NATPAR 50mcg / doza pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

Natpar 25 micrograme/doză pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Natpar 50 micrograme/doză pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Natpar 75 micrograme/doză pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Natpar 100 micrograme/doză pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Natpar 25 micrograme

Fiecare doză conține hormon paratiroidian (ADNr)* 25 micrograme în 71,4 microlitri de soluție, după reconstituire.

Fiecare cartuș conține hormon paratiroidian (ADNr) 350 micrograme.

Natpar 50 micrograme

Fiecare doză conține hormon paratiroidian (ADNr) 50 micrograme în 71,4 microlitri de soluție, după reconstituire.

Fiecare cartuș conține hormon paratiroidian (ADNr) 700 micrograme.

Natpar 75 micrograme

Fiecare doză conține hormon paratiroidian (ADNr) 75 micrograme în 71,4 microlitri de soluție, după reconstituire.

Fiecare cartuș conține hormon paratiroidian (ADNr) 1050 micrograme.

Natpar 100 micrograme

Fiecare doză conține hormon paratiroidian (ADNr) 100 micrograme în 71,4 microlitri de soluție, după reconstituire.

Fiecare cartuș conține hormon paratiroidian (ADNr) 1400 micrograme.

*Hormonul paratiroidian (ADNr), produs în E. coli, utilizând tehnologia ADN-ului recombinant, este identic cu secvența de 84 de aminoacizi a hormonului paratiroidian uman endogen.

Fiecare doză conține sodiu 0,32 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Pulberea este de culoare albă, iar solventul este o soluție limpede, incoloră.

Natpar este indicat ca tratament adăugat la pacienții adulți cu hipoparatiroidism cronic, care nu poate fi controlat în mod adecvat doar cu terapia standard.

Tratamentul trebuie să fie supervizat de un medic sau alt profesionist din domeniul sănătății cu calificare și experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu hipoparatiroidism.

Scopul tratamentului cu Natpar este de a obține controlul calcemiei și de a reduce simptomele (vezi și pct. 4.4). Optimizarea parametrilor în metabolizarea calciului-fosfatului trebuie să se realizeze cu respectarea ghidurilor terapeutice curente pentru tratamentul hipoparatiroidismului.

Înainte de inițierea tratamentului cu Natpar și în timpul acestuia:

- Este necesară confirmarea faptului că rezervele de 25-OH vitamina D sunt suficiente.

- Este necesară confirmarea faptului că valoarea magneziului seric se încadrează în intervalul de referință.

Inițierea tratamentului cu Natpar1. Tratamentul trebuie inițiat cu o doză de 50 micrograme, o dată pe zi, administrată prin injectare subcutanată la nivelul coapsei (a se injecta alternativ, în fiecare zi, în cealaltă coapsă). Dacă valoarea calciului seric înainte de administrare este >2,25 mmol/l, poate fi luată în considerare o doză inițială de 25 micrograme.

2. La pacienții care utilizează vitamina D activă, doza de vitamina D activă trebuie scăzută cu 50 %, dacă valoarea calciului seric înainte de administrare depășește 1,87 mmol/l.

3. La pacienții care utilizează suplimente de calciu, se va menține doza de supliment de calciu. 4. Înainte de administrare, se va măsura concentrația serică a calciului, în interval de 2-5 zile. Dacă valoarea calciului seric înainte de administrare, este mai mică de 1,87 mmol/l sau mai mare de 2,55 mmol/l, această măsurătoare trebuie repetată a doua zi.

5. Doza de vitamina D activă sau de supliment de calciu sau ambele trebuie ajustate în funcție de valoarea calciului seric și de evaluarea clinică (adică semne și simptome de hipocalcemie sau hipercalcemie). Mai jos sunt prezentate sugestii de ajustare a dozei de Natpar, de vitamina D activă și de supliment de calciu, în funcție de valoarea calciului seric:

A se ajusta primul A se ajusta al doilea A se ajusta al treilea

Calciu seric înainte de Natpar Formele de vitamina D

Supliment de calciuadministrare activă

A se lua în considerare reducerea dozei sau

Peste limita superioară a întreruperea A se reduce doza sau a se valorilor normale tratamentului cu Natpar întrerupe A se reduce doza(LSVN) (2,55 mmol/l)* și a se reevalua administrarea**tratamentul cu ajutorul valorii calciului seric

A se ajusta primul A se ajusta al doilea A se ajusta al treilea

Calciu seric înainte de Natpar Formele de vitamina D

Supliment de calciuadministrare activă

A se lua în considerare Nu se efectuează nicio reducerea dozei modificare, sau se reduce

Mai mare de 2,25 mmol/l doza dacă administrarea și sub limita superioară a A se reduce doza sau a se întrerupe de vitamina D activă a valorilor normale administrarea** fost întreruptă deja (2,55 mmol/l)*înainte de această etapă a stabilirii treptate a dozei

Mai mic sau egal cu 2,25 mmol/l și Nicio modificare Nicio modificare Nicio modificarepeste 2 mmol/l

A se lua în considerare creșterea dozei, după cel

Sub 2 mmol/l A se mări doza A se mări doza puțin 2-4 săptămâni de tratament cu doză stabilă

*Valoarea LSVN poate varia în funcție de laborator

**A se întrerupe administrarea la pacienții care utilizează cea mai mică doză disponibilă6. Se repetă pașii 4 și 5 până când valorile-țintă ale calciului seric înainte de administrare se încadrează în intervalul 2,0-2,25 mmol/l, administrarea vitaminei D active s-a întrerupt, iar suplimentele de calciu sunt suficiente pentru a satisface necesarul zilnic.

Ajustarea dozelor de Natpar după perioada de inițiere

Concentrația serică a calciului trebuie monitorizată în timpul stabilirii treptate a dozei (vezi pct. 4.4).

Doza de Natpar poate fi crescută în trepte de 25 de micrograme, la interval de aproximativ 2 până la 4 săptămâni, până la o doză zilnică maximă de 100 de micrograme. Stabilirea treptată a dozei în sens descrescător, până la doza minimă de 25 de micrograme, poate avea loc în orice moment.

Se recomandă ca valoarea calciului seric corectată cu albuminemia, să fie măsurată la 8-12 ore după administrarea Natpar. Dacă valoarea calciului seric după administrare este >LSVN, se reduc mai întâi dozele suplimentelor de vitamina D activă și calciu și se monitorizează evoluția. Măsurătorile valorilor calciului seric, înainte și după administrare, trebuie repetate și confirmate ca fiind într-un interval acceptabil, înainte de a se lua în considerare trecerea la o doză mai mare de Natpar. Dacă valoarea calciului seric după administrare rămâne >LSVN, este necesară reducerea dozei suplimentelor de calciu sau întreruperea administrării orale (a se vedea și tabelul de ajustare a dozei din secțiunea

Inițierea tratamentului cu Natpar).

În cazul oricăror doze de Natpar, dacă după administrare valoarea calciului seric corectată cu albuminemia depășește LSVN și a fost întreruptă administrarea tuturor suplimentelor de vitamina D activă și calciu sau dacă sunt prezente simptome care sugerează hipercalcemia, doza de Natpar trebuie redusă (vezi pct. 4.4).

În cazul unei doze omise, Natpar trebuie administrat cât mai curând posibil, în condiții rezonabile, iar sursele exogene suplimentare de calciu și/sau vitamina D activă trebuie luate în funcție de simptomelede hipocalcemie.

Întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului

Întreruperea temporară sau definitivă bruscă a tratamentului cu Natpar poate duce la hipocalcemie severă. Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu Natpar trebuie să fie asociată cu monitorizarea valorilor calciului seric și ajustarea, dacă este necesară, a surselor exogene de calciu și/sau vitamina D activă (vezi pct. 4.4).

Vezi pct. 5.2.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min). Nu sunt disponibile date cu privire la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (scor total de 7-9 pe scala Child-Pugh). Nu sunt disponibile date cu privire la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4).

Siguranța și eficacitatea Natpar la copiii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Natpar este adecvat pentru autoadministrare de către pacient. Pacienții trebuie să fie instruiți de către medicul care prescrie sau de asistenta medicală cu privire la tehnica de injectare corectă, în special în timpul perioadei de inițiere a tratamentului.

Fiecare doză trebuie administrată prin injectare subcutanată, o dată pe zi, în fiecare zi în cealaltă coapsă.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare și utilizarea stiloului injector, vezi pct. 6.6 și instrucțiunile incluse în prospect.

Natpar nu trebuie să fie administrat intravenos sau intramuscular.

Natpar este contraindicat la pacienții:

- cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

- care sunt tratați sau au fost tratați anterior prin radioterapie la nivelul scheletului

- cu tumori maligne la nivelul scheletului sau metastaze osoase

- care au risc inițial crescut de osteosarcom, cum sunt pacienții cu boala Paget osoasă sau tulburări ereditare

- cu valori crescute inexplicabile ale fosfatazei alcaline specific osoase

- cu pseudohipoparatiroidism.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Scopul tratamentului cu Natpar este de a obține o concentrație a calciului seric înainte de administrare de 2,0-2,25 mmol/l și o concentrație a calciului seric la 8-12 ore după administrare <2,55 mmol/l.

Monitorizarea pacienților pe durata tratamentului

Valorile calciului seric înainte de administrare și, în unele cazuri, după administrare, trebuie monitorizate pe durata tratamentului cu Natpar (vezi pct. 4.2). Într-un studiu clinic multicentric, valorile calciului seric corectate cu albuminemia (CSCA) la 6-10 ore după administrare au fost în medie cu 0,25 mmol/l mai mari decât valorile de dinainte de administrare, cu o creștere maximă observată de 0,7 mmol/l. Este posibil să fie necesară reducerea dozelor de calciu, vitamină D sau

Natpar dacă se observă hipercalcemie după administrare, chiar dacă valorile concentrației calciului înainte de administrare sunt acceptabile (vezi pct. 4.2).

Hipercalcemie

Hipercalcemia a fost raportată în studiile clinice cu Natpar. Hipercalcemia a apărut frecvent în perioada de stabilire treptată a dozelor, în timpul căreia erau ajustate dozele de calciu administrat oral, vitamină D activă și Natpar. Hipercalcemia poate fi redusă la minimum prin respectarea dozelor recomandate, monitorizarea informațiilor despre pacienți și prin adresarea de întrebări pacienților cu privire la orice simptome de hipercalcemie. Dacă se instalează hipercalcemia severă (>3,0 mmol/l sau peste limita superioară a valorilor normale, simptomatică), se va avea în vedere hidratarea și întreruperea temporară a administrării Natpar, calciului și vitaminei D active, până când valorile calciului seric revin în intervalul de valori normale. Ulterior, se va lua în considerare reluarea administrării Natpar, a calciului și vitaminei D active, în doze mai mici (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Hipocalcemia, o manifestare clinică frecventă a hipoparatiroidismului, a fost raportată în studiile clinice cu Natpar. Majoritatea episoadelor de hipocalcemie care s-au înregistrat în studiile clinice au fost de severitate ușoară până la moderată. În perioada ulterioară punerii pe piață au fost raportate cazuri de hipocalcemie simptomatică, inclusiv cazuri care au dus la convulsii, la pacienții tratați cu

Natpar. Riscul de hipocalcemie gravă este cel mai crescut după oprirea administrării, omiterea dozelor sau întreruperea bruscă a tratamentului cu Natpar, dar hipocalcemia poate să apară în orice moment.

Întreruperea temporară sau oprirea permanentă a tratamentului cu Natpar trebuie să fie asociată cu monitorizarea valorilor calciului seric și cu creșterea dozelor din sursele exogene de calciu și/sau vitamina D activă, după cum este necesar. Hipocalcemia poate fi redusă la minimum prin respectarea dozelor recomandate, monitorizarea informațiilor despre pacienți și prin adresarea de întrebări pacienților cu privire la orice simptome de hipocalcemie (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Utilizare concomitentă cu glicozide cardiace

Hipercalcemia de orice etiologie poate predispune la toxicitate digitalică. La pacienții care utilizează

Natpar concomitent cu glicozide cardiace (de exemplu, digoxină sau digitoxină) se vor monitoriza valorile calciului seric și concentrațiile plasmatice ale glicozidei cardiace iar pacienții trebuie monitorizați pentru a decela semnele și simptomele de toxicitate digitalică (vezi pct. 4.5).

Natpar trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu boală renală sau hepatică severă, deoarece aceștia nu au fost evaluați în studii clinice.

Utilizarea la adulți tineri

Natpar trebuie utilizat cu precauție la pacienții adulți tineri cu epifize deschise, deoarece acești pacienți pot fi expuși unui risc crescut de osteosarcom (vezi pct. 4.3).

Utilizarea la pacienți vârstnici

Studiile clinice cu Natpar nu au inclus un număr suficient de subiecți cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a determina dacă răspunsul acestor subiecți este diferit de răspunsul subiecților mai tineri.

Tahifilaxie

Efectul Natpar de creștere a valorilor calciului seric se poate diminua în timp la unii pacienți.

Răspunsul concentrației serice a calciului la administrarea de Natpar trebuie monitorizat la intervale periodice pentru a detecta orice modificare, și trebuie luat în considerare diagnosticul de tahifilaxie.

În cazul în care concentrația serică a 25-OH vitaminei D este scăzută, administrarea corespunzătoare de suplimente poate restabili răspunsul calciului seric la Natpar (vezi pct. 4.2).

Urolitiază

Natpar nu a fost studiat la pacienții cu urolitiază. Natpar trebuie utilizat cu atenție la pacienții cu urolitiază activă sau recentă, din cauza potențialului de exacerbare a acestei afecțiuni.

Au existat raportări de reacții de hipersensibilitate după punerea de piață la pacienții cărora li s-a administrat Natpar. Reacțiile de hipersensibilitate pot include anafilaxie, dispnee, angioedem, urticarie, erupție cutanată tranzitorie etc. În cazul apariției semnelor sau simptomelor unei reacții de hipersensibilitate grave, tratamentul cu Natpar va fi oprit și va fi tratată reacția de hipersensibilitate conform standardului de îngrijire. Pacienții vor fi monitorizați până la rezolvarea semnelor și simptomelor (vezi pct. 4.3 și 4.8). În cazul în care tratamentul cu Natpar este întrerupt, va fi monitorizată hipocalcemia (vezi pct. 4.2).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conținesodiu”.

Efectele inotrope ale glicozidelor cardiace sunt influențate de valorile calciului seric. Utilizarea Natpar în asociere cu glicozide cardiace (de exemplu, digoxină sau digitoxină) poate predispune pacienții la toxicitate digitalică, dacă se instalează hipercalcemia. Nu au fost realizate studii de interacțiune medicamentoasă între glicozidele cardiace și Natpar (vezi pct. 4.4).

În cazul administrării oricăror medicamente care modifică valorile calciului seric (de exemplu, litiu, tiazide), trebuie monitorizate valorile calciului seric ale pacientului.

Administrarea concomitentă a acidului alendronic cu Natpar duce la scăderea efectului de economisire a calciului, fapt ce poate interfera cu normalizarea valorilor calciului seric. Utilizarea concomitentă a

Natpar și a bifosfonaților nu este recomandată.

Natpar este o proteină care nu este metabolizată de către și nu inhibă enzimele microzomale hepatice implicate în metabolizarea medicamentelor (de exemplu, sistemul de izoenzime din citocromul P450).

Natpar nu se leagă de proteinele plasmatice și are un volum scăzut de distribuție.

Nu există date provenite din utilizarea Natpar la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu se poate exclude un risc pentru femeia gravidă sau pentru făt. Trebuie luată decizia de a iniția sau întrerupe tratamentul cu Natpar în timpul sarcinii, având în vedere riscurile cunoscute ale terapiei în raport cu beneficiul pentru femeie.

Nu se cunoaște dacă Natpar este excretat în laptele uman.

Datele farmacologice la animale au evidențiat excreția Natpar în lapte (pentru informații detaliate, vezi pct. 5.3).

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Natpar, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile date referitoare la efectul Natpar asupra fertilității la om. Datele din studiile la animale nu indică nicio afectare a fertilității.

Natpar nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece simptomele neurologice pot fi un semn de hipoparatiroidism necontrolat, pacienților cu tulburări de cogniție sau atenție trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule și să nu folosească utilajele până când simptomele nu se atenuează.

Cele mai frecvente reacții adverse în rândul pacienților tratați cu Natpar au fost hipercalcemie, hipocalcemie, și manifestările clinice asociate cu acestea, inclusiv cefalee, diaree, vărsături, parestezie, hipoestezie și hipercalciurie. În studiile clinice, aceste reacții au fost în general de severitate ușoară până la moderată și tranzitorii, și au fost abordate terapeutic prin ajustarea dozelor de Natpar, calciu și/sau vitamina D activă (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Reacțiile adverse raportate la pacienții tratați cu Natpar în studiile clinice controlate cu placebo și în experiența după punerea pe piață sunt prezentate mai jos, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și frecvență. Frecvențele au fost definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Toate reacțiile adverse identificate în experiența după punerea pe piață sunt scrise cu litere cursive.

Aparate, sisteme și Foarte frecvente Frecvente (1/100 și Cu frecvență organe (1/10) <1/10) necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tulburări ale Reacții de sistemului imunitar hipersensibilitate (dispnee, angioedem, urticarie, erupție cutanată tranzitorie)

Tulburări metabolice și hipercalcemie, hipomagneziemie†, de nutriție hipocalcemie tetanie†

Tulburări psihice anxietate†, insomnie*

Tulburări ale cefalee*,†, hipoestezie†, somnolență*sistemului nervos parestezie†

Tulburări cardiace palpitații*,†

Tulburări vasculare hipertensiune arterială*

Tulburări respiratorii, tuse†toracice și mediastinale

Tulburări diaree*,†, greață*, durere la nivelul gastro-intestinale vărsături* etajului abdominal superior*

Tulburări artralgie*, spasme contracții musculare musculo-scheletice și musculare† involuntare†, durere ale țesutului conjunctiv musculoscheletică†, mialgie†, durere cervicală†, durere la nivelul extremităților

Tulburări renale și ale hipercalciurie*, căilor urinare polakiurie†

Tulburări generale și la astenie*, durere nivelul locului de toracică†, oboseală, administrare reacții la nivelul locului de injectare, sete*

Investigații diagnostice rezultat pozitiv la titrarea anticorpului anti-HTP, valoare scăzută a 25-hidroxicolecalciferolului din sânge†, concentrație plasmatică scăzută a vitaminei D

*Semne și simptome posibil asociate cu hipercalcemia care au fost observate în studiile clinice.†Semne și simptome posibil asociate cu hipocalcemia care au fost observate în studiile clinice.

Hipercalcemia și hipocalcemia au fost constatate frecvent în perioada de stabilire treptată a dozei.

Riscul de hipocalcemie gravă a fost cel mai mare după oprirea administrării Natpar. În perioada ulterioară punerii pe piață au fost raportate cazuri de hipocalcemie care au dus la convulsii (vezi pct. 4.4).

În studiul controlat cu placebo, 9,5 % (8/84) dintre pacienții tratați cu Natpar și 15 % (6/40) dintre pacienții la care s-a administrat placebo au prezentat o reacție la locul de injectare; toate reacțiile au fost de severitate ușoară sau moderată.

În concordanță cu proprietățile cu potențial imunogen al medicamentelor care conțin peptide, administrarea de Natpar poate declanșa producerea de anticorpi. În studiul controlat cu placebo efectuat la adulții cu hipoparatiroidism, incidența prezenței de anticorpi anti-hormon paratiroidian (HPT) a fost de 8,8 % (3/34) la pacienții cărora li s-a administrat subcutanat o doză de Natpar de 50-100 micrograme și de 5,9 % (1/17)la care s-a administrat placebo, o dată pe zi, timp de 24 de săptămâni.

În toate studiile clinice efectuate la pacienții cu hipoparatiroidism, după tratamentul cu Natpar timp de maximum 7,4 ani, rata de incidență a imunogenității a fost de 16/87 (18,4%) și nu a părut să crească în timp. Acești 16 pacienți au avut un titru scăzut al anticorpilor anti-HPT, iar 12 dintre aceștia au prezentat ulterior un rezultat negativ pentru anticorpi. Caracterul aparent tranzitoriu al anticorpilor anti-HPT se datorează, probabil, titrului scăzut. Doi dintre acești pacienți au avut anticorpi cu activitate de neutralizare; la acești pacienți, răspunsul clinic s-a menținut fără dovezi de reacții adverse asociate cu sistemul imunitar.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Supradozajul poate provoca hipercalcemie, ale cărei simptome pot include palpitații cardiace, modificări ale electrocardiogramei, hipotensiune arterială, greață, vărsături, amețeală și cefalee.

Hipercalcemia severă poate pune viața în pericol și necesită îngrijire medicală de urgență și monitorizare atentă (vezi pct. 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: homeostazia calciului, hormoni paratiroidieni și analogi, codul ATC:

H05AA03

Hormonul paratiroidian (HPT) endogen este secretat de glandele paratiroide sub forma unei polipeptide formate din 84 de aminoacizi. HPT acționează prin intermediul receptorilor pentru hormonul paratiroidian aflați pe suprafața celulelor, prezenți în țesutul osos, renal și nervos. Receptorii pentru hormonul paratiroidian aparțin unei familii de receptori cuplați cu proteine G (GPCR).

HPT are diverse funcții fiziologice critice, care includ rolul său central în modularea valorilor calciului și fosfatului seric în limite strict reglate, reglarea excreției renale a calciului și fosfatului, activarea vitaminei D, și menținerea turnover-ului osos normal.

Natpar este produs în E. coli utilizând tehnologia ADN-ului recombinant și este identic cu secvența de 84 de aminoacizi a hormonului paratiroidian uman endogen.

HPT (1-84) este principalul reglator al homeostaziei calciului plasmatic. La nivelul rinichilor,

HPT (1-84) crește reabsorbția tubulară renală a calciului și favorizează excreția fosfatului.

Efectul global al HPT este de a crește concentrația serică a calciului, a reduce excreția urinară a calciului și a scădea concentrația serică a fosfatului.

Natpar are aceeași secvență de aminoacizi primari ca hormonul paratiroidian endogen și se poate preconiza că va avea aceleași acțiuni fiziologice.

Datele despre siguranța și eficacitatea clinică ale Natpar la adulții cu hipoparatiroidism derivă dintr-un studiu randomizat, controlat cu placebo și un studiu de extensie deschis. În aceste studii, Natpar a fost autoadministrat prin injectare subcutanată, în doze zilnice de 25-100 micrograme.

Studiul 1 - REPLACE

Obiectivul acestui studiu a fost de a menține valorile calciului seric prin administrarea de Natpar, concomitent cu reducerea sau substituirea calciului oral și a vitaminei D în formă activă. Studiul a fost un studiu multicentric, cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. În acest studiu, pacienții cu hipoparatiroidism cronic, care erau tratați cu calciu și forme active ale vitaminei D (metabolit sau analogi ai vitaminei D) au fost randomizați pentru tratament cu Natpar (n=84) sau administrare de placebo (n=40). Vârsta medie a fost de 47,3 ani (interval de la 19 la 74 de ani); 79 % au fost femei. Pacienții aveau hipoparatiroidism de 13,6 ani, în medie.

La randomizare, dozele de forme active ale vitaminei D au fost reduse cu 50 %, iar pacienții au fost randomizați pentru tratament cu Natpar 50 micrograme pe zi sau administrare de placebo.

Randomizarea a fost urmată de o fază de stabilire treptată a dozei de Natpar, cu durata de 12 săptămâni, și o fază de menținere a dozei de Natpar, cu durata de 12 săptămâni.

90 % dintre pacienții randomizați au finalizat 24 de săptămâni de tratament.

Pentru analiza de eficacitate, subiecții care au îndeplinit trei componente ale unui criteriu de răspuns tripartit au fost considerați pacienți care au răspuns la tratament. Pacientul cu răspuns la tratament a fost definit utilizând un criteriu final principal de eficacitate compus, format din reducerea cu cel puțin 50 % a dozei de vitamina D în formă activă față de valoarea inițială ȘI o reducere de cel puțin 50 % a dozei de calciu administrat oral față de valoarea inițială ȘI o concentrație a calciului seric total, corectată cu albuminemia, menținută sau normalizată față de valoarea inițială (≥ 1,875 mmol/l), fără a depăși limita superioară a valorilor normale de laborator.

La finalul tratamentului, 46 din 84 (54,8 %) de pacienți tratați cu Natpar au atins criteriul final principal, în comparație cu 1 din 40 (2,5 %) de pacienți din grupul cu administrare de placebo (p<0,001).

În săptămâna 24, pentru pacienții care au finalizat studiul, 34 din 79 (43 %) de pacienți tratați cu

Natpar erau independenți de tratamentul cu vitamina D în formă activă și utilizau maximum 500 mg de citrat de calciu, în comparație cu 2 din 33 (6,1 %) de pacienți din grupul cu administrare de placebo (p<0,001).

La șaizeci și nouă la sută (58 din 84) dintre subiecții randomizați pentru tratament cu Natpar s-a înregistrat o reducere ≥50 % a dozei calciului administrat oral în comparație cu 7,5 % (3 din 40) dintre subiecții randomizați în grupul cu administrare de placebo. Media procentuală a schimbării schemei terapeutice cu calciu administrat oral, față de valoarea inițială a fost de -51,8 % (abatere standard 44,6) la subiecții tratați cu Natpar, în comparație cu 6,5 % (abatere standard 38,5) la pacienții din grupul la care s-a administrat placebo (p<0,001). În plus, la 87 % (73 din 84) dintre pacienții tratați cu Natpar s-a înregistrat o reducere ≥50 % a dozei de vitamină D în formă activă administrată oral, în comparație cu 45 % (18 din 40) dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo.

Studiul 2 - RACE

Studiul 2 este un studiu de extensie, deschis, pe termen lung, care acoperă o perioadă de 6 ani, cu doză zilnică de Natpar cu administrare subcutanată la subiecții cu hipoparatiroidism care au finalizat studiile anterioare cu Natpar.

În studiu au fost înrolați în total 49 de subiecți. Subiecții au utilizat doze de 25 micrograme, 50 micrograme, 75 micrograme sau 100 micrograme pe zi, pe o perioadă maximă de aproximativ 72 de luni (media 2038 de zile [(~5,6 ani]). Durata minimă de expunere la Natpar a fost de 41 de zile, iar cea maximă a fost de 2497 de zile (~6,8 ani).

61,2% (30/49) dintre subiecți au atins criteriul final principal de eficacitate la finalul tratamentului, definit ca o concentrație a calciului seric total, corectată cu albuminemia, menținută sau normalizată față de valoarea inițială, fără a depăși limita superioară a valorilor normale de laborator; comparativ cu momentul inițial, o reducere de ≥50 % a dozei zilnice de calciu administrat oral suplimentar sau o doză ≤500 mg; și, comparativ cu momentul inițial, o reducere de ≥50 % a dozei zilnice de calcitriol administrat suplimentar sau o doză ≤0,25 μg.

Rezultatele demonstrează durabilitatea efectelor fiziologice ale Natpar pe durata a 72 de luni, inclusiv menținerea mediei valorilor calciului seric total, corectate cu albuminemia (n=49, 2,09 (DS 0,174) mmol/l la momentul inițial; n=38, 2,08 (DS 0,167) mmol/l la 72 de luni), o scădere a fosfatului seric (n=49, 1,56 (DS 0,188) mmol/l la momentul inițial; n=36, 1,26 (DS 0,198) mmol/l la 72 de luni) și menținerea produsului calciu x fosfat la valori normale (<4,4 mmol2/l2) pentru toți subiecții (n=49 la momentul inițial; n=36 la 72 de luni).

Efectele pe termen lung au inclus o scădere a excreției medii urinare a calciului până la valori cuprinse în intervalul normal (n=48, 8,92 (DS 5,009) mmol/zi la momentul inițial; n=32, 5,63 (DS 3,207) mmol/zi la 72 de luni) și stabilizarea concentrațiilor medii ale creatininei serice la valori normale (n=49, 84,7 (DS 18,16) µmol/l la momentul inițial; n=38, 78,2 (DS 18,52) µmol/l la 72 de luni). În plus, s-a înregistrat o menținere a densității minerale osoase normale.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Natpar la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți pentru indicația de hipoparatiroidism (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Farmacocinetica Natpar după administrarea subcutanată la nivelul coapsei la subiecții cu hipoparatiroidism a fost în concordanță cu cea observată la femeile sănătoase în perioada post-menopauză cărora li s-a administrat hormon paratiroidian la nivelul coapsei și abdomenului.

Natpar administrat subcutanat a avut o biodisponibilitate absolută de 53 %.

După administrarea intravenoasă, Natpar are un volum de distribuție de 5,35 l la starea de echilibru.

Studiile in vitro și in vivo au demonstrat că clearance-ul Natpar este în primul rând un proces hepatic, rinichii având rol secundar.

La nivelul ficatului, hormonul paratiroidian este clivat de catepsine. La nivelul rinichilor, hormonul paratiroidian și fragmentele C-terminale sunt eliminate prin filtrare glomerulară.

Hormonul paratiroidian (ADNr) a fost evaluat într-un studiu deschis de farmacocinetică/farmacodinamică în care 7 pacienți cu hipoparatiroidism au utilizat doze unice de 50 și 100 micrograme, administrate subcutanat, cu un interval de pauză de 7 zile între administrarea dozelor.

Natpar atinge concentrația plasmatică maximă (Tmax mediu) în interval de 5 până la 30 de minute, și o a doua concentrație plasmatică maximă, de obicei mai mică, în interval de 1 până la 2 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare aparent (t1/2) a fost de 3,02 ore pentru doza de 50 micrograme, respectiv de 2,83 de ore pentru doza de 100 micrograme. Creșterile medii maxime ale valorilor calciului seric, care s-au produs la 12 ore, au fost de aproximativ 0,125 mmol/l pentru doza de 50 micrograme și de 0,175 mmol/l pentru doza de 100 micrograme.

Efectul asupra metabolismului mineral

Tratamentul cu Natpar crește concentrația calciului seric la pacienții cu hipoparatiroidism, iar acest efect este dependent de doză. După o injecție unică cu hormon paratiroidian (ADNr), valoarea medie a calciului seric total a atins maximul între 10 și 12 ore. Răspunsul în ceea ce privește calcemia este susținut timp de peste 24 de ore după administrare.

Excreția urinară a calciului

Tratamentul cu Natpar determină o scădere a excreției urinare a calciului cu 13 % și 23 % (la doza de 50 micrograme, respectiv 100 micrograme) și atinge o valoare minimă absolută după 3 până la 6 ore, după care revine la valorile de dinainte de administrare, în interval de 16 până la 24 de ore.

Fosfatul

După administrarea Natpar, valorile fosfatului seric scad proporțional cu valorile HPT (1-84) în primele 4 ore și persistă timp de 24 de ore după injectare.

Vitamina D în formă activă

Valorile 1,25(OH)2D seric cresc după administrarea unei doze unice de Natpar și ating valoarea maximă după aproximativ 12 ore, revenind după 24 de ore la valori apropiate de valoarea inițială. A fost observată o creștere mai mare a valorilor 1,25(OH)2D seric în cazul dozei de 50 micrograme decât în cazul dozei de 100 micrograme, probabil datorită inhibării directe de către calciul seric a enzimei de la nivel renal 25-hidroxivitamina D-1-hidroxilază.

Un studiu farmacocinetic efectuat la subiecți fără hipoparatiroidism a fost realizat la 6 bărbați și 6 femei cu insuficiență hepatică moderată [scor 7-9 pe scala Child-Pugh (Grad B)], în comparație cu un grup corespondent de 12 subiecți cu funcție hepatică normală. După administrarea subcutanată a unei doze unice de 100 micrograme, media Cmax și valorile Cmax corectate pentru valoarea inițială au fost cu 18 % până la 20 % mai mari la pacienții cu insuficiență moderată decât la cei cu funcție normală. Nu au existat diferențe vizibile între cele 2 grupuri cu funcție hepatică diferită în ce privește profilul concentrației calciului seric total în timp. Nu se recomandă ajustarea dozei de Natpar la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Nu există date cu privire la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Farmacocinetica după administrarea subcutanată a unei doze unice de 100 micrograme de Natpar a fost evaluată la 16 subiecți fără insuficiență renală [clearance-ul creatininei (Clcr) > 80 ml/min] și la 16 subiecți cu insuficiență renală. Concentrația maximă medie (Cmax) a HPT după administrarea unei doze de 100 micrograme de hormon paratiroidian (ADNr) la subiecții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (Clcr 30 până la 80 ml/min) a fost cu aproximativ 23 % mai mare decât cea observată la subiecții cu funcție renală normală. Expunerea la HPT, măsurată prin ASC0-ultim și

ASC0-ultim corectată pentru valoarea inițială a fost cu aproximativ 3,9 %, respectiv 2,5 % mai mare decât cea observată la subiecții cu funcție renală normală.

Pe baza acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (Clcr 30-80 ml/min). Nu au fost efectuate studii la pacienții care efectuează ședințe de dializă renală. Nu există date cu privire la pacienții cu insuficiență renală severă.

Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica la copii și adolescenți.

Studiile clinice cu Natpar nu au inclus un număr suficient de subiecți cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a determina dacă răspunsul acestor subiecți este diferit de răspunsul subiecților mai tineri.

În studiul REPLACE nu au fost observate diferențe relevante legate de sex.

Greutatea

Nu sunt necesare ajustări ale dozei în funcție de greutatea corporală.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, mutagenitatea, toxicitatea asupra fertilității și a funcției de reproducere, și toleranța locală.

Șobolanii tratați cu injecții zilnice cu Natpar, timp de 2 ani, au prezentat formarea exagerată de masă osoasă, dependentă de doză, și o incidență crescută a tumorilor osoase, inclusiv osteosarcom, cel mai probabil din cauza unui mecanism negenotoxic. Din cauza diferențelor de fiziologie osoasă dintre șobolan și om, relevanța clinică a acestor constatări nu este cunoscută. În studiile clinice nu au fost observate osteosarcoame.

Natpar nu a avut un efect advers asupra fertilității sau dezvoltării embrionare precoce la șobolani, asupra dezvoltării embrio-fetale la șobolani și iepuri, sau asupra dezvoltării pre/postnatale la șobolani.

O cantitate minimă de Natpar este excretată în laptele femelelor de șobolan.

Maimuțele cărora li s-au administrat subcutanat doze zilnice timp de 6 luni au prezentat o creștere a mineralizării tubulare renale la valori de expunere de 2,7 ori mai mari decât valorile clinice de expunere la doza maximă.

Clorură de sodiu

Manitol

Acid citric monohidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Metacrezol

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

Soluția reconstituită

După reconstituire, stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării a soluției, a fost demonstrată pentru maximum 14 zile, când a fost păstrată în frigider (2°C - 8°C) și pentru maximum 3 zile când a fost păstrată afară din frigider, la temperaturi sub 25°C, pe durata perioadei de utilizare de 14 zile.

A se ține stiloul care conține un cartuș reconstituit bine închis, pentru a fi protejat de lumină.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se ține cartușul în suportul de cartuș, în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Cartușul bicameral din interiorul suportului pentru cartuș este din sticlă de tip I, prevăzut cu 2 dopuri din cauciuc bromobutilic, capsă sertizată (din aluminiu) și sigiliu din cauciuc bromobutilic.

Natpar 25 micrograme

Fiecare cartuș din suportul pentru cartuș de culoare mov conține 350 micrograme de hormon paratiroidian (ADNr) sub formă de pulbere în prima cameră și 1000 microlitri de solvent în a doua cameră (ceea ce corespunde la 14 doze).

Natpar 50 micrograme

Fiecare cartuș din suportul pentru cartuș de culoare roșie conține 700 micrograme de hormon paratiroidian (ADNr) sub formă de pulbere în prima cameră și 1000 microlitri de solvent în a doua cameră (ceea ce corespunde la 14 doze).

Natpar 75 micrograme

Fiecare cartuș din suportul pentru cartuș de culoare gri conține 1050 micrograme de hormon paratiroidian (ADNr) sub formă de pulbere în prima cameră și 1000 microlitri de solvent în a doua cameră (ceea ce corespunde la 14 doze).

Natpar 100 micrograme

Fiecare cartuș din suportul pentru cartuș de culoare albastră conține 1400 micrograme de hormon paratiroidian (ADNr) sub formă de pulbere în prima cameră și 1000 microlitri de solvent în a doua cameră (ceea ce corespunde la 14 doze).

Mărime de ambalaj: cutie cu 2 cartușe.

Culorile cutiilor/cartușelor sunt utilizate pentru a indica diferitele concentrații:

25 micrograme - mov50 micrograme - roșu75 micrograme - gri100 micrograme - albastru

Hormonul paratiroidian (ADNr) este injectat utilizând cartușul cu un stilou injector reutilizabil.

Fiecare stilou injector trebuie utilizat de un singur pacient. Pentru fiecare injecție trebuie să se utilizeze un ac steril nou. A se utiliza ace de 31 G x 8 mm pentru stiloul injector. După reconstituire, lichidul trebuie să fie incolor și practic să nu conțină particule străine; hormonul paratiroidian (ADNr) nu trebuie utilizat dacă soluția reconstituită este tulbure, colorată sau conține particule vizibile.

A NU SE AGITA în timpul reconstituirii sau după reconstituire; agitarea poate provoca denaturarea substanței active.

A se citi instrucțiunile de utilizare incluse în prospect, înainte de a folosi stiloul reutilizabil.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

Block 2 Miesian Plaza50 - 58 Baggot Street Lower

Dublin 2

D02 HW68

IrlandamedinfoEMEA@takeda.com

EU/1/15/1078/001

EU/1/15/1078/002

EU/1/15/1078/003

EU/1/15/1078/004

Data primei autorizări: 24 aprilie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 martie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.