NEPEXTO 50mg soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Nepexto 25 mg soluție injectabilă în seringă preumplută.

Nepexto 50 mg soluție injectabilă în seringă preumplută.

Nepexto 50 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Nepexto 25 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține etanercept 25 mg.

Nepexto 50 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține etanercept 50 mg.

Nepexto 50 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare pen preumplut conține 50 mg de etanercept.

Etanercept este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obținută prin tehnologie de recombinare ADN în cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție).

Soluția este limpede până la opalescentă, incoloră sau de culoare galbenă și este formulată la pH 6,3 ± 0,2. Osmolalitatea soluției este de 310 ± 30 mOsm/kg.

În asociere cu metotrexatul, Nepexto este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate în stadii moderate până la severe, la pacienții adulți la care răspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluției bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepția cazurilor în care acesta este contraindicat) a fost inadecvat.

Nepexto poate fi administrat ca monoterapie în cazurile de intoleranță la metotrexat sau în situațiile în care nu este indicată continuarea tratamentului cu metotrexat.

De asemenea, Nepexto este indicat în tratamentul cazurilor de poliartrită reumatoidă severă, activă și progresivă la pacienții adulți care nu au fost tratați anterior cu metotrexat.

Singur sau în asociere cu metotrexatul, Nepexto și-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinată prin metode radiologice, și de a îmbunătăți funcția fizică.

Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) și oligoartritei extinse la copii și adolescenți cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranță la acest tratament.

Tratamentul artritei psoriazice la adolescenți începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranță la acest tratament.

Tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenți începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranță la acest tratament.

Tratamentul artritei psoriazice active și progresive la pacienții adulți la care răspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluției bolii a fost inadecvat. Etanerceptul și-a demonstrat capacitatea de a îmbunătăți funcția fizică la pacienții cu artrită psoriazică și de a reduce rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulațiilor periferice, determinată prin radiografii efectuate la pacienții cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afecțiuni.

Tratamentul pacienților adulți cu spondilită anchilozantă activă severă care au prezentat un răspuns inadecvat la tratamentele convenționale.

Tratamentul pacienților adulți cu spondilartrită axială severă fără semne radiologice, cu semne obiective de inflamație indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) și/sau dovezi prin rezonanță magnetică nucleară (RMN), care au avut un răspuns inadecvat la medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).

Tratamentul pacienților adulți cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistență, fie contraindicații, fie intoleranță la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul și radiațiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).

Psoriazisul în plăci, la copii și adolescenți

Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienții sunt intoleranți la aceste tratamente.

Inițierea și supravegherea tratamentului cu Nepexto vor fi făcute de medici specialiști cu experiență în diagnosticarea și tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fără semne radiologice, psoriazisului în plăci sau formei de psoriazis în plăci la copii și adolescenți. Pacienților cărora li se administrează Nepexto trebuie să li se furnizeze Cardul Pacientului.

Nepexto este disponibil în concentrații de 25 și 50 mg.

Doza recomandată este de 25 mg de etanercept administrată de două ori pe săptămână. În mod alternativ, administrarea a 50 mg o dată pe săptămână s‑a dovedit a fi sigură și eficace (vezi pct. 5.1).

Artrita psoriazică, spondilită anchilozantă, spondilartrită axială fără semne radiologice

Doza recomandată este de 25 mg de etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână.

Pentru toate indicațiile de mai sus, datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obținut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienților care nu răspund la tratament în timpul acestei perioade.

Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau o doză de 50 mg administrată o dată pe săptămână.

Tratamentul cu Nepexto trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni.

Tratamentul continuu timp de peste 24 de săptămâni poate fi adecvat pentru unii pacienți adulți (vezi pct. 5.1). Tratamentul va fi întrerupt la pacienții care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu Nepexto, trebuie să fie respectate aceleași îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dată pe săptămână.

Insuficiența renală și hepatică

Ajustarea dozei nu este necesară.

Ajustarea dozei nu este necesară. Dozele și modul de administrare sunt aceleași ca și în cazul adulților cu vârste cuprinse între 18 și 64 de ani.

Nepexto este disponibil numai sub formă de seringă preumplută de 25 mg, seringă preumplută de 50 mg și stilou injector (pen) preumplut de 50 mg.

Astfel, nu este posibil să se administreze Nepexto la pacienții adolescenți și copii care necesită mai puțin de o doză completă de 25 mg sau de 50 mg. Pacienții copii și adolescenți care necesită altă doză decât cea completă de 25 mg sau de 50 mg nu trebuie să primească Nepexto. Dacă este necesară o doză alternativă, trebuie utilizate alte medicamente care conțin etanercept care oferă o astfel de opțiune.

La copii și adolescenți, doza de etanercept depinde de greutatea corporală a pacienților. În cazul pacienților având greutatea corporală mai mică de 62,5 kg, doza trebuie stabilită cu acuratețe în mg/kg, utilizând formele de prezentare pulbere și solvent pentru soluție injectabilă sau formele de prezentare pulbere pentru soluție injectabilă (pentru instrucțiuni specifice de dozare, vezi mai jos). În cazul pacienților având greutatea corporală de 62,5 kg sau mai mare, poate fi administrată o doză fixă folosind o seringă preumplută sau un pen preumplut.

Siguranța și eficacitatea etanercept la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Doza recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maxim de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecție subcutanată, cu un interval de 3-4 zile între doze sau 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienții care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni.

Un flacon cu concentrația de 10 mg poate fi mai potrivit pentru administrarea la copiii cu AJI cu greutatea sub 25 de kg.

Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vârsta între 2 și 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate privind siguranța dintr-un registru de pacienți sugerează că profilul de siguranță la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 3 ani este similar cu cel observat la adulți și copii cu vârsta peste 4 ani, când li s‑a administrat săptămânal o doză de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1).

În general, nu este aplicabilă utilizarea de etanercept la copiii cu vârsta sub 2 ani în indicația artrită juvenilă idiopatică.

Psoriazisul în plăci, la copii și adolescenți (la pacienți cu vârste peste 6 ani)

Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână timp de cel mult 24 de săptămâni. Tratamentul va fi întrerupt la pacienții care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni.

În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu Nepexto, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână.

În general, nu este aplicabilă utilizarea de etanercept la copii cu vârsta sub 6 ani în indicația psoriazis în plăci.

Nepexto este destinat administrării subcutanate (vezi pct. 6.6).

La pct. 7 al prospectului, 'Instrucțiuni de utilizare”, sunt date instrucțiuni detaliate privind administrarea. Instrucțiuni detaliate privind variații neintenționate în modul de administrare sau în intervalul de administrare, inclusiv dozele omise, sunt furnizate la punctul 3 al prospectului.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Sepsis sau risc de sepsis.

Nu trebuie să fie inițiat un tratament cu Nepexto la pacienții cu infecții active, inclusiv infecțiile cronice sau localizate.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Înaintea, în timpul și după tratamentul cu Nepexto, pacienții trebuie evaluați în vederea depistării infecțiilor, luându-se în considerare faptul că timpul mediu de înjumătățire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variații între 7 și 300 ore).

În cazul utilizării etanerceptului au fost raportate infecții grave, stări de sepsis, tuberculoză și infecții oportuniste, incluzând infecții fungice invazive, listerioză și legioneloză (vezi pct. 4.8).

Aceste infecții au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri și paraziți (incluzând protozoare). În unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecții fungice și alte infecții oportuniste, ceea ce a condus la întârzierea administrării tratamentului adecvat și uneori la deces. Când se evaluează pacienții pentru riscul de apariție a infecțiilor, trebuie luat în considerare riscul acestora pentru infecții oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).

Pacienții care dezvoltă o nouă infecție în timpul tratamentului cu Nepexto trebuie monitorizați îndeaproape. În cazul în care pacientul dezvoltă o infecție gravă, administrarea de Nepexto trebuie să fie oprită. Siguranța și eficacitatea etanerceptului la pacienții cu infecții cronice nu au fost evaluate.

Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută atunci când iau în considerare utilizarea de Nepexto la pacienții cu istoric de infecții recurente sau cronice, sau care prezintă stări de fond ce îi pot predispune la infecții, cum sunt diabetul zaharat în stadiu avansat sau insuficient controlat.

La pacienții cărora li s-a administrat etanercept s‑au raportat cazuri de tuberculoză activă, incluzând tuberculoză miliară și tuberculoză cu localizări extra-pulmonare.

Înaintea începerii tratamentului cu Nepexto, toți pacienții trebuie evaluați în vederea depistării atât a tuberculozei active cât și a celei inactive ('latente”). Această evaluare trebuie să includă o anamneză medicală detaliată cu privire la antecedente personale de tuberculoză sau posibile contacte anterioare cu pacienți cu tuberculoză și la tratamente imunosupresoare precedente și/sau curente. La toți pacienții trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculină și radiografia toracică (se pot aplica recomandările locale). Se recomandă ca efectuarea acestor teste să fie înregistrată în Cardul Pacientului. Se amintește medicilor care prescriu despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculină, în special la pacienții care au afecțiuni grave sau sunt imunocompromiși.

Tratamentul cu Nepexto nu trebuie inițiat dacă este diagnosticată tuberculoza activă. Dacă este diagnosticată tuberculoza inactivă (latentă), trebuie inițiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, înaintea începerii tratamentului cu Nepexto și în conformitate cu recomandările locale. În acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu

Nepexto.

Toți pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului dacă apar semne sau simptome sugestive de tuberculoză (de exemplu: tuse persistentă, cașexie sau scădere ponderală, subfebrilitate) în timpul sau după tratamentul cu Nepexto.

S‑au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții infectați anterior cu virusul hepatitic B (VHB) și cărora li s‑au administrat simultan antagoniști de TNF, inclusiv etanercept. Acestea includ raportări ale reactivării hepatitei B la pacienții care au fost depistați anti-HBc pozitivi, dar HBsAg negativi. Pacienții trebuie testați pentru depistarea infecției VHB înaintea inițierii tratamentului cu

Nepexto. Pentru pacienții cu test pozitiv pentru infecția cu VHB, se recomandă consultul unui medic specialist cu experiență în tratamentul hepatitei B. Este necesară prudență atunci când se administrează

Nepexto la pacienții infectați anterior cu VHB. Acești pacienți trebuie monitorizați în vederea depistării semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB, pe durata tratamentului și timp de câteva săptămâni după încetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la pacienții infectați cu VHB și tratați cu terapie antivirală în asociere cu terapie cu antagoniști de TNF. La pacienții care dezvoltă infecții cu VHB, administrarea de Nepexto trebuie oprită și trebuie inițiată terapia antivirală eficientă, cu tratament de susținere adecvat.

Au existat raportări privind agravarea hepatitei C la pacienții cărora li se administrează etanercept.

Nepexto trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de hepatită C.

Administrarea concomitentă de etanercept și anakinra a fost asociată cu un risc crescut de infecții grave și de neutropenie, în comparație cu tratamentul numai cu etanercept. Această asociere terapeutică nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociată de Nepexto și anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.5 și 4.8).

În studii clinice, administrarea concomitentă de abatacept și etanercept a dus la creșterea incidenței evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Reacţiile alergice asociate administrării etanercept au fost raportate în mod frecvent. Reacţiile alergice au inclus edem angioneurotic şi urticarie; au existat cazuri de reacţii grave. În cazul apariţiei unei reacţii alergice sau anafilactice grave, administrarea etanercept trebuie întreruptă imediat, cu iniţierea unui tratament adecvat.

Există posibilitatea ca antagoniștii de TNF, inclusiv etanercept, să afecteze mecanismele de apărare ale gazdei împotriva infecțiilor și malignităților, întrucât TNF mediază reacția inflamatorie și modulează răspunsurile imune celulare. În cadrul unui studiu pe 49 de pacienți adulți cu poliartrită reumatoidă, tratați cu etanercept, nu a apărut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilității întârziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulină sau de modificare a numerelor populațiilor de celule efectoare.

Doi pacienți cu artrită juvenilă idiopatică au dezvoltat o infecție cu varicelă însoțită de semne și simptome de meningită aseptică, care s‑a remis fără sechele. În cazul pacienților care au suferit o expunere semnificativă la virusul varicelei trebuie să se întrerupă temporar tratamentul cu Nepexto și trebuie avut în vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulină specifică virusului varicelo-zosterian.

La pacienții cu imunosupresie nu s‑au evaluat siguranța și eficacitatea tratamentului cu etanercept.

Malignități și alte tulburări limfoproliferative

Malignități solide și hematopoietice (cu excepția cancerelor cutanate)

În perioada ulterioară punerii pe piață au fost raportate diverse malignități (incluzând carcinoame ale sânului și pulmonare, precum și limfoame) (vezi pct. 4.8).

În secțiunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagoniștilor de TNF au fost observate mai multe cazuri de limfom în rândul pacienților cărora li s‑a administrat antagonist de TNF decât în rândul pacienților din grupul de control. Cu toate acestea, apariția acestor cazuri a fost rară, iar perioada de urmărire a fost mai scurtă în cazul pacienților cărora li s‑a administrat placebo decât în cazul pacienților cărora li s‑a administrat tratament cu antagonist de TNF. În observațiile de după punere pe piață, s-au raportat cazuri de leucemie la pacienții tratați cu antagoniști TNF. În cazul pacienților cu artrită reumatoidă care prezintă o formă prelungită, cu un nivel înalt de activitate al bolii inflamatorii, există un risc fundamental crescut de apariție a limfoamelor și leucemiei, ceea ce complică evaluarea riscului.

Pe baza cunoștințelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltării de limfoame, leucemie sau alte malignități hematopoietice sau solide la pacienții tratați cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptată o atitudine precaută atunci când se are în vedere instituirea tratamentului cu antagoniști de TNF la pacienții cu afecțiuni maligne în antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienții care dezvoltă o afecțiune malignă.

În condiţii ulterioare punerii pe piaţă, au fost raportate afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârste sub 22 ani) trataţi cu antagonişti de TNF (iniţierea tratamentului la vârste ≤ 18 ani), inclusiv Nepexto. Aproximativ jumătate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au fost reprezentate de diverse afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, asociate de obicei cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afecţiunilor maligne la copiii şi adolescenţii trataţi cu antagonişti de TNF.

Melanomul și cancerul cutanat, altul decât melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s‑au raportat la pacienți cărora li s‑au administrat antagoniști de TNF, inclusiv etanercept. Cu o frecvență foarte mică, după punerea pe piață, s‑au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienții cărora li s‑a administrat etanercept. Se recomandă examinarea periodică a pielii la toți pacienții, în special la cei care prezintă factori de risc pentru cancerul cutanat.

Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s‑au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienții cărora li s‑a administrat etanercept, în comparație cu pacienții din grupul de control, în special la pacienții cu psoriazis.

Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Nepexto. Nu există date disponibile privind transmiterea secundară a infecției prin vaccinuri vii la pacienții cărora li se administrează etanercept.

În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți adulți cu artrită psoriazică, 184 de pacienți au primit, de asemenea, și un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, în săptămâna 4. În cadrul acestui studiu, majoritatea pacienților cu artrită psoriazică cărora li s‑a administrat etanercept au fost capabili să producă un răspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile în agregat au fost mai scăzute în mod moderat, un număr mic de pacienți prezentând creșteri ale titrurilor de două ori comparativ cu pacienții cărora nu li s‑a administrat etanercept. Nu este cunoscută semnificația clinică a acestei constatări.

Tratamentul cu Nepexto poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8).

În cazul pacienților tratați cu etanercept au fost raportate cazuri rare de pancitopenie și cazuri foarte rare de anemie aplastică, dintre care unele cu sfârșit letal. Se recomandă o atitudine precaută în cazul pacienților tratați cu Nepexto care prezintă antecedente de discrazie sanguină. Toți pacienții și părinții/aparținătorii legali trebuie să fie avertizați asupra faptului că, în cazul în care pacientul dezvoltă semne și simptome care sugerează o discrazie sanguină sau o infecție (de exemplu febră persistentă, dureri în gât, echimoze, sângerări și paloare) în timpul tratamentului cu Nepexto, trebuie să solicite imediat asistență medicală. Acestor pacienți trebuie să li se facă investigații de urgență, incluzând numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine; în cazul în care discrazia sanguină se confirmă, tratamentul cu Nepexto trebuie oprit.

Au existat raportări rare de tulburări ale SNC prin demielinizare, la pacienții tratați cu etanercept (vezi pct. 4.8). În plus, au existat raportări rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluzând sindromul Guillain-Barré, polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatia demielinizantă și neuropatia motorie multifocală). Deși nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu etanercept la pacienții cu scleroză multiplă, studiile clinice efectuate cu alți antagoniști de TNF la pacienți cu scleroză multiplă au indicat creșteri ale activității bolii. În cazul prescrierii de Nepexto la pacienții cu boală demielinizantă pre-existentă sau recentă, precum și la pacienții considerați ca prezentând un risc crescut de a dezvolta o boală demielinizantă, se recomandă o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, care să includă o evaluare neurologică.

În cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacienți cu poliartrită reumatoidă, asocierea terapeutică de etanercept și metotrexat nu a furnizat rezultate neașteptate privind siguranța, iar profilul de siguranță al etanerceptului atunci când este administrat în asociere cu metotrexatul s‑a dovedit similar cu profilele raportate în studiile care au utilizat etanercept și metotrexat în monoterapie. Sunt în desfășurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua siguranța utilizării acestei asocieri. Nu a fost stabilită siguranța pe termen lung a utilizării de etanercept în asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluției bolii (MARMB).

Nu a fost studiată utilizarea de etanercept în asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului.

Insuficiența renală și hepatică

Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică; experiența clinică privind acești pacienți este limitată.

Insuficiența cardiacă congestivă

Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută în cazul utilizării de Nepexto la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă (ICC). Au existat raportări ulterioare punerii pe piață de cazuri de agravare a ICC la pacienți care utilizau etanercept, cu sau fără prezența unor factori precipitanți identificabili. De asemenea, au existat raportări rare (<0,1%) de apariție a ICC, inclusiv ICC la pacienții fără boală cardiovasculară pre-existentă cunoscută. Unii dintre acești pacienți aveau vârsta sub 50 de ani. Două studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea etanercept în cadrul tratamentului ICC, au fost încheiate precoce datorită lipsei de eficacitate. Deși nu au o valoare concluzivă, datele furnizate de unul din aceste studii sugerează o posibilă tendință către agravarea ICC la pacienții cărora li s‑a administrat tratament cu etanercept.

Într-un studiu de fază II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacienți spitalizați cărora li s‑a administrat etanercept sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderată până la severă, etanerceptul nu a fost eficace și rata mortalității la pacienții cărora li s‑a administrat etanercept a fost semnificativ mai mare după 6 luni. Prin urmare, Nepexto nu trebuie utilizat la pacienți pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută când utilizează Nepexto la pacienți care au, de asemenea, hepatită alcoolică de intensitate moderată până la severă.

Granulomatoză Wegener

Un studiu controlat cu placebo, în care 89 de pacienți adulți au fost tratați cu etanercept în plus față de terapia standard (inclusiv ciclofosfamidă sau metotrexat și glucocorticoizi) pentru o durată medie de 25 luni, nu a demonstrat că etanerceptul este un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener.

Incidența afecțiunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu etanercept decât la cei din grupul de control. Nepexto nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener.

Hipoglicemia la pacienții tratați pentru diabet

Au fost raportate cazuri de hipoglicemie în urma inițierii tratamentului cu etanercept la pacienții care primeau medicație antidiabetică, necesitând o reducere a medicației antidiabetice la unii din acești pacienți.

În studiile de fază 3 referitoare la poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică și spondilita anchilozantă, nu au fost observate diferențe globale în ceea ce privește evenimentele adverse, evenimentele adverse grave și infecțiile grave survenite la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mare care au primit etanercept, comparativ cu pacienții mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul tratării vârstnicilor și trebuie acordată o atenție deosebită în ceea ce privește apariția infecțiilor.

În măsura posibilului, în cazul copiilor şi adolescenţilor se recomandă actualizarea tuturor imunizărilor, în conformitate cu schemele de imunizare aflate în vigoare, înainte de iniţierea tratamentului cu etanercept (vezi Vaccinări, mai sus).

Nepexto conține sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

S‑a constatat că pacienții adulți tratați cu etanercept și anakinra au prezentat o incidență mai mare a infecțiilor grave, în comparație cu pacienții tratați fie cu etanercept, fie cu anakinra, în monoterapie (date istorice).

În plus, în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți adulți cărora li s‑a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienții tratați cu etanercept și anakinra au prezentat o incidență mai mare a infecțiilor grave (7%) și a neutropeniei, în comparație cu pacienții cărora li s‑a administrat etanercept (vezi pct. 4.4 și pct. 4.8). Asocierea terapeutică dintre etanercept și anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut și, prin urmare, nu este recomandată.

În studii clinice, administrarea concomitentă de abatacept și etanercept a dus la creșterea incidenței evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

În cadrul unui studiu clinic la pacienți adulți cărora li s‑au administrat doze stabilite de sulfasalazină, la care s‑a asociat tratamentul cu etanercept, pacienții din grupul care a primit asocierea terapeutică au prezentat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a numărului mediu de leucocite, în comparație cu grupurile tratate numai cu etanercept sau numai cu sulfasalazină. Semnificația clinică a acestei interacțiuni nu este cunoscută. Medicii trebuie să dea dovadă de precauție atunci când iau în considerare terapia asociată cu sulfasalazină.

Non-interacțiuni

În cadrul studiilor clinice nu au fost observate interacțiuni în cazul administrării de etanercept împreună cu glucocorticoizi, salicilați (cu excepția sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicații privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.

În cadrul studiilor cu metotrexat, digoxină sau warfarină, nu s‑au observat interacțiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, între medicamente.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să aibă în vedere utilizarea de măsuri de contracepție adecvate pentru a evita sarcina în timpul tratamentului cu Nepexto și în următoarele trei săptămâni după întreruperea tratamentului.

Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la șobolani și iepuri, nu au evidențiat niciun efect dăunător asupra fetusului sau șobolanului nou-născut, datorat etanerceptului. Efectele etanercept asupra rezultatelor sarcinii au fost investigate în două studii observaționale de cohortă. O rată mai mare de apariție a defectelor congenitale majore s‑a observat în cadrul unui studiu observațional care a comparat sarcinile expuse la etanercept (n < 370) în timpul primului trimestru cu sarcinile neexpuse la etanercept sau la alți inhibitori de TNF (n = 164) (raportul cotelor ajustat 2,4, IÎ 95%: 1,0-5,5). Tipurile de defecte congenitale majore au fost similare cu cele raportate cel mai frecvent la populația generală și nu s‑a identificat niciun tipar particular al anomaliilor. Nu s‑a observat nicio modificare a ratei avorturilor spontane, a copiilor născuți morți sau a malformațiilor minore. Într-un alt studiu observațional, un registru multinațional, care a comparat riscul apariției de efecte nefavorabile ale sarcinii la femeile expuse la etanercept în timpul primelor 90 de zile de sarcină (n = 425) cu cele expuse la medicamente non-biologice (n = 3497) a evidențiat că nu a existat un risc crescut de apariție a defectelor congenitale majore (raportul cotelor [RC] neajustat = 1,22, IÎ 95%:

0,79-1,90, RC ajustat = 0,96, IÎ 95%: 0,58-1,60 după ajustarea pentru țară, boală maternă, paritate, vârstă maternă și fumat la începutul sarcinii). De asemenea, acest studiu nu a arătat creșterea riscului de apariție a defectelor congenitale minore, nașteri premature, copii născuți morți sau de infecții în primul an de viață pentru sugarii născuți de femei expuse la etanercept pe parcursul sarcinii. Nepexto trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Etanercept traversează placenta și a fost detectat în serul sugarilor născuți din paciente tratate cu etanercept în timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totuși, sugarii pot prezenta un risc crescut de infecții. În general, nu este recomandată administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la sugari timp de 16 săptămâni după ultima doză de Nepexto administrată mamei.

La femelele de șobolan care alăptau, după administrare subcutanată, etanerceptul a fost excretat în lapte și a fost detectat în serul puilor alăptați. Informațiile limitate din literatura de specialitate publicată indică faptul că etanercept a fost detectat în concentrații scăzute în laptele uman. Etanercept ar putea fi luat în considerare pentru utilizare în timpul alăptării, ținând cont atât de beneficiul alăptării pentru copil, cât și de beneficiul tratamentului pentru femeie.

Deși este de așteptat ca expunerea sistemică a sugarului alăptat să fie scăzută, deoarece etanercept este în mare măsură metabolizat în tractul gastrointestinal, sunt disponibile date limitate cu privire la gradul de expunere sistemică a sugarului alăptat. Prin urmare, administrarea vaccinurilor vii atenuate (de exemplu, vaccinul BCG) la un sugar alăptat, în timp ce mama urmează tratament cu etanercept, poate fi avută în vedere la 16 săptămâni după întreruperea alăptării (sau mai devreme, în cazul în care concentrațiile serice de etanercept la sugar sunt nedetectabile).

Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- și postnatală a etanerceptului, precum și efectele acestuia asupra fertilității și performanței reproductive generale.

Nepexto nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse sunt reacțiile la locul de injectare (cum ar fi durerea, tumefierea, pruritul, eritemul și sângerările la locul injectării), infecții (cum ar fi infecții ale tractului respirator superior, bronșită, infecții ale vezicii urinare și infecții cutanate), cefalee, reacții alergice, apariția autoanticorpilor, pruritul și febra.

De asemenea, au fost raportate reacții adverse severe în timpul tratamentului cu etanercept.

Antagoniștii TNF, cum este etanerceptul, afectează sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de apărare ale organismului împotriva infecției și a cancerului. Infecțiile severe afectează mai puțin de 1 din 100 pacienți tratați cu etanercept. Au fost raportate inclusiv infecții fatale sau care pot pune viața în pericol și septicemie. De asemenea, în timpul utilizării etanerceptului au fost raportate diferite malignități, printre care cancerul de sân, de plămân, cutanat și ganglionar (limfom).

Reacții adverse severe hematologice, neurologice și autoimune au fost, de asemenea, raportate.

Acestea includ și cazuri rare de pancitopenie și cazuri foarte rare de anemie aplastică. Reacții de demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar și, respectiv, foarte rar în timpul tratamentului cu etanercept. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afecțiuni asociate cu lupusul și de vasculită.

Lista de reacții adverse prezentată mai jos se bazează pe experiența acumulată în cadrul studiilor clinice efectuate la adulți și a experienței ulterioare punerii pe piață.

În cadrul grupării pe organe, aparate și sisteme, reacțiile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvențelor de apariție (numărul de pacienți la care se așteaptă să apară respectiva reacție adversă), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență organe, aparate frecvente ≥1/100, <1/10 frecvente ≥1/10000, <1/10000 necunoscută (care și sisteme ≥1/10 ≥1/1.000, <1/1000 nu poate fi estimată <1/100 din datele disponibile)

Infecții și Infecție Infecții grave Tuberculoză, Reactivarea infestări (incluzând (incluzând infecții hepatitei B, infecție a pneumonie, oportuniste listeria tractului celulită, artrită (incluzând respirator bacteriană, infecții invazive superior, sepsis și infecție fungice, cu bronșită, cistită, parazitară)* protozoarice, infecție bacteriene, cutanată)* micobacteriene atipice, virale și

Legionella)*

Tumori benigne, Cancere de piele Melanom malign Carcinom cu celule maligne și non-melanom* (vezi pct. 4.4), Merkel (vezi pct.

nespecificate (vezi pct. 4.4) limfom, pct. 4.4), Sarcom Kaposi (incluzând leucemie chisturi și polipi)

Tulburări Trombocitopenie Pancitopenie* Anemie Histiocitoză hematologice și , anemie, aplastică* hematofagocitar ă limfatice leucopenie, (sindrom de activare neutropenie macrofagică)*

Tulburări ale Reacții alergice Vasculită Reacții Agravarea sistemului (vezi Afecțiuni (incluzând alergice/anafilact simptomelor de imunitar cutanate și ale vasculită cu ice grave dermatomiozită țesutului anticorpi (incluzând edem subcutanat), citoplasmatici angioneurotic, formare de antineutrofilici bronhospasm), autoanticorpi* pozitivi) sarcoidoză

Tulburări ale Cefalee Reacţii de sistemului demielinizare ale nervos SNC care sugerează scleroza multiplă sau stări de demielinizare locală cum sunt nevrita optică şi mielita transversă (vezi pct. 4.4), evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul

Guillain-Barré, polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatie demielinizantă şi neuropatie motorie multifocală (vezi pct. 4.4), convulsie

Tulburări Uveită, sclerită oculare

Tulburări Agravarea Insuficiență cardiace insuficienței cardiacă cardiace congestivă nou congestive (vezi instalată (vezi pct. 4.4) pct. 4.4)

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență organe, aparate frecvente ≥1/100, <1/10 frecvente ≥1/10000, <1/10000 necunoscută (care și sisteme ≥1/10 ≥1/1.000, <1/1000 nu poate fi estimată <1/100 din datele disponibile)

Tulburări Boli pulmonare respiratorii, interstițiale toracice și (inclusiv mediastinale pneumonită și fibroză pulmonară)*

Tulburări Boală gastrointestinale inflamatorie intestinală

Tulburări Valori crescute Hepatită hepatobiliare ale enzimelor autoimună* hepatice*

Afecțiuni Prurit, erupții Edem Sindrom Necroliză cutanate și ale cutanate angioneurotic, Stevens- epidermică țesutului psoriazis Johnson, toxică subcutanat (incluzând vasculită psoriazisul cutanată incipient sau (inclusiv agravat şi cel vasculită de pustular, în hipersensibilitate principal palmar ), eritem şi plantar), poliform, reacții urticarie, erupţii lichenoide cutanate psoriaziforme

Tulburări Lupus musculo- eritematos scheletice și ale cutanat, lupus țesutului eritematos conjunctiv cutanat subacut, sindrom lupoid

Tulburări Glomerulonefrită renale şi ale căilor urinare

Tulburări Reacţii la locul Pirexie generale și la de injectare nivelul locului (incluzând de administrare sângerare, echimoze, eritem, prurit, durere, tumefiere)*

* Vezi Descrierea reacțiilor adverse selectate, mai jos.

Malignități și alte tulburări limfoproliferative

Au fost observate o sută douăzeci și nouă (129) de noi malignități de diferite tipuri, la 4114 pacienți cu poliartrită reumatoidă tratați în cadrul studiilor clinice efectuate cu etanercept pentru un timp aproximativ de până la 6 ani, inclusiv 231 de pacienți tratați cu etanercept în asociere cu metotrexat în cadrul studiului de 2 ani controlat față de medicație activă. Ratele și incidențele de apariție în cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populația studiată. Un număr total de 2 malignități a fost raportat în cadrul studiilor clinice cu durata aproximativă de 2 ani, care au inclus 240 de pacienți cu artrită psoriazică tratați cu etanercept. În cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioadă mai mare de 2 ani, la 351 de pacienți cu spondilită anchilozantă, au fost raportate 6 malignități la pacienții tratați cu etanercept. La un grup de 2711 pacienți cu psoriazis în plăci tratați cu etanercept în cadrul studiilor dublu-orb și deschise cu durata de până la 2,5 ani au fost raportate 30 malignități și 43 cancere cutanate, altele decât melanomul.

La un grup de 7416 pacienți tratați cu etanercept, incluși în studii privind poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică, spondilita anchilozantă și psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame.

În perioada ulterioară punerii pe piață au fost raportate, de asemenea, diverse malignități (incluzând carcinoame ale sânului și pulmonare, precum și limfoame) (vezi pct. 4.4).

Pacienții cu boli reumatice tratați cu etanercept au prezentat o incidență semnificativ mai mare a reacțiilor apărute la locul de injectare, comparativ cu cei cărora li s‑a administrat placebo (36% față de 9%). Reacțiile la locul de injectare au apărut, de obicei, în prima lună. Durata lor medie aproximativă a fost de 3 până la 5 zile. În grupurile de tratament cu etanercept, în majoritatea cazurilor de reacții la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienților care au primit totuși un tratament acesta a constat în preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau în antihistaminice orale. În plus, unii pacienți au dezvoltat o revenire a reacțiilor la locul de injectare caracterizată printr‑o reacție a pielii la locul ultimei injecții, împreună cu apariția simultană de reacții la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacții au fost, în general, tranzitorii, și nu au revenit pe durata tratamentului.

În cadrul studiilor clinice controlate, la pacienți cu psoriazis în plăci, aproximativ 13,6% dintre pacienții tratați cu etanercept au dezvoltat reacții la locul de injectare, față de 3,4% dintre pacienții cărora li s‑a administrat placebo, pe durata primelor 12 săptămâni de tratament.

În studiile controlate cu placebo nu a fost observată nicio creștere a incidenței infecțiilor grave (letale, care amenință supraviețuirea sau care necesită spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoasă). Infecțiile grave au apărut la 6,3% din pacienții cu poliartrită reumatoidă tratați cu etanercept timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizări), bacteriemie, bronșită, bursită, celulită, colecistită, diaree, diverticulită, endocardită (suspectată), gastroenterită, hepatită B, herpes zoster, ulcer de gambă, infecții bucale, osteomielită, otită, peritonită, pneumonie, pielonefrită, sepsis, artrită septică, sinuzită, infecții cutanate, ulcere cutanate, infecții ale tractului urinar, vasculită și infectarea plăgilor. În cadrul studiului de 2 ani controlat față de medicație activă, în care pacienții au fost tratați fie cu etanercept în monoterapie, fie cu metotrexat în monoterapie, fie cu etanercept în asociere cu metotrexat, ratele de apariție a infecțiilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totuși, nu poate fi exclusă perspectiva ca asocierea dintre etanercept și metotrexat să fie asociată cu o creștere a ratei infecțiilor.

Nu au fost constatate diferențe în ceea ce privește ratele de apariție a infecțiilor între pacienții tratați cu etanercept și cei cărora li s‑a administrat placebo pentru psoriazis în plăci în cadrul studiilor controlate cu placebo cu durata de până la 24 de săptămâni. Infecțiile grave apărute la pacienții tratați cu etanercept au inclus celulită, gastroenterită, pneumonie, colecistită, osteomielită, gastrită, apendicită, fasciită streptococică, miozită, șoc septic, diverticulită și abcese. În cadrul studiilor efectuate în regim dublu-orb și în regim deschis la pacienți cu artrită psoriazică, un pacient a raportat o infecție gravă (pneumonie).

În cursul utilizării etanercept au fost raportate infecții grave și letale; agenții patogeni raportați au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri și fungi. Unele din aceste infecții au intervenit în primele câteva săptămâni după inițierea tratamentului cu etanercept, la pacienții care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficiență cardiacă congestivă, antecedente de infecții active sau cronice), în plus față de poliartrita reumatoidă (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Nepexto ar putea crește rata mortalității la pacienții cu stare de sepsis instalată.

Infecțiile oportuniste au fost raportate în asociere etanercept, incluzând infecții invazive fungice, parazitare (incluzând protozoarice), virale (incluzând herpes zoster), bacteriene (incluzând Listeria și

Legionella) și infecții micobacteriene atipice. Într-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvența generală a infecțiilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subiecți cărora li s‑a administrat etanercept. Rata de expunere ajustată a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacienți-ani. În experiența după punerea medicamentului pe piață, aproximativ jumătate dintre toate raportările de caz privind infecțiile oportuniste la nivel mondial au fost infecții fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecții fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus și Histoplasma.

Infecțiile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumătate din cazurile letale la pacienții care au prezentat infecții oportuniste. Majoritatea raportărilor cu evoluție letală au fost la pacienți cu pneumonie cu Pneumocystis, infecții fungice sistemice nespecificate și aspergiloză (vezi pct. 4.4).

La pacienții adulți au fost efectuate teste ale mostrelor de ser în scopul detectării autoanticorpilor, în momente diferite. Dintre pacienții cu poliartrită reumatoidă evaluați pentru prezența anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacienți care au dezvoltat o reacție pozitivă nou-apărută pentru AAN (≥1:40) a fost mai mare în rândul pacienților tratați cu etanercept (11%) decât în rândul pacienților tratați cu placebo (5%). Procentul pacienților care au dezvoltat o reacție pozitivă nou-apărută pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, atât la dozarea radioimunologică (15% dintre pacienții tratați cu etanercept față de 4% dintre pacienții cărora li s‑a administrat placebo), cât și la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienții tratați cu etanercept față de niciunul dintre pacienții cărora li s‑a administrat placebo). Proporția pacienților tratați cu etanercept care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipină a fost la fel de mare ca și în cazul pacienților tratați cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu etanercept asupra evoluției bolilor autoimune nu este cunoscut.

Au fost raportate cazuri rare de pacienți, incluzând pacienți cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat alți autoanticorpi în asociație cu un sindrom lupoid sau cu erupții compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic și rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.

Pancitopenia și anemia aplastică

Au existat raportări ulterioare punerii pe piață de cazuri de pancitopenie și anemie aplastică, dintre care unele au avut sfârșit letal (vezi pct. 4.4).

Bolile pulmonare interstițiale

În cadrul studiilor clinice controlate efectuate cu etanercept pentru toate indicațiile, frecvența (proporția incidenței) bolii pulmonare interstițiale la pacienți cărora li s‑a administrat etanercept fără metotrexat, ca medicație concomitentă, a fost de 0,06% (rară). În studiile clinice controlate care au permis tratamentul concomitent cu etanercept și metotrexat, frecvența (proporția incidenței) bolii pulmonare interstițiale a fost de 0,47% (mai puțin frecvent). Au existat raportări ulterioare punerii pe piață de cazuri de boli pulmonare interstițiale (inclusiv pneumonită și fibroză pulmonară), dintre care unele au avut sfârșit letal.

În cadrul studiilor în care pacienților adulți li s‑a administrat tratament concomitent cu etanercept și anakinra, s‑a observat o rată de apariție a infecțiilor grave mai mare decât în cazul pacienților cărora li s‑a administrat numai etanercept, iar 2% dintre pacienți (3/139) au dezvoltat neutropenie (numărul absolut al neutrofilelor <1000/mm³). Aflat în condiții de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulită, care s‑a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 și 4.5).

În fazele dublu orb ale studiilor clinice controlate cu etanercept pentru toate indicațiile, frecvența (proporția incidenței) reacțiilor adverse constând în valori crescute ale enzimelor hepatice la pacienți cărora li s‑a administrat etanercept fără metotrexat ca medicație concomitentă a fost de 0,54% (mai puțin frecvent). În fazele dublu orb ale studiilor clinice controlate care permiteau tratamentul concomitent cu etanercept și metotrexat, frecvența (proporția incidenței) reacțiilor adverse constând în valori crescute ale enzimelor hepatice a fost de 4,18% (frecvent).

În cadrul studiilor clinice controlate efectuate cu etanercept pentru toate indicațiile, frecvența (proporția incidenței) hepatitei autoimune la pacienți cărora li s‑a administrat etanercept fără metotrexat, ca medicație concomitentă, a fost de 0,02% (rară). În studiile clinice controlate care au permis tratamentul concomitent cu etanercept și metotrexat, frecvența (proporția incidenței) hepatitei autoimune a fost de 0,24% (mai puțin frecvent).

Reacții adverse la pacienții copii și adolescenți cu artrită juvenilă idiopatică

În general, evenimentele adverse apărute la pacienții copii cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare, din punct de vedere al frecvenței de apariție și tipului de reacție, cu cele observate la pacienții adulți. Diferențele față de pacienții adulți, împreună cu alte aspecte particulare, sunt discutate în paragrafele de mai jos.

Tipurile de infecții observate în cadrul studiilor clinice la pacienți cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârste cuprinse între 2 și 18 ani, au fost, în general, ușoare până la moderate și concordante cu cele observate în mod obișnuit la populația de pacienți copii din ambulator. Evenimentele adverse grave raportate au inclus varicela însoțită de semne și simptome de meningită aseptică, care s‑a remis fără sechele (vezi și pct. 4.4), apendicită, gastroenterită, depresie/tulburări de personalitate, ulcer cutanat, esofagită/gastrită, șoc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum și infecții ale țesuturilor moi și infecții ale plăgilor post-operatorii.

În cadrul unui studiu la copii cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârste cuprinse între 4 și 17 ani, 43 din cei 69 (62%) de copii au suferit o infecție pe durata tratamentului cu etanercept, în 3 luni de studiu (prima parte, în regim deschis), iar frecvența și gravitatea infecțiilor a fost similară la cei 58 de pacienți care au încheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament în regim deschis. Tipurile și proporția evenimentelor adverse întâlnite la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare cu cele observate în cadrul studiilor cu etanercept la pacienți adulți cu poliartrită reumatoidă, majoritatea fiind ușoare. Au fost raportate câteva reacții adverse, mai frecvent în rândul celor 69 de pacienți cu artrită juvenilă idiopatică cărora li s‑a administrat tratament cu etanercept timp de 3 luni, decât în rândul celor 349 de pacienți adulți cu poliartrită reumatoidă. Acestea includ cefalee (19% dintre pacienți, 1,7 evenimente per pacient-an), greață (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominală (19%, 0,74 evenimente per pacient-an) și vărsături (13%, 0,74 evenimente per pacient-an).

În cadrul studiilor clinice privind artrita juvenilă idiopatică s‑au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagică.

Reacții adverse la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci

În cadrul unui studiu cu durata de 48 de săptămâni, la 211 copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 4 și 17 ani, cu psoriazis în plăci, reacțiile adverse raportate au fost similare cu cele observate în studiile anterioare la adulți cu psoriazis în plăci.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În cadrul studiilor clinice la pacienți cu poliartrită reumatoidă nu s‑a impus necesitatea limitării dozajului din cauza toxicității. Cel mai înalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o încărcare intravenoasă de 32 mg/m² urmată de doze subcutanate de 16 mg/m², administrate de două ori pe săptămână. Un pacient cu poliartrită reumatoidă și‑a autoadministrat din greșeală o doză subcutanată de 62 mg de etanercept, de două ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, fără să înregistreze reacții adverse. Nu există antidot cunoscut pentru etanercept.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF‑α), codul ATC: L04AB01

Nepexto este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției

Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Factorul de necroză tumorală (TNF) reprezintă o citokină dominantă în cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regăsesc, de asemenea, în membrana sinovială și în plăcile psoriazice ale pacienților cu artrită psoriazică, precum și în serul și în țesutul sinovial al pacienților cu spondilită anchilozantă. În cazul psoriazisului în plăci, infiltrarea cu celule inflamatorii incluzând celulele T conduce la o creștere a valorilor TNF în leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente în pielea neafectată. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legării TNF pe receptorii săi de pe suprafața celulelor, inhibând în acest fel activitatea biologică a TNF. TNF și limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leagă pe două tipuri distincte de receptori de pe suprafața celulară: receptorul factorului de necroză tumorală de 55 kilodaltoni (p55) și cel de 75 kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori există în mod natural, atât în forma legată de membrană, cât și în forma solubilă. Se consideră că tipul solubil de TNFR reglează activitatea biologică a TNF.

TNF și limfotoxina se găsesc în principal sub formă de homotrimeri, activitatea lor biologică fiind dependentă de legarea încrucișată cu TNFR de pe suprafața celulară. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posedă o afinitate pentru TNF mai mare decât a receptorilor monomerici și reprezintă inhibitori competitivi ai legării TNF pe receptorii săi celulari cu un grad de potență semnificativ mai mare. În plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune în construcția unui receptor dimeric este de natură să confere un timp de înjumătățire serică mai lung.

O mare parte din patologia articulară care intervine în poliartrita reumatoidă și spondilita anchilozantă, precum și din patologia cutanată care intervine în psoriazisul în plăci, este mediată de molecule pro- inflamatorii, ce fac parte dintr‑o rețea cinetică controlată de TNF. Se consideră că mecanismul de acțiune al etanerceptului constă în inhibarea competitivă a legării TNF la TNFR de pe suprafața celulelor, inhibând astfel răspunsurile celulare mediate de TNF și conducând la inactivitatea biologică a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula răspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos în cascada funcțională (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a căror acțiune este indusă sau reglată de TNF.

Această secțiune prezintă date obținute în cadrul a patru studii randomizate și controlate, efectuate la pacienți adulți cu poliartrită reumatoidă, un studiu la pacienți adulți cu artrită psoriazică, un studiu la pacienți adulți cu spondilită anchilozantă, două studii la pacienți adulți cu spondilartrită axială fără semne radiologice, patru studii la pacienți adulți cu psoriazis în plăci, trei studii asupra artritei juvenile idiopatice și un studiu la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci.

Pacienți adulți cu poliartrită reumatoidă

Eficacitatea etanerceptului a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacienți adulți cu poliartrită reumatoidă activă la care s‑a înregistrat un eșec terapeutic cu cel puțin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluției bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de etanercept sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate în procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utilizând criteriile de răspuns ale American College of Rheumatology (ACR).

Răspunsurile ACR 20 și 50 au fost mai mari în cazul pacienților tratați cu etanercept, la 3 și la 6 luni, comparativ cu pacienții cărora li s‑a administrat placebo (ACR 20: etanercept 62% și 59%, placebo 23% și 11% la 3 și, respectiv, 6 luni; ACR 50: etanercept 41% și 40%, placebo 8% și 5% la 3 și, respectiv 6 luni; p < 0,01 etanercept față de placebo în toate momentele de referință, atât pentru răspunsul ACR 20, cât și pentru răspunsul ACR 50).

Aproximativ 15% dintre pacienții cărora li s‑a administrat etanercept au obținut un răspuns ACR 70 la 3 și 6 luni, față de mai puțin de 5% dintre pacienții din grupul la care s‑a administrat placebo. În rândul pacienților cărora li s‑a administrat etanercept, răspunsurile clinice au apărut, în general, în decurs de 1 până la 2 săptămâni de la inițierea tratamentului, ele fiind obținute aproape întotdeauna în decurs de 3 luni. A fost observat un răspuns la doză; rezultatele cu 10 mg au fost intermediare între placebo și 25 mg. Etanercept a obținut rezultate semnificativ mai bune decât placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum și la alte măsurători ale activității poliartritei reumatoide care nu sunt incluse în criteriile de răspuns ACR, precum redoarea matinală. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sănătății HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sănătatea mentală, starea generală de sănătate și subdomeniile stării de sănătate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au înregistrat rezultate îmbunătățite la pacienții tratați cu etanercept, în comparație cu pacienții din grupul de control, la 3 și 6 luni.

După întreruperea tratamentului cu etanercept, simptomele poliartritei au revenit, în general, în decurs de o lună. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu etanercept după o întrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obținerea unor răspunsuri de aceeași amploare ca cele înregistrate la pacienții cărora li s‑a administrat etanercept fără întrerupere. În cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate în regim deschis, au fost observate răspunsuri stabile și durabile timp de până la 10 ani la pacienții cărora li s‑a administrat etanercept fără întrerupere.

Compararea eficacității etanerceptului cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui al treilea studiu randomizat, controlat față de medicație activă, cu evaluări radiografice în regim orb, la 632 de pacienți adulți cu poliartrită reumatoidă activă (durată <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de etanercept de două ori pe săptămână, timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe săptămână până la un maximum de 20 mg pe săptămână în primele 8 săptămâni ale studiului, apoi au fost menținute timp de cel mult 24 de luni. În cazul dozei de 25 mg de etanercept, îmbunătățirile clinice, inclusiv începutul acțiunii în decurs de 2 săptămâni, au fost similare cu cele constatate în studiile clinice anterioare, ele fiind menținute pe întreaga durată până la 24 de luni. La momentul inițial pacienții prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 până la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de etanercept a condus la îmbunătățiri substanțiale la 12 luni, când aproximativ 44% dintre pacienți au obținut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s‑a menținut în cel de-al doilea an de studiu.

În acest studiu, distrucția structurală articulară a fost evaluată prin metode radiografice și exprimată sub forma modificărilor scorului total Sharp (TSS) și componentelor sale, scorului de eroziune și scorului de îngustare a spațiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor mâinilor/zonelor carpiene și picioarelor a fost făcută la momentul inițial și după 6, 12 și 24 de luni. Doza de 10 mg de etanercept a avut un efect mai scăzut, în mod consistent, asupra distrucției structurale decât cea de 25 mg. Doza de 25 mg de etanercept a fost semnificativ superioară metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, atât la 12, cât și la 24 de luni. Diferențele apărute în TSS și JSN între metotrexat şi doza de 25 mg etanercept nu au fost semnificative din punct de vedere statistic.

Rezultatele sunt prezentate în figura de mai jos.

Progresia radiografică: comparație etanercept vs. metotrexat la pacienții cu PR cu vechime < 3 ani 12 luni 24 luni TSS Eroziuni JSN TSS Eroziuni JSN MTX Etanercept 25 mg * p < 0,05

Într-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat față de medicație activă, au fost comparate eficacitatea clinică, siguranța de utilizare și evoluția PR înregistrată prin mijloace radiologice la pacienții tratați numai cu etanercept (25 mg de două ori pe săptămână), numai cu metotrexat (7,5 până la 20 mg pe săptămână, valoarea mediană a dozei fiind de 20 mg) și cu o asociere de tratamente cu etanercept și metotrexat instituite în mod concomitent, la 682 de pacienți adulți cu poliartrită reumatoidă activă cu vechime de 6 luni până la 20 de ani (valoarea mediană de 5 ani), care au prezentat un răspuns nesatisfăcător la cel puțin un medicament antireumatic modificator al evoluției bolii (MARMB), altul decât metotrexatul.

Pacienții din grupul tratat cu etanercept în asociere cu metotrexat au prezentat răspunsuri ACR 20,

ACR 50, ACR 0 și îmbunătățiri ale scorurilor SAB și HAQ semnificativ mai mari, atât la 24 de săptămâni cât și la 52 de săptămâni, față de pacienții din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos).

Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu etanercept și metotrexat, față de monoterapia cu etanercept sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni.

Modificări față de momentul inițial

Rezultate privind eficacitatea clinică după 12 luni: comparație etanercept vs. metotrexat vs.

etanercept în asociere cu metotrexat la pacienți cu PR cu vechime între 6 luni și 20 de ani Etanercept +

Metotrexat Etanercept

Obiectiv final Metotrexat (n = 228) (n = 223) (n = 231)

Răspunsuri ACRa ACR 20 58,8% 65,5% 74,5% †,φ

ACR 50 36,4% 43,0% 63,2% †,φ

ACR 70 16,7% 22,0% 39,8% †,φ

SAB Scor inițialb 5,5 5,7 5,5

Scor în 3,0 3,0 2,3†,φ săptămâna 52b

Remisiec 14% 18% 37%†,φ

HAQ Moment inițial 1,7 1,7 1,8

Săptămâna 52 1,,0 0,8†,φ a: Pacienții care nu au încheiat o perioadă de 12 luni de participare la studiu au fost considerați ca non- respondenți. b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii). c: Remisia este definită ca SAB

Comparare a valorilor p, luate două câte două: † = p < 0,05 la comparație etanercept + metotrexat vs. metotrexat și φ = p < 0,05 pentru comparație etanercept + metotrexat vs. etanercept.

Progresia radiografică la 12 luni a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu etanercept decât în grupul tratat cu metotrexat, în timp ce asocierea terapeutică a celor două a fost semnificativ superioară fiecăreia dintre cele două monoterapii în ceea ce privește încetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos).

Progresia radiografică: Comparaţia etanercept vs. metotrexat vs. etanercept în asociere cu metotrexat la pacienţi cu PR cu vechime între 6 luni şi 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu etanercept și metotrexat, față de monoterapia cu etanercept sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni. În mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu etanercept față de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, după 24 de luni.

În cadrul unei analize în care toți pacienții care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost considerați ca înregistrând o agravare a bolii, procentul de pacienți la care nu s‑a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS ≤ 0,5) la 24 de luni a fost mai mare în grupul tratat cu etanercept în asociere cu metotrexat decât în grupurile tratate cu etanercept sau cu metotrexat în monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p < 0,05). Diferența dintre grupul tratat cu etanercept în monoterapie și grupul tratat cu metotrexat în monoterapie a fost, de asemenea, semnificativă (p < 0,05). În rândul pacienților care au încheiat perioada completă, de 24 de luni de tratament, în cadrul studiului, proporția celor care nu au înregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%.

Siguranța și eficacitatea dozei de 50 mg de etanercept (două injecții s.c. de câte 25 mg), administrată o dată pe săptămână, au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacienți cu PR activă. În acest studiu, 53 de pacienți au primit placebo, 214 pacienți au primit etanercept în doză de 50 mg o dată pe săptămână și 153 de pacienți au primit etanercept în doză de 25 mg de două ori pe săptămână. Profilurile de siguranță și eficacitate ale cele două regimuri de tratament cu etanercept au fost comparabile, în săptămâna 8, din punct de vedere al efectelor și cel al semnelor și simptomelor PR; datele obținute în săptămâna 16 nu au indicat o situație de comparabilitate (non-inferioritate) între cele două regimuri terapeutice.

Pacienți adulți cu artrită psoriazică

Eficacitatea etanerceptului a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacienți cu artrită psoriazică. Pacienții aveau vârste cuprinse între 18 și 70 de ani și sufereau de artrită psoriazică activă (≥ 3 articulații tumefiate și ≥ 3 articulații sensibile), în cel puțin una din următoarele forme: (1) interesare distală interfalangiană (DIF); (2) artrită poliarticulară (absența nodulilor reumatoizi și prezența psoriazisului); (3) artrită mutilantă; (4) artrită psoriazică asimetrică; sau (5) anchiloză spondiliformă. Pacienții prezentau, de asemenea, psoriazis în plăci, cu o leziune-țintă minimă de ≥ 2 cm în diametru. Pacienții au fost tratați anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), și corticosteroizi (24%). Pacienții aflați pe tratament cu metotrexat (administrat în mod stabil timp de ≥ 2 luni) și-au putut continua tratamentul cu o doză stabilă de ≤ 25 mg pe săptămână de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg de etanercept (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienții cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni. La sfârșitul studiului dublu-orb, pacienții au putut intra într-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durată totală de până la 2 ani.

Răspunsurile clinice au fost exprimate sub formă de procente din pacienții care au obținut răspunsurile

ACR 20, 50, și 70, precum și procente de îmbunătățire în ceea ce privește criteriile de răspuns în artrita psoriazică (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos.

Răspunsurile pacienților cu artrită psoriazică într-un studiu controlat cu placebo Procentaj de pacienți

Răspuns la artrită psoriazică Placebo Etanercepta n = 104 n = 101

Luna 3 15 59b

ACR 20

Luna 6 13 50b

Luna 3 4 38b

ACR 50

Luna 6 4 37b

Luna 3 0 11b

ACR 70

Luna 6 1 9c

Luna 3 31 72b

CRAP

Luna 6 23 70b a 25 mg Etanercept s.c. de două ori pe săptămână b p < 0,001, etanercept vs. placebo c p < 0,01, etanercept vs. placebo

În rândul pacienților cu artrită psoriazică aflați pe tratament cu etanercept răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 săptămâni) și s‑au menținut pe durata celor 6 luni de tratament.

Etanerceptul s‑a dovedit superior față de placebo, în mod semnificativ, la toate criteriile de măsurare a activității bolii (p < 0,001), iar răspunsurile obținute cu sau fără tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieții la pacienții cu artrită psoriazică a fost evaluată la fiecare moment de referință, utilizând indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ îmbunătățit, în toate momentele de referință, la pacienții tratați cu etanercept în comparație cu cei cărora li s‑a administrat placebo (p < 0,001).

Modificările radiografice au fost evaluate în studiul privind artrita psoriazică. S‑au efectuat radiografii ale mâinilor și zonelor carpiene la momentul inițial și după 6, 12 și 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) după 12 luni este prezentat în tabelul de mai jos. Într‑o analiză în care s‑a considerat că toți pacienții care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienților fără progresie (modificarea TSS ≤0,5) după 12 luni a fost mai mare în grupul la care s‑a administrat etanercept comparativ cu grupul la care s‑a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p ≤ 0,001).

Efectul etanerceptului asupra progresiei radiografice a fost menținut la pacienții care au continuat tratamentul în timpul celui de-al doilea an. S‑a observat încetinirea distrugerii articulare periferice la pacienții cu implicare poliarticulară simetrică.

Modificarea medie anuală (ES) de la valoarea inițială în scorul total Sharp

Placebo Etanercept

Timp (n = 104) (n = 101)

Luna 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a

SE = eroare standard

a. p = 0,0001

Tratamentul cu etanercept a produs o îmbunătățire a funcției fizice în timpul perioadei în regim dublu- orb și acest efect benefic s‑a menținut în timpul expunerii pe termen lung, de până la 2 ani.

Există dovezi insuficiente privind eficacitatea etanerceptului la pacienții cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante și artritei psoriazice mutilante, datorită numărului mic de pacienți studiați.

Nu s-au efectuat studii la pacienți cu artrită psoriazică la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dată pe săptămână. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singură doză pe săptămână la această populație de pacienți se bazează pe datele furnizate de studiile la pacienții cu spondilită anchilozantă.

Pacienți adulți cu spondilită anchilozantă

Eficacitatea etanerceptului în tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluată în cadrul a 3 studii randomizate în regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de etanercept, administrată de două ori săptămână, cu placebo. Numărul total de pacienți înrolați a fost de 401, dintre care 203 au fost tratați cu etanercept. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n = 277) a înrolat pacienți cu vârste cuprinse între 18 și 70 de ani, care aveau spondilită anchilozantă activă, definită pe scala vizuală analogică (SVA) prin scoruri ≥30 pentru media duratei și intensității redorii matinale, plus scoruri

SVA ≥30 pentru cel puțin 2 din următorii 3 parametri: evaluarea globală a pacientului; media valorilor

SVA pentru durerea nocturnă de spate și durerea totală de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcțional Bath pentru spondilita anchilozantă (BASFI). Pacienții care primeau tratament cu MARMB,

AINS sau corticosteroizi și-au putut continua aceste tratamente, în doze stabile. Pacienții cu anchiloză completă a coloanei vertebrale nu au fost incluși în studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de etanercept (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienții cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni, la 138 de pacienți.

Măsura principală a eficacității (ASAS 20) a fost o îmbunătățire de ≥20% la cel puțin 3 din cele 4 domenii de evaluare în spondilita anchilozantă (ASAS) (evaluarea globală a pacientului, durerea de spate, BASFI și inflamația), împreună cu absența deteriorării pe domeniul rămas. Răspunsurile ASAS 50 și 70 au utilizat aceleași criterii, cu o îmbunătățire de 50%, respectiv 70%.

În comparație cu placebo, tratamentul cu etanercept a condus la îmbunătățiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 și ASAS 70, începând de la 2 săptămâni după inițierea tratamentului.

Răspunsurile pacienților cu spondilită anchilozantă într-un studiu controlat cu placebo Procentaj de pacienți

Răspuns spondilita Placebo Etanercept anchilozantă n = 139 N = 138

ASAS 20 2 săptămâni 22 46a 3 luni 27 60a 6 luni 23 58a

ASAS 50 2 săptămâni 7 24a 3 luni 13 45a 6 luni 10 42a

ASAS 70 2 săptămâni 2 12b 3 luni 7 29b 6 luni 5 28b a: p < 0,001, etanercept vs. placebo b: p < 0,002, etanercept vs. placebo

În rândul pacienților cu spondilită anchilozantă aflați pe tratament cu etanercept, răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) și s‑au menținut pe durata celor 6 luni de tratament. Răspunsurile au fost similare în cazul pacienților care au primit și al celor care nu au primit, în momentul inițial, tratamente asociate.

Rezultate similare au fost obținute în urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante.

Într-un al patrulea studiu a fost evaluată siguranța și eficacitatea dozei de 50 mg de etanercept (două injecții s.c. de câte 25 mg) administrată o dată pe săptămână, în comparație cu doza de 25 mg de etanercept administrată de două ori pe săptămână în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacienți cu spondilită anchilozantă. Profilurile de siguranță și eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dată pe săptămână și 25 mg de două ori pe săptămână au fost similare.

Pacienți adulți cu spondilartrită axială fără semne radiologice

Eficacitatea etanerceptului în tratarea pacienților cu spondilartrită axială fără semne radiologice (nr-

AxSpa) a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, timp de 12 săptămâni, în regim dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 215 pacienți adulți (populație în intenție de tratament modificată) cu nr-AxSpa activă (cu vârsta între 18 și 49 de ani), definiți ca pacienții care îndeplinesc criteriile de clasificare ASAS de spondilartrită axială, dar nu și criteriile modificate New York pentru

SA. De asemenea, a fost necesar ca pacienții să prezinte un răspuns inadecvat sau o intoleranță la două sau mai multe AINS. În perioada de regim dublu-orb a studiului, pacienților li s‑a administrat săptămânal etanercept 50 mg sau placebo, timp de 12 săptămâni. Măsura principală a eficacității (ASAS 40) a fost o îmbunătățire cu 40% a cel puțin trei din cele patru domenii de evaluare ASAS, împreună cu absența deteriorării pentru domeniul rămas. Perioada de regim dublu-orb a fost urmată de o perioadă de studiu deschis, în decursul căreia tuturor pacienților li s‑a administrat săptămânal etanercept 50 mg săptămânal timp de încă 92 de săptămâni. Au fost realizate evaluări RMN ale articulației sacroiliace și ale coloanei vertebrale pentru a evalua inflamația în momentul inițial și în săptămânile 12 și 104.

În comparație cu placebo, tratamentul cu etanercept a condus la îmbunătățiri semnificative statistic ale

ASAS 40, ASAS 20 și ASAS 5/6. O îmbunătățire semnificativă a fost observată, de asemenea, în cazul remisiei parțiale ASAS și BASDAI 50. Rezultatele din săptămâna 12 sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Eficacitatea răspunsului în cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: Procentaj de pacienți care au atins obiectivele finale

Răspunsuri clinice dublu- Placebo Etanercept oarbe în săptămâna 12 N = 106 - 109* N = 103 - 105*

ASAS** 40 15,7 32,4b

ASAS 20 36,1 52,4c

ASAS 5/6 10,4 33,0a

Remisie parțială ASAS 11,9 24,8c

BASDAI***50 23,9 43,8b

* Unii pacienți nu au oferit informații complete pentru fiecare obiectiv final

** ASAS=Evaluări recomandate de Societatea Internațională de Spondilartrită

*** Indicele Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity

Index) a: p < 0,001, b: <0,01 și c: <0,05, respectiv, între etanercept și placebo

În săptămâna 12, s‑a constatat o îmbunătățire semnificativă statistic a scorului SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pentru articulația sacroiliacă (ASI), măsurat prin

RMN la pacienții cărora li s‑a administrat etanercept. Modificarea medie ajustată față de momentul inițial a fost 3,8 în cazul pacienților tratați cu etanercept (n = 95) versus 0,8 în cazul pacienților tratați cu placebo (n = 105) (p < 0,001). În săptămâna 104, modificarea medie ajustată față de momentul inițial în scorul SPARCC măsurat prin RMN pentru toți subiecții tratați cu etanercept a fost 4,64 pentru ASI (n = 153) și 1,40 pentru coloana vertebrală (n = 154).

Etanerceptul a demonstrat o îmbunătățire mai mare, semnificativă statistic, de la momentul inițial până în săptămâna 12, în comparație cu placebo, la majoritatea evaluărilor legate de calitatea vieții în ceea ce privește starea de sănătate și funcția fizică, inclusiv în scorurile BASFI (Bath Ankylosing

Spondylitis Functional Index - Indicele funcțional în spondilita anchilozantă Bath), EuroQol 5D

Overall Health State Score (Scorul global al stării de sănătate EuroQol 5D) și SF-36 Physical

Component Score (Scorul componentei fizice SF-36).

Răspunsurile clinice la pacienții din studiul nr-AxSpa cărora li s‑a administrat etanercept au fost evidente în momentul primei vizite (la 2 săptămâni) și s‑au menținut pe parcursul celor 2 ani de tratament. Îmbunătățirile în ceea ce privește calitatea vieții asociată stării de sănătate, respectiv funcția fizică s‑au menținut, de asemenea, pe parcursul celor 2 ani de tratament. Datele obținute pe parcursul celor 2 ani nu au furnizat rezultate noi privind siguranța. În săptămâna 104, 8 subiecți au progresat până la un scor de grad 2 bilateral la radiografia coloanei vertebrale conform gradului radiologic modificat New York, indicativ pentru spondilartropatia axială.

Acest studiu multicentric, în regim deschis, de fază 4, cu 3 perioade de studiu, a evaluat oprirea și reluarea tratamentului cu etanercept la pacienți cu nr-AxSpa activă, care au obținut un răspuns adecvat (boală inactivă, definită ca Scorul de activitate a bolii spondilită anchilozantă (ASDAS), incluzând proteina C reactivă (CRP), mai mic de 1,3) după 24 de săptămâni de tratament.

209 pacienți adulți cu nr-AxSpa activă (cu vârsta între 18 și 49 de ani), definiți ca acei pacienți care au îndeplinit criteriile de clasificare ale Societății Internaționale de Evaluare a Spondiloartritei (ASAS) pentru spondiloartrita axială (dar nu îndeplinesc criteriile New York modificate pentru SA), având rezultate pozitive la RMN (inflamație activă evidențiată prin RMN, înalt sugestivă pentru sacroiliita asociată cu SpA) și/sau hsCRP pozitivă (definită ca proteina C reactivă de mare sensibilitate [hsCRP] >3 mg/l) și simptome active definite prin ASDAS CRP mai mare sau egal cu 2,1 la vizita de screening, au primit în regim deschis etanercept 50 mg săptămânal, plus terapie de fond stabilă cu

AINS, în doza antiinflamatorie optimă tolerată, timp de 24 de săptămâni în Perioada 1. A fost necesar, de asemenea, ca pacienții să prezinte un răspuns inadecvat sau intoleranță la două sau mai multe

AINS. În săptămâna 24, 119 pacienți (57 %) au atins statusul de boală inactivă și au intrat în

Perioada 2, de 40 de săptămâni a fazei de oprire a tratamentului în care subiecții au întrerupt tratamentul cu etanercept, dar au menținut terapia de fond cu AINS. Măsura primară pentru eficiență a fost apariția unui puseu evolutiv de boală (definit ca ASDAS, incluzând viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH), mai mare sau egal cu 2,1) în interval de 40 de săptămâni după oprirea tratamentului cu etanercept. Pacienții care au avut puseu evolutiv de boală au reluat tratamentul cu etanercept 50 mg săptămânal, timp de 12 săptămâni (Perioada 3).

În Perioada 2, proporția de pacienți care au prezentat ≥1 puseu evolutiv de boală a crescut de la 22 % (25/112) în săptămâna 4 la 67 % (77/115) în săptămâna 40. În total, 75 % (86/115) dintre pacienți au prezentat un puseu evolutiv de boală, în orice moment de timp, în intervalul celor 40 de săptămâni care au urmat opririi tratamentului cu etanercept.

Obiectivul secundar prioritar al Studiului 2 a fost să estimeze timpul până la un nou puseu evolutiv de boală după oprirea tratamentului cu etanercept și în plus, să compare timpul până la un nou puseu evolutiv la pacienții din Studiul 1 care au îndeplinit criteriile de includere în Studiul 2, faza de oprire a tratamentului și au continuat tratamentul cu etanercept.

Timpul median până la puseul evolutiv de boală după oprirea tratamentului cu etanercept a fost de 16 săptămâni (IÎ 95 %: 13-24 săptămâni). Mai puțin de 25 % dintre pacienții din Studiul 1, la care nu s-a oprit tratamentul, au prezentat un puseu evolutiv de boală pe parcursul celor 40 de săptămâni echivalente ca în Perioada 2 a Studiului 2. Timpul până la puseul evolutiv de boală a fost în mod semnificativ statistic mai scurt la subiecții care au întrerupt tratamentul cu etanercept (Studiul 2) comparativ cu subiecții care au primit tratament continuu cu etanercept (Studiul 1), p<0,0001.

Din cei 87 de pacienți care au intrat în Perioada 3 și au reluat tratamentul cu etanercept 50 mg săptămânal, timp de 12 săptămâni, 62 % (54/87) au obținut din nou răspuns clinic de boală inactivă, iar 50 % dintre aceștia au atins acest răspuns în interval de 5 săptămâni (IÎ 95 %: 4-8 săptămâni).

Pacienți adulți cu psoriazis în plăci

Recomandările de utilizare terapeutică ale etanerceptului la pacienți sunt date la pct. 4.1. Acei pacienți din populația-țintă care 'au înregistrat un eșec de tratament” sunt definiți printr-un răspuns insuficient (PASI<50 sau PGA mai puțin decât bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, în condițiile în care au primit un tratament în doză adecvată pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea răspunsului cu cel puțin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, după disponibilități.

Nu a fost evaluată eficacitatea etanerceptului față de alte tratamente sistemice la pacienții cu psoriazis în stadii moderate până la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) în cadrul unor studii care să compare direct etanerceptul cu alte tratamente sistemice. În schimb, a fost evaluată siguranța și eficacitatea etanerceptului în cadrul a patru studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate în toate cele patru studii a constat în proporția de pacienți din fiecare grup de tratament care au obținut PASI 75 (adică o îmbunătățire de cel puțin 75% a Psoriasis Area and Severity Index - aria cutanată afectată de psoriazis și indicele de severitate - față de momentul inițial), după 12 săptămâni.

Primul studiu a fost un studiu de fază 2 la pacienți cu psoriazis în plăci activ dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa ≥10% din suprafața corporală și care aveau vârste ≥18 ani. O sută doisprezece (112) pacienți au fost randomizați pentru a primi o doză de 25 mg de etanercept (n = 57) sau placebo (n = 55), de două ori pe săptămână timp de 24 de săptămâni.

Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacienți cu psoriazis în plăci utilizând aceleași criterii de includere ca și primul studiu, dar cu adăugarea, la selecție, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis și a unui index de severitate (PASI) de 10. Etanerceptul a fost administrat în doze de 25 mg o dată pe săptămână, 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 săptămâni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienților li s‑a administrat placebo sau una din cele trei doze de etanercept de mai sus. După 12 săptămâni de tratament, pacienții din grupul tratat cu placebo au început tratamentul, în regim orb, cu etanercept (25 mg de două ori pe săptămână); pacienții din grupurile cu tratament activ și-au continuat tratamentul până în săptămâna 24, la doza care le‑a fost atribuită inițial prin randomizare.

Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacienți, având aceleași criterii de includere ca și cel de-al doilea studiu. Pacienții incluși în acest studiu au primit o doză de 25 mg sau 50 mg de etanercept sau placebo, de două ori pe săptămână, timp de 12 săptămâni, apoi toți pacienții au primit un tratament în regim deschis cu 25 mg de etanercept, de două ori pe săptămână, pentru încă 24 de săptămâni.

Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacienți, având criterii de includere similare cu studiile al doilea și al treilea. Pacienților incluși în acest studiu li s‑a administrat o doză de 50 mg de etanercept sau placebo, o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi tuturor pacienților li s‑a administrat un tratament în regim deschis cu 50 mg de etanercept, o dată pe săptămână, pentru încă 12 săptămâni.

În primul studiu, în grupul tratat cu etanercept s‑a înregistrat o proporție semnificativ mai mare de pacienți cu un răspuns PASI 75 în săptămâna 12 (30%) față de grupul tratat cu placebo (2%) (p < 0,0001). După 24 de săptămâni, 56% dintre pacienții din grupul tratat cu etanercept au obținut

PASI 75, față de 5% pacienții din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obținute în cel de-al doilea, al treilea și al patrulea studiu sunt prezentate mai jos.

Răspunsurile pacienților cu psoriazis în studiile 2, 3 și 4 Studiul 2 Studiul 3 Studiul 4 Etanercept Etanercept Etanercept 25 mg, 50 mg, 50 mg, o 50 mg, o

Placebo de două de două 25 mg, de două ori 50 mg, de două ori Placebo Placebo dată pe dată pe

Răspuns ori pe ori pe pe săptămână pe săptămână săptămân săptămân (%) săptămân săptămân ă ă ă ă n = 166 n = 162 n = 162 n = 164 n = 164 n = 193 n = 196 n = 196 n = 46 n = 96 n = 90 săptămân săptămân săptămân săptămân săptămân săptămân săptămân săptămân săptămân săptămân săptămân a 12 a 12 a 24a a 12 a 24a a 12 a 12 a 12 a 12 a 12 a 24a

PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83

PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71

DSGAb limpede sau aproape 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 limpede

* p ≤ 0,0001 comparativ cu placebo a Nu au fost făcute comparații statistice cu placebo în săptămâna 24 în studiile 2 și 4 deoarece grupul tratat inițial cu placebo a primit etanercept 25 mg, de două ori pe săptămână, sau 50 mg, o dată pe săptămână, din săptămâna 13 până în săptămâna 24. b 'Dermatologist Static Global Assessment”. Fără leziuni aparente sau aproape fără leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scală de la 0 la 5.

În rândul pacienților cu psoriazis în plăci aflați pe tratament cu etanercept, răspunsurile clinice semnificative în comparație cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) și s‑au menținut pe durata celor 24 de săptămâni de tratament.

În cadrul celui de-al doilea studiu s‑a prevăzut și o perioadă de întrerupere a medicației, în care pacienții care au obținut îmbunătățiri ale PASI de cel puțin 50% în săptămâna 24 au întrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienții care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizați pentru apariția episoadelor de rebound (PASI ≥150% față de momentul inițial) și pentru stabilirea intervalului de timp până la recidivă (definită ca pierderea a cel puțin jumătate din îmbunătățirea obținută între momentul inițial și săptămâna 24). În timpul perioadei de întrerupere a medicației, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare mediană a timpului până la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost înregistrate fenomene de rebound și nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind să indice ca benefică reluarea tratamentului cu etanercept la pacienții care au răspuns inițial la tratament.

În cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienților (77%), care au fost inițial atribuiți prin randomizare pentru doza de 50 mg de etanercept de două ori pe săptămână, și la care, în săptămâna 12, s‑a operat o micșorare a dozei la 25 mg de două ori pe săptămână, au menținut un răspuns PASI 75 până în săptămâna 36. La pacienții care au primit doza de 25 mg de două ori pe săptămână pe întreaga durată a studiului, răspunsul PASI 75 a continuat să se îmbunătățească între săptămânile 12 și 36.

În cel de-al patrulea studiu, în grupul tratat cu etanercept s‑a înregistrat o proporție mai mare de pacienți cu PASI 75 în săptămâna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p < 0,0001).

Pentru pacienții cărora li s‑au administrat 50 mg o dată pe săptămână pe parcursul studiului, eficacitatea răspunsurilor a continuat să se îmbunătățească, o proporție de 71% ajungând la PASI 75 în săptămâna 24.

În studiile deschise pe termen lung (până la 34 luni) în care etanerceptul a fost administrat fără întrerupere, răspunsurile clinice au fost constante și siguranța a fost comparabilă cu studiile pe termen scurt.

O analiză a datelor studiilor clinice nu a evidențiat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni să selecteze cea mai adecvată opțiune de dozaj (intermitent sau continuu).

Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului și necesitățile individuale ale pacientului.

În serul câtorva subiecți tratați cu etanercept au fost detectați anticorpi la etanercept. Acești anticorpi au fost în general non-neutralizanți, iar prezența lor a fost tranzitorie. Nu pare să existe nicio corelație între dezvoltarea de anticorpi și răspunsul clinic sau evenimentele adverse.

Pacienți copii și adolescenți cu artrită juvenilă idiopatică

Siguranța și eficacitatea etanerceptului au fost evaluate în cadrul unui studiu efectuat în două părți, la 69 de copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, care prezentau diverse subtipuri clinice de instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrită, pauciartrită, instalare sistemică). Au fost înrolați pacienți cu vârste cuprinse între 4 și 17 ani, cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară în stadiu moderat până la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleranță față de acesta; pacienților le‑a fost menținut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator nesteroidian în doză stabilă și/sau prednison (<0,2 mg/kg și zi sau 10 mg maximum). În prima parte toți pacienții au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doză) de etanercept pe cale subcutanată, de două ori pe săptămână. În cea de‑a doua parte, pacienții care au prezentat un răspuns clinic în ziua 90 au fost randomizați pentru a continua tratamentul cu etanercept sau a primi placebo timp de patru luni, și au fost evaluați pentru detectarea episoadelor de recurență. Răspunsurile au fost măsurate prin utilizarea ACR Pedi 30, definit ca ≥30% îmbunătățire în cel puțin trei din șase și 30% agravare în nu mai mult de unul din șase criterii de bază pentru evaluarea ARJ, acestea incluzând numărul articulațiilor active, limitarea mișcării, evaluările globale efectuate de medic și pacient/părinte, evaluarea funcțională și viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurențele de boală au fost definite ca 30% agravare în trei din șase criterii de bază pentru evaluarea ARJ și 30% îmbunătățire în cel mult unul din cele șase criterii de bază pentru evaluarea ARJ și minimum două articulații active.

În prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacienți au prezentat un răspuns clinic și au fost incluși în partea a doua a studiului. În cea de‑a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacienți care au rămas pe tratamentul cu etanercept au înregistrat o recurență a bolii, în comparație cu 20 din 26 (77%) de pacienți cărora li s‑a administrat placebo (p = 0,007). De la începerea celei de‑a doua părți a studiului, valoarea mediană a intervalului de timp până la recurența bolii a fost de 116 zile pentru pacienții cărora li s‑a administrat etanercept și de 28 de zile pentru pacienții cărora li s‑a administrat placebo. În rândul pacienților care au prezentat un răspuns clinic după 90 de zile și au fost incluși în partea a doua a studiului, unii dintre cei cărora li s‑a administrat etanercept au continuat să înregistreze ameliorări din luna a 3‑a până în luna a 7‑a, în timp ce aceia cărora li s‑a administrat placebo nu au înregistrat ameliorări.

Într-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranței, 58 pacienți copii și adolescenți din studiul de mai sus (de la vârsta de 4 ani la momentul înrolării în studiu) au continuat să utilizeze etanercept pe o perioadă de până la 10 ani. Proporția evenimentelor adverse grave și a infecțiilor grave nu a crescut cu expunerea pe termen lung.

Siguranța pe termen lung a tratamentului cu etanercept în monoterapie (n = 103), etanercept plus metotrexat (n = 294) sau metotrexat în monoterapie (n = 197) a fost evaluată timp de până la 3 ani, într-un registru cu 594 copii cu vârsta între 2 și 18 ani cu artrită juvenilă idiopatică, dintre care 39 aveau vârsta între 2 și 3 ani. În general, infecțiile au fost mai frecvent raportate la pacienții tratați cu etanercept comparativ cu metotrexat în monoterapie (3,8 față de 2%), iar infecțiile asociate cu utilizarea etanercept au fost de natură mai severă.

Într-un alt studiu deschis, cu un singur grup (n = 127), 60 pacienți cu oligoartrită extinsă (OE) (15 pacienți cu vârsta între 2 și 4 ani, 23 pacienți cu vârsta între 5 și 11 ani și 22 pacienți cu vârsta între 12 și 17 ani), 38 pacienți cu artrită asociată entezitei (cu vârsta între 12 și 17 ani) și 29 pacienți cu artrită psoriazică (cu vârsta între 12 și 17 ani) au fost tratați cu etanercept, în doză de 0,8 mg/kg (până la maximum 50 mg pe doză), administrat săptămânal, timp de 12 săptămâni. În fiecare din subtipurile AJI, majoritatea pacienților au îndeplinit criteriile ACR Pedi 30 și au demonstrat îmbunătățire clinică în criteriile finale secundare cum sunt numărul articulațiilor dureroase și evaluarea globală efectuată de medic. Profilul de siguranță a fost consistent cu cel observat în alte studii pentru

AJI.

Din cei 127 pacienţi din studiul principal, 109 au participat la studiul de extensie în regim deschis şi au fost monitorizaţi pentru o perioadă suplimentară de 8 ani pentru un total de până la 10 ani. La sfârşitul studiului de extensie, 84/109 (77%) pacienţi au terminat studiul; 27 (25%) luau etanercept în mod activ, 7 (6%) li s-a oprit tratamentul datorită activităţii scăzute a bolii/bolii inactive; 5 (5%) au reînceput etanercept după o oprire anterioară a tratamentului; şi 45 (41%) au oprit etanercept (dar au rămas sub observaţie); 25/109 (23%) pacienţi au întrerupt permanent studiul. Ameliorările stării clinice obţinute în studiul principal au fost, în general, menţinute pentru toate criteriile finale de eficacitate în timpul întregii perioade de monitorizare. Pacienții în tratament cu etanercept au putut să fie incluşi într-o perioadă opțională de oprire a tratamentului - reluare a tratamentului, o singură dată în timpul studiului de extensie, pe baza aprecierii făcute de investigator asupra răspunsului clinic. 30 pacienţi au intrat în perioada de oprire. La 17 pacienţi a fost raportat un puseu evolutiv de boală (definit ca înrăutăţire ≥ 30% la cel puţin 3 din cele 6 componente ale ACR Pedi cu ameliorare ≥ 30% la nu mai mult de 1 dintre cele 6 componente rămase şi un minim de 2 articulaţii active); timpul median până la puseul evolutiv de boală după oprirea etanercept a fost de 190 zile. La 13 pacienţi s-a reluat tratamentul şi timpul median de la oprire până la reluare a fost estimat la 274 zile. Din cauza numărului mic de înregistrări de date, aceste rezultate trebuie interpretate cu precauţie.

Profilul de siguranţă a fost concordant cu cel observat în studiul principal.

Nu s‑au efectuat studii la pacienți cu artrită juvenilă idiopatică în scopul evaluării efectelor tratamentului neîntrerupt cu Nepexto la pacienții care nu au prezentat un răspuns la 3 luni de la inițierea tratamentului cu etanercept. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor reducerii dozei recomandate de etanercept după utilizarea sa pe termen lung la pacienți cu AJI.

Pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci

Eficacitatea etanerceptului a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacienți copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 4 și 17 ani, cu psoriazis în plăci în formă moderată sau severă (definită printr-un scor sPGA ≥3, cu o implicare ≥10% din SC și cu PASI ≥12). Pacienții eligibili primiseră în trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic ori erau inadecvat controlați prin tratament topic.

Pacienților li s‑a administrat etanercept 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni. În săptămâna 12, numărul pacienților care au înregistrat răspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacității (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare în cazul celor care au fost randomizați pentru a li se administra etanercept decât în cazul celor care au fost randomizați pentru a li se administra placebo.

Rezultatele la 12 săptămâni la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci Etanercept 0,8 mg/kg o dată pe Placebo săptămână (N = 105) (N = 106)

PASI 75, n (%) 60 (57%)a 12 (11%)

PASI 50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%) sPGA 'fără leziuni aparente” sau 'cu 56 (53%)a 14 (13%) leziuni aparente minime”, n (%)

Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment

a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

După perioada de 12 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, tuturor pacienților li s‑a administrat etanercept 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dată pe săptămână timp de încă 24 de săptămâni.

Răspunsurile observate în timpul perioadei de studiu în regim deschis au fost similare cu cele observate în perioada de studiu în regim dublu-orb.

În cursul unei perioade de oprire randomizată a tratamentului, au suferit o recădere a bolii (pierderea răspunsului PASI 75) un număr semnificativ mai mare dintre pacienții care au fost re-randomizați pentru a li se administra placebo decât dintre cei care au fost re-randomizați pentru a li se administra etanercept. Prin continuarea tratamentului, răspunsurile au fost menținute timp de 48 de săptămâni.

Eficiența și siguranța pe termen lung a administrării etanercept 0,8 mg/kg (până la 50 mg) o dată pe săptămână a fost evaluată într-un studiu de extensie, deschis, la 181 subiecți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci, până la 2 ani după cele 48 de săptămâni ale studiului discutat mai sus. Experiența pe termen lung cu etanercept a fost, în general, comparabilă cu studiul original de 48 de săptămâni și nu a demonstrat niciun rezultat nou privind siguranța.

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbenți și enzime (ELISA), care pot detecta produșii de degradare reactivi la ELISA, precum și compusul de origine.

Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectării subcutanate, atingând o concentrație maximă după aproximativ 48 de ore după administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolută este de 76%.

Este de așteptat ca, în condițiile administrării a două doze săptămânale, concentrațiile stabile să fie de aproximativ două ori mai mari decât cele observate în urma dozelor unice. După o injecție subcutanată unică de 25 mg de etanercept, valoarea medie a concentrației serice maxime observate la voluntarii sănătoși a fost de 1,65 ±0,66 µg/ml, cu o valoare a ariei de sub curbă de 235 ±96,6 g × hr/ml. La starea de echilibru, la pacienții cu PR tratați, profilurile concentrației plasmatice medii au fost Cmax de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, și ASC parțială de 297 mg×/l vs. 316 mg×/l pentru 50 mg de etanercept administrat o dată pe săptămână (n = 21) vs. 25 mg de etanercept administrat de două ori pe săptămână (n = 16), respectiv. În cadrul unui studiu deschis, cu doză unică, încrucișat, cu administrarea a două tratamente, efectuat la voluntari sănătoși, administrarea unei singure injecții de 50 mg/ml cu etanercept s‑a dovedit a fi bioechivalentă cu administrarea a două injecții simultane de 25 mg/ml.

În cadrul unei analize farmacocinetice populaționale la pacienți cu spondilită anchilozantă, valorile

ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 µg × h/ml și 474 µg × h/ml pentru 50 mg de etanercept administrat o dată pe săptămână (n = 154) și, respectiv, 25 mg administrat de două ori pe săptămână (n = 148).

Graficul concentrației în funcție de timp, în cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponențiale.

Volumul de distribuție central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuție la starea de echilibru este de 10,4 l.

Epurarea etanerceptului din organism este lentă. Timpul de înjumătățire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienții cu poliartrită reumatoidă, o valoare puțin mai mică decât cea de 0,11 l/h observată la voluntarii sănătoși. În plus, datele farmacocinetice ale etanercept la pacienții cu poliartrită reumatoidă, la cei cu spondilită anchilozantă și la cei cu psoriazis în plăci sunt similare.

Nu există nicio diferență farmacocinetică evidentă între sexe.

Proporționalitatea cu dozele nu a fost evaluată în mod special, dar nu există o saturare evidentă a clearance-ului în intervalul de doze.

Cu toate că la pacienții și voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatată eliminarea de material radioactiv prin urină, nu au fost observate concentrații crescute de etanercept la pacienții cu insuficiență renală acută. Prezența insuficienței renale nu solicită o modificare a dozelor.

Nu au fost observate concentrații crescute de etanercept la pacienții cu insuficiență hepatică acută.

Prezența insuficienței hepatice nu solicită o modificare a dozelor.

Rolul jucat de vârsta înaintată a fost studiat în cadrul analizei farmacocinetice populaționale privind concentrațiile serice ale etanerceptului. Estimările de clearance și volum la pacienții cu vârste cuprinse între 65 și 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienților cu vârste mai mici de 65 de ani.

Pacienți copii și adolescenți cu artrită juvenilă idiopatică

În cadrul unui studiu privind tratamentul cu etanercept al artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, 69 de pacienți (cu vârste cuprinse între 4 și 17 ani) au primit 0,4 mg etanercept/kg, de două ori pe săptămână timp de trei luni. Profilele concentrației serice au fost similare cu cele observate la pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă. Copiii cu vârstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redusă a clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea în funcție de greutate), față de copiii cu vârste mai mari (12 ani) și de adulți. Simularea dozării sugerează faptul că, în timp ce copiii de vârste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentrații serice apropiate de cele de la adulți, copiii de vârste mai mici vor prezenta concentrații semnificativ mai mici.

Pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci

Pacienților copii și adolescenți cu psoriazis (cu vârste cuprinse între 4 și 17 ani) li s‑au administrat 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg pe săptămână) etanercept o dată pe săptămână timp de până la 48 de săptămâni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentrațiilor serice au variat între 1,6 și 2,1 mcg/ml în săptămânile 12, 24 și 48. Aceste valori medii ale concentrațiilor la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis au fost similare cu valorile concentrațiilor observate la pacienții cu artrită idiopatică juvenilă (tratată cu 0,4 mg/kg etanercept de două ori pe săptămână, până la doza maximă de 50 mg pe săptămână). Aceste valori medii ale concentrațiilor au fost similare cu cele constatate la pacienții adulți cu psoriazis în plăci, tratați cu 25 mg etanercept de două ori pe săptămână.

În cadrul studiilor de toxicitate cu etanercept nu au fost evidențiate limitări ale dozajului impuse de toxicitate și nici toxicități de organ-țintă. Conform unui set de studii in vitro și in vivo, etanerceptul este considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate și evaluări standard ale fertilității și toxicității post-natale cu etanercept, datorită dezvoltării de anticorpi neutralizanți la rozătoare.

Etanerceptul nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la șoareci sau șobolani în urma unei doze unice subcutanate de 2.000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1.000 mg/kg.

Etanerceptul nu a provocat limitări ale dozajului impuse de toxicitate și nici toxicități de organ-țintă la maimuțele cynomolgus, ca urmare a administrării subcutanate, de două ori pe săptămână, timp de 4 sau 26 de săptămâni consecutive, la o doză (15 mg/kg) care a generat obținerea unor concentrații serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare decât cea obținută la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg.

Citrat de sodiu

Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat

Glicină

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra seringile preumplute sau stilourile injectoare (pen-urile) în cutie pentru a fi protejate de lumină.

Nepexto poate fi păstrat la temperaturi de până la maximum 25°C pentru o singură perioadă de până la patru săptămâni; după care, el nu trebuie păstrat din nou la frigider. Dacă nu este utilizat în decurs de patru săptămâni de la scoaterea din frigider, Nepexto trebuie eliminat.

Nepexto 25 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Seringa este fabricată din sticlă transparentă de tip I, cu ac de calibrul 27 din oţel inoxidabil , capac de ac rigid și dop din cauciuc bromobutilic FluroTec, conținând 0,5 ml de soluție.

Nepexto este disponibil în ambalaje conținând 4 seringi preumplute, ambalaje conținând 12 seringi preumplute, ambalaj multiplu conținând 8 seringi preumplute (2 ambalaje cu 4 seringi preumplute) şi ambalaj multiplu conținând 24 seringi preumplute (2 ambalaje cu 12 seringi preumplute).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Nepexto 50 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Seringa este fabricată din sticlă transparentă de tip I, cu ac de calibrul 27 din oțel inoxidabil , capac de ac rigid și dop din cauciuc bromobutilic FluroTec, conținând 1 ml de soluție.

Nepexto este disponibil în ambalaje conținând 4 seringi preumplute și ambalaje conținând 12 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Nepexto 50 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen preumplut)

Stilou injector (pen) preumplut conţinând o seringă preumplută de Nepexto. Seringa din interiorul stiloului injector este fabricată din sticlă transparentă de tip I, cu ac de calibrul 27 din oțel inoxidabil, capac de ac rigid și dop din cauciuc bromobutilic FluroTec, conținând 1 ml de soluție.

Nepexto este disponibil în ambalaje conținând 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute și ambalaje conținând 12 pen-uri preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută şi 50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Înainte de injectare, seringile preumplute de Nepexto de unică folosință trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei (aproximativ 30 de minute). Soluția nu trebuie încălzită în niciun alt mod. Se recomandă utilizarea imediată. Capacul acului nu trebuie îndepărtat în timpul cât seringa preumplută este lăsată să ajungă la temperatura camerei. Soluția trebuie să fie limpede până la opalescentă, incoloră sau de culoare galbenă și poate să conțină particule mici de proteine, translucide sau de culoare albă.

La pct. 7 al prospectului, 'Instrucțiuni de utilizare”, sunt date instrucțiuni detaliate privind administrarea.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

50 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Înainte de injectare, stilourile injectoare (pen) preumplute de Nepexto de unică folosință trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei (aproximativ 30 de minute). Capacul acului nu trebuie îndepărtat în timpul cât stiloul injector (pen) preumplut este lăsat să ajungă la temperatura camerei. Atunci când se priveşte prin fereastra pentru inspectare, soluția trebuie să fie limpede până la opalescentă, incoloră sau de culoare galbenă și poate să conțină particule mici de proteine, translucide sau de culoare albă.

La pct. 7 al prospectului, 'Instrucțiuni de utilizare”, sunt date instrucțiuni detaliate privind administrarea.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Biosimilar Collaborations Ireland Limited

Unit 35/36

Grange Parade,

Baldoyle Industrial Estate,

Dublin 13

DUBLIN

Irlanda

D13 R20R

EU/1/20/1436/001

EU/1/20/1436/002

EU/1/20/1436/003

EU/1/20/1436/004

EU/1/20/1436/005

EU/1/20/1436/006

EU/1/20/1436/007

EU/1/20/1436/008

Data primei autorizări: 20 mai 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.