen und die 2-Jahres-Datenin Ratten zeigten keine Anzeichen für ein karzinogenes Potenzial.
ReproduktionstoxizitätBei Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf die Paarung oder die Fähigkeit der Tiere, schwangerzu werden, festgestellt. Es wurden jedoch Letalität des Embryos/Fötus und morphologische
Anomalien beim Fötus (z. B. gewölbter Kopf, Dilatation der Gehirnventrikel, Verformungen deranterioren Fontanellen und erweiterte anteriore und/oder posteriore Fontanellen) imhumantherapeutischen Dosisbereich festgestellt.
Umweltrisikobewertung (ERA)
Studien zur Umweltrisikobewertung haben gezeigt, dass Neratinib ein evidentes Potential hat,persistent, bioakkumulativ und toxisch für die Umwelt zu sein (siehe Abschnitt 6.6).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Bedingungen in Bezug auf die Lagertemperaturerforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Runde 60-ml-Flasche aus weißem, hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit kindergesichertem
Polypropylenverschluss und innerer Induktionsfolienversiegelung.
Ein HDPE-Trockenmittelbehälter mit 1 g Kieselsäuregel ist zusammen mit den Tabletten in jeder
Flasche enthalten.
Jede Flasche enthält 180 Tabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.